Синтез пиридо- и тиопирано[4,3-b]индолов на основе производных индол-2,3-хинодиметана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Газизова Юлия Викторовна

• Газизова Юлия Викторовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Газизова Юлия Викторовна

Введение

Основная часть

1 Обзор литературы

1.1 Методы получения индол-2,3-хинодиметанов

1.1.1. In situ используемые индол-2,3-хинодиметаны

1.1.2 Стабильные индол-2,3-хинодиметаны

1.2 Превращения индол-2,3-хинодиметанов

1.2.1 Реакции с ациклическими диенофилами

1.2.2 Реакции с циклическими диенофилами

1.2.3 Особенности циклических индол-2,3-хинодиметанов

1.2.4 Внутримолекулярное циклоприсоединение

1.2.5 Особенности металлсодержащих индол-2,3-хинодиметанов

1.3 Соединения ряда у-карболина

1.3.1 Биологическая активность у-карболинов

1.3.2 Методы синтеза у-карболинов

1.4 Соединения ряда тиопирано[4,3-£]индола

1.4.1 Биологическая активность тиопирано[4,3-£]индолов

1.4.2 Методы синтеза тиопирано[4,3-£]индолов

2 Обсуждение результатов

2.1 Синтез исходных соединений

2.2 Реакция индол-2,3-диенолятов лития с нитрилами

2.2.1 Синтез пиридо[4,3-£]индолов (у-карболинов)

2.2.2 Теоретическое исследование реакции диенолятов лития с нитрилами

2.2.3 Общность реакции диенолятов лития с нитрилами: построение изохинолинового ядра

2.3 Реакция индол-2,3-диенолятов лития с сероуглеродом

2.3.1 Синтез тиопирано[4,3-£]индол-3(5Я)-тионов

2.3.2 Теоретическое исследование реакции индол-2,3-диенолятов лития с сероуглеродом

2.4 Каскадные реакции тиопирано[4,3-£]индол-3(5Я)-тионов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты

2.4.1 Каскадная реакция, включающая алкил-тиокарбонил метатезис

2.4.2 Каскадная реакция, включающая (3+2) циклоприсоединение

2.5 Антиглаукомная активность пиридо[4,3-£]индолов (у-карболинов)

3 Экспериментальная часть

3.1 Общие сведения

3.2 Синтез исходных соединений

3.3 Синтез пиридо[4,3-£]индолов (у-карболинов)

3.4 Синтез тиопирано[4,3-£]индолов

3.5 Реакции тиопирано[4,3-£]индол-3(5Я)-тионов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты

4 Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез пиридо- и тиопирано[4,3-b]индолов на основе производных индол-2,3-хинодиметана»

Введение

Актуальность темы исследования. Индол-2,3-хинодиметаны представляют собой сопряжённые 1,3-диены, вступающие в реакции циклоприсоединения с диенофилами с образованием полициклических соединений. Это свойство используется для синтеза производных карбазола: реакции индол-2,3-хинодиметанов с карбодиенофилами приводят к аннелированию бензольного кольца к грани Ь индола (схема 1). Реакции циклоприсоединения индол-2,3-хинодиметанов с гетеродиенофилами ранее не были известны. Развитие этого направления представляет интерес для фундаментальной химии гетероциклических соединений: исследованные в настоящей работе реакции индол-2,3-хинодиметанов с нитрилами (в качестве азотсодержащих диенофилов) и сероуглеродом (в качестве серосодержащего диенофила) представляют собой новые методы синтеза производных пиридо- и тиопирано[4,3-Ь]индола (схема 1).

Настоящая работа

Известные исследования

см а. 'а."

я2 — к3

N

R

производное

карбазола

производное индол-2,3-хинодиметана

производное пиридо[4,3-6]индола

производное тиопирано[4,3-6]индола

оч осн3

Н3СО о

диенофил

Производные тиопирано[4,3-£]индола, изображенные на схеме 1, также содержат в своей структуре фрагмент индол-2,3-хинодиметана и теоретически могут использоваться в качестве диенов в реакциях циклоприсоединения.

Пиридо[4,3-£]индолы, называемые также у-карболинами, применяются в качестве нейролептиков, противовирусных, антипаразитарных,

противовоспалительных, противоопухолевых, противоаллергических,

антибактериальных и противогрибковых препаратов.

Производные тиопирано[4,3-£]индола проявляют антибактериальную, анальгетическую, противогрибковую и противораковую активность, а также рекомендованы для лечения депрессии и септического шока.

Таким образом, разработка методов синтеза производных пиридо[4,3-¿]индола (у-карболина) и тиопирано[4,3-£]индола из доступных исходных соединений является актуальной задачей как для химии гетероциклических соединений, так и для медицинской химии.

Степень разработанности темы исследования. Известны реакции циклоприсоединения только С=С и С=С диенофилов (в том числе циклических) к индол-2,3-хинодиметанам, приводящие к соединениям ряда карбазола, его конденсированным производным и алкалоидам.

Синтез из индол-2,3-хинодиметанов производных пиридо- и тиопирано[4,3-¿]индола ранее не осуществлялся.

Ввиду биологической активности соединений ряда у-карболина (пиридо[4,3-¿]индола) существует множество методов их синтеза, однако многие из них имеют ограничения. Недостатками основного массива известных методов является многостадийность и необходимость использования дорогостоящих и токсичных соединений переходных металлов в качестве катализаторов. Таким образом, задача получения производных у-карболина при помощи некаталитических реакций из простых синтетических предшественников является актуальной.

Методы синтеза и превращения тиопирано[4,3-£]индолов, несмотря на биологическую активность соединений этого ряда, весьма скудно описаны в

литературе. Эта ветвь химии гетероциклических соединений остается малоизученной.

Цель работы - разработка методов синтеза пиридо- и тиопирано[4,3-¿]индолов на основе реакций литированных 3-ацил-2-метилиндолов с нитрилами и сероуглеродом соответственно, а также изучение свойств производных тиопирано[4,3-£]индола.

Для достижения этой цели были сформулированы следующие задачи:

- синтез исходных 3-ацил-2-метилиндолов;

- определение оптимальных условий синтеза пиридо[4,3-£] индолов (у-карболинов);

- синтез ряда производных пиридо[4,3-£]индола (у-карболина), а также установление механизма реакции методами квантовой химии;

- оценка общности реакции литированных 3-ацил-2-метилиндолов (индол-2,3-хинодиметанов) с нитрилами на примере синтеза производного изохинолина;

- определение оптимальных условий синтеза производных тиопирано [4,3 -¿]индола;

- синтез ряда производных тиопирано[4,3-£]индола, а также установление механизма реакции методами квантовой химии;

- определение возможности использования производных тиопирано[4,3-£]индола в качестве диенофилов;

- установление структуры продуктов реакции производных тиопирано[4,3-£]индола с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты;

- установление механизма реакции производных тиопирано[4,3-£]индола с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты методами квантовой химии.

Научная новизна. Разработаны новые однореакторные некаталитические методы синтеза производных пиридо[4,3-£]индола (у-карболина) и тиопирано[4,3-¿]индола из легкодоступных 2-метил-3-ацилиндолов и гетеродиенофилов (нитрилов и сероуглерода соответственно) в присутствии диизопропиламида лития. Методами квантовой химии установлено, что обе реакции протекают через формирование переходных состояний, включающих в свою структуру поликоординированный атом лития. Обнаружены две ранее неизвестные каскадные реакции, протекающие между производными тиопирано[4,3-£]индола и диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты, каждая из которых является уникальной и приводит в результате перегруппировки к формированию тиофенового цикла. Одна из них развивается по механизму алкин-тиокарбонил метатезиса, а другая - как (3+2) циклоприсоединение.

Теоретическая и практическая значимость работы. Показана способность литированных 3-ацил-2-метилиндолов вступать в реакции циклоприсоединения с гетеродиенофилами (нитрилами и сероуглеродом). При этом атом лития входит в состав восьмичленных циклов в структурах переходных состояний реакций циклоприсоединения. Взаимодействие производных тиопирано[4,3-£]индола с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты протекает параллельно по двум путям. Каждый из них включает в себя ранее неизвестную перегруппировку, протекающую с раскрытием тиопиранового кольца и формированием тиофенового цикла.

Три представителя ряда пиридо[4,3-£]индола (у-карболина) обладают офтальмогипотензивной активностью (снижают внутриглазное давление). Действие одного из них превышает эффект препарата сравнения и является перспективным для создания нового препарата против глаукомы.

Методология и методы исследования. ЯМР спектры регистрировались на спектрометрах «Bruker DPX-250» (250 МГц для 1H и 63 МГц для 13C) «Varían Unity-300» (300 МГц для 1H) и «Bruker Avance-600» (600 МГц для 1H, 151 МГц для 13C и 60 МГц для 15N). Тонкослойная хроматография проводилась с использованием силикагеля и/или оксида алюминия в качестве носителей, проявление осуществлялось облучением светом в области УФ-диапазона и/или обработкой парами иода. Элементный анализ проводился с использованием прибора «Elemental Vario Micro cube CHNS analyzer». Масс-спектрометрия (EI, 70 эВ) осуществлялась с помощью прибора «Finnigan MAT INCOS 50». Масс-спектрометрия высокого разрешения (HRMS ESI) - с использованием «Bruker micrOTOF». Сбор кристаллографических данных проводили на дифрактометре «Bruker SMART APEXIICCD».

Положения, выносимые на защиту

1) Пиридо[4,3-£]индолы (у-карболины) образуются из нитрилов ароматических кислот и литированных 3-ацил-2-метилиндолов.

2) Производные тиопирано[4,3-£]индола образуются из сероуглерода и литированных 3-ацил-2-метилиндолов.

3) В ходе реакций циклоприсоединения нитрилов и сероуглерода к литированным 3-ацил-2-метилиндолам формируются многоцентровые переходные состояния, включающие в свою структуру поликоординированный атом лития.

4) При взаимодействии производных тиопирано[4,3-£]индола с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты протекают две параллельные каскадные-реакции, включающие в себя ранее неизвестные перегруппировки.

Апробация. Материалы диссертации представлялись и обсуждались на IV Всероссийской конференции по органической химии (г. Москва, 2015 г.); VII Молодежной конференции ИОХ РАН (г. Москва, 2017 г.); Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии» (г. Новосибирск, 2017 г.); Ежегодной молодежной научной конференции

«Юг России: вызовы времени, открытия, перспективы» (г. Ростов-на-Дону, 2020

г.).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, индексируемых в базах данных Web of Science и Scopus и входящих в перечень ВАК РФ и 6 тезисов докладов.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, списка литературы и приложений. Во введении описана актуальность работы и сформулированы задачи. В первой главе проведён обзор литературы по теме исследования. В главах со второй по четвертую обсуждаются результаты. Основной текст изложен на 174 страницах, содержит 48 рисунков и 9 таблиц. Список литературы содержит 158 ссылок.

Благодарность. Квантово-химические расчёты проведены в Южном федеральном университете А.В. Лисовиным, к.х.н. О.Н. Буровым, к.х.н. Д.В. Стегленко под руководством к.х.н. М.Е. Клецкого. Спектры ЯМР записаны в лаборатории ЯМР химического факультета Южного федерального университета А.В. Ткачук и в ЦКП «Молекулярная спектроскопия» Южного федерального университета к.х.н. Г.С. Бородкиным. Рентгеноструктурный анализ проведен в Институте проблем химической физики к.ф.-м.н. В.В. Ткачёвым и к.ф.-м.н. Г.В. Шиловым. Биологические испытания проведены в Волгоградском государственном медицинском университете под руководством д.м.н., академика РАН, заслуженного деятеля науки РФ А.А. Спасова.

Основная часть 1 Обзор литературы

Литературный обзор разделён на четыре раздела, первый из которых посвящён методам получения индол-2,3-хинодиметанов типа 1, второй - их свойствам, третий и четвертый - биологической активности и методам синтеза соединений ряда пиридо[4,3-£]индола (у-карболина) 2 и тиопирано[4,3-£]индола 3 (рисунок 1).

н н н

1 2 3

Рисунок 1 - Объекты исследования

1.1 Методы получения индол-2,3-хинодиметанов 1.1.1. In situ используемые индол-2,3-хинодиметаны

Большинство производных индол-2,3-хинодиметана 1 отличается высокой реакционной способностью и малой стабильностью, в связи с чем большая часть методов подразумевает их использование in situ (без выделения). Их можно разделить на три группы. Процессы первой группы включают одновременное построение пиррольного кольца индола и формирование хинодиметановой структуры. Вторая из них касается превращений, затрагивающих положения 2 и 3 индольного каркаса. Третья группа объединяет особый класс хинодиметанов: металлорганические соединения, содержащие атомы лития и натрия.

Одновременное формирование пиррольного кольца индола и структуры индол-

2,3-хинодиметана

Превращения, включающие в себя одновременное формирование пиррольного кольца индола и структуры индол-2,3-хинодиметана представлены всего тремя примерами (схемы 2, 3 и 4).

Хинодиметан 5 образуется из а-фосфоно енкарбамата 4 в присутствии Рё(РРИ3)4 и карбоната калия (схема 2) [1]. Доказательством формирования интермедиата 5 служит продукт димеризации 6, который был получен при проведении процесса в отсутствие диенофила.

Рс1(РРЬз)4>

к2со3

I

. к

К=СОСМ-Ви

Схема 2

Описан метод генерирования индол-2,3-хинодиметанов из N-(0-иодфенил)алленамидов 7 под действием Pd(PPhз)4 в присутствии карбоната серебра (схема 3) [2]. Существование интермедиата 8 подтверждено выделением продуктов димеризации 9 и 10, как и в работе, изображенной на схеме 2.

с

Л

Рс1(РР11з)4 Ад2С03

СН3

основание

11

N4

СОО*-Ви

N

I

_ Тз 14=1-1, С1, ОСН3

Схема 3

I

12 СООГ-Ви

СОО^Ви

I

N.

соог-ви б

К=Н, ОСН3| СООС2Н51 С1 И1=СОСН3> ОЭОгСНз

Хинодиметаны 12 можно получить из аллениланилинов 11 при взаимодействии с основанием (карбонатом калия или цезия, гидридом натрия) (схема 4) [3]. В отсутствие диенофила также образуется продукт димеризации 6.

Превращения производных индола

Исследования, внесшие значительный вклад в области химии индол-2,3-хинодиметанов 1, были проведены группой Филиппа Магнуса в 1980-х годах [4, 5, 6, 7]. Целью являлась разработка методов синтеза индольных алкалоидов. Для построения необходимого каркаса в положение С(3) индола вводилась боковая цепь, содержащая иминиевый атом азота (схема 5). Хинодиметановая структура формируется при взаимодействии исходных соединений типа 13 с метилхлорформиатом. Образуются иминиевые соли типа 14, последующее обратимое отщепление HCl от которых приводит к соединениям типа 15 со структурой индол-2,3 -хинодиметана.

CI

А,

.сн.

метилхлорформиат

13 ОСН3

CI

H3cooc-N +

HCl

+ HCl

14 ОСН3

Схема 5

15 ОСН3

16 R

N

17 Вг

СН2Вг

Nal

СНЯ

vXk

^^N^CH2Br DMF

18 R

Kl

N

19 R

R=COCHз СОР11, БОгРИ, СН2РЬ

Схема 6

Классическим методом генерирования индол-2,3-хинодиметанов 19 является 1,4-элиминирование брома из соответствующих #-замещенных-2,3-

бис(бромметил)индолов 18, которые в свою очередь образуются при бромировании 2,3-диметилиндолов 16 ^-бромсукцинимидом 17 (МББ) (схема 6) [8, 9, 10, 11].

3-Цианометил-2-винил индолы 20 при нагревании в результате 1,5[Н]-сдвига приводят к образованию смеси цис- и транс-изомеров 21 (схема 7) [12].

nc н

160 °с

1,5[Н]

21 R

R=CH3 CH2Ph, CH2OCH3j CH20(CH2)2Si(CH3)3

Схема 7

Гидрохлорид тетрагидропирроло[3,4-£]индола 22 при взаимодействии с солью Анжели (Na2N2O3) в присутствии HCl приводит к образованию хинодиметана 24 через промежуточное соединение 23 с элиминированием молекулярного азота (схема 8) [13].

Na2N203 HCl *

Н,с

N СНз 23 S02Ph

24 S02Ph

Схема 8

Индол-2,3-хинодиметаны 26 формируются в результате термического разложения 3-аминометилиндолов 25 с заместителями различных типов в положении 2 при кипячении в ксилоле или толуоле (схема 9) [14, 15]. На примере соединения 25а (схема 10) показана димеризация подобных структур в отсутствие диенофила с образованием продукта 27, что доказывает присутствие хинодиметана 26а в системе. В качестве второго продукта было выделено вещество 28, содержащее восьмичленнный цикл. Его формирование происходит в результате термической перегруппировки спиросоединения 27.

25 Н К

кипячение

ксилол или толуол

И1

(Н3С)2М

ксилол

кипячение

= СООС2Н5 РИ, 3,4,5-триметоксифенил, Н, С2Н51 СН2МСН3(СН2)2М(СН3)2

ОН3 СН3

= СН3| РЬ, ' '

Н2 = Н, СН3, /-Рг

Р3= н, сн3

25а Н к

К = СООС2Н5

Схема 10

Элиминирование молекулы SO2 из конденсированного 3-сульфолена 32 применяется для генерирования индол-2,3-хинодиметана 8а (схема 11) [16]. Синтез соединения 32 включает в себя обработку 3,4-дибромсульфолана 29 избытком 2-иоданилина с образованием вторичного амина 30, который затем подвергается радикально-инициируемой циклизации в присутствии гидрида трибутилолова (Bu3SnH) и азобисизобутиронитрила (АШ^ при кипячении в бензоле. Полученное соединение 31 после тозилирования подвергается ароматизации под действием N3$ и AIBN, приводя к 3-сульфолену 32.

-I В14 _ ^ -----,, ^ /I

N4,

Вг

з,о сн3он

,0 (С4Н9)ЗпН

29

N

Н 30

О

А1ВМ

Р

к!

ТэС!

N

Н 31

(С2Н5)3М

N

I

8а Тэ

150 °С

БО,

Р

N

Тэ 32

А1ВМ

Р

к!

о

N

I

Тэ

Хинодиметаны 35 формируются из спиртов 33 в кислой среде в результате протонирования и отщепления молекулы воды (схема 12) [17]. Первоначально происходит образование иминиевых катионов 34, которые превращаются в хинодиметаны 35 при элиминировании протона от метильной группы.

В случае альдегидов типа 36 образование структуры индол-2,3-хинодиметана 38 происходит за счёт хирального вторичного амина 37 (схема 13) [18].

н+

- н2о

+ н

Р = Н, 5-Вг, 5-СН3, 7-СН3

= рь, 4-ВГС6Н4, 2-С1С6Н4| 3-СН3СбН4 4-СН3С6Н411-нафтил, 2-тиенил, циклопропил

Схема 12

ри _

Р11

081(СН3)3

37

[4 = 1-1, СН3 СООС(СН3)3

Схема 13

Методы синтеза металлорганических соединений ряда индол-2,3-

хинодиметана

Металлсодержащие производные индол-2,3-хинодиметана 41 представляют особый интерес, поскольку они обладают сродством к электронодефицитным диенофилам в силу повышенной электронной плотности в диеновой системе. Влияние этого фактора на химические свойства рассмотрено в настоящей диссертационной работе в разделе 1.2.5.

Индол-2,3-хинодиметан 40 формируется из карбонильного соединения 39 под действием сильного ненуклеофильного основания - диизопропиламида лития ^^ схема 14) [19].

сн.

1_РАЯНР — 78 °С '

39 СНЭ

Схема 14

В случае соединения 41, содержащего тозильный заместитель при индольном атоме азота, тот же процесс происходит под действием диазабициклоундецена (DBU) в присутствии хлорида лития (схема 15) [20].

о

ис1, ови

гЛ.

СН3 41

Схема 15

Металлирование соединениями натрия (бис(триметилсилил)амидом и гидридом) протекает при более высокой температуре (по сравнению с процессами, изображенными на схемах 14 и 15): хинодиметановые структуры 43 (схема 16) и 45 (схема 17) образуются при кипячении в тетрагидрофуране (Ъшп = 66 °С) [21].

Ма1М(ТМ8)2 66 °С, ТГФ

Схема 16

№Н

_ 66 °С,ТГФ

44 СН3

Схема 17

Циклический индол-2,3-хинодиметан 47 образуется из соединения 46 под действием гидрида натрия в тетрагидрофуране без нагревания (при комнатной температуре) за счет активирующего эффекта двух карбонильных групп (схема 18) [22].

№Н

ГЛ., ТГФ

N30

Схема 18

1.1.2 Стабильные индол-2,3-хинодиметаны

Выделение стабильных соединений ряда индол-2,3-хинодиметана 1 возможно для электронодефицитных структур, а также в случае Ь-гетероаннелированных производных индола.

К электронодефицитным структурам относятся соединения 49, образующиеся в результате конденсации Кнёвенагеля производных индола 48 с метиловым эфиром цианоуксусной кислоты, а также малондинитрилом (схема 19) [23, 24]. В соединениях 49 электронная плотность в хинодиметановом фрагменте понижена за счёт электроноакцепторного влияния нитрильного, карбоксилатного и ацетильного заместителей, что стабилизирует структуры 49.

N0

^

ПСЦ, ТГФ,

14=1-1, СН3 ОСН3 С1, Вг, Агу1 ^=04, СООСНз

О

N

СН3

Л Аг

Н3С О 4д

Схема 19

Конденсированные по грани b индола трициклические структуры 50-55 широко представлены в качестве стабильных производных индол-2,3-хинодиметана (рисунок 2). Методы получения таких соединений достаточно разработаны, поэтому в настоящем обзоре рассмотрены наиболее удобные из них с точки зрения количества стадий и доступности исходных соединений, что является наиболее важным для синтеза и выделения соединений.

Н 50 н 51 Н 52

2,4-Дигидропирроло[3,4-6]индол 4#-Фуро[3,4-6]индол 4#-Тиено[3,4-6]индол

53 Н 54 Н 55

4Я-Селенофено [3,4-й] индол Пирано[3,4-£]индол-3(9#)-он Пирано[3,4-Ь]индол-3(5#)-он

Рисунок 2 - Стабильные аналоги индол-2,3-хинодиметана

Соединения пирроло[3,4-£]индола 58 (производные структуры 50) образуются в результате внутримолекулярной циклизации азидов 56 или 57 в присутствии трифенилфосфина (схема 20) [25, 26, 27].

58 S02Ph

S02Ph

R = СООС2Н5

R1 = СООС2Н5, алкил

S02Ph

57 S02Ph

Схема 20

Лаконичный синтез соединений ряда пирроло[3,4-£]индола 60 (производные структуры 50) осуществляется из 2,3-ди(бромметил)-#-(фенилсульфонил)индола

59 (схема 21) [28]. При действии вторичных аминов образуется дигидропиррольный цикл, который затем окисляется 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохиноном (DDQ), формируя циклическую хинодиметановую систему в соедиениях 60. сн3

411

N

59 ЭОгРИ

СН, ссц

/^==4 ,СН2Вг

RNH2 СН2Вг К2С03,

Ч.Г1

N1'

000

302Р11

ТНР

N

¿02Р11

60 БОгРИ

Р = *-Ви, /-Рг, СН2Р11, р-СН30-С6Н4СН2 ЫВв = Л/-бромсукцинимид

Схема 21

Тот же каркас 50 формируется при взаимодействии производных 3-нитроиндола 61 с этилизоцианоацетатом [29] и тозилизоцианидом [26] в присутствии диазобициклоундецена (DBU) (схема 22).

N0,

N

Р 61

С=М~СН2Р1 ови, ТНР

Р = СООС2Н5, СН2Р11 Р1 = СООС2Н5, 302То1-р

° НОСН2СН2ОН

р-ТэОН, РИН

Схема 22

О 1) втор-ВиИ, ТНР 2) РСНО

СН2С12|

кгу-С

N ОН ВР3- Е^О, БОгРИ

ТНР

N К

63 БОгРЬ

Р = Н, СН3, Р11, н-гептил

НЯС

(Н3С)3810

64 Э02РЬ

1) 1_0А, ТНР

2) &(СН3)3 0802СР3

(НзОзвЮ

1)ША, ТНР

2) СН3СНО

N ОН ЭОгРИ

N СНз 65 302РИ

ТРА = трифторуксусная кислота

Схема 23

Производные фуро[3,4-Ь]индола 63 и 65 (каркас типа 51) образуются в результате С-2 литирования соединений 62 [30] и 64 [31] соответственно с

последующим присоединением альдегидов и замыканием фуранового кольца (схема 23).

Изоэлектронные 4Я-фуро[3,4-£]индолу 51 стабильные хинодиметановые системы 4Я-тиено[3,4-£]индола 52 и 4Я-селенофено[3,4-£]индола 53 (рисунок 2) получены при конденсации соединения 66 с тиоацетамидом и диэтилселенамидом пропионовой кислоты соответственно (схема 24) [32].

х

Н3С 1ЧН2

Эе

х

С2Н5 М(С2Н5)2

66 СОР110

Схема 24

Производные пирано[3,4-£]индол-3(9Я)-она 68 (каркас типа 54) образуются при взаимодействии кислоты 67 с ангидридами карбоновых кислот в присутствии ББз (схема 25) [33].

.о

П.

соон

\\

N

67 Н

(1ЧС0)20

вгГ^

68 Н

^-СН^ С2Н5, С3Н7, С6Н5

Схема 25

Ядро пирано[3,4-£]индол-3(5Я)-она 71 (каркас типа 55) получают в результате циклизации 1,5-дикарбонильных соединений 69 или 70 (схема 26) [34].

СН3СОС1, БпСЦ СН2С12 (К = СН3)

или РЬММеСНО,

РОС13 С1СН2СН2С1 (К = Н)

С2Н5

Х2Н5

кон,

СН3ОН+ТНРводн

(СН3С0)20, ТНР

71 н

к = н к = сн3

Таким образом, существует большое количество подходов к генерированию системы индол-2,3-хинодиметана. Значительная часть из них подразумевает дальнейшее использование образующихся хинодиметанов in situ, что обусловлено их высокой реакционной способностью и, как следствие, неустойчивостью на воздухе.

1.2 Превращения индол-2,3-хинодиметанов

Производные индол-2,3-хинодиметана 73, являясь родственными структурами орто-хинодиметана 72 [35], привлекли внимание как потенциальные диены в реакциях (4+2) циклоприсоединения с непредельными соединениями -диенофилами (схема 27).

73 X 74 X

Схема 27

В реакциях циклоприсоединения хинодиметанов типа 72 в качестве диенофилов используют ациклические, алициклические и ароматические соединения. Во всех случаях образование нового цикла подразумевает формирование двух углерод-углеродных связей. Использование производных индол-2,3-хинодиметана 73 в таких системах позволяет получить конденсированные производные карбазола 74, в том числе алкалоиды. Типы используемых диенофилов рассмотрены ниже на примерах наиболее современных, а также принципиально значимых работ.

1.2.1 Реакции с ациклическими диенофилами

В качестве простейшего 2п-компонента используются производные этилена. Для активации двойной связи в молекулу вводятся электроноакцепторные группы

(карбонильная, сложноэфирная и нитрильная и др.). В случае несимметричных алкенов возникает проблема региоселективности. Например, в реакции по схеме 28 образуется смесь изомерных тетрагидрокарбазолов 75 и 76 в отношении 2:1 соответственно (выходы приведены для смеси продуктов) [1].

N

I

X 5

К

14

4X1

N

X 75

4X1

N

X 76

Х= СОСИ-Ви

а: Р*=СОСН3, К1=Н, 85% Ь: К=СООСН3, Р1=Н, 75% с: К=С1Ч, К1=Н, 61% сЯ: !4=СООСН3, 141=СООСН3, 83%

Схема 28

Реакции циклоприсоединения производных ацетилена к индол-2,3-хинодиметанам приводят к соединениям дигидрокарбазола (схема 29). Аналогично процессу, изображенному на схеме 28, использование несимметричного алкина приводит к смеси изомерных дигидрокарбазолов 77а и 78а в соотношении 2:1 соответственно (выход приведен для смеси продуктов) [36].

к

N

I

X 5

х= соог-ви

а: К=СООСН3, Р*1=Н, 70% Ь: Р=СООСН3, ^=СООСН3, 93%

Схема 29

1.2.2 Реакции с циклическими диенофилами

Известны реакции циклоприсоединения индол-2,3-хинодиметанов с дикарбонильными диенофилами: производными бензохинона (схема 30) и малеинимида (схема 31), а также малеиновым ангидридом (схема 31).

Бензохинон, присоединяясь к индол-2,3-хинодиметану 5, позволяет сформировать структуру 79, а 1,4-нафтохинон приводит к пентациклическому соединению 80 (схема 30) [36].

О

kl

N

I

5 X

X=C00f-Bu

О

X 79,40%

X 80,70%

Схема 30

Реакции циклоприсоединения циклических диенофилов к циклическим индол-2,3-хинодиметанам рассмотрены в подразделе 1.2.3.

1.2.3 Особенности циклических индол-2,3-хинодиметанов

СоН

2П5

SC2H5

(СН3С0)20 TsOH

81 S02Ph

Н+

Ь — н2о

82: Х=0, 89% 83: X=NPh, 90%

Схема 31

Циклические индол-2,3-хинодиметаны вступают в реакции циклоприсоединения с электронодефицитными диенофилами. Рассмотрим несколько примеров.

Реакции индол-2,3-хинодиметана 81 с производными малеиновой кислоты приводят к формированию тетрациклических систем: фуро[3,4-£]карбазола 82 при взаимодействии с малеиновым ангидридом и пирроло[3,4-£]карбазола 83 - с N фенилмалеинимидом (схема 31) [37].

Реакции циклического хинодиметана 84 с азотсодержащими диенофилами -производными дигидропиридона 85 (схема 32) [38] и дегидропиридина 87 (схема 33) [39] - являются ключевыми в синтезе алкалоида эллиптицина 86. Взаимодействие хинодиметана 84 с 2-хлор-3,4-дегиропиридином 87 приводит к образованию двух региоизомеров 88 и 89 в соотношении 2,4:1 соответственно с суммарным выходом 89%.

о

N1'

84 302Р11

85

С1

N

84 БОгРЬ

87

тмзсш

ТМЭО

802Р11

ТГО

МаНСОз

Н,0

802Р11 89%

Схема 32

1) МаВН4, №ОН

2) Н2, Рс!/С

ЭОгРИ 88

1) МаВН4, МаОН

2) Н2, Рс!/С

802РИ 89

Схема 33

Р*=СН2С6Н4-р-ОСН3

ТМЗ=8КСН3)3

Tf=S02CFз

Пираноиндолоны 90 вступают в реакции циклоприсоединения с производным пиридазина 91 (схема 34) [40]. Как и в случае других рассмотренных выше несимметричных диенофилов, реакция приводит к образованию двух региоизомеров 92 и 93 в соотношении, зависящем от природы Я: 1:3 соответственно для Я=СН3 и 3:1 соответственно для Я=Н. На схеме 34 приведены суммарные выходы изомерных продуктов.

Ещё одной особенностью циклоприсоединения к циклическим индол-2,3-хинодиметанам является механизм реакции. Первоначально происходит образование мостиковых соединений с последующим элиминированием уходящей молекулы. Рассмотрим этот механизм подробнее на примере взаимодействия индолпиранонов 94 с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (БМАО) (схема 35) [34]. Первоначально происходит формирование бициклического циклоаддукта 95, затем отщепляется молекула CO2, что приводит к формированию производных карбазола 96.

92а+93а, 43% 92Ь+93Ь, 48%

а: Р$=С1-1; Ь: [4=Н

'з

93 Н СН3

Схема 34

Е

+

Е

кипячение

РИС1

N

Е

I

К 94

14 95

К 96

Е = СООСН

'з

а: [4=1-1, 141=Н, 92% Ь: [4=Н, К1=СН3, 30%

1.2.4 Внутримолекулярное циклоприсоединение

Реакции внутримолекулярного циклоприсоединения известны как для хинодиметана 97, используемого in situ (схема 36) [4], так и для стабильного индолпиранона 98 (схема 37) [41]. Особую значимость этот подход приобрел в свете синтеза индольных алкалоидов. Основным отличием от других рассмотренных в этом разделе превращений является формирование сразу двух новых циклов.

кипячение 4 часа

Н3СООС-м

L 97 ОСН3 J

(СН3С0)20

ОСНс

Схема 36

кипячение 8 часов

PhBr

Схема 37

1.2.5 Особенности металлсодержащих индол-2,3-хинодиметанов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Газизова Юлия Викторовна, 2023 год

Список литературы

1. Fuwa, Н. A new method for the generation of indole-2,3-quinodimethanes and 2-(N-alkoxycarbonylamino)-1,3-dienes. Intramolecular Heck/Diels-Alder cycloaddition cascade starting from acyclic a-phosphono enecarbamates / H. Fuwa, M. Sasaki // Chem. Comm. - 200 7. - Т. 27 - С. 2876-2878.

2. Fuwa, H. A New Method for the Generation of Indole-2,3-quinodimethanes from Allenamides / H. Fuwa, T. Tako, M. Ebine, M. Sasaki // Chem. Lett. - 2008. - T. 37, № 9. - С. 904-905.

3. Kuroda, N. A Novel Generation of Indole-2,3-quinodimethanes / N. Kuroda, Y. Takahashi, K. Yoshinaga, C. Mukai // Org. Lett. - 2006. - T. 8, № 9. - С. 1843-1845.

4. Gallagher, T. New methods for alkaloid synthesis: Generation of indole-2, 3-diquinomethanes as a route to indole alkaloids / T. Gallagher, P. Magnus // Tetrahedron.

- 1981. - T. 37, № 23. - С. 3889-3897.

5. Magnus, P. The indole 2-3-quinodimethane strategy for the synthesis of indole alkaloids / P. Magnus, T. Gallagher, P. Brown, P. Pappalardo // Acc. Chem. Res. - 1984.

- T. 17, № 1. - С. 35-41.

6. Magnus, P. Synthesis of (.+-.)-10,22-dioxokopsane and (.+-.)-kopsanone, heptacyclic indole alkaloids. Synthetic and mechanistic studies / P. Magnus, T. Gallagher, P. Brown, J. C. Huffman // J. Am. Chem. Soc. - 1984. - T. 106, № 7. - С. 2105-2114.

7. Magnus P. Methods for indole alkaloid synthesis. Enantiospecific synthesis of pentacyclic deethylaspidosperma-type alkaloids using an exceptionally mild retro-Diels-Alder reaction / P. Magnus, P. M. Cairns // J. Am. Chem. Soc. - 1986. - T. 108, № 2. -С. 217-221.

8. Perumal, P. T. An unusual hydrogen addition of indolo-2,3-quinodimethanes to dimethylindoles in the presence of 1,3-azoles / P. T. Perumal, R. Nagarajan // J. Chem. Sci. - 2006. - Т. 118, № 2. - С. 195-198.

9. Mehrabani, F. Synthesis of new bis(tetrahydropyrrolo[3,4-b]carbazoles) with a functionalized diaryl spacer / F. Mehrabani, U. Pindur // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.

- 2001. - № 12. - С. 1406-1412.

10. Terzidis, M. Chromone-3-carboxaldehydes in Diels-Alder reactions with indole-o-quinodimethane. Synthesis of tetrahydrochromeno[2,3-b]carbazoles / M. Terzidis, C. A. Tsoleridis, J. Stephanidou-Stephanatou // Tetrahedron Lett. - 2005. - T. 46, № 42. - C. 7239-7242.

11. Tsoleridis, C. A. Reactivity and regioselectivity in the synthesis of spiroindoles via indole o-quinodimethanes. An experimental and computational study / C. A. Tsoleridis, J. Dimtsas, D. Hatzimimikou, J. Stephanidou-Stephanatou // Tetrahedron. - 2006. - T. 62, № 17. - C. 4232-4242.

12. Laronze, M. 3-Cyanomethyl-2-vinylindoles as thermal indole-2,3-quinodimethane equivalents: synthesis of functionalized 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles / M. Laronze, J. Sapi // Tetrahedron Lett. - 2002. - T. 43, № 44. - C. 7925-7928.

13. Rinderspacher, A. The Generation of Indole-2,3-quinodimethanes from the Deamination of 1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo[3,4-b]indoles / A. Rinderspacher, G. W. Gribble // Molecules. - 2020. - T. 25, № 2. - C. 261.

14. Diker, K. Synthesis and resolution of a C2-symmetrical indolo-2,3-quinodimethane dimer / K. Diker, M. D. de Maindreville, J. Levy // Tetrahedron Lett. - 1999. - T. 40, № 42. - C. 7459-7462.

15. Diker, K. The gramine route to the Diels-Alder adducts of indolo-2,3-quinodimethanes / K. Diker, M. D. de Maindreville, D. Royer, F. Le Provost, J. Levy // Tetrahedron Letters. 1999. T. 40, № 42. C. 7463-7467.

16. Ko, C.-W. Preparation and Reactions of Benzofurano-, Indolo-, and Benzothieno-3-sulfolenes / C.-W. Ko, T. Chou // J. Org. Chem. - 1998. - T. 63, № 14. - C. 4645-4653.

17. Xiao, Y.-C. Asymmetric Diels-Alder Reaction of 2-Methyl-3-indolylmethanols via in Situ Generation of o -Quinodimethanes / Y.-C. Xiao, Q.-Q. Zhou, L. Dong, T.-Y. Liu, Y.-C. Chen // Org. Lett. - 2012. - T. 14, № 23. - C. 5940-5943.

18. Liu, Y. Asymmetric Catalysis of Diels-Alder Reactions with in Situ Generated Heterocyclic ortho-Quinodimethanes / Y. Liu, M. Nappi, E. Arceo, S. Vera, P. Melchiorre // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - T. 133, № 38. - C. 15212-15218.

19. Basaveswara Rao, M. V. Anionic [4+2] cycloaddition reactions of indole-2,3-dienolate with dienophiles: A facile regiospecific route to substituted carbazoles / M. V. Basaveswara Rao, J. Satyanarayana, H. Ila, H. Junjappa // Tetrahedron Lett. - 1995. - T. 36, № 19. - C. 3385-3388.

20. Liu, D. Direct construction of carbazoles from 2-methyl-indole-3-carbaldehydes and enals / D. Liu, J. Huang, Z. Fu, W. Huang // Green Chem. - 2019. - T. 21, № 5. - C. 968972.

21. Ciganek, E. Intramolecular Diels-Alder Reactions. 5. Approaches to the Pyrrolo[3,4-c]carbazole and Pyrido[4,3-c]carbazole Systems / E. Ciganek, E. M. Schubert // J. Org. Chem. - 1995. - T. 60, № 14. - C. 4629-4634.

22. Tamura, Y. Strong base induced cycloaddition of 3-carboxy-1-methylindole-2-acetic anhydride and 2-carboxybenzo[b]furan-3-acetic anhydride: synthesis of polycyclic peri-hydroxylated indole and benzofuran compounds / Y. Tamura, S. Mohri, H. Maeda, T. Tsugoshi, M. Sasho, Y. Kita // Tetrahedron Lett. - 1984. - T. 25, № 3. - C. 309-312.

23. Zheng, X. Elaboration of phosphoramidite ligands enabling palladium-catalyzed diastereo- and enantioselective all carbon [4+3] cycloaddition / X. Zheng, H. Sun, W.-L. Yang, W.-P. Deng // Sci. China Chem. - 2020. - T. 63, № 7. - C. 911-916.

24. Gu, B.-Q. Organocatalytic asymmetric synthesis of tetrahydrocarbazoles via an inverse-electron-demand Diels-Alder reaction of 2,3-indole-dienes with enals / B.-Q. Gu, W.-L. Yang, S.-X. Wu, Y.-B. Wang, W.-P. Deng // Org. Chem. Front. - 2018. - T. 5, № 23. - C. 3430-3434.

25. Pelkey, E. T. An abnormal Barton-Zard reaction leading to the pyrrolo[2,3-b]indole ring system / E. T. Pelkey, L. Chang, G. W. Gribble // Chem. Commun. - 1996. - № 16. - C. 1909-1910.

26. Gribble, G. W. Novel Indole Chemistry in the Synthesis of Heterocycles / G. W. Gribble, M. G. Saulnier, E. T. Pelkey, T. L.S. Kishbaugh, Y. Liu, J. Jiang, H. A. Trujillo, D. J. Keavy, D. A. Davis, S. C. Conway, F. L. Switzer, S. Roy, R. A. Silva, J. A. Obaza-Nutaitis, M. P. Sibi, N. V. Moskalev, T. C. Barden, L. Chang, W. M. Habeski (nee Simon), B. Pelcman, W. R. Sponholtz III, R. W. Chau, B. D. Allison, S. D. Garaas, M. S.

Sinha, M. A. McGowan, M. R. Reese, K. S. Harpp // Curr. Org. Chem. - 2005. - T. 9, № 15. - C. 1493-1519.

27. Gribble, G. W. Chemlnform Abstract: Synthesis and Diels-Alder Reactions of Pyrrolo[3,4-b]indoles. A Synthesis of 4-Acetamidocarbazoles and an Approach to the Antiostatins. / G. W. Gribble, E. T. Pelkey, F. L. Switzer // Chemlnform. - 2014. - T. 45, № 19.

28. Kishbaugh, T. L. S. Synthesis of N-substituted pyrrolo[3,4-b]indoles from 2,3-dimethylindole / T. L. S. Kishbaugh, G. W. Gribble // Synth. Commun. - 2002. - T. 32, № 13. - C. 2003-2008.

29. Pelkey, E. T. One-step syntheses of the pyrrolo[3,4-b]indole and pyrrolo[2,3-b]indole ring systems from 3-nitroindoles / E. T. Pelkey // Chem. Commun. - 1997. - № 19. - C. 1873-1874.

30. Gribble, G. W. An Efficient Synthesis of 4-(Phenylsulfonyl)-4H-furo[3,4-b]indoles / G. W. Gribble, J. Jiang, Y. Liu // J. Org. Chem. - 2002. - T. 67, № 3. - C. 1001-1003.

31. Jiang, J. An efficient synthesis of 1,3-dimethyl-4-(phenylsulfonyl)-4H-furo[3,4-b]indole / J. Jiang, G. W. Gribble // Org. Prep. Proced. Int. - 2002. - T. 34, № 5. - C. 543-545.

32. Shafiee, A. Selenium heterocycles. XXXIII. Synthesis of thieno[3,4-b]furan, seleno[3,4-b]furan, thieno[3,4-b]indole and seleno[3,4-b]indole. four novel heterocycles / A. Shafiee, S. Sattari // J. Het. Chem. - 1982. - T. 19. № 2. - C. 227-231.

33. Plieninger, H. Indolo-a-pyrone und Indolo-a-pyridone / H. Plieninger, W. Müller, K. Weinerth // Chem. Ber. - 1964. - T. 97, № 3. - C. 667-681.

34. Moody, C. J. Diels-Alder reactivity of pyrano[4,3-b]indol-3-ones, indole 2,3-quinodimethane analogues / C. J. Moody, K. F. Rahimtoola // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1990. - № 3. - C. 673-679.

35. Segura, J. L. o-Quinodimethanes: Efficient Intermediates in Organic Synthesis / J. L. Segura, N. Martin // Chem. Rev. - 1999. - T. 99, № 11. - C. 3199-3246.

36. Inagaki, F. Generation of N -( tert -Butoxycarbonyl)indole-2,3-quinodimethane and Its [4+2]-Type Cycloaddition / F. Inagaki, M. Mizutani, N. Kuroda, C. Mukai // J. Org. Chem. - 2009. - T. 74, № 16. - C. 6402-6405.

37. Kappe, C. O. Facile and Efficient Synthesis of Thieno[2,3- c ]furans and Furo[3,4-b]indoles via a Pummerer-Induced Cyclization Reaction / C. O. Kappe, A. Padwa // J. Org. Chem. - 1996. - T. 61, № 18. - C. 6166-6174.

38. Gribble, G. W. Syntheses and Diels-Alder cycloaddition reactions of 4H-furo[3,4-b]indoles. A regiospecific Diels-Alder synthesis of ellipticine / G. W. Gribble, D. J. Keavy, D. A. Davis, M. G. Saulnier, B. Pelcman, T. C. Barden, M. P. Sibi, E. R. Olson, J. J. BelBruno // J. Org. Chem. - 1992. - T. 57, № 22. - C. 5878-5891.

39. Diaz, M. T. Polar Control of the Regioselectivity of Hetaryne Cycloadditions. Synthesis of Ellipticine / M. T. Diaz, A. Cobas, E. Guitian, L. Castedo // Synlett. - 1998. - T. 1998, № 2. - C. 157-158.

40. Haider, N. Diels-Alder Reaction of Pyrano[3,4-b]indolones with an Electron-deficient Pyridazinone: A New Pathway to Carbazole-fused Pyridazines / N. Haider, J. Kâferbôck, P. Matyus // Heterocycles. - 1999. - T. 51., № 11. - C. 2703.

41. Moody, C. J. Synthesis of the staurosporine aglycon / C. J. Moody, K. F. Rahimtoola, B. Porter, B. C. Ross // J. Org. Chem. - 1992. - T. 57, № 7. - C. 2105-2114.

42. Vyalyh, J. V. From 3-Acyl-2-methylindoles to y-Carbolines: Li-Promoted Cycloaddition Reaction and Its Quantum Chemical Study / J. V. Vyalyh, K. F. Suzdalev, A. V. Lisovin, M. E. Kletskii, O. N. Burov, S. V. Kurbatov // J. Org. Chem. - 2019. - T. 84. № 21. - C. 13721-13732.

43. Suzdalev, K. F. Lithium-Promoted Cycloaddition of Indole-2,3-dienolates and Carbon Disulfide as a One-Pot Route to Thiopyrano[4,3-è]indole-3(5#)-thiones / K. F. Suzdalev, J. V. Vyalyh, V. V. Tkachev, E. A. Lysenko, O. N. Burov, A. V. Lisovin, M. E. Kletskii, S. V. Kurbatov // J. Org. Chem. - 2021. - T. 86. № 17. - C. 11698-11707.

44. Dai, J. Recent developments on synthesis and biological activities of y-carboline / J. Dai, W. Dan, Y. Zhang, J. Wang // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - T. 157. - C. 447-461.

45. Alekseyev, R. S. y-Carbolines and their hydrogenated derivatives. 1. Aromatic y-carbolines: methods of synthesis, chemical and biological properties (review) / R. S. Alekseyev, A. V. Kurkin, M. A. Yurovskaya // Chem. Heterocycl. Compd. - 2009. - T.

45. № 8. - C. 889-925.

46. Mogler, L. Phase I metabolism of the recently emerged synthetic cannabinoid CUMYL-PEGACLONE and detection in human urine samples / L. Mogler, M. Wilde, L.M. Huppertz, G. Weinfurtner, F. Franz, V. Auwärter // Drug Test Anal. - 2018. - T. 10, № 5. - C. 886-891.

47. Makhaeva, G. F. Conjugates of y-Carbolines and Phenothiazine as new selective inhibitors of butyrylcholinesterase and blockers of NMDA receptors for Alzheimer Disease / G. F. Makhaeva, S.V. Lushchekina, N.P. Boltneva, V.B. Sokolov, V.V. Grigoriev, O.G. Serebryakova, E.A. Vikhareva, A.Y. Aksinenko, G.E. Barreto, G. Aliev, S. O. Bachurin // Sci Rep. - 2015. - T. 5. № 1. - C. 13164.

48. Otto, R. Evaluation of Homobivalent Carbolines as Designed Multiple Ligands for the Treatment of Neurodegenerative Disorders / R. Otto, R. Penzis, F. Gaube, O. Adolph, K.J. Föhr, P. Warncke, D. Robaa, D. Appenroth, C. Fleck, C. Enzensperger, J. Lehmann, T. Winckler // J. Med. Chem. - 2015. - T. 58, № 16. - C. 6710-6715.

49. Sokolov, V. B. Molecular design of multitarget neuroprotectors 2. Synthesis and bioactivity of carbazole—y-carboline conjugates / V. B. Sokolov, A. Yu. Aksinenko, T. V. Goreva, T. A. Epishina, V. V. Grigor'ev, A. V. Gabrelyan, D. V. Vinogradova, L. G. Dubova, P. N. Shevtsov, E. F. Shevtsova, S. O. Bachurin // Russ. Chem. Bull. - 2016. -T. 65, № 5. - C. 1346-1353.

50. Ustinov, A. K. Synthesis of y-carbolines containing NO-donor fragment and assessment of their anticholinesterase activity / A. K. Ustinov, I. Serkov, A. Proshin, N. Kovaleva, N. Boltneva, G. Makhaeva, S. Bachurin // Russ. Chem. Bull. - 2016. - T. 65, № 11. - C. 2718-2721.

51. Makhaeva, G. F. Focused design of polypharmacophoric neuroprotective compounds: Conjugates of y-carbolines with carbazole derivatives and tetrahydrocarbazole / G. F. Makhaeva, V.B. Sokolov, E.F. Shevtsova, N.V. Kovaleva, S.V. Lushchekina, N.P.

Boltneva, E.V. Rudakova, A.Y. Aksinenko, P.N. Shevtsov, M.E. Neganova, L.G. Dubova, S.O. Bachurin // Pure Appl. Chem. - 2017. - T. 89, № 8. - C. 1167-1184.

52. Donnier-Marechal, M. Carboline- and phenothiazine-derivated heterocycles as potent SIGMA-1 protein ligands / M. Donnier-Marechal, P.E. Larchanche, D. Le Broc, C. Furman, P. Carato, P. Melnyk // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - T. 89 - C. 198-206.

53. Sako, K. y-Carboline derivatives with anti-bovine viral diarrhea virus (BVDV) activity / K. Sako, H. Aoyama, S. Sato, Y. Hashimoto, M. Baba // Bioorg. Med. Chem. -2008. - T. 16, № 7. - C. 3780-3790.

54. Aoyama, H. Nitrogen-Containing Fused-Heteroaromatic Compounds as Anti-Bovine Viral Diarrhea Virus (BVDV) Agents / H.

55. Salim, M. T. A. Highly potent and selective inhibition of bovine viral diarrhea virus replication by y-carboline derivatives / M. T. A. Salim, Y. Goto, T. Hamasaki, M. Okamoto, H. Aoyama, Y. Hashimoto, S. Musiu, J. Paeshuyse, J. Neyts, M. Froeyen, P. Herdewijnc, M. Baba // Antiviral Res. - 2010. - T. 88, № 3. - C. 263-268.

56. Hingane, D. G. Efficient synthetic route toward biologically active y-carboline derivatives / D. G. Hingane, N.P. Parekh, A. Khan, R.S. Kusurkar // Synth. Commun. -2016. - T. 46, № 2. - C. 160-164.

57. Whittell, L. R. Synthesis and antimalarial evaluation of novel isocryptolepine derivatives / L. R. Whittell, K.T. Batty, R.P. Wong, E.M. Bolitho, S.A. Fox, T.M. Davis, P.E. Murray // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - T. 19, № 24. - C. 7519-7525.

58. Wang, N. Synthesis, ß-haematin inhibition, and in vitro antimalarial testing of isocryptolepine analogues: SAR study of indolo[3,2-c]quinolines with various substituents at C2, C6, and N11 / N. Wang, K.J. Wicht, K. Imai, M. Wang, T.A. Ngoc, R. Kiguchi, M. Kaiser, T.J. Egan, T. Inokuchi // Bioorg. Med. Chem. - 2014. - T. 22, № 9. - C. 2629-2642.

59. Aroonkit, P. Synthesis of isocryptolepine analogues and their structure-activity relationship studies as antiplasmodial and antiproliferative agents / P. Aroonkit, C. Thongsornkleeb, J. Tummatorn, S. Krajangsri, M. Mungthin, S. Ruchirawat // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - T. 94. - C. 56-62.

60. Dossetter, A. G. (1R,2R)-N-(1-Cyanocyclopropyl)-2-(6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole-2-carbonyl)cyclohexanecarboxamide (AZD4996): A Potent and Highly Selective Cathepsin K Inhibitor for the Treatment of Osteoarthritis /

A. G. Dossetter, H. Beeley, J. Bowyer, C. R. Cook, J. J. Crawford, J. E. Finlayson, N. M. Heron, C. Heyes, A. J. Highton, J. A. Hudson, A. Jestel, P. W. Kenny, S. Krapp, S. Martin, P. A. MacFaul, T. M. McGuire, P. M. Gutierrez, A. D. Morley, J. J. Morris, K. M. Page, L. R. Ribeiro, H. Sawney, S. Steinbacher, C. Smith, M. Vickers // J. Med. Chem. - 2012. - T. 55. № 14. - C. 6363-6374.

61. Nepali, K. Ring-opened tetrahydro-y-carbolines display cytotoxicity and selectivity with histone deacetylase isoforms / K. Nepali, H.Y. Lee, M.J. Lai, R. Ojha, T.Y. Wu, G.X. Wu, M.C. Chen, J.P. Liou // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - T. 127. - C. 115-127.

62. Kalin, J. H. Second-Generation Histone Deacetylase 6 Inhibitors Enhance the Immunosuppressive Effects of Foxp3+ T-Regulatory Cells / J. H. Kalin, K.V. Butler, T. Akimova, W.W. Hancock, A.P. Kozikowski // J. Med. Chem. - 2012. - T. 55. № 2. - C. 639-651.

63. Chen, J. Design, synthesis, and quantitative structure-activity relationship of cytotoxic y-carboline derivatives / J. Chen, X. Dong, T. Liu, J. Lou, C. Jiang, W. Huang, Q. He, B. Yang, Y. Hu // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - T. 17. № 9. - C. 3324-3331.

64. Chen, J. Design, synthesis, and biological evaluation of novel N-y-carboline arylsulfonamides as anticancer agents / J. Chen, T. Liu, R. Wu, J. Lou, J. Cao, X. Dong,

B. Yang, Q. He, Y. Hu // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - T. 18. № 24. - C. 8478-8484.

65. Pettipher, R. Update on the Development of Antagonists of Chemoattractant Receptor-Homologous Molecule Expressed on Th2 Cells (CRTH2). From Lead Optimization to Clinical Proof-of-Concept in Asthma and Allergic Rhinitis / R. Pettipher, M. Whittaker // J. Med. Chem. - 2012. - T. 55. № 7. - C. 2915-2931.

66. Wollein, U. The Gramine Route to Pyrido[4,3-b]indol-3-ones - Identification of a New Cytotoxic Lead / U. Wollein, F. Bracher // Sci. Pharm. - 2011. - T . 79. № 1. - C. 59-68.

67. Wang, S. Novel Carboline Derivatives as Potent Antifungal Lead Compounds: Design, Synthesis, and Biological Evaluation / S. Wang, Y. Wang, W. Liu, N. Liu, Y. Zhang, G. Dong, Y. Liu, Z. Li, X. He, Z. Miao, J. Yao, J. Li, W. Zhang, C. Sheng // ACS Med. Chem. Lett. - 2014. - T. 5. № 5. - C. 506-511.

68. Ran, X. Structure-Based Design of y-Carboline Analogues as Potent and Specific BET Bromodomain Inhibitors / X. Ran, Y. Zhao, L. Liu, L. Bai, C.-Y. Yang, B. Zhou, J. L. Meagher, K. Chinnaswamy, J. A. Stuckey, S. Wang // J. Med. Chem. - 2015. - T. 58. № 12. - C. 4927-4939.

69. Jia, T. Characterizations of cationic y-carbolines binding with double-stranded DNA by spectroscopic methods and AFM imaging / T. Jia, J. Wang, P. Guo, J. Yu // Org. Biomol. Chem. - 2015. - T. 13. № 4. - C. 1234-1242.

70. Khorana, N. Binding of Tetrahydrocarboline Derivatives at Human 5-HT 5A Receptors / N. Khorana, C. Smith, K. Herrick-Davis, A. Purohit, M. Teitler, B. Grella, M. Dukat, R. A. Glennon // J. Med. Chem. - 2003. - T. 46. № 18. - C. 3930-3937.

71. Otto, R. Beta and gamma carboline derivatives as potential anti-Alzheimer agents: A comparison / R. Otto, R. Penzis, F. Gaube, T. Winckler, D. Appenroth, C. Fleck, C. Trnkle, J. Lehmann, C. Enzensperger // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - T. 87. - C. 63-70.

72. Makhaeva G. F. Influence of the y-carboline and carbazole pharmacophore moieties on anticholinesterase and antiradical activity of multifunctional agents for the treatment of neurodegenerative diseases / G. F. Makhaeva, N.P. Boltneva, N.V. Kovaleva, E. V. Rudakova, S. V. Lushchekina, A. Yu. Aksinenko, V. B. Sokolov // Russ. Chem. Bull. -2018. - T. 67. № 9. - C. 1724-1731.

73. Bachurin, S. O. Conjugates of methylene blue with y-carboline derivatives as new multifunctional agents for the treatment of neurodegenerative diseases / S. O. Bachurin, G. F. Makhaeva, E. F. Shevtsova, N. P. Boltneva, N. V. Kovaleva, S. V. Lushchekina, E.V. Rudakova, L. G. Dubova, D. V. Vinogradova, V. B. Sokolov, A.Yu. Aksinenko, V. P. Fisenko, R. J. Richardson, G. Aliev // Sci Rep. - 2019. - T. 9. № 1. - C. 4873.

74. Strekalova, T. Pro-neurogenic, Memory-Enhancing and Anti-stress Effects of DF302, a Novel Fluorine Gamma-Carboline Derivative with Multi-target Mechanism of Action /

T. Strekalova, N. Bahzenova, A. Trofimov, A. G. Schmitt-Böhrer, N. Markova, V. Grigoriev, V. Zamoyski, T. Serkova, O. Redkozubova, D. Vinogradova, A. Umriukhin, V. Fisenko, C. Lillesaar, E. Shevtsova, V. Sokolov, A. Aksinenko, K.-P. Lesch, S. Bachurin // Mol. Neurobiol. - 2018. - Т. 55. № 1. - С. 335-349.

75. Naik, P. N. Intramolecular Diels-Alder reaction for the synthesis of tetracyclic carbazoles and isocanthines / P. N. Naik, A. Khan, R. S. Kusurkar // Tetrahedron. - 2013. - Т. 69. № 50. - С. 10733-10738.

76. Ibrahim, S. Ingenines A and B, Two New Alkaloids from the Indonesian Sponge Acanthostrongylophora ingens / S. Ibrahim, G. A. Mohamed, M. F. Zayed, H. M. Sayed // Drug Res (Stuttg). - 2014. - Т. 65. № 07. - С. 361-365.

77. Li, P. Organic compounds / P. Li, H. Zheng, R. Davis, S. Mates, K. Vanover, G. Snyder // Патент № WO 2019/023063. - 2019.

78. Graebe, C. Ueber eine neue Carbazolsynthese / C. Graebe, F. Ullmann // Justus Liebigs Ann. Chem. - 1896. - Т. 291. № 1-2. - С. 16-17.

79. Alekseev, R. S. Use of the Graebe-Ullmann reaction in the synthesis of 8-methyl-y-carboline and isomeric aromatic aza-y-carbolines / R. S. Alekseev, A. V. Kurkin, M. A. Yurovskaya // Chem. Heterocycl. Comp. - 2012. - Т. 48. № 8. - С. 1235-1250.

80. Robinson, B. The Fischer Indole Synthesis. / B. Robinson // Chem. Rev. - 1963. - Т. 63. № 4. - С. 373-401.

81. Chen, J. Microwave-Enhanced Fischer Reaction: An Efficient One-Pot Synthesis of y-Carbolines / J. Chen, W. Chen, Y. Hu // Synlett. - 2008. - Т. 2008. № 1. - С. 77-82.

82. Banerjee, A. Benzannulation strategies for the synthesis of carbazoles, indolocarbazoles, benzocarbazoles, and carbolines / A. Banerjee, S. Kundu, A. Bhattacharyya, S. Sahu, M. S. Maji // Org. Chem. Front. - 2021. - Т. 8. № 11. - С. 27102771.

83. Rodrigues, N. Tandem Silver-Catalyzed Cyclization/Nucleophilic Functionalization of 2-Alkynylindole-3-carbaldehyde Oximes to Afford New 2,4-Disubstituted y-Carbolines / N. Rodrigues, L. Boiaryna, J. Vercouillie, D. Guilloteau, F. Suzenet, F. Buron, S. Routier // Eur. J. Org. Chem. - 2016. - Т. 2016. № 29. - С. 5024-5036.

84. Kumar, S. Palladium meets copper: one-pot tandem synthesis of pyrido fused heterocycles via Sonogashira conjoined electrophilic cyclization / S. Kumar, R. K. Saunthwal, T. Aggarwal, S. K. R. Kotla, A. K. Verma // Org. Biomol. Chem. - 2016. -T. 14. № 38. - C. 9063-9071.

85. Dhiman, S. Copper-Catalyzed Tandem Imine Formation, Sonogashira Coupling and Intramolecular Hydroamination: A Facile Synthesis of 3-Aryl-y-carbolines / S. Dhiman, S. Rhodes, D. Kumar, A. Kumar, M. Jha // ChemistrySelect. - 2017. - T. 2. № 28. - C. 8922-8926.

86. Jiang, B. y-Carboline synthesis enabled by Rh(III)-catalysed regioselective C-H annulation / B. Jiang, J. Jia, Y. Sun, Y. Wang, J. Zeng, X. Bu, L. Shi, X. Sun, X. Yang // Chem. Commun. - 2020. - T. 56. № 87. - C. 13389-13392.

87. Fu, X.-P. Cascade Reaction for the Synthesis of Carbolines from O -Methylketoximes and Styrenes via Palladium-Catalyzed C-H Activation and Sequential Annulation: Cascade Reaction for the Synthesis of Carbolines from O-Methylketoximes and Styrenes via Palladium-Catalyzed C-H Activation and Sequential Annulation / X.-P. Fu, S.-B. Tang, J.-Y. Yang, L.-L. Zhang, C.-C. Xia, Y.-F. Ji // Eur. J. Org. Chem. - 2019. - T. 2019. № 34. - C. 5974-5977.

88. Wang, T.-T. Versatile synthesis of functionalized P- and y-carbolines via Pd-catalyzed C-H addition to nitriles/cyclization sequences / T.-T. Wang, D. Zhang, W.-W. Liao // Chem. Commun. - 2018. - T. 54. № 16. - C. 2048-2051.

89. Gutiérrez, S. y-Carboline Synthesis by Heterocyclization of TosMIC Derivatives / S. Gutiérrez, D. Sucunza, J. J. Vaquero // J. Org. Chem. - 2018. - T. 83. № 12. - C. 66236632.

90. Pilipenko, A. S. A simple route to y-carbolines and indolizino[7,6-b]indoles / A. S. Pilipenko, M. G. Uchuskin, I. V. Trushkov, A. V. Butin // Tetrahedron. - 2015. - T. 71. № 46. - C. 8786-8790.

91. Biswas, S. L-Proline catalyzed stereoselective synthesis of (E)-methyl-a-indol-2-yl-P-aryl/alkyl acrylates: easy access to substituted carbazoles, y-carbolines and

prenostodione / S. Biswas, P. K. Jaiswal, S. Singh, S. M. Mobin, S. Samanta // Org. Biomol. Chem. - 2013. - Т. 11. № 41. - С. 7084-7087.

92. Dagar, A. A catalyst-free, efficient green MCR protocol for access to functionalized y-carbolines in water / A. Dagar, S. Biswas, S. Samanta // RSC Adv. - 2015. - Т. 5. № 65. - С. 52497-52507.

93. Uredi, D. A Unified Strategy for the Synthesis of P-Carbolines, y-Carbolines, and Other Fused Azaheteroaromatics under Mild, Metal-Free Conditions / D. Uredi, D. R. Motati, E. B. Watkins // Org. Lett. - 2018. - Т. 20. № 20. - С. 6336-6339.

94. De Vreese, R. Potent and selective HDAC6 inhibitory activity of N-(4-hydroxycarbamoylbenzyl)-1,2,4,9-tetrahydro-3-thia-9-azafluorenes as novel sulfur analogues of Tubastatin A / R. De Vreese, T. Verhaeghe, T. Desmet, M. D'hooghe // Chem. Commun. - 2013. - Т. 49. № 36. - С. 3775-3777.

95. De Vreese, R. Synthesis and SAR assessment of novel Tubathian analogs in the pursuit of potent and selective HDAC6 inhibitors / R. De Vreese, Y. Depetter, T. Verhaeghe, T. Desmet, V. Benoy, W. Haeck, L. Van Den Bosch, S. J. Shuttleworth, S. Kerry, M. D'hooghe // Org. Biomol. Chem. - 2016. - Т. 14. № 8. - С. 2537-2549.

96. Depetter, Y. Selective pharmacological inhibitors of HDAC6 reveal biochemical activity but functional tolerance in cancer models: Activity of HDAC6 inhibitors in cancer models / Y. Depetter, S. Geurs, R. De Vreese, S. Goethals, E. Vandoorn, A. Laevens, J. Steenbrugge, E. Meyer, P. De Tullio, M. Bracke, M. D'hooghe, O. De Wever // Int. J. Cancer. - 2019. - Т. 145. № 3. - С. 735-747.

97. Geraldy, M. Selective Inhibition of Histone Deacetylase 10: Hydrogen Bonding to the Gatekeeper Residue is Implicated / M. Geraldy, M. Morgen, P. Sehr, R. Steimbach, D. Moi, J. Ridinger, I. Oehme, O. Witt, M. Malz, M.S. Nogueira, O. Koch, N. Gunkel, A. K. Miller // J. Med. Chem. - 2019. - Т. 62. № 9. - С. 4426-4443.

98. Yi, X. Thiopyrano[4,3-b]indole compounds and their preparation method and application in prevention and/or treatment of rice sheath blight / X. Yi, Z. Zhang, G. Zhong, J. Liu, Z. Jiang, Q. Zhu // Патент № CN 2018/108558905. - 2018.

99. Bach, N. J. Preparation of substituted carbazoles and analogous tricyclics as secretory phospholipase A2 (sPLA2) inhibitors / N. J. Bach, S. E. DraheiM, R. D. Dillard, E. D. Mihelich, J. S. Sawyer, D. W. Beight, M. L. Phillips, T. Suarez, D. J. Sall, J. A. Bastian, M. L. Denney, G. A. Hite, M. D. Kinnick, R. T. Vasileff, J. M. Jr. Morin, H.-S. Lin, M. E. Richett, R. W. Harper, J. M. III McGill, B. A. Anderson, N. K. Harn, R. J. Loncharich, R. W. Schevitz // Патент № US 2001/6177440. - 2001.

100. Xu, D.-Q. Fischer Indole Synthesis in Bransted Acidic Ionic Liquids: A Green, Mild, and Reaction System / D.-Q. Xu, W.-L.Yang, S.-P. Luo, B.-T. Wang, J. Wu, Z.-Y. Xu // Eur. J. Org. Chem. - 2007. - Т. 6 - С. 1007-1012.

101. Xu, D.-Q. Fischer indole synthesis catalyzed by novel SO3H-functionalized ionic liquids in water / D.-Q. Xu, J. Wu, S.-P. Luo, J.-X. Zhang, J.-Y. Wu, X.-H. Du, Z.-Y. Xu // Green Chem. - 2009. - Т.11 - № 8 - С. 1239-1246.

102. Sudhakara, A. Bismuth Nitrate Promoted Fischer Indole Synthesis: A Simple and Convenient Approach for the Synthesis of Alkyl Indoles / A. Sudhakara, H. Jayadevappa, H. Kumar, K. Mahadevan // Lett. Org. Chem. - 2009. - Т. 6 - № 2 - С. 159-164.

103. Tominaga, Y. Studies on Indole Derivatives. XXIII. Diels-Alder Reaction of 3-Indoledithiocarboxylic Acid Derivatives and Dimethyl Acetylenedicarboxylate and Reactions of Their Products / Y. Tominaga, R. Natsuki, Y. Matsuda, G. Kobayashi // Chem. Pharm. Bull. - 1973. - Т. 21 - № 12 - С. 2770-2775.

104. Murase, M. Synthesis of Thiapyrano[4,3-b]indoles by the Hetero Diels-Alder Reaction Using 3-Thioacetylindoles as a Diene / M. Murase, N. Nishino, N. Nara, Y. Nakanishi, S. Tobinaga // Heterocycles - 1994. - Т.37 № 2 - С. 725-728.

105. Жунгиету, Г.И. Препаративная химия индола / Г.И. Жунгиету, В.А. Будылин, А.Н. Кост. - Кишинёв: Изд-во Штиинца, 1975. - 264 с.

106. Williard, P. G. Synthesis, isolation, and structure of an LDA-THF complex / P. G. Williard, J. M. Salvino // J. Org. Chem. - 1993. - Т. 58 - С. 1-3.

107. Maercker, A. Ether cleavage with organo-alkali-metal compounds and alkali metals / A. Maercker // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 1987. - Т. 26 - С. 972-989.

108. Ma, Y Synthesis of a 7-azaindole by chichibabin cyclization: reversible basemediated dimerization of 3-picolines / Y Ma, S. Breslin, I. Keresztes, E. Lobkovsky, D. B. Collum // J. Org. Chem. - 2008. - T. 73 - C. 9610-9618.

109. Gessner, V. H. Structure formation principles and reactivity of organolithium compounds / V. H. Gessner, C. Dschlein, C. Strohmann // Chem. Eur. J. - 2009. - T. 15 - C. 3320-3334.

110. Götz, K. Understanding structure formation in organolithium compounds: an experimental and quantum-chemical approach / K. Götz, V. H. Gessner, C. Unkelbach, M. Kaupp, C. Strohmann // Z. Anorg. Allg. Chem. - 2013. - T. 639 - C. 2077-2085.

111. Bader R. F. W. A quantum theory of molecular structure and its applications / R. F. W. Bader // Chem. Rev. - 1991. - T. 91 - C. 893-928.

112. Haider, S. / Effective Synthetic Strategies for the Construction of Isoquinoline Scaffold Found in Biologically Active Natural Products / S. Haider, A. G. Chittiboyina, I. A. Khan // Curr. Org. Chem. - 2018. - T. 22. № 2. - C. 148-164.

113. Mayer, R. a-Dithiopyrones from Enamines and Carbon Disulfide / R. Mayer, J. Wehl // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 1965. - T. 4. № 3. - C. 246-246.

114. Wang, C. Preparation of S-containing heterocycles via novel reaction patterns of carbon disulfide with 1-lithiobutadienes and 1,4-dilithiobutadienes / C. Wang, J. Chen, O. Song, Z. Li, Z. Xi // Arkivoc. - 2003. - T. 2003. № 2. - C. 155-164.

115. Chen, J. Novel reaction patterns of carbon disulfide with organolithium compounds via cleavage of C=S bonds or via cycloaddition reactions / J. Chen, Q. Song, Z. Xi // Tetrahedron Lett. - 2002. - T. 43. № 19. - C. 3533-3535.

116. Simkin, B. Y. Quantum chemical and statistical theory of solutions: a computational approach / B. Y. Simkin, I. I. Sheikhet. - London: Ellis Horwood, 1995. - 357 c.

117. Cances, E. A new integral equation formalism for the polarizable continuum model: Theoretical background and applications to isotropic and anisotropic dielectrics / E. Cances, B. Mennucci, J. Tomasi // J. Chem. Phys. - 1997. - T. 107. № 8. - C. 30323041.

118. Cossi, M. Ab initio study of solvated molecules: a new implementation of the polarizable continuum model / M. Cossi, V. Barone, R. Cammi, J. Tomasi // Chem. Phys. Lett. - 1996. - T. 255. № 4-6. - C. 327-335.

119. Barone, V. Geometry optimization of molecular structures in solution by the polarizable continuum model / V. Barone, M. Cossi, J. Tomasi // J. Comput. Chem. -1998. - T. 19. № 4. - C. 404-417.

120. Bashir, M. Recent Developments and Biological Activities of N-Substituted Carbazole Derivatives: A Review / M. Bashir, A. Bano, A. Ijaz, B. Chaudhary, // Molecules. - 2015. - T. 20. № 8. - C. 13496-13517.

121. Becker, M. R. Beyond olefins: new metathesis directions for synthesis / M. R. Becker, R. B. Watson, C. S. Schindler // Chem. Soc. Rev. - 2018. - T. 47. № 21. -C. 7867-7881.

122. Sobhani, M. Synthesis of Dibenzotropones by Alkyne-Carbonyl Metathesis / M. Sobhani, A. Frey, A. Rettmann, R. ThoM, A. Villinger, P. Ehlers, P. Langer // J. Org. Chem. - 2021. - T. 86. № 21. - C. 14420-14432.

123. Xu, T. Yb(OTf)3-Catalyzed Alkyne-Carbonyl Metathesis-Oxa-Michael Addition Relay for Diastereoselective Synthesis of Functionalized Naphtho[2,1-b]furans / T. Xu, K. Chen, H.-Y. Zhu, W.-J. Hao, S.-J. Tu, B. Jiang // Org. Lett. - 2020. - T. 22. № 6. - C. 2414-2418.

124. Chattaraj, P. K. Electrophilicity Index / P.K. Chattaraj, U. Sarkar, D.R. Roy // Chem. Rev. - 2006. - T. 106. № 6. - C. 2065-2091.

125. Contreras, R. R. A direct evaluation of regional Fukui functions in molecules / R.R. Contreras, P. Fuentealba, M. Galvan, P. Perez // Chem. Phys. Lett. - 1999. - T. 304. № 5-6. - C. 405-413.

126. Fuentealba P. On the condensed Fukui function / P. Fuentealba, P. Perez, R. Contreras // J. Chem. Phys. - 2000. - T. 113. № 7. - C. 2544-2551.

127. Ramsden C. A. Heterocyclic mesomeric betaines: the recognition of five classes and nine sub-classes based on connectivity-matrix analysis / C.A. Ramsden // Tetrahedron. -2013. - T. 69. № 20. - C. 4146-4159.

128. Hori, M. Synthesis of new cyclic sulfur ylides, 9-alkyl-10-cyano-9-thiaphenanthrenes and their novel addition reactions with acetylenic electrophiles / M. Hori, T. Kataoka, H. Shimizu, O. Komatsu, K. Hamada // J. Org. Chem. - 1987. - Т. 52. № 16. - С. 3668-3673.

129. Hori, M. X-ray crystal structure of a thiabenzene derivative / M. Hori, T. Kataoka, H. Shimizu, S. Ohno, K. Narita // Tetrahedron Lett. - 1979. - Т. 20. № 44. - С. 43154318.

130. World Glaucoma Week [Электронный ресурс] : What is glaucoma? / World Glaucoma Association. Amsterdam: World Health Organization, 2022. URL : https://www.worldglaucomaweek.org/what-is-glaucoma/ (дата обращения: 12.05.22).

131. Marcus, A. J. Intraocular pressure-lowering effects of imidazo[1,2-a]- and pyrimido[1,2-a]benzimidazole compounds in rats with dexamethasone-induced ocular hypertension / A. J. Marcus, I. Iezhitsa, R. Agarwal, P. Vassiliev , A. Spasov, O. Zhukovskaya, V. Anisimova, N. M. Ismail // Eur. J. Pharmacol. - 2019. - Т. 850. - С. 75-87.

132. Alkozi H. A. Melatonin and the control of intraocular pressure / H. A. Alkozi, G. Navarro, R. Franco, J. Pintor // Prog. Retinal Eye Res. - 2020. - Т. 75. - С. 100798. Alkozi H. A. et al. Melatonin and the control of intraocular pressure //Progress in retinal and eye research. - 2020. - Т. 75. - С. 100798.

133. Chesnokova N. B. Novel agonists of melatonin receptors as promising hypotensive and neuroprotective agents for therapy of glaucoma / N. B. Chesnokova, O. V. Beznos, N. A. Lozinskaya, M. S. Volkova, E. V. Zaryanova, N. S. Zefirov, A. V. Grigoryev // Biochem. Moscow Suppl. Ser. B. - 2017. - Т. 11. № 3. - С. 272-278.

134. Buswell, M. The extraordinary reactions of phenyldimethylsilyllithium with N,N-disubstituted amides / M. Buswell, I. Fleming, U. Ghosh, S. Mack, M. Russell, B. P. Clark // Org. Biomol. Chem. - 2004. - Т. 2. № 20. - С. 3006-3017.

135. Szmuszkovicz, J. The reaction of 3-acylindoles with Grignard reagents. / J. Szmuszkovicz // J. Org. Chem. - 1962. - Т. 27 - С. 511-514.

136. Pindur, U. Regioselective, mild acylation of 2-methylindole with di- and trialkoxycarbenium tetrafluoroborates - a simple procedure for deriving 3-acyl-2-methyl-indoles and 3-methoxycarbonyl-2-methylindole / U. Pindur, C. Flo // Monatsh. Chem. -1986. - T. 117 - C. 375-383.

137. Buu-Hoi, Ng. Ph.Potential nitrogen-heterocycle carcinogens. Iv. Synthesis of 2,3-benzocarbazoles and of indenoindoles / Ng. Ph. Buu-Hoi, Ng. Hoan, Ng. H. Khoi // J. Org. Chem. - 1950. - T. 15. № 1. - C. 131-134.

138. Araki, K. Synthesis of 3-Aroylindoles as Intermediates of Cannabimimetics and Elucidation of Their Physicochemical Properties / K. Araki, K. Makino, H. Tabata, H. Nakayama, K. Zaitsu, T. Oshitari, H. Natsugari, H. Takahashi // Heterocycles. - 2018. -T. 96. № 5. - C. 910-920.

139. Thanetchaiyakup, A. One-pot synthesis of substituted indolo[1,2-a]quinolines under transition-metal-free conditions / A. Thanetchaiyakup, H. Rattanarat, N. Chuanopparat, P. Ngernmeesri // Tetrahedron Lett. - 2018. - T. 59. № 11. - C. 1014-1018.

140. Wang, W.-J. Feasible selective synthesis of 3-Acetylindoles and 3-Acetoacetylindoles from P-ethylthio-P-indoly a, P-unsaturated ketones / W.-J. Wang, H.-F. Yu // Synth. Commun. - 2019. - T. 49. № 3. - C. 377-385.

141. Wang, L. Nucleophilic addition of Grignard reagents to 3-acylindoles: stereoselective synthesis of highly substituted indoline scaffolds / L. Wang, Y. Shao, Y. Liu // Org. Lett. - 2012. - T. 14 - C. 3978-3981.

142. Wang, Z. 3-Acylindoles synthesis: ruthenium-catalyzed carbonylative coupling of indoles and aryl iodides / Z. Wang, Z. Yin, X.-F. Wu // Org. Lett. - 2017. - T. 19 - C. 4680-4683.

143. Shafiee, A. A Facile Method for Acylation and Alkylation of Substituted Indoles / A. Shafiee, S. Sattari // Synthesis. - 1981. - T. 1981. № 05. - C. 389-390.

144. T. Itahara. Intramolecular Ring Closure of 3-Benzoylindoles by Palladium Acetate / T. Itahara, T. Sakakibara // Synthesis. - 1978. - T. 1978. № 08. - C. 607-608.

145. Zhao, Y. Visible-Light-Promoted Indole C-3 Formylation Using Eosin Y as a Photoredox Catalyst / Y. Zhao, H. Li, S. Yin, Y. Wu, G. Ni // Synlett. - 2022. - Т. 33. № 07. - С. 659-663.

146. Giles, R. G. Reactions of nitrilium salts with indole and pyrrole and their derivatives in the synthesis of imines, ketones and secondary amines / R. G. Giles, H. Heaney, M. J. Plater // Tetrahedron. - 2015. - Т. 71. № 39. - С. 7367-7385.

147. Bernardelli, P. Preparation of substituted phenols as histamine H3 ligands / P. Bernardelli, A. Denis, E. Lorthiois, H. Jacobelli, F. Vergne, D. Serradeil, F. Rousseau, A. Cronin, M. Kemp // Патент № EP 2005/1593679. - 2005.

148. Hurd, C. D. Deuterium Tracers in the Elbs Reaction / C. D. Hurd, J. Azorlosa // J. Am. Chem. Soc. - 1951. - Т. 73. № 1. - С. 37-41.

149. Pandey, G. p-Selective(sp2)-C-H functionalization for an acylation/alkylation reaction using organic photoredox catalysis // Chem. Commun. - 2017. - Т. 53. № 91. -С. 12337-12340.

150. Chen, X. Reactions of Bis(silyl-substituted) Methyllithium with a-Hydrogen-free Nitriles into 1,3,5-Triazines / X. Chen, S.-D. Bai, L. Wang, D.-S. Liu // Heterocycles. -2005. - Т. 65. № 6. - С. 1425-1430.

151. Wang J. Addition of amines to nitriles catalyzed by ytterbium amides: an efficient one-step synthesis of monosubstituted n-arylamidines / J. Wang, F. Xu, T. Cai, Q. Shen. // Org. Lett. - 2008. - Т. 10 - С. 445-448.

152. Suzdalev K. F. Alkyne-thiocarbonyl metathesis instead of Diels-Alder addition: Coupling of thiopyrano[4,3-6]indole-3(5#)-thiones and dimethyl acetylenedicarboxylate / K. F. Suzdalev, J. V. Vyalyh, V. V. Tkachev, O. N. Burov, A. V. Lisovin, M. E. Kletskii, G. S. Borodkin, S. V. Kurbatov, E. A. Lysenko // Tetrahedron. - 2022. - Т. 112. - С. 132751. - DOI 10.1016/j.tet.2022.132751

153. Присоединение электрофилов к бутадиенолятам лития в синтезе карболинов и изохинолинов / Ю. В. Вялых, К. Ф. Суздалев, М. Е. Клецкий, А. В. Лисовин // Химия: достижения и перспективы : сборник научных статей по материалам I Региональной студенческой научно-практической конференции Южного

федерального округа / [под редакцией к.х.н. Горбуновой М. О., к.т.н. Баян Е. М.]. -Ростов-на-Дону : Издательство Южного федерального университета, 2016. - С. 5152.

154. [4-+2] Циано-реакция Дильса-Альдера - однореакторный синтез биологически активных у-карболинов и изохинолинов / Ю. В. Вялых, К. Ф. Суздалев, М. Е. Клецкий, А. В. Лисовин // Химия: достижения и перспективы : сборник научных статей : [по материалам II региональной студенческой научно-практической конференции Южного федерального округа / под редакцией к. х. н. М. О. Горбуновой, к. т. н. Е. М. Баян]. - Ростов-на-Дону ; Таганрог : Издательство Южного федерального университета, 2017. - С. 72-73.

155. Направленный синтез соединений ряда карболина с антимикробной активностью: новые подходы в борьбе с антибиотикорезистентностью и образованием бактериальных плёнок / Ю. В. Вялых, К. Ф. Суздалев, М. Е. Клецкий, А. В. Лисовин // Химия: достижения и перспективы : сборник научных статей : [по материалам научно-практической конференции Южного федерального округа "Химия: достижения и перспективы"] / ФГБОУ ВО "Ростовский государственный медицинский университет" Минздрава России [и др. ; под редакцией М. О. Горбуновой, Е. М. Баян]. - Ростов-на-Дону ; Таганрог : Издательство Южного федерального университета, 2018. - С. 43-44.

156. Построение пиридинового цикла у-карболинов и изохинолинов [4-+2] циано-реакцией Дильса-Альдера / Ю. В. Вялых, К. Ф. Суздалев, М. Е. Клецкий, А. В. Лисовин // VII Молодежная конференция ИОХ РАН, 17-18 мая 2017 г. : сборник тезисов докладов. - Москва : МАКС Пресс, 2017. - С. 69.

157. Вялых, Ю. В. Присоединение нитрилов к бутадиенолятам лития в синтезе конденсированных пиридинов / Ю. В. Вялых, К. Ф. Суздалев // Современные проблемы органической химии : Всероссийская научная конференция с международным участием, посвященная 110-летию со дня рождения академика Николая Николаевича Ворожцова : тезисы докладов. - Новосибирск, 2017. - С. 170.

158. Вялых, Ю. В. Тиопирано[4,3-^]индол-3(5Я)-тионы: синтез и каскадная рециклизация под действием диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты // Юг России: вызовы времени, открытия, перспективы = South of Russia: challenges of time, findings, prospects : XVI Ежегодная молодежная научная конференция : материалы конференции, г. Ростов-на-Дону, 13-28 апреля 2020 г. / Федеральный исследовательский центр, Южный научный центр Российской академии наук, Российский фонд фундаментальных исследований ; редколлегия: Г. Г. Матишов (главный редактор) [и др.] . - Ростов-на-Дону : ЮНЦ РАН, 2020. - С. 26.

Приложения