Синтез новых сульфонамидов реакцией Дильса-Альдера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Веремейчик, Яна Валерьевна

• Веремейчик, Яна Валерьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Веремейчик, Яна Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

ГЛАВА 1. КЛАССИФИКАЦИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ СУБСТАНЦИЙ

1.1. Сульфаниламидные препараты 1 -го поколения

1.2. Структурные особенности новейших сульфаниламидных субстанций

1.2.1. Сульфонамиды с экзофункционалом: - БОг - МН2; - ИН - БОг - А1к

1

1.2.2. Сульфонамиды с функционалом: - Аг- БОг -N1*. —Я

1.2.3. Сульфонамиды с функционалом: - Аг - БОг - 2

1.2.4. Сульфонамиды с функционалом: - Аг - №1 - БОг - Я

1.2.5. Сульфонамиды с функционалом: - Аг - N11 - БОг - Аг -

1.2.6. Сульфонамиды с функционалом: - Не1 - N13. - БСЬ - Аг - и

- Аг - N11 - БОг - Не1 -

1.2.7. Сульфонамиды с функционалом: <N11 — БОг)

1.2.8. Разное 34 ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Основные положения реакции Дильса-Альдера

2.2. Синтез и структура УУ-сульфиниланилинов

2.3. Синтез и структура аддуктов УУ-сульфиниланилинов с норборненом

2.4. Синтез и структура сульфонамидов на основе аддуктов

]У-сульфиниланилинов с норборненом

2.5. Синтез и структура аддуктов ]У-сульфиниланилинов с норборнадиеном

2.6. Синтез и структура сульфонамидов на основе аддуктов

7У-сульфиниланилинов с норборнадиеном

2.7. Синтез и структура тУ-ацетилпроизводных тиазинсульфонамидов

2.8. Спектрально-аналитические характеристики соединений тиазинсульфинамидного и тиазинсульфонамидного рядов

2.9. Кристаллическая структура циклических сульфин- и сульфонамидов тиазинового ряда: внутри- и межмолекулярные взаимодействия

2.10. Микробиологическая активность синтезированных соединений 85 ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Исходные вещества

3.2. Физико-химические измерения

3.3. Синтез А^-сульфиниланилинов

3.4. Синтез пара-производных аддуктов норборненового ряда

3.5. Окисление пара-производных аддуктов норборненового ряда

3.6. Синтез .мета-производных аддуктов норборненового ряда

3.7. Окисление .мета-производных аддуктов норборненового ряда

3.8. Синтез пара-производных аддуктов норборнадиенового ряда

3.9. Окисление «ара-производных аддуктов норборнадиенового ряда 98 3.10 Синтез тУ-ацетил производных тиазинсульфонамидов 100 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 102 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ БИБЛИОГРАФИЧЕСКИХ ИСТОЧНИКОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых сульфонамидов реакцией Дильса-Альдера»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Одной из главных проблем современной органической химии является поиск новых веществ с той или иной медико-биологической активностью. Важность этой проблемы привела к тому, что это направление было выделено в самостоятельную специальность «Медицинская химия, 02.00.16», которую в соответствии с классификацией 1ИРАС определяют как область химических исследований, «связанных с выявлением, развитием, идентификацией и исследованием механизма действия биологически активных соединений на молекулярном уровне. Главное внимание при этом направлено на лекарственные препараты, на интересы медицинской химии, распространяется также на изучение, установление и синтез метаболитов лекарств и родственных соединений» [1].

Основополагающим предметом этого направления для органической химии является рациональное создание химических субстанций с заданными медико-биологическими свойствами.

Основой современного поколения лекарственных препаратов является многочисленная группа антибиотиков, о глобальном значении которых можно и не говорить. Множественность этого типа лекарственных препаратов обусловлена одним их существенным недостатком - у микроорганизмов очень быстро вырабатывается резистентность к их действию, что очевидно обусловлено происхождением этих веществ. В настоящее время создание новых антибиотиков не успевает за мутациями бактерий и им подобных [2].

Сульфонамиды, препараты предыдущего поколения, принципиально отличаются от антибиотиков тем, что не являются природными соединениями и не имеют аналогов в природе, что в итоге обуславливает низкую резистентность микроорганизмов по отношению к ним. В свое время они были вытеснены из медицинской практики по причине своей малой селективности, по наличию достаточно неприятных побочных эффектов. Но, несмотря на ряд негативных

проявлений, некоторые из них до сих пор используются в лечении ряда бактериальных инфекций, например сульфаметоксазол. «Выявление причин, определяющих проявление побочных эффектов сульфонамидных препаратов на молекулярном уровне, может заставить заиграть старую семью лекарственных препаратов новыми красками» [3].

В настоящее время исследования в области синтеза новых соединений сульфонамидной структуры получили «второе дыхание», что обусловлено возрастанием синтетических возможностей органической химии и изучением их медико-биологических свойств широкого спектра действия. Новые реагенты и новые реакции позволяют существенно увеличить структурный банк соединений с сульфонамидным фрагментом в сочетании с другими фармакофорными группами. Результатом этих синтетических возможностей является и расширение спектра биологической активности - наряду с антибактериальной активностью многие из них обнаруживают действие физиологического плана. Особенно следует отметить для целого ряда новых сульфонамидных субстанций (сульфонамидных препаратов II поколения) перспективу в нейротерапии [4-5], при лечении лейкимии [6], ВИЧ инфекционных заболеваний [7], диабета [8], тромбофилии [9] и др.

При решении выше описанных проблем существенное значение приобретают синтетические подходы, отвечающие положениям «зеленой химии» («Green Chemistry»), а именно тем ее пунктам, которые предлагают энергосберегающие, бескатализаторные, малостадийные синтезы. Отдельным акцентом следует выделить структурный протокол данной области - полное определение строения полученных соединений, включая стереохимию синтеза и установление соотношения структура-активность.

Степень разработанности темы исследования. Из структурного многообразия сульфонамидных препаратов, синтезируемых в большом количестве в последнее время и связанного с их разнообразной биологической активностью, следует, что исследования в этом направлении остаются весьма перспективными. Как правило, подход к этим соединениям осуществляется

достаточно многоступенчатыми синтезами. Мы предлагаем, в качестве одного из направлений синтеза соединений этого класса открытую раньше реакцию ароматических М-сульфиниланилинов с непредельными соединениями, протекающую по схеме Дильса-Альдера, что является достаточно коротким синтетическим путем и приводит к новому виду сульфонамидных субстарнций.

Цели и задачи работы. Целью настоящей работы является синтез сульфонамидных соединений нового поколения, представляющих собой вещества, сочетающие фармакофорные функции: гибрид сульфонамидного фрагмента и 1,2-тиазинового гетероцикла, используя для этого гетероатомный вариант реакции Дильса-Альдера с участием М-сульфиниланилинов в качестве диенов, с последующим испытанием на биологическую активность.

Научная новизна работы состоит в следующем:

На основе рентгеноструктурных данных замещенных М-сульфиниланилинов впервые установлено наличие внутримолекулярной водородной связи [Саг~~Н ••• 0=8=].

На основании данных РСА и квантово-химических расчетов определены факторы, влияющие на предпочтительность 2-конфигурации 14-сульфиниланилинов.

Впервые определено пространственное строение продуктов реакций Ы-сульфиниланилинов с норборненами и стереохимия переходного состояния реакций.

Впервые получена серия циклических замещенных бензо-тиазинсульфинамидов и соответствующих им сульфонамидов.

Впервые установлена структурная направленность взаимодействия мета-замещенных М-сульфиниланилинов в указанной реакции.

Установлено, что при окислении аддуктов М-сульфиниланилинов и норборадиена образуются соответствующие эпокси-сульфонамиды.

Обнаружена антибактериальная активность большинства синтезированных М-сульфиниланилинов к ряду штаммов бактерий.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработан рациональный подход к синтезу нового типа потенциальных лекарственных субстанций.

Выявленные стереохимические и структурные закономерности гетероатомного варианта реакции Дильса-Альдера позволяют расширить синтетические возможности получения веществ с фармакологической активностью.

Полученные результаты могут быть использованы в учебных целях: при чтении спецкурсов по тонкому органическому синтезу и органической стереохимии.

Методология и методы исследования. В рамках проведенных исследований был использован широкий набор методов получения гибридных фармакофоров бензо-тиазинсульфонамидной структуры реакцией Дильса-Альдера и установления структуры и состава полученных соединений (ИК и ЯМР спектроскопия, элементный анализ, РСА). Для определения чувствительности бактерий к синтезированным веществам использовали диско-диффузионный метод в соответствии с Методическими указаниями 4.2.1890-04. Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез аддуктов замещенных М-сульфиниланилинов с норборненом и норборнадиеном;

2. Синтез бензо-тиазинсульфонамидов окислением соответствующих бензо-тиазинсульфинамидов;

3. Данные стереохимии присоединения норборнена к 1Ч-сульфиниланилинам;

4. Результаты установления внутримолекулярной водородной связи [Сдг-Н — 0=8=];

5. Результаты определения антибактериальной активности бензо-тиазинсульфонамидов и бензо-тиазинсульфинамидов;

6. Результаты РСА бензо-тиазинсульфонамидов и бензо-тиазинсульфинамидов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах, содержит 7 таблиц и 35 рисунков. Работа включает введение, три главы (литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальная часть), заключение, список цитируемой литературы из 146 наименований.

В первой главе представлен обзор литературных данных показывающий многообразие современных лекарственных средств, относящихся к группе сульфонамидов, также показан широкий диапозон их лечебного действия. Во второй главе обсуждаются результаты синтеза широкого ряда различных тиониланилинов, аддуктов их взаимодействия с норборненом и норборнадиеном и соответствующих сульфонов.

Третья глава - экспериментальная часть.

Диссертационная работа выполнена в лаборатории «Тонкого химического синтеза» Химико-биологического института Балтийского Федерального Университета им. И. Канта.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведенных исследований определяется и подтверждается использованием целого ряда современных физико-химических методов анализа.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на International Congress Organic Chemistry (Kazan, 2011), VII Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации» (Россия, Иваново, 2012), конференции «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, Репино, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в журналах, входящих в Перечень ВАК и тезисы 5 докладов, которые написаны в соавторстве с доктором химических наук, профессором Племенковым Виталием Владимировичем, осуществлявшим руководство исследованием.

Личный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач исследования, обработке литературных данных, в формировании основных проблем диссертации, в обсуждении, написании и оформлении статей и тезисов докладов. Выводы диссертации полностью основаны на теоретическом и экспериментальном материале, полученном автором в ходе выполнения работы.

Синтез соединений, исследование образцов на ИК-спектрометре, подготовка образцов к спектроскопии ЯМР и РСА и выводы сделаны самим соискателем.

Автор выражает искреннюю признательность научному руководителю, д.х.н. Племенкову Виталию Владимировичу за всестороннюю помощь, понимание и поддержку в работе; д.ф.-м.н. Куприяновой Галине Сергеевне и к.х.н. Спирихину Леониду Васильевичу за помощь в измерении и интерпретации спектров ЯМР полученных соединений; к.х.н. Лодочниковой Ольге Александровне, к.х.н Криволапову Дмитрию Борисовичу за выполнение рентгеноструктурного анализа; д.х.н., профессору, Чмутовой Галине Алексеевне за проведение квантово-химических расчетов; Шурпику Дмитрию Николаевичу за всестороннюю помощь в выполнении работы.

ГЛАВА 1. КЛАССИФИКАЦИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ

СУБСТАНЦИЙ

1.1. Сульфаниламидные препараты 1-го поколения

Химиотерапевтическая активность сульфаниламидных препаратов была обнаружена в начале 30-х годов прошлого столетия. Открытый в 1934 году Герхардом Домагком пронтозил, или красный стрептоцид [10], стал родоначальником целого класса медицинских препаратов - сульфонамидных, являющихся первыми синтетическими препаратами, способными успешно бороться с целым рядом бактериальных инфекций. Открытие антибактериальных свойств пронтозила подтвердило предвидение немецкого ученого, химика Пауля Эрлиха о возможности селективного поражения микроорганизмов цитотоксическими веществами резорбтивного действия. За эти выдающиеся достижения П. Эрлиху в 1908 г. и Г. Домагку в 1939 г. были присуждены Нобелевские премии. После того, как был установлен «рабочий центр» этих веществ - сульфаниламид - на его основе было синтезировано большое количество производных, многие из которых нашли широкое применение в медицине. Химиотерапевтическая активность сульфаниламидных препаратов проявляется при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, некоторыми простейшими, хламидиями, среди которых можно выделить: стрептококки, стафилококки, диплококки (гонококки, менингококки, пневмококки), кишечная, дизентерийная, дифтерийная и сибиреязвенная палочки, бруцеллы, холерные вибрионы, возбудители трахомы, орнитоза, малярии, токсоплазмоза, отдельные представители глубоких микозов (нокардин, актиномицеты) [11]. Всего синтезировано более 10 тысяч производных сульфаниламида, из них в медицине используется всего около 40.

Нельзя не сказать и об отрицательных моментах, связанных с использованием сульфаниламидных препаратов. У них есть два существенных недостатка. Во-первых, ограниченный спектр действия, который может сужаться из-за развития устойчивых форм микроорганизмов (чаще всего это вызвано недостаточными дозами препарата или досрочным прекращением лечения). Во-вторых, побочные негативные реакции, основная из которых - аллергическая.

Эти недостатки, наряду с появлением антибиотиков, стали причиной снижения популярности сульфаниламидов. Однако, отмечаемое в последнее время снижение интереса к ним со стороны практикующих врачей надо признать неоправданным. Даже после появления антибиотиков сульфаниламидные препараты не потеряли своего клинического значения. В настоящее время в медицине используются как сульфонамиды первого поколения (стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, и др.), так и ведется активный синтез новых субстанций, относящихся к данной лекарственной группе. Особое внимание уделяется «долгодействующим» (сульфапиридазин) и комбинированным препаратам, в состав которых помимо сульфаниламида входит триметоприм (бисептол). Синтез новых препаратов, путем введения дополнительных заместителей, и принципиально новые пути синтеза позволяют существенно расширить спектр терапевтического действия.

стрептоцид

норсульфазол

"о СН3 сульфаметоксазол (бисептол)

СН3

Н21Ч

сНз сульфадимезин

Н2М

сульфадимезин

1.2. Структурные <

сульфаниламидных субстанций

особенности

новейших

К сульфаниламидным препаратам 1-го поколения относят соединения общей формулы НгИ - Аг - Б02 - М1Н. Считалось, что только один из атомов водорода в аминогруппе, связанной с ароматическим кольцом может быть замещен на радикал. Все дополнительные введения, каких либо радикалов в кольцо или в аминогруппы, снижают терапевтическую активность. Однако дальнейшие исследования в этой области доказали: введение различных радикалов позволяет получить соединения с расширенными терапевтическими свойствами, пониженной токсичностью и различной степенью активности. Поэтому, в настоящее время к сульфаниламидным субстанциям можно отнести соединения, содержащие в своей структуре фрагмент - 1ЧН - 802 - , связанный с любыми радикалами, причем второй атом водорода при атоме азота, также может быть замещен любым радикалом.

Изучение современной литературы по этому вопросу позволяет выделить следующие 2 группы веществ:

- экзосульфонамидная функция;

- сульфонамидная функция в качестве линкера - ЫН - БОг —.

1.2.1 .Сульфонамиды с экзофункционалом: - S02 - NH2, - NH - S02 - Alk

Если говорить об экзоположении сульфаниламидной функции, то здесь можно рассмотреть следующие комбинации: - S02 - NH2 и - NH - S02 - Alk.

Одна из них - с циклопропановым фрагментом на конце. 1 -Амино-TV-(циклопропилсульфонил)-2-этилциклопропанкарбоксамид (1) и 1 -амино-TV-(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамид (2) очень широко используются для амидирования, проходящего одновременно с гидролизом макроциклов, являющихся динамической основой для создания новых веществ в области лечения гепатита С [12-16].

Данные лекарственные субстанции, попадая в организм, распадаются на несколько фрагментов, одним из которых является (111,28)-1 -амино-2-

винилциклопропанкарбоновая кислота (из 2), способных включаться в РНК вместо определенных аминокислот и образовывать комплементарные пары, что вызывает мутации вирусов [17].

Вторая группа соединений с концевым положением сульфаниламидного фрагмента традиционно связана с бензольным кольцом, однако, в пара-положение не всегда находится атом азота, как в сульфаниламидных препаратах 1-го поколения. Связь ЫН2 - БОг - Аг - с остальной частью молекулы может осуществляться как через атом азота в мета- или «ара-положении, так и через атом азота, входящий в цикл или атом углерода (3 - 7) [18-21]. Причем, введение заместителя в положение 2 в соединении 5, вопреки существовавшему мнению, снижает фактор ГС50 в 2.5 раза. Так для 11=Н 1С50 =210 нмоль, а для Я= С11С5о = 86 нмоль [22].

Можно выделить ряд соединений, когда сульфаниламидный фрагмент связан с остальной частью молекулы через атом кислорода или еще один атом азота. Среди них, например, применяемый и в России препарат топирамат — противосудорожное и противоэпилептическое средство (6) или 6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илсульфонамид (7), используемый при лечении глаукомы [23-24].

этанциклопропанкарбоновая кислота (из 1) или (111,28)-1-амино-2-

__I _

1.2.2.Сульфонамиды с функционалом: - Аг - БОг - N1*. - К

Одной из самых многочисленных и максимально приближенных по структурному фрагменту к сульфаниламидным препаратам 1-го поколения, является группа содержащая комбинацию Аг - БОг - М11 - Я2.

Рассмотрим вещества, у которых сохранен один атом водорода при атоме азота (К1=Н). Структурное и, следовательно, терапевтическое разнообразие данных соединений достигается за счет большого числа различных вариаций заместителей в ароматическом кольце и при атоме азота.

К данной группе можно отнести и представителя 2-го поколения сульфаниламидных препаратов - глибенкламид (8), одно из самых популярных и проверенных средств терапии сахарного диабета 2-го типа при неэффективности мероприятий по изменению образа жизни. Несмотря на появление новых препаратов с улучшенными характеристиками глибенкламид продолжает являться эталоном для оценки эффективности новых средств и демонстрирует потенциально полезные дополнительные свойства [25]. Микроионизированная форма глибенкламида - манинил уменьшает риск всех макрососудистых осложнений диабета, так как обладает специфическими механизмами нейропротекции в условиях острого нарушения мозгового кровообращения.

с1 8

Синтезированы аналоги медицинского препарата целекоксиб (9), применяемого при лечении различных артритов (схема 1), оптимизирован ряд фенилизоксазоловых структур (10), что привело к серии сульфонамидов с противовоспалительными свойствами с фактором 1С50 = 500 нмоль (схема 2) [2627].

V5

h2n

V

CsFbHN

м-N Pd(ll)/Ligand - CF3 --

H3C

MeO'

Схема 1

O-N

O-N

10

Схема 2

Противомикробное средство гирамид (международное название эноксацин, 7У-бензил-3-сульфонамидпирролидин) (11) в зависимости от введённого радикала в свободное бензольное кольцо при комбинации с ингибитором МС-207 показывает 1С5о против Е. соИ от 0.7 до 3.3 ммоль. Авторы предлагают использовать «/У-бензил-З-сульфонамидпирролидин как отправную точку для дальнейшего развития в данном направлении» [28].

d ННз

11а R=Oz'-Pr, гирамид А 116 R=i-Bu, гирамид В 11в R=Ph, гирамид С

Экспериментальный противоопухолевый препарат АВТ-737 (12), разработанный американской компанией Abbott и проходящий в настоящее время детальное тестирование, несмотря на свое «традиционное» для

сульфаниламидных препаратов 1-го поколения строение, все-таки имеет в бензольном кольце дополнительный заместитель - нитрогруппу. Это не только не привело к снижению активности, но по результатам тестирования препарат АВТ-737 выглядит «многообещающе, более эффективным, чем традиционные препараты и не вызывает серьезных побочных эффектов» [29].

Большую группу составляют вещества, у которых в параположении в исходном бензольном кольце вместо аминогруппы находится атом галогена: хлор, фтор, йод [30-37]. Хлорпроизводные проявляют терапевтическую активность как антогонисты различных метаболических процессов с факторами IC50 от 0.021 до 250 нмоль. Например, 3-(6-(4-хлорфенилсульфонамидо)-5,6,7,8-тетра-гидронафтален-1-ил)пропановая кислота (1С5о=0.021 нмоль) (13), 4-хлор-Дг-(5-(2-(оксазол-2-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)бензенсульфонамид (1С50=92.2 нмоль) (14) или 4-хлор-А^-(3-((4-гидрокси-2-оксоциклопент-3-ен-1-ил)фенетил)бензенсульфонамид (1С50= 250 нмоль) (15). Фторпроизводные проявили себя в отношение респираторных заболевание и малярии (16). Йодпроизводные активны против Escherichia coli (17).

12

К группе сульфаниламидных соединений, у которых оба атома водорода в сульфонамидной группе замещены на радикалы, прежде всего, нужно отнести дарунавир (презиста) - противовирусный препарат, активный против ВИЧ 1-го типа, активно разрушающего Т-хелперные клетки особой разновидности Т-лимфоцитов. Основное назначение Т-хелперных клеток (помощников) - защита организма, т.е. иммунитета, от чужеродных генетических вторжений. Дарунавир используется и в монотерапии и в комплексе с ритонавиром с 2007 года (18). Поиск новых и более активных форм в этом направлении продолжается. Учеными из университета штата Индиана в 2009 году предложена усовершенствованная форма данного лекарства (19) [38-39].

2007 год 18 2009 год 19

Проблема в лечении ВИЧ стоит настолько остро, что аналоги дарунавира синтезируются каждый год [40-43].

Другой серьезной проблемой современной медицины являются различные формы деменции, среди которых наиболее распространенная - болезнь Альцгеймера, нейродегенеративное заболевание. Общемировая заболеваемость на 2006 год оценивалась в 26.6 миллионов человек, а к 2050 году число больных может вырасти вчетверо.

Сульфаниламидные соединения, проявляющие терапевтическую активность в лечении этого заболевания, в своем строении также имеют общий фрагмент

При оксетановом радикале фактор IC50 = 16.9 нмоль. Замена радикала на фторфенильное кольцо в пара-положении приводит к снижению IC50 до 0.225 нмоль, а замена на бицикл о [1,1,1]пентановую систему приводит к существенному снижению 1С5о фактора до 0.178 нмоль [5, 44-45].

Существенную группу соединений, проявляющих антираковую активность, составляют арилсульфонамиды [46-47]. Базовым соединением для получения семи классов веществ с активностью против раковых клеток является N-((2,2диметил-2//-хромен-6-ил)метил)-3,4-диметокси-А'-фенил бензенсульфонамид.

Схематично все синтезированные аналоги отображены на рисунке 1.

(20):

20 а

20 6

20 в

20

ОМе щ

ОМе

Рис. 1 1 - бензопиреновый аналог А; 2 - бензопиреновый аналог В; 3 - 2-этил-2-метилбензопирен; 4 - хинолиновый аналог; 5 - бензофурановый аналог; 6 - пуранопиридиновые аналоги; 7 - амидный аналог.

Аналогичное строение имеют и тризамещенные сульфонамиды - агонисты канабиноидных рецепторов типа СВ2, являющиеся нейротрансмиттерами и нейрорегуляторами, играющими роль в механизмах происхождения боли, дипрессии, аппетита, памяти, репродуктивной функции. Они также повышают устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии и реперфузии путем активации СВ2-рецепторов. Селективность вещества 21 СВ1/СВ2 составляет 92, а вещества 22 уже 2594[48-49].

21 22

1.2.3. Сульфонамиды с функционалом: — Аг — 80г — N

Другой вариант отсутствия атомов водорода при атоме азота — это когда атом азота сам включается в различные циклические образования. К этой группе можно отнести сульфонилпиперазиновые аналоги, проявляющие активность относительно ряда нейродегенератиных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, эпилепсия и др. Синтез этих веществ подробно описан в литературе [50- 51] и отражен на схеме 3.

О Аг|\|Н2 или АЮН о

вА^ м^Го'С АгЛ^ . 0 0

О ГТ8-Аг2

нм"^ аг302с1, сн2с12 ^ыжагг к/МН нн^)

/ Аг

Схема 3

Лучшие результаты среди аналогов данной серии демонстрирует N-(2-фторфенил)-2-(4-((2-фторфенил)сульфонил)пиперазин-1 -ил)ацетамид (23) с фактором 1С50=8.0 ммоль.

^ о г^м'^

Цч.л.О

I н 23

Среди сульфонилпиперазиновых аналогов имеются терапевтически активные соединения по отношению к диабету 2-го типа, например, 1,1,1-трифтор-2-(3-((7?-4-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил-2-метилпиперазин-1-ил)фенил)пропан-2-ол (24) с факторами 1С50 для мышей 1 нмоль, для крыс 8 нмоль, для человека 11 нмоль [52]:

Описана серия соединений, где атом азота включен в семичленное диазепиновое кольцо. Терапевтическая активность данных соединений достаточно широка: от болезни Паркенсона - ЛЦ2,4метоксифенил)-2-(4-(метоксифенил)сульфонил)-1,4диазепан-1-ил)ацетамид (25) до лечения избыточного веса - 6-((4-/и/?ет-бутил)фенил)сульфонил)-7,8-диметил-2-(трифторметил)-6,11-дигидро-5#-бензо[Ь]пиридо[2,3-е](1,4)диазепин (26) [53-54].

На основе рапамицина (сиролимус), выделенного из бактерий Б^ер^тусеБ hygroscopicus, и БК506 (такролимус), выделенного из нитчатых бактерий Б^ерШтусеБ {зикаЬаетгз путем биоизостерического замещения а-кетоамидной части этих веществ на сульфонамид, был получен ряд соединений, выступающих связующим звеном с белками РКВР51 и РКВР52, являющимися иммунофилами (Схема 4) [55-56]. Данное взаимодействие, осуществляемое за счет водородных связей, позволяет блокировать развитие иммунного воспаления при трансплантации органов. Изостерическое замещение приводит к более сильной консервации водородных связей, в результате этого возрастает терапевтическое значение соединений.

26

R2= H, CI, OH, OMe;

R3= H, CN, N02, NH2, F, Br, CI, CF3, OMe, COOMe.

Схема 4

Синтезирован новый тип ингибиторов внутримембранных протеаз, принадлежащих к достаточно новому классу, контролирующему многие важные биологические и медицинские клеточные процессы [57]. Серия моноциклических /?-лактамов (27), которые одновременно можно отнести к iV-сульфаниламинам, проявляет более высокую активность, чем ряд предыдущих ингибиторов. Данные соединения активны как in vitro, так и in vivo. jV-сульфонильный заместитель значительно повышает реакционную способность /?-лактамного кольца. Авторы предлагают использовать данные вещества для дальнейшего усовершенствования ингибиторов и как исходные субстанции для синтеза будущих лекарств.

В качестве веществ, выступающих как агенты, снижающие активность СЭ4 рецепторов, отвечающих за связь с ВИЧ инфекцией, в субмикромолярных количествах предложены макроциклические соединения на основе несимметричных циклотриазадисульфонамидов [58]. Синтезировано 13 новых несимметричных соединений с фактором 1С50 от 46 до 730 нмоль, например 28 и 29.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Веремейчик, Яна Валерьевна, 2015 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ БИБЛИОГРАФИЧЕСКИХ ИСТОЧНИКОВ

1. Renau Th. Е. Antimicrobial Potentiation Approaches: Targets and Inhibitors/ Th. E. Renau, S. S. Hecker, V. S. Lee// Ann. Rep. Med. Chem. - 1998. - V. 33.-C. 121-130.

2. Branch, S.K. "New Drug" Designations for New Therapeutic Entities: New Active Substance, New Chemical Entity, New Biological Entity, New Molecular Entity/S.K. Branch and I. Agranat// J. Med. Chem. - 2014. - V. 57. - № 21. - C. 87298765.

3. Wang, F. Identification of a small molecule with activity against drug-resistant and persistent tuberculosis/ F. Wang, D. Sambandan, R. Haider, J. Wang, S.M. Batt, B. Weinrick, I. Ahmad, P. Yang, Y. Zhang, J. Kim, . Hassani, S. Huszar, C. Trefzer, Z. Ma, T. Kaneko, K.E. Mdluli, S. Franzblau, A.K. Chatterjee, K. Johnsson, K. Mikusova, G.S. Besra, K. Futterer, W.R. Jacobs and P.G. Schultz// PNAS. - 2013. -V. 110. -№ 39. -C. 15848-15849.

4. Al-Tel, Т. H. Design, Synthesis, and Qualitative Structure - Activity Evaluations of Novel /?-Secretase Inhibitors as Potential Alzheimer's Drug Leads/ Т. H. Al-Tel, M. H. Semreen, R. A. Al-Qawasmeh, M. F. Schmidt, R. El-Awadi, M. Ardah, R. Zaarour, Sh. N. Rao, and O. El-Agnaf// J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 24. - C. 8373-8385.

5. Hopkins, C. R. ACS Chemical Neuroscience Molecule Spotlight on BMS-708163/ C. R. Hopkins// ACS Chem. Neurosci. - 2012. - V. 3. - № 3. - C. 149-150.

6. Page, B.D.G. Small Molecule STAT5-SH2 Domain Inhibitors Exhibit Potent Antileukemia Activity/ B. D.G. Page, H. Khoury, R. C. Laister, S. Fletcher, M. Vellozo, A. Manzoli, P. Yue, J. Turkson, M. D. Minden, P. T. Gunning// J. Med. Chem. -2012. -V. 55. -№ 3. - C. 1047-1055.

7. Procopiou, P. A. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Indazole Arylsulfonamides as Allosteric CC-Chemokine Receptor 4 (CCR4) Antagonists/P. A. Procopiou, J. W. Barrett, N. P. Barton, M. Begg, D. Clapham, R. S.

В. Copley, AJ. Ford, R. H. Graver, D. A. Hall, A. P. Hancock, A. P. Hill, H. Hobbs, S. T. Hodgson, C. Jumeaux, Ya. M. L. Lacroix, A. H. Miah, К. M. L. Morriss, D. Needham, E. B. Sheriff, R. J. Slack, С. E. Smith, S. L. Sollis, and H. Staton// J. Med. Chem. -2013. - V. 56.-№5.-C. 1946-1960.

8. Wan, Z.-K. Discovery of HSD-621 as a Potential Agent for the Treatment of Type 2 Diabetes/Z.-K. Wan, E. Chenail, H.-Q. Li, M. Ipek, J. Xiang, V. Suri, S. Hahm, J. Bard, K. Svenson, X. Xu, X. Tian, M. Wang, X. Li, Ch. E. Johnson, A. Qadri, D. Panza, M. Perreault, T. S. Mansour, J. F. Tobin,and E. Saiah// ACS Med. Chem. Lett.-2013.-V. 4. - № 1. - C. 118-123.

9. Miller, M. W. Small-molecule inhibitors of integrin {alpha}2{beta} i that prevent Patthological thrombus formation via an allosteric mechanism/ M. W. Miller, S. Basra, D. W. Kulp, P. C. Billing, S. Choi, M. P. Beavers, O. J. McCarty, Zh. Zou, M. L. Kahn, J. S. Bennett, and W. F. DeGrago// PNAS. - 2009. - V. 106. - № 3. - C. 719724.

10. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия/ В. Г. Беликов. - М: МЕДпресс-информ, 2007. - 616 с.

11. Машковский, М. Д. Лекарственные средства: в 2 т./ М. Д. Машковский. - М.: Новая волна, 2005. -Т. 2 - С. 273 - 289.

12. Arumugasamy, J. Development of Related HCV Protease Inhibitors: Macrocyclization of Two Highly Functionalized Dienyl-ureas via Ring-Cljsing Metathesis/ J. Arumugasamy, K. Arunachalam, D. Bauer, A. Becker, C. A. Caillet, R. Glynn, G. M. Latham, J. Lim, J. Liu, B. A. Mayes, A. Moussa, E. Rosinovsky, A. E. Salanson, A. F. Soret, A. Stewart, J. Wang, and X. Wu// Org. Process Res. Dev. - 2013. -V. 17.-№ 5.-C. 811-828.

13. Harper, S. Discovery of MK-5172, a Macrocyclic Hepatitis С Virus NS3/4a Protease Inhibitor/ S. Harper, J. A. McCauley, M. T. Rudd, M. Ferrara, M. DiFilippo, B. Crescenzi, U. Koch, A. Petrocchi, M. K. Holloway, J. W. Butcher, J. J. Romano, K. J. Bush, K. F. Gilbert, C. J. Mclntyre, К. T. Nguyen, E. Nizi, S. S. Carroll, S. W. Ludmerer, C. Burlein, J. M. DiMuzio, D. J. Graham, С. M. McHale, M. W. Stahlhut, D. B. Olsen, E. Monteagudo, S. Cianetti, C. Giuliano, V. Pucci, N. Trainor, C.

M. Fandozzi, M. Rowley, P. J. Coleman, J. P. Vacca, V. Summa, and N. J. Liverton// ACS Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 3. - № 4. - C. 332-336.

14. Kazmierski, W. M. Discovery of Novel Urea-Based Hepatitis C Protease Inhibitors with High Potency against Protease-Inhibitor-Resistant Mutants/ W. M. Kazmierski, R. Hamatake, M. Duan, L. L. Wright, G. K. Smith, R. L. Jarvest, J.-J. Ji, J. P. Cooper, M. D. Tallant, R. M. Crosby, K. Creech, A. Wang, X. Li, S. Zhahg, Y.-K. Zhang, Y. Liu, Ch. Z. Ding, Ya. Zhou, J. J. Plattner, S. J. Baker, W., Bu and L. Liu// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 7. - C. 3021-3026.

15. Kong, J. Synthesis of the HCV Protease Inhibitor Vaniprevir (MK-7009) Using Ring-Closing Metathesis Strategy/ J. Kong, Ch. Chen, J. Balsells-Padros, Ya. Cao, R. F. Dunn, S. J. Dolman, J. Janey, H. Li, and M. J. Zucato// J. Org. Chem. - 2012. - V. 77 - № 8. - C. 3820-3828.

16. Chen K. X. Structure-Activity Relationship (SAR) Development and Discovery of Potent Indoie-Based Inhibitor of the Hepatitis C Virus (HCV) NS5B Polymerase/ K. X. Chen, B. Vibulbhan, W. Yang, M. Sannigrahi, F. Velazquez, T.-Ya. Chan, S. Venkatraman, G. N. Anilkumar, O. Zeng, F. Bennet, Yu. Jiang, Ch. A. Lesburg, J. Duca, P. Pinto, S. Gavalas, Yu. Huang, W. Wu, O. Selyutin, S. Agrawal, B. Feld, H.-Ch. Huang, Ch. Li, K.-Ch Cheng, N.-Ya. Shih, J. A. Kozlowski, S. B. Rosenblum, and F. G. Njoroge// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 2. - C. 754-765.

17. Belyk, K. M. Enantioselective Sinteses of (l/?,2S)-l-Amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic Acid Ethyl Ester (Vinyl-ACCA-OEt) by Asymmetric Phase-Transfer Catalyzed Cyclopropanation of (£)-iV-Phenylmethyleneglycine Ethyl Ester/ K. M. Belyk, B. Xiang, P. G. Bulger, W. R. Leonard, Jr. J. Balsells, J. Yin, and Ch.-yi ChenII Org. Process Res. Dev. - 2010. - V. 14. - №3. - C. 692-700.

18. Kusakabe, K. Indazole-Based Potent and Cell-Active Mpsl Kinase Inhibitors: Rational Design from Pan-Kinase Inhibitor Anthrapyrazolone (SP600125)/K. Kusakabe, N. Ide, Ya. Daigo, Yu. Tachibana, T. Itoh, T. Yamamoto, H. Hashizume, Yo. Hato, K. Higashino, Yo. Okano, Yu. Sato, M. Inoue, M. Iguchi, T. Kanazawa, Yu. Ishioka, K. Dohi, Ya. Kido, Sh. Sakamoto, K. Yasuo, M. Maeda, M.

Higaki, К. Ueda, H. Yoshizawa, Yo. Baba, T. Shiota, H. Murai, and Yu. Nakamura// J. Med. Chem. - 2013. - V. 56 - №11. - C. 4343-4356.

19. Hwang, S. H. Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of Urea-Containing Pyrazoles as Dual Inhibitors of Cyclooxygenase-2 and Soluble Epoxide Hydrolase/ S. H. Hwang, К. M. Wagner, Ch. Morisseau, J.-Ya. Liu, H. Dong,

A. T. Wecksler, and B. D. Hammock// J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 8. - C. 3037-3050.

20. Salah, E. Crystal Structures of ABL-Related Gene (ABL2) in Complex with Imatinib, Tozasertib (VX-680), fnd a Type 1 Inhibitor of the Triazole Carbothioamide Class/ E. Salah, E. Ugochukwu, A. J. Barr, F. von Delft, S. Knapp, and J. M. Elkins// J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 7. - C. 2359-2367.

21. Morris, J. C. Targeting Hypoxic Tumor Cell Viability with Carbohydrate-Based Carbonic Anhydrase IX and XII Inhibitors/ J. C. Morris, J. Chiche, С. Grellier, M. Lopez, L. F. Bornaghi, A. Maresca, С. T. Supuran, J. Pouyssegur, and S.-A. Poulse// J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 19. - C. 6905-6918.

22. Tang, G. Design and Synthesis of Benzenesulfonamide Derivatives as Potent Anti-Influenza Hemagglutinin Inhibitors/ G. Tang, X. Lin, Z. Qiu, W. Li, L. Zhu, L. Wang, Sh. Li, H. Li, W. Lin, M. Yang, T. Guo, L. Chen, D. Lee, J. Z. Wu, and W. Yang// ACS Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 2. № 8. - C. 603-607.

23. Maryanoff, В. E. Pharmaceutical «Gold» from Neurostabilizing Agents: Topiramate and Successor Molecules/ В. E. Maryanoff// J. Med. Chem. - 2009. - V. 52.-№ ll.-C. 3431-3440.

24. Mader, P. Structural Basis for the Interaction Between Carbonic Anhydrase and l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-20ylsulfonamides/ P. Mader, J. Brynda, R. Gitto, S. Agnello, P. Pachl, С. T. Supuran, A. Chimirri, and P. Rezacova// J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 7. - C. 2522-2526.

25. Панькив, В.И. Глибенкламид в XXI веке: хорошо незабытое старое/

B.И. Панькив// International Journal of Endocrinology. - T. 31. - № 7. - С. 63-70.

26. Dai, Н.-Х. Divergent С-Н Functionalizations Directed by Sulfonamide Pharmacophores: Late-Stage Diversification as a Tool for Drug Discovery/ H.-X. Dai,

A. F. Stepan, M. S. Plummer, Ya.-H. Zhang, and J.-Q. Yu// J. Am. Chem. Soc. - 2011. -V. 133.-№ 18.-C. 7222-7228.

27. Bamborough, P. Fragment-Based Discovery of Bromodomain Inhibitors \

t

Part 2: Optimization of Phenylisoxazole Sulfonamides/ P. Bamborough, H. Diallo, J. D. Goodacre, L. Gordon, A. Lewis, J. T. Seal, D. M. Wilson, M. D. Woodrow, and Ch. Chung// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 2. - C. 587-596.

28. Foss, M. H. Af-Benzyl-3-sulfonamidopyrrolidines Are a New Class of Bacterial DNA Gyrase Inhibitors/ M. H. Foss, K. A. Hurley, N. A. Sorto, L. L. Lackner, K. M. Thornton, J. T. Shaw, and D. B. Weibel// ACS Med. Chem. Lett. -2011. - V. 2. - № 4. - C. 289-292.

29. Gao, Ya. Chemical Perturbation of Mcl-1 Pre-mRNA Splicing to Induce Apoptosis in Cancer Cells/ Ya. Gao and K. Koide// ACS Chem. Biol. - 2013. - V. 8. -№ 5. -C. 895-900.

30. Angst, D. An Oral Sphingosine 1-Phosphate Receptor 1 (SIPi) Antogonist Prodrug with Efficacy in Vivo: Discovery, Synthesis, and Evaluation/ D. Angst, Ph. Janser, J. Quancard, P. Buehlmayer, F. Berst, L. Oberer, Ch. Beerli, M. Streiff, Ch. Pally, R. Hersperger, Ch. Bruns, F. Bassilana, and B. Bollbuck// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 22. - C. 9722-9734.

31. Soper, J. H. Brain-Penetrant Tetrahydronaphthaiene Thromboxane A2-Prostanoid (TP) Receptor Antagonists as Prototype Therapeutics for Alzheimer's Disease/ J. H. Soper, Sh. Sugiyama, K. Herbst-Robinson, M. J. James, X. Wang, J. Q. Trojanowski, A. B. Smith, III, V. M.-Y. Lee, C. Ballatore, and K. R. Brunden// ACS Chem. Neurosci. - 2012. - V. 3. - № 11. - C. 928-940.

32. Ballatore, C. Cyclopentane-l,3-dione: A Novel Isostere for the Carboxylic Acid Functional Group. Application to the Design of Potent Thromboxane (A2) Receptor Antagonists/ C. Ballatore, J. H. Soper, F. Piscitelli, M. James, L. Huang, O. Atasoylu, D. M. Huryn, J. Q. Trojanowski, V. M.-Y. Lee, K. R. Brunden, and A. Ballatore, B. Smith, III// J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 19. - C. 6969-6983.

33. Elkady, M. Modified Acidic Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs as Dual Inhibitors of mPGES-1 and 5-LOX/ M. Elkady, R. Nie, A. M. Schaible, J. Bauer,

S. Luderer, G. Ambrosi, O. Werz, and S. A. Laufer// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. -№ 20. - C. 8958-8962.

34. Kazmierski, W. M. Novel 4,4-Disubstituted Piperidine-Based C-C Chemokine Reeeptor-5 Inhibitors with High Potency against Human Immunodeficiency Virus-1 and an Improved human Ether-a-go-go Related Gene (hERG) Profile/ W. M. Kazmierski, D. L. Anderson, Ch. Aquino, B. A. Chauder, M. Duan, R. Ferris, T. Kenakin, C. S. Koble, D. G. Lang, M. S. Mcintyre, J. Peckham, Ch. Watson, P. Wheelan, A. Spaltenstein, M. B. Wire, A. Svolto, and M. Youngman// J. Med. Chem. -

2011.-V. 54.-№ ll.-C. 3756-3767.

35. Molinaro, C. CRTH2 Antagonist MK-7246: A Synthetic Evolution from Discovery through Development/ C. Molinaro, P. G. Bulger, E. E. Lee, B. Kosjek, S. Lau, D. Gauvreau, M. E. Howard, D. J. Wallace, and P. D. CTShea// J. Org. Chem. -

2012. - V. 77. - № 5. - C. 2299-2309.

36. Heidebrecht, R. W. Diversity-Oriented Synthesis Yields a Novel Lead for the T Heidebrecht,r Heidebrecht,eatment of Malaria/ R. W. Heidebrecht, C. Mulrooney, Ch. P. Austin, R. H. Barker, J. A. Beaudoin, K. Ch.-Ch. Cheng, E. Comer, S. Dandapani, J. Dick, J. R. Duvall, E. H. Ekland, D. A. Fidock, M. E. Fitzgerald, M. Foley, R. Guha, P. Hinkson, M. Kramer, A. K. Lukens, D. Masi, L. A. Marcaurelle, X.-Z. Su, C. J. Thomas, M. Weiwer, R. C. Wiegand, D. Wirth, M. Xia, J. Yuan, J. Zhao, M. Palmer, B. Munoz, and S. Schreiber// ACS Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 3. - № 2. -C. 112-117.

37. Welde, T. NH-l,2,3-Triazole Inhibitors of the VIM-2 Metallo-/?-Lactamase/ T. Welde, S. A. Saldanha, D. Minond, T. P. Spicer, J. R. Fotsing, M. Spaargaren, J.-M. Frere, C. Bebrone, K. B. Sharpless, P. S. Hodder, and V. V. Fokin// ACS Med. Chem. Lett. - 2010.-V. l.-№4.-C. 150-154.

38. Huang , D. How Does Darunavir Prevent HIV-1 Protease Dimerization? / D. Huang and A. Caflisch// J. Chem. Theory Comput. - 2012. - V. 8. - № 5. - C. 1786-1794.

39. Ghosh, A. K. Harnessing Nature's Insight: Design of Aspartyl Protease Inhibitors from Treatment of Drug-Resistant HIV to Alzheimer's Disease/ A. K. Ghosh// J. Med. Chem. - 2009. - V. 52. - № 8. - C. 2163-2176.

40. Parai, M. K. Design, Synthesis, and Biological and Structural Evaluations of Novel HIV-1 Protease Inhibitors To Combat Drug Resistance/ M. K. Parai, D. J. Huggins, H. Cao, M. N. Nalam, A. Ali, C. A. Schiffer, B. Tidor, and T. M. Rana// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 14. - C. 6328-6341.

41. Ghosh, A.K. Design, Synthesis, and X-ray Structure of Substituted Bis-tetrahydrofuran (Bis-THF)-Derived Potent HIV-1 Protease Inhibitors/ A. K. Ghosh, C.

D. Martyr, M. Steffey, Yu.-F. Wang, J. Agniswamy, M. Amano, I. T. Weber, and H. Mitsuya// ACS Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 2. -№ 4. - C. 298-302.

42. Ghosh, A.K. Design of HIV-1 Protease Inhibitors with C3-Substituted Hexahydrocyclopentafuranyl Urethanes as P2-Ligands: Synthesis, Biologicfl Evaluation, and Protein-Ligand X-ray Crystal Structure/ A. K. Ghosh, B. D. Chapsal, G. L. Parham, M. Steffey, J. Agniswamy, Yu.-F. Wang, M. Amano, I. T. Weber, and H. Mitsuya//J. Med. Chem. - 201 l.-V. 54. -№ 16.-C. 5890-5901.

43. Zhang, H. Novel P2 Tris-tetrahydrofuran Group in Antiviral Compound 1 (GRL-0519) Fills the S2 Binding Pocket of Selected Mutants of HIV-1 Protease/ H. Zhang, Yu.-F. Wang, Ch.-H. Shen, J. Agniswamy, K. V. Rao, Ch.-X. Xu, A. K. Ghosh, R. W. Harrisson, and I. T. Weber// J. Med. Chem. - 2013. - V. 56. - № 3. - C. 10741083.

44. Stepan, A.F. Application of the Bicyclo[l,l,l]pentane Motif as a Nonclassical Phenyl Ring Bioisostere in the Design of a Potent and Orally Active y-Secretase Inhibitor/ A. F. Stepan, Ch. Subramanyam, I. V. Efremov, J. K. Dutra, Th. J. O'Sullivan, K. J. DiRico, W. S. McDonald, A. Won, P. H. Dorff, Ch. E. Nolan, S. L. Becker, L. R. Pustilnik, D. R. Riddell, G. W. Kauffman, B. L. Kormos, L. Zhang, Ya. Lu, S. H. Capetta, M. E. Green, K. Karki, E. Sibley, K. P. Atchison, A. J. Hallgren, Ch.

E. Oborski, A. E. Robshaw, B. Sneed, and Ch. J. O'Donnell// J. Med. Chem. - 2012. -V. 55. -№ 7. - C. 3414-3424.

45. Stepan, A. F. Metabolism-Directed Design of Oxetane-Containing Arylsulfonamide Derivatives as y-Secretase Inhibitors/ A. F. Stepan, K. Karki, W. S. McDonald, P. H. Dorff, J. K. Dutra, K. J. DiRico, A. Won, Ch. Subramanyam, I. V. Efremov, Ch. J. CVDonnell, Ch. E. Nolan, S. L. Becker, L. R. Pustilnik, B. Sneed, H. Sun, B. Sneed, A. E. Robshaw, D. R. Riddell, Th. J. CT Sullivan, E. Sibley, S. H. Capetta, K. P. Atchison, A. J. Hallgren, E. Miller, A. Wood, and R. S. Obach// J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 22. - C. 7772-7783.

46. Mooring, S. R. Design and Synthesis of Novel Small-Molecule Inhibitors of the Hypoxia Inducible Factor Pathway/ S. R. Mooring, H. Jin, N. S. Devi, A. A. Jabbar, S. Kaluz, Yu. Liu, E. G. Van Meir, and B. WangII J. Med. Chem. - 2011. - V. 54.-№24.-C. 8471-8489.

47. Shi, Q. Binding Model for the Interaction of Anticancer Arylsulfonamides with the p300 Transcription Cofactor/ Q. Shi, Sh. Yin, S. Kaluz, N. Ni, N. S. Devi, J. Mun, D. Wang, K. Damera, W. Chen, S. Burroughs, S. R. Mooring, M. M. Goodman, E. G. Van Meir, B. Wang, and J. P. Snyder// ACS Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 3. -№ 8. - C. 620-625.

48. Ouyang, Q. Trisubstituted Sulfonamides: A New Chemotype for Development of Potent and Selective CB2 Receptor Inverse Agonists/ Q. Ouyang, Q. Tong, R. Feng, K-Z. Myint, P. Yang, and X.-Q. Xie// ACS Med. Chem. Lett. - 2013. -V. 4. -№ 4. - C. 387-392.

49. Yang, P. Novel Triaryl Sulfoamide Derivatives as Selective Cannabinoid Receptor 2 Inverse Agonists and Osteoclast Inhibitors: Discovery, Optimization, and Biological Evaluation/ P. Yang, L. Wang, R. Feng, A. A. Almehizia, Q. Tong, K.-Z. Myint, Q. Ouyang, M. H. Alqarni, L. Wang, and X.-Q. Xie// J. Med. Chem. - 2013. -V. 56. -№5. - C. 2045-2058.

50. Henderson, B. J. Structure-Activity Relationship Studies of Sulfonylpiperazine Analogues as Novel Negative Allosteric Modulators of Human Neuronal Nicotinic Receptors/ B. J. Henderson, D. J. Carper, T. F. Gonzalez-Cestari, B. Yi, K. Mahasenan, R. E. Pavlovicz, M. L. Dalefield, R. S. Coleman, Ch. Li, and D. B. McKay// J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 24. - C. 8681 -8692.

51. Prime, M. E. Discovery and Structure-Activity Relationship of Potent and Selective Covalent Inhibitors of Transglutaminase 2 for Huntington's Disease/ M. E. Prime, O. A. Andersen, J. J. Barker, M. A. Brooks, R. K. Y. Cheng, I. Toogood-Johnson, S. M. Courtney, F. A. Brookfield, Ch. J. Yarnold, R. W. Marston, P. J. Johnson, S. F. Johsen, J. J. Palfrey, D. Vaidya, S. Erfan, O. Ichihara, B. Felicetti, Sh. Palan, A. Pedret-Dunn, S. Schaertl, I. Sternberger, A. Scheel, D. Winkler, L. Toledo-Sherman, M. Beconi, D. Macdonald, I. Munoz-Sanjuan, C. Dominguez, and J. Wityak// J.Med. Chem. - 2012. - V. 55.-№3.-C. 1021-1046.

52. Wan, Z.-K. Synthesis of Potent and Orally Efficacious 11 ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor HSD-016/ Z.-K. Wan, E. Chenail, H.-Q. Li, Ch. Kendall, Yo. Wang, S. Gingras, J. Xiang, W. W. Massefski, T. S. Mansour, and E. Saiah// J. Org. Chem. - 2011. - V. 76. -№ 17.-C. 7048-7055.

53. Cheung, Y.-Y. Solution-Phase Parallel Synthesis and SAR of Homopiperazinyl Analogs as Positive Allosteric Modulators of mGluV Y.-Y. Cheung, R. Zamorano, A. L. Biobaum, C. D. Weaver, P. J. Conn, C. W. Lindsley, C. M. Niswender, and C. R. Hopkins// ACS Comb. Sei. - 2011. - V. 13. - № 2. - C. 159-165.

54. Liu, P. Discovery of Benzodiazepine Sulfonamide-Based Bombesin Receptor Subtype 3 Agonists and Their Unusual Chirality/ P. Liu, Th. J. Lanza, M. Chioda, C. Jones, H. R. Chobanian, Ya. Guo, L. Chang, Th. M. Kelly, Ya. Kan, O. Palyha, X.-M. Guan, D. J. Marsh, J. M. Metzger, K. Ramsay, Sh.-P. Wang, A. M. Strack, R. Miller, J. Pang, K. Lyons, J. Dragovic, J. G. Ning, W. A. Schäfer, Ch. J. Welch, X. Gong, Y.-D. Gao, V. Hornak, R. G. Ball, N. Tsou, M. L. Reitman, M. J. Wyvratt, R. P. Nargung, and L. S. Lin// ACS Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 2. - № 12. -C. 933-937.

55. Gopalakrishnan, R. Exploration of Pipecolate Sulfonamides as Binders of the FK506-Binding Proteins 51 and 52/ R. Gopalakrishnan, Ch. Kozany, Ya. Wang, S. Schneider, B. Hoogeland, A. Bracher, and F. Hausch// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. -№ 9. -C. 4123-4131.

56. Prime, M. E. Irreversible 4-Aminopiperidine Transglutaminase 2 Inhibitors for Huntington's Disease/ M. E. Prime, F. A. Brookfield, S. M. Courtney, S. Gaines, R.

W. Martson, O. Ichihara, M. Li, D. Vaidya, H. Williams, A. Pedret Dunn, L. Reed, S. Schaertl, L. Toledo-Sherman, M. Beconi, D. Macdonald, I. Mmunoz-Sanjuan, C. Dominguez, and J. Wityak// ACS Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 3. - № 9. - C. 731735.

57. Pierrat, O. A. Monocyclic P-Lactams Are Selective, Mechanism-Based Inhibitors of Rhomboid Intramembrane Proteases/ O. A. Pierrat, K. Strisovsky, Yo. Christova, J. Large, K. Ansell, N. Bouloc, E. Smiljanic, and M. Freeman// ACS Chem. Biol. - 2011. - V. 6. - № 4. - C. 325-335.

58. Demillo, V. G. Unsymmetrical Cyclotriazadisulfonamide (CADA) Compounds as Human CD4 Receptor Down-Modulating Agents/ V. G. Demillo, F. Goulinet-Mateo, J. Kim, D. Schols, K. Vermeire, and Th. W. Bell// J. Med. Chem. -2011. - V. 54.-№ 16.-C. 5712-5721.

59. Kim, M. S. 2-(3-Fluoro-4-methylsulfonylaminophenyl)propanamides as Potent Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) Antagonists: Structure-Activity Relationships of 2-Amino Derivatives in the A/-(6-Trifluoromethylpyridin-3-ylmethyl) C-Region/ M. S. Kim, H. Ch. Ryu, D. W. Kang, S.-H. Cho, S. Seo, Yo. S. Park, M.-Ye. Kim, E. J. Kwak, Yo. S. Kim, R. S. Bhondwe, H. Sh. Kim, S.-gi Park, K. Son, S. Ch., I. A. DeAndrea-Lazarus, L. V. Pearce, P. M. Blumberg, R. Frank, G. Bahrenberg, H. Stockhausen, B. Y. Kogel, K. Schiene, Th. Christoph, and J. Lee// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 19. - C. 8392-8408.

60. Ghosh, A. K. Capturing the Essence of Organic Synthesis: From Bioactive Natural Products to Designed Molecules in Today's Madicine/ A. K. Ghosh// J. Org. Chem. - 2010. - V. 75. - № 23. - C. 7967-7989.

61. Butcher, K. J. Convergent Asymmetric Synthesis of Two Complex TRPV1 Antagonists/ K. J. Butcher, S. M. Denton, S. E. Field, A. T. Gillmore, G. W. Harbottle, R. M. Howard, D. A. Laity, Ch. J. Ngono, and B. A. Pibworth// Org. Process. Res. Dev. -2011.-V. 15. -№ 5. - C. 1192-1200.

62. Kamisuki, Sh. Synthesis and Evaluation of Diarylthiazole Derivatives That Inhibit Activation of Sterol Regulatory Element-Binding Proteins/ Sh. Kamisuki, T. Shirakawa, A. Kugimiya, L. Abu-Elheiga, H.-Yo. Park Choo, K. Yamada, H.

Shimogawa, S. J. Wakil, and M. Uesugi// J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 13. - C. 4923-4927.

63. Glossop, P. A. Inhalation by Design: Novel Ultra-Long-Acting p2-Adrenoreceptor Agonists for Inhaled Once-Daily Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease That Utilize a Sulfonamide Agonist Headgroup/ P. A. Glossop, Ch. A. L. Lane, D. A. Price, M. E. Bunnage, R. A. Lewthwaite, K. James, A. D. Brown, M. Yeadon, Ch. Perros-Huguet, M. A. Trevechick, N. P. Clarke, R. Webster, R. M. Jones, J. L. Burrows, N. Feeder, S. C. J. Taylor, and F. J. Spence// J. Med. Chem. - 2010. - V. 53. - № 18. - C. 6640-6652.

64. De Koning, P. D. Development of an Enabling Route to PF-00610355: A Novel Inhaled /?2-Andrenoreceptor Agonist/ P. D. de Koning, I. R. Gladwell, I. B. Moses, M. S. Panesar, A. J. Pettman, and N. M. Thomson// Org. Process. Res. Dev. -2011.-V. 15. -№ 6.-C. 1247-1255.

65. Pommier, Y. Drugging Topoisomerases: Lessons and Challehges/ Y. Pommier// ACS Chem. Biol.-2013.-V. 8.-№ l.-C. 82-95.

66. Shetty, R. S. Synthesis and Pharmacological Evaluation of iV-(3-(l//-Indol-4-yl)-5-(2-methoxyisonicotinoyl)phenyl)methanesulfonamide (LP-261), a Potent Antimitotic Agent/ R. S. Shetty, Yo. Lee, B. Liu, A. Husain, R. W. Joseph, Y. Lu, D. Nelson, J. Mihelcic, W. Chao, K. K. Moffett, A. Schumacher, D. Flubacher, A. Stojanovic, M. Bukhtiyarova, K. Williams, K.-J. Lee, A. R. Ochman, M. S. Saporito, W. R. Moore, G. A. Flynn, B. D. Dorsey, E. B. Springman, T. Fujimoto, and M. J. Kelly// J. Med. Chem. - b 2011. - V. 54. - № 1. - C. 179-200.

67. Richardson, T. I. Novel 3-Aryl Indoles as Progesterone Receptpr Antagonists for Uterine Fibroids/ T. I. Richardson, Ch. A. Clarke, K.-L. Yu, Y. K. Yee, Th. J. Bleisch, J. E. Lopez, S. A. Jones, N. E. Hughes, B. S. Muehl, Ch. W. Lugar, T. L. Moore, P. K. Shetler, R. W. Zink, J. J. Osborne, Ch. Montrose- Rafizadeh, N. Patel, A. G. Geiser, R. J. Sells Galvin, and J. A. Dodge// ACS Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 2. -№ 2. - C. 148-153.

68. Wenglowsky, S. Pyrazolopyridine Inhibitors of B-Rafv600E. Part 1: The Development of Selective, Orally Bioavailable, and Efficacious Inhibitors// S.

Wenglowsky, L. Ren, K. A. Ahrendt, E. R. Laird, I. Aliagas, B. Aliske, A. J. Buckmelter, E. F. Choo, V. Dinkel, B. Feng, S. L. Gloor, S. E. Gould, S. Gross, J. Gunzner-Toste, J. D. Hansen, G. Hatzivassiliou, B. Liu, K. Malesky, S. Mathieu, B. Newhouse, N. J. Raddatz, Y. Ran, S. Rana, N. Randolph, T. Risom, J. Rudolph, S. Savage, L.A. T. Selby, M. Shrag, K. Song, H. L. Sturgist, W. C. Voegtli, Z. Wen, B. S. Willis, R. D. Woessner, W.-I Wu, W. B. Young, and J. Grina// ACS Med. Chem. Lett. -2011. - V. 2. - № 5. - C. 342-347.

69. Mathieu, S. Potent and Selective Aminopyrimidine-Based B-Raf Inhibitors with Favorable Physicochemical and Pharmacokinetic Properties/ S. Mathieu, S. N. Gradl, L. Ren, Z. Wen, I. Aliagas, J. Gunzner-Toste, W. Lee, R. Pulk, G. Zhao, B. Aliske, J. W. Boggs, A. J. Buckmelter, E. F. Choo, V. Dinkel, S. L. Gloor, S. E. Gould, J. D. Hansen, G. Hastings, G. Hatzivassiliou, E. R. Laird, D. Moreno, Y. Ran, W. C. Voegtli, S. Wenglowsky, J. Grina, and J. Rudolph// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 6.-C. 2869-2881.

70. Henn, C. Lead Optimization of 17/?-HSDl Inhibitors of the (Hydroxyphenyl)naphthol Sulfonamide Type for the Treatment of Endometriosis/ C. Henn, A. Einspanier, S. Marchais-Oberwinkler, M. Frotscher, and R. W. Hartmann// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 7. - C. 3307-3318.

71. Aguilar, A. A Potent and Highly Efficacious Bcl-2/Bcl-xL Inhibitor/ A. Aguilar, H. Zhou, J. Chen, L. Liu, L. Bai, D. McEachern, Ch.-Y. Yang, J. Meagher, J. Stuckey, and Sh. Wang// J. Med. Chem. - 2013. - V. 56. - № 7. - C. 3048-3067.

72. Chen, J. Structure-Based Discovery of BM-957 as a Potent Small-Molecule Inhibitor of Bcl-2 and Bcl-xL Capable of Achieving Complete Tumor Regression/ J. Chen, H. Zhou, A. Aguilar, L. Liu, L. Bai, D. McEachern, Ch.-Y. Yang, J. Meagher, J. Stuckey, and Sh. Wang// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 19. - C. 8502-8514.

73. Zhou, H. Structure-Based Design of Potent Bcl-2/Bcl-xL Inhibitors with Strong in Vivo Antitumor Activity/ H. Zhou, A. Aguilar, J. Chen, L. Bai, L. Liu, J. L. Meagher, Ch.-Y. Yang, D. McEachern, X. Cong, J. A. Stuckey, and Sh. Wang// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 13. - C. 6149-6161.

74. Rheault, T. R. Discovery of Dabrafenib: A Selective Inhibitor of Raf Kinases with Antitumor Activity against B-Raf-Driven Tumors/ T. R. Rheault, J. C. Stellwagen, G. M. Adjabeng, K. R. Hornberger, K. G. Petrov, A. G. Waterson, S. H. Dickerson, R. A. Mook, S. G. Laquerre, A. J. King, O. W. Rossanese, M. R. Arnone, K. N. Smitheman, L. S. Kane-Carson, Ch. Han, G. S. Moorthy, K. G. Moss, and D. E. Uehling// ACS Med. Chem. Lett. - 2013 - V. 4. -№ 3. - C. 358-362.

75. Rosse, G. Benzenesulfonyl and Benzenesulfonamide as Modulators of the 5-HT6 Receptor/ G. Rosse// ACS Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 3. - № 11. - C. 881882.

76. Liu, J. Discovery of AMG 853, a CRTH2 and DP Dual Antagonist/ J. Liu, An-R. Li, Y. Wang, M. G. Johnson, Yo. Su, W. Shen, X. Wang, S. Lively, M. Brown, S. Lai, F. G. Lopez De Turiso, Q. Xu, B. Van Lengerich, M. Schmitt, Z. Fu, Y. Sun, Sh. Lawlis, L. Seitz, J. Danao, J. Wait, Q. Ye, H. Lucy Tang, M. Grillo, T. L. Collins, T. J. Sullivan, and J. C. Medina// ACS Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 2. - № 5. - C. 326330.

77. Niphade, N. C. Facile One-Pot Process for Large-Scale Production of Highly Pure Bosentan Monohydrate, an Endothelin Receptor Antagonist/ N. C. Niphade, K. M. Jagtap, Ch. T. Gaikawad, M. N. Jachak, and V. T. Mathad// Org. Process Res. Dev.-2011.-V. 15.-№6.-C. 1382-1387.

78. Nishimura, N. Phospshoinositide 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Dual Inhibitors: Discovery and Structure-Activity Relationships of a Series of Quinoline and Quinoxaline Derivatives/ N. Nishimura, A. Siegmund, L. Liu, K. Yang, M. C. Bryan, K. L. Andrews, Y. Bo, Sh. K. Booker, S. Caenepeel, D. Freeman, H. Liao, J. McCarter, E. L. Mullady, T. San Miguel, R. Subramanian, N. Tamayo, L. Wang, D. A. Whittington, L. Zalameda, N. Zhang, P. E. Hughes, and M. H. Norman// J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 13. - C. 4735-4751.

79. Stec, M. M. Structure-Activity Relationship of Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Dual Inhibitors: Investigations of Various 6,5-Heterocycles to Improve Metabolic Stability/ M. M. Stec, K. L. Andrews, Sh. K. Booker, S. Caenepeel, D. Freeman, J. Jiang, E. L. Mullady, T. San Miguel, R.

Subramanian, N. Tamayo, L. Wang, K. Yang, L. P. Zalameda, N. Zhang, P. E. Hughes, andM. H. Norman//J. Med. Chem.-2011.-V. 54. -№ 14.-C. 5174-5184.

80. Chiang, Ch.-Ch. Discovery of Pyrrole-Indoline-2-ones as Aurora Kinase Inhibitors with a Different Inhibition Profile/ Ch.-Ch. Chiang, Yu-H. Lin, Sh. F. Lin, Ch.-L. Lai, Ch. Liu, W.-Y. Wei, Sh.-Ch. Yang, R.-W. Wang, L.-W. Teng, Sh.-H. Chuang, J.-M. Chang, T.-T. Yuan, Y.-Sh. Lee, P. Chen, W.-K. Chi, J.-Yi. Yang, H.-J. Huang, Ch.-B. Liao, and J.-J. Huang// J. Med. Chem. - 2010. - V. 53. - № 16. - C. 5929-5941.

81. Busto, E. Asymmetric Chemoenzymatic Synthesis of Ramatroban Using Lipases and Oxidoreductases/ E. Busto, V. Gotor-Fernandez, and V. Gotor// J. Org. Chem. - 2012. - V. 77. - № 10. - C. 4842-4848.

82. Brand, S. Discovery of a Novel Class of Orally Active Trypanocidal N-Myristoyltransferase Inhibitors/ S. Brand, L. A. T. Cleghorn, S. P. McElroy, D. A. Robinson, V. C. Smith, I. Hallyburton, J. R. Harrison, N. R. Norcross, D. Spinks, T. Bayliss, S. Norval, L. Stojanovski, L. S. Torrie, J. A. Frearson, R. Brenk, A. H. Fairlamb, M. A. J. Ferguson, K. D. Read, P. G. Wyatt, and I. H. Gilbert// J. Med. Chem. -2012.-V. 55. — № l.-C. 140-152.

83. Lopez, L. C. Discovery of Novel Inhibitors of Amyloid P-Peptide 1-42 Aggregation/ L. C. Lopez, S. Dos-Reis, A. Espargaro, J. A. Carrodeguas, M.-L. Maddelein, S. Venture, and J. Sancho// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 22. - C. 9521-9530.

84. Brodney, M. A. Spirocyclic Sulfonamides as P-Secretase 1 (BACE-1) Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease: Utilization of Structure Based Drug Design, WaterMap, and CNS Penetration Studies To Identify Centrally Efficacious Inhibitors/ M. A. Brodney, G. Barreiro, K. Ogilvie, E. Hajos-Korcsok, J. Murray, F. Vajdos, C. Ambroise, C. Christoffersen, K. Fisher, L. Lanyon, J.-H. Liu, Ch. E. Nolan, J. M. Withka, K. A. Borzilleri, I. Efremov, Ch. E. Oborski, A. Varghese, and B. T. O'Neill// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 21. - C. 9224-9239.

85. Wu, Y. Dynamic Modeling of Human 5-Lipoxygenase-Inhibitor Interactions Helps To Discover Novel Inhibitors/ Y. Wu, Ch. He, Ya. Gao, Sh. He, Y. Liu, and L. Lai// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 6. - C. 2597-2605.

86. Pirotte, B. Impact of the Nature of the Substituent at the 3-Position of 4H-1,2,4-Benzothiadiazine 1,1-Dioxides on Their Opening Activity toward ATP-Sensitive Potassium Channels/ B. Pirotte, P. de Tullio, S. Boverie, C. Michaux, and Ph. Lebrun// J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 9. - C. 3188-3199.

87. De Tullio, P. Hydroxylated Analogues of ATP-Sensitive Potassium Channel Openers Belonging to the Group of 6- and/or 7-Substituted 3-Isopropylamino-4//-l,2,4-benzothiadiazine 1,1-Dioxides: Toward an Improvement in Sulfonylurea Receptor 1 Selectivity and Metabolism Stability/ P. de Tullio, A.-C. Servais, M. Fillet, F. Gillotin, F. Somers, P. Chiap, Ph. Lebrun, and B. Pirotte// J. Med. Chem. - 2011. -V. 54. - № 24. - C. 8353-8361.

88. Pirotte, B. 1,4,2-Benzo/pyridodithiazine 1,1-Dioxides Structurally Related to the ATP-Sensitive Potassium Channel Openers 1,2,4-Benzo/pyridothiadiazine 1,1-Dioxides Exert a Myorelaxant Activity Linked to a Distinct Mechanism of Action/ B. Pirotte, P. de Tullio, X. Florence, E. Goffin, F. Somers, S. Boverie, and Ph. Lebrun// J. Med. Chem. - 2013. - V. 56. - № 8. - C. 3247-3256.

89. Chen, X. Acetic Acid Derivatives of 3,4-Dihydro-2//-1,2,4,-benzothiadiazine 1,1-Dioxides as Novel Class of Potent Aldose Reductase Inhibitors/ X. Chen, Ch. Zhu, F. Guo, X. Qiu, Ya. Yang, Sh. Zhang, M. He, Sh. Parveen, Ch. Jing, Ya. Li, and B. Ma// J. Med. Chem. - 2010. - V. 53. - № 23. - C. 8330-8344.

90. Kim, S. H. Synthesis and Biological Evaluation of Cyclic Sulfamide Derivatives as 1 l/?-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1 Inhibitors/ S. H. Kim, J. H. Bok, J. H. Lee, I. H. Kim, S. W. Kwon, G. B. Lee, S. K. Kang, J. S. Park, W. H. Jung, H. Ye. Kim, S. D. Rhee, S. H. Ahn, M. A. Bae, D. Ch. Ha, K. Yo. Kim, and J. H. Ahn// ACS Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 3. - № 2. - C. 88-93.

91. Congreve, M. Progress in Structure Based Drug Design for G ProteinCoupled Receptor/ M. Congreve, Ch. J. Langmead, J.S. Mason, and F. H. Marshall// J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - № 13. - C. 4283-4311.

92. Velazquez, F. Synthesis of New 4,5-Dihydrofuranoindoles and Their Evaluation as HCV NS5B Polymerase Inhibitors/ F. Velazquez, S. Venkatraman, Ch. A. Lesburg, J. Duca, S.B. Rosenblum, J, Kozlowski, and F.G. Njoroge// Org. Lett. - 2012. -V. 14. -№ 2. - C. 556-559.

93. Moriconi, A. Aryltriflates as a Neglected Moiety in Medicinal Chemistry: A Case Study from a Lead Optimization of CXCL8 Inhibitirs/ A. Moriconi, Ch. Bigogno, G. Bianchini, A. Caligiuri, A. Resconi, M. G. Dondio, G. D'Anniballe, and M. Allegretti// ACS Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 2. - № 10. - C. 768-773.

94. Duckworth B. P. Development of a Selective Activity-Based Probe for Adenylating Enzymes: Profiling MbtA Involved in Siderophore Biosynthesis from Mycobacterium tuberculosis/ B. P. Duckworth, D. J. Wilson, K. M. Nelson, H. I. Boshoff, C. E. Barry, III, and C. C. Aldrich// ACS Chem. Biol. - 2012. - V. 7. - № 10. -C. 1653-1658.

95. Flanagan, M. E. Preparation, Gram-Negative Antibacterial Activity, and Hydrolytic Stability of Novel Siderophore-Conjugated Monocarbam Diols/ M. E. Flanagan, S. J. Brickner, M. Lall, J. Casavant, L. Deschenes, S. M. Finegan, D. M. George, K. Granskog, J. R. Hardink, M. D. Huband, Th. Hoang, L. Lamb, A. Marra, M. Mitton-Fry, J. P. Mueller, L. M. Mullins, M. C. Noe, J. P. O'Donnell, D. Pattavina, J. B. Penzien, B. P. Schuff, J. Sun, D. A. Whipple, J. Young, and Th. D. Gootz// ACS Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 2. - № 5. - C. 385-390.

96. Duthion, B. Enantioselective Synthesis of P-Fiuoroamines from P-Amino Alcohols: Application to the Synthesis of LY503430/ B. Duthion, D. G. Pardo, and J. Cossy// Org. Lett. - 2010. - V. 12. - № 20. - C. 4620-4623.

97. Eidam, O. Design, Synthesis, Crystal Structures, and Antimicrobial Activity of Sulfonamide Boronic Acids as P-Lactamase Inhibitors/ O. Eidam, Ch. Romagnoli, E. Caselli, K. Babaoglu, D. T. Pohlhaus, J. Karpiac, R. Bonnet, B. K. Shoichet, and F. Prati// J. Med. Chem. - 2010. - V. 53. - № 21. - C. 7852-7863.

98. Disch, J. S. Discovery of Thieno[3,2-(^pyrimidine-6-carboxamides as Potent Inhibitors of SIRT1, SIRT2, and SIRT3/ J. S. Disch, G. Evindar, C. H. Chiu, Ch. A. Blum, H. Dai, L. Jin, E. Schuman, K. E. Lind, S. L. Belyanskaya, J. Deng, F. Coppo,

L. Aquilani, Т. L. Graybill, J. W. Cuozzo, S. Lavu, Ch. Mao, G. P. Vlasuk, and R. B. Perni// J. Med. Chem. - 2013. - V. 56. - № 9. - C. 3666-3679.

99. Miyahara, S. Discovery of a Novel Class of Potent Human Deoxyuridine Triphosphatase Inhibitors Remarkably Enhancing the Antitumor Activity of Thymidylate Synthase Inhibitors/ S. Miyahara, H. Miyakoshi, T. Yokogawa, К. T. Chong, J. Taguchi, T. Muto, K. Endoh, W. Yano, T. Wakasa, H. Ueno, Ya. Takao, A. Fujioka, A. Hashimoto, K. Itou, K. Yamamura, M. Nomura, H. Nagasawa, S. Shuto, and M. Fukuoka// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 7. - C. 2970-2980.

100. Lai, M.-J. Synthesis and Biological Evaluation of l-Arylsulfonyl-5-(iV-hydroxyacrylamide)indoles as Potent Histone Deacetylase Inhibitors with Antitumor Activity in Vivo/ M.-J. Lai, H.-L. Huang, Sh.-L. Pan, Y.-M. Liu, Ch.-Yu Peng, H.-Yu. Lee, T.-K. Yeh, P.-H. Huang, Ch.-M. Teng, Ch.-Sh. Chen, H.-Yu. Chuang, and J.-P. Liou// J. Med. Chem. - 2012. - V. 55. - № 8. - C. 3777-3791.

101. Chen, H. Identification and Characterization of small Molecules as Potent and Specific EPAC2 Antagonists/ H. Chen, T. Tsalkova, O. G. Chepumy, F. C. Mei, G. G. Holz, X. Cheng, and J. Zhou// J. Med. Chem. - 2013. - V. 56. - № 3. - C. 952-962.

102. O. Wichterle, J. Rocek, Chem. Listy, 47, 1768 (1953); C.A., 49, 1053, (1955).

103. Катаев, E. Г. Тиониланилины в диеновом синтезе/ Е.Г. Катаев, В.В. Племенков// ЖОХ. - 1962. - Т. 32. - № 11. - С. 3817-3823.

104. Collins, G.R. The Cycloaddition Reaction of N-Sulfinylaniline with Norbornene/ G.R. Collins// J. Org. Chem. - 1964. - V. 29. - № 7. - С. 1688-1691.

105. Катаев, E. Г. Взаимодействие тионилнафтиламинов с циклопентеном/ Е.Г. Катаев, В.В. Племенков// ЖОрХ. - 1967. - Т. 4. - № 6. - С. 1094-1096.

106. Diels, О. Synthesen in der hydroaromatischen Reihe/ О. Diels, К. Alder// Justus Liebigs Ann. - 1928. - V. 460. - № 1ю - С. 98-122.

107. Онищенко, А. С. Диеновый синтез/ A.C. Онищенко. - М: Изд. АН СССР, 1963.-652 с.

108. Placios, R. Synthesis of Aza Polycyclic Compounds Derived from Pyrrolidine, Indolizidine, and Indole via Intramolecular Diels-Alder Cycloadditions of

Neutral 2-Azadienes/ R. Placios, C. Alonso, P. Amezua, and G. Rubiales// J. Org. Chem. - 2002. -V. 67. -№ 6. - C. 1941-1946.

109. Richter, F. Intramolecular Diels-Alder Reactions Using a-Methylene Lactones as Dienophile/ F. Richter, M. Bauer, C. Perez, C. Maichle-Mossmer, and M.E. Maier// J. Org. Chem. - 2002. - V. 67. - № 8. - C. 2474-2480.

110. Mehta, G. Stereoelectronic Control in Diels-Alder Reaction of Dissymmetric 1,3-Dienes/ G. Mehta, R. Uma// Acc. Chem. Res. - 2000. - V. 33. -№ 5. -C. 278-286.

111. Doyle, M. P. A New Class of Chiral Lewis Acid Catalysts for Highly Enantioselective Hetero-Diels-Alder Reaction: Exceptionally High Turnover Numbers from Dirhodium(II) Carboxamidates/ M.P. Doyle, I.M. Phillips, W. Hu// J. Am. Chem. Soc.-2001.-V. 123. -№ 22. - C. 5366-5367.

112. Jiang, X. Recent Developments in Catalytic Asymmetric Inverse-Electron-Demand Diels-Alder Reaction/ X. Jiang, R. Wang// Chem. Rev. - 2013. - V. 113. - № 7.-C. 5515-5546.

113. Yuan, Ch. Bioinspired Total Synthesis of Bolivianine: A Diels-Alder/Intramolecular Hetero-Diels-Alder Cascade Approach/ Ch. Yuan, B. Du, L. Yang, and B. Liu// J. Am. Chem. Soc. - 2013. - V. 135. - № 25. - C. 9291-9294.

114. Kresze, G. Organische N-Sulfinyl-Verbindungen/ G. Kresze, A. Maschke, R. Albrecht, K. Bederke, H.P. Patschke, H. Smalla, A. Trede// Angew. Chem. - 1962. -V. 74. - № 4. - C. 135-144.

115. Romano, R. M. Spectroscopic and structural properties of A^sulfinyl-benzenamine, 0=S=N-C6H5/ R.M. Romano, C.O. Delia Vedova, P. Hildebrandt// J. Mol. Struct. - 1999.-V. 508.-№ l.-C. 5-17.

116. Makarov, A. G. The molecular structure of 7Y,./V-disulfinyl-3,4,5,6-tetrafluoro-l,2-diaminobenzene: A computational and X-ray diffraction study/ A.G. Makarov, I.Yu. Bagryanskaya, Yu.V. Gatilov, A.Yu. Makarov, K. Tersago, C. Van Alsenoy, F. Blockhuys, A.V. Zibarev// J. Mol. Struct. - 2010. - V. 978. - № 1. - C. 158-162.

117. Bondi, A. Van der Waals Volumes and Radii/ A. Bondi// J. Phys.Chem. -1964. - V. 68. - № 3. - C. 441-451.

118. Butler, R.N. X-Ray Crystal Structure of an iV-Sulphinyl Derivative of a Primary Amine: iV-Sulphinyl-p-bromaniline/ R.N. Butler, J.P. Duffy, P. McArdle, D. Cunningham, and G.A. O'Halloran// J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1989. № 17. -C. 1210-1211.

119. Borrmann, T. Arylthiazylamides: Syntheses, Structures, and Bonding Properties/ T. Borrmann, E. Lork, R. Mews, W.-D. Stohrer, P. G. Watson, and A. V. Zibarev// Chem. Eur. J. - 2001. - V. 7. - № 16. - C. 3504-3510.

120. Zierke, M. Stabilization of Branched Oligosaccharides: Lewis" Benefits from a Nonconventional C-H — О Hydrogen Bond/ M. Zierke, M. Smiesko, S. Rabbani, Th. Aeschbacher, B. Cutting, F. H.-T. Allain, M. Schubert, and B. Ernst// J. Am. Chem. Soc.-2013. - V. 135.-№36.-C. 13464-13472.

121. Jackson, N. E. Controlling Conformations of Conjugated Polymers and Small Molecules: The Role Of Nonbonding Interactions/ N. E. Jackson, В. M. Savoie, K. L. Kohlstedt, M. Olvera de la Cruz, G. C. Schatz, L. X. Chen, and M. A. Ratner// J. Am. Chem. Soc. - 2013. - V. 135.-№28.-C. 10475-10483.

122. Племенков, B.B. Стереохимия взаимодействия норборнадиена с диенами/ В. В. Племенков// ДАН СССР. - 1978. - Т. 240. - № 1. - С. 608-611.

123. Вудворд, Р. Сохранение орбитальной симметрии/ Р. Вудворд, Р. Хофман. - М.: Мир, 1971. - 207 с.

124. Джилкрист, Т. Органические реакции и орбитальная симметрия/ Т. Джилкрист, Р. Сторрю - М.: Мир, 1976. - 352 с.

125. Племенков, В.В. Циклопентен, 2,5-дигидрофуран, бензонорборнадиен, 7-оксобензонорборнадиен в диеновом синтезе/ В. В. Племенков, Л. В. Катеринич// ЖОрХ. - 1982. - Т. 18. - № 4. - С. 835-840.

126. Племенков В.В. Орбитальный контроль реакций циклоприсоединения с участием напряженных циклоолефинов: дис. ... д-ра хим. наук: 02.00.03 /Племенков Виталий Владимирович. - Казань, 1985. - 320 с.

127. Curci, R. A Novel Approach to the Efficient Oxygenation of Hydrocarbons under Mild Conditions. Superior Oxo Transfer Selectivity Using Dioxiranes/ R. Curci, L. D'Accolti, and C. Fusco// Acc. Chem. Res. - 2006. - V. 39. - № 1. - C. 1-9.

128. Auffinger, P. Halogen bonds in biological molecules/ P. Auffinger, F. A. Hays, E. Westhof, P. Shing Ho// PNAS. - 2004. - V. 101. - № 48. - C. 16789-16794.

129. Choudhary, A. Nature of Amide Carbonyl-Carbonyl Interactions in Proteins/ A. Choudhary, D. Gandla, G. R. Krow, and R. T. Raines// J. Am. Chem. Soc. - 2009. - V. 131. -№ 21. - C. 7244-7246.

130. Jakobsche, С. E. n-^-n Interaction and ri)(jz Pauli Repulsion Are Antagonistic for Protein Stability/ С. E. Jakobsche, A. Choudhary, S. J. Miller, and R.

T. Raines// J. Am. Chem. Soc. - 2010. - V. 132. - № 19. - C. 6651-6653.

*

131. Choudhary, A. Modulation of an n—>n interaction with a-fluoro groups/ A. Choudhary, C.G. Fry, and R. T. Raines//ARKIVOC. - 2010. - V. VIII. - C. 251-262.

132. Iwaoka, M. Statistical and Theoretical Investigations on the Directionality of Nonbonded S--0 Interactions. Implications for Molecular Design and Protein Ehgineering/ M. Iwaoka, Sh. Takemoto, Sh. Tomoda// J. Am. Chem. Soc. - 2002. - V. 124. -№ 35. - C. 10613-10620.

133. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.2.1890-04) // Клиническая микробиология антимикробной химиотерапии - 2004. - Т. 6 - № 4. -С. 306-359.

134. Веремейчик, Я. В. А^-сульфиниланилины как диены в реакции Дильса-Альдера. Структурные аспекты / Я.В. Веремейчик, П.В. Мерабов, O.A. Лодочникова, Д.Б. Криволапое, H.A. Литвин, Л.В. Спирихин, А.Н. Лобов, В.В. Племснков // ЖОХ. - 2012. - Т. 82. - Вып. 8. - С. 1343-1348.

135. Веремейчик, Я.В. Синтез «S-оксидов бензо-о/?/ж?-тиазинов по реакции Дильса-Альдера iV-сульфиниланилинов с норборнадиеном / Я.В. Веремейчик, П.В. Мерабов, A.B. Чуйко, O.A. Лодочникова, В.В. Племенков // ЖОрХ. - 2013. -Т. 49.-Вып. 11.-С. 1627-1630.

136. Веремейчик, Я.В. Структурная идентификация сульфонамидов методами ИК- и ЯМР спектроскопия./ Я.В. Веремейчик, Д.Н. Шурпик, Г.С. Куприянова, В.В. Племенков // Вестн. БФУ им. И. Канта. - 2013. - Вып. 4. - С. 5257.

137. Миронова, Е.В. Кристаллическая структура циклических сульфин- и сульфонамидов тиазинового ряда: корформация, внутри- и межмолекулярные взаимодействия / Е.В. Миронова, О.А. Лодочникова, Д.Б. Криволапов, Я. В. Веремейчик, В.В. Племенков, И.А. Литвинов // ЖСХ. - 2014. - Т. 55. - № 3. - С. 573-581.

138. Миронова, Е.В. Кристаллическая и молекулярная структура новых циклических сульфинил(сульфонил)аминов / Е.В. Миронова, О.А. Лодочникова, Я.В. Веремейчик, В.В. Племенков, И.А. Литвинов//Тезисы докладов VII Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации» -Иваново, 2012. - С. 246-247.

139. Veremeychik Ya.V. Cyclic sulfonamides as new type of pharmacophores. Synthesis, structure, activity / Ya.V. Veremeychik, V.V. Plemenkov, O.V. Kazimirchenko, V.V. Spirihin, A.N. Lobov// Book of Abstracts, International Congress on Organic Chemistry, Kazan, 2011. - C. 381.

140. Веремейчик Я.В. Синтез гибридных тиазинсульфонамидов в качестве потенциальных фармакофорных субстанций / Я.В. Веремейчик, Н.Е. Мороз, О.В. Казимирченко, В.В. Племенков//Тезисы докладов, Кластер конференций по органической химии «ОргХим-2013» - Санкт-Петербург (пос. Репино), 2013. - С. 63.

141. Вайсбергер А. Органические растворители / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик, Э. Тупс. - М.: ИЛ., 1958. - 519 с.

142. Sheldrick, G.M. SADABS, v.2.03, Bruker / Siemens Area Detector Absorption Correction Program / G.M. Sheldrick. - Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA, 2003.

143. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX /G.M. Sheldrick// Acta Crystallogr. - 2008. - T. 64. - Sect A. - С. 112-122.

144. Sheldrick, G.M. SHELXL-97 Program for X-ray Crystal Structure Refmement/G.M. Sheldrick/AJniversity of Göttingen, Germany, 1997.

145. Farrugia, L.J. WinGX Suite for small-molecule single-crystal crystallography/ L.J.Farrugia // J. Appl. Crystallogr. - 1999. - T.32. - C. 837-838.

146. APEX (Version 2.1), SAINTPlus. Data Reduction and Correction Program. Version 7.31 A, Bruker Advansed X-Ray Solutsions. BrukerXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2006.