Синтез новых производных клозо-додекаборатного аниона для потенциального использования в бор-нейтронозахватной терапии рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Ласькова, Юлия Николаевна

• Ласькова, Юлия Николаевна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Ласькова, Юлия Николаевна

1. Введение.

2. Литературный обзор.

2.1. Введение.

2.2. Синтез и свойства конъюгатов на основе [В^Нп^Нз]*.

2.3. Синтез и свойства и конъюгатов на основе [В^Н^Н] ".

2 + 22.4. Синтез и свойства производных [НО-В12Нц] " и [Я20 -В^Нц] ".

3. Обсуждение результатов.

3.1. Синтез клозо-додекаборат содержащих аминокислот.

3.2. Синтез клозо-додекаборат содержащих глицеринов.

3.3. Синтез клозо-додекаборат содержащих порфиринов.

3.4. Синтез клозо-додекаборат содержащих нуклеозидов.

4. Экспериментальная часть.

5. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых производных клозо-додекаборатного аниона для потенциального использования в бор-нейтронозахватной терапии рака»

С помощью физических экспериментов накоплено достаточно знаний о замечательном поведении нейтронов, чтобы позволить предсказание определенных биологических эффектов, и видеть, по крайней мере в общих чертах, определенные потенциальные терапевтические возможности этого нового вида корпускулярного излучения. В частности, существует возмоэ/сность введения маленьких количеств сильных поглотителей нейтронов в области, в которых желательно высвободить энергию ионизации (простой иллюстрацией была бы инъекция растворимого нетоксичного соединения бора, лития, гадолиния или золота в находящуюся неглубоко раковую опухоль с последующим облучением медленными нейтронами)» Так Г. Лочером был впервые сформулирован принцип нейтронозахватной терапии (НЗТ)1.

1.1. Актуальность проблемы.

Современная НЗТ имеет чрезвычайно высокую привлекательность за счет избирательного воздействия непосредственно на клетки злокачественных опухолей. Было установлено, что определенные нуклиды, такие как 10В, 61л, ,13Сс1 и 1570с1 и некоторые другие лантаниды имеют сечение захвата тепловых нейтронов^ на несколько порядков выше, чем атомы углерода, водорода, кислорода и азота, входящие в состав биологических молекул, из которых построены все животные клетки. Если вещества, содержащие такие элементы избирательно накопить в опухоли, а затем облучить потоком тепловых или эпитепловых нейтронов, то возможно интенсивное поражение опухолевых клеток при минимальном воздействии на окружающие опухоль нормальные ткани. Эта особенность НЗТ позволяет

Способность атомного ядра поглощать или захватывать нейтрон, выраженная сечением захвата тепловых нейтронов в барнах (1 барн = 1(Г24 см2), не зависит от массы ядра и связана с его структурой. эффективно воздействовать на опухоли, которые до недавнего времени считались практически неизлечимыми (например, ряд злокачественных новообразований головного мозга).

Наибольшее применение в нейтронозахватной терапии нашли вещества на базе изотопа ШВ (19.8% - распростаненность в природе), поскольку изотоп 10В не радиоактивен, нетоксичен и при захвате нейтрона превращается в возбужденное ядро ПВ, которое немедленно расщепляется на высокоэнергетичные а-частицу и ядро лития обладающих коротким, сравнимым с размерами клетки, пробегом, что позволяет селективно разрушать клетки опухоли, не затрагивая окружающую здоровую ткань2'3. Еще одним аспектом применения именно элемента бора в НЗТ является разнообразие известных соединений на его основе, чего нельзя сказать, например, о лантанидах.

Первые клинические испытания метода бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) были осуществлены в США в 50-х годах4. В качестве носителя 10В исследовалась борная кислота и ее соли на пациентах с глиобластомой (наиболее частая и наиболее агрессивная форма опухоли мозга). Однако испытания потерпели неудачу, поскольку такие вещества не обладают избирательностью накопления в раковых клетках. В результате лечения препаратами первого поколения все пациенты умерли в течение года.

Первый положительный опыт применения метода БНЗТ связан с именем Н.Хатанака, который с помощью Ь-дигидроксиборфенилаланина (Ь-ВРА) и натриевой соли меркапто-ктгозо-додекабората (ВЭН) в 1968 г. начал лечить безнадежных пациентов с опухолями мозга5. Как результат, в период с 1968 по 1998 год препаратами второго поколения в Японии подвеглись лечению около 230 человек, некоторые из пациентов, после проведения терапии, прожили более 10 лет.

В настоящее время только два борсодержащих препарата разрешены к использованию в качестве БНЗТ агентов - Ь-ВРА и ВБН (рис 1). Однако ни один из них не отвечает всему списку требований, предъявляемых современной медициной6.

ЗН ~~¡2

НСТ^ОН О-ВН(В)

1-ид/?а-боронофенилаланин меркапто-кяозо-додекаборат (ВРА) натрия

ВБН)

Рисунок 1.

Так данные препараты не обладают высокой селективностью накопления в опухоли и механизм их накопления, несмотря на многочисленные исследования, окончательно не ясен. Предположительно эффективность селективного накопления ВРА связана с тем, что в организме он распознается, как природная аминокислота тирозин (рис. 2). соон соон инг ^ ть

Рисунок 2.

Такая специфическая узнаваемость позволяет препарату на базе ВРА связываться с транспортными системами тирозина и с их помощью легко проникать в клетки постоянно растущей злокачественной опухоли, участвовать в пептидном синтезе и подвергаться процессам метаболизма, что в целом так же способствует и удержанию препарата внутри клетки.

Еще одним требованием, предъявляемым современной медициной к ряду лекарственных средств является их водорастворимость. Натриевая соль меркапто-клозо-додекаборатного дианиона прекрасно растворима в воде, в то время как ВРА для повышения его водорастворимости используют в комплексе с фруктозой.

Терапевтическая концентрация изотопа 10В в клетках опухоли составляет 20-35 мкг/г опухоли, что приблизительно соответствует 109

1 п О ч атомам В на клетку"' . ВРА содержит лишь один атом бора в составе, что является существенным недостатком и усложняет его использование в качестве БНЗТ агента. ВБН относится к классу полиэдрических гидридов бора и имеет в своем составе 12 атомов бора, то есть его использование в качестве агента для БНЗТ позволяет с большей вероятностью достигать необходимой терапевтической концентрации изотопа 10В в клетках опухоли.

С учетом всех достоинств и недостатков препаратов второго поколения, в настоящее время ведется активная работа по созданию препаратов третьего поколения - водорастворимых соединений способных селективно аккумулировать изотоп 10В в клетках опухоли в концентрации, необходимой для проведения нейтронозахватной терапии.

Селективность накопления изотопа 10В определяется эффективностью его доставки в клетки опухоли и его внутриклеточным удержанием. Строение препарата для бор-нейтронозахватной терапии рака в общем виде может быть представлено в виде следующей схемы (Схема 1). Где молекула транспортер - это жизненно необходимый компонент для деятельности любой клетки организма и, в особенности, для постоянно растущей и делящейся раковой. борная часть

Схема 1. Строение препарата для БНЗТ.

Очевидно, что использование полиэдрических гидридов бора позволяет достичь необходимой терапевтической концентрации изотопа 10В в раковых клетках с наибольшей вероятностью. Из всех известных на сегодняшний день стабильных гидридов бора именно кяозо-додекаборатный дианион зарекомендовал себя в качестве наиболее перспективного. К тому же известно, что /сшзо-додекаборатный анион [В12Н12] " и его производные хорошо растворимы в воде в виде № и К солей.

Поэтому представлялось важным синтезировать конъюгаты клозо-додекаборатного дианиона с жизненно необходимыми для роста и деления клеток молекулами-транспортерами, которые в дальнейшем могут найти применение, как препараты третьего поколения для лечения рака методом БНЗТ.

1.2. Цель работы.

Целью настоящей работы является разработка эффективных методов синтеза новых конъюгатов клязя-додекаборатного дианиона [ВцНп] " с биологически активными молекулами, в качестве потенциальных препаратов для диагностики и лечения больных со злокачественными опухолями методом БНЗТ.

1.3. Научная новизна и практическая ценность.

В результате работы синтезирован широкий спектр новых конъюгатов аниона [В12Н12]"" с биомолекулами различного типа.

Впервые синтезирован конъюгат /слозо-додекаборатного дианиона с Ь-тирозином. Производное содержит свободные амино и карбоксильную группы, необходимые для ферментативного узнавания и дальнейшего участия в пептидном синтезе. Полученный конъюгат является аналогом ВРА, при этом наличие 12-и вершинного борного полиэдра в составе позволяет с большей вероятностью достичь необходимой терапевтической концентрации

Юг» изотопа В в клетках опухоли.

Разработан новый, чрезвычайно удобный в исполнении подход к функционализации клозо-додекаборатной системы производными глицерина. Полученные соединения являются базовыми для синтеза липидов с целью изучения липосомообразования и их применения в качестве БНЗТ агентов. Показана возможность синтеза таких производных с различным зарядом клетки, что позволяет получать на их основе липосомы с заданными физико-химическими и биологическими свойствами. у

Синтезированы ранее не описанные конъюгаты аниона [В^Н^]"" с порфиринами хлоринового и бактериохлоринового ряда. Для этой цели получены новые строительные блоки на базе /сяозо-додекаборатного дианиона функционализированные остатками ароматической и алифатической карбоновыми кислотами. Для синтеза конъюгата с хлориновым производным впервые применительно к /сяозо-додекаборатной системе был отработан и применен подход реакций «сНск»-химии.

Впервые получены конъюгаты клозо-додекаборатного дианиона с нуклеозидами. Показана возможность применения двух различных подходов для региоселективного синтеза конъюгата с тимидином. Для синтеза конъюгата с гуанозином был отработан и применён эффективный метод, основанный на реакции нуклеофильного раскрытия оксониевого цикла производного аниона [В^Н^]2" Б-нуклеофилами.

Отработан метод региоселективного синтеза дизамещенного производного 1-йод-7-диоксоний-декагидро-/сяоз0-додекабората. На его основе впервые синтезированы конъюгаты дизамещенного производного аниона [В^Н^]"" с каноническими нуклеозидами тимидином и с гуанозином. Подход позволяет получать биологически активные конъюгаты меченные радиоактивным йодом, которые в дальнейшем могут найти применение в диагностике злокачественных опухолей.

1.4. Апробация работы.

Результаты диссертационной работы были представлены на международной конференции по химии бора EUR.OBOR.ON IV (Бремен, Германия, 2007), Международной конференции «Проблемы металлоорганической и координационной химии» (Разуваевские чтения, Нижний Новгород, 2008), Международной конференции по химии бора IMEBORON XIII (Платья Д'аро, Испания, 2008), Международной конференции по неорганической химии РЮ1РА8 Ю'11 (Палермо, Италия, 2009), 15-ом Международном конгрессе по нейтронозахватной терапии рака 1С1МСТ-15 (Цукуба, Япония, 2012).

1.5. Публикации.

По теме диссертационной работы опубликовано 13 научных работ (в том числе: 9 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, 4 тезиса в сборниках докладов научных конференций).

1.6. Гранты и программы.

Диссертационное исследование выполнено в Лаборатория алюминий-и борорганических соединений ИНЭОС РАН при финансовой поддержке Президиума Российской академии наук (Программа П-7) и Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 06-03-32459, 08-03-00463, 08-03-91951, 09-03-00504, 09-03-00701,11-03-00746).

1.7. Структура работы.

Диссертация состоит из оглавления, введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка используемой литературы. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 71 схему, 21 рисунок и 3 таблицы. Библиография содержит 82 литературные ссылки.

2. Литературный обзор.

Основные методы и подходы к синтезу биоконъюгатов на основе клозо-додекаборатного аниона.

2.1. Введение.

Важным преимуществом аниона [В^Н^]2" по сравнению с другими полиэдрическими гидридами бора является наличие удобного метода его

1П Я синтеза из обогащенного по изотопу В сырья . Он заключается в окислении NaBH4 йодом в диглиме при 95°С с образованием in situ [В3Н8]\ Последующйй пиродиз при 160 °С приводит к [В12Н12]2" (Схема 2).

NaBH4 + I2 -Na2[B12H,2]+NaI + H2

3NaBH4 + I2-Na[B3H8] + 2NaI + 2H2

5Na[B3H8] -Na2[B,2H,2]+3NaBH4 + 8H2

Схема 2.

Молекула [B^H^]"" характеризуется высокой симметрией борного остова, близкой к сферической, что обуславливает его основные достоинства и недостатки. Так, благодаря делокализации валентных электронов, /слозо-додекаборатный анион стабилизирован и проявляет свойства, характерные для ароматических систем, что определяет его устойчивость к действию различных окислителей и растворам сильных кислот. С другой стороны, отрицательный заряд борного полиэдра делает его чувствительным к действию различных электрофилов, взаимодействие с которыми в большинстве случаев приводит к производным с различными степенями замещения9,10. Отсутствие реакционного центра усложняет синтез препаратов на основе [В^Н^]2, который часто требует введения только одного заместителя. У

Таким образом, для создания биоконъюгатов [В^Н^]"" возникает необходимость во введении в /сяозо-додекаборатную систему реакционного центра, который в дальнейшем может быть модифицирован. В настоящем литературном обзоре будут подробно рассмотрены существующие на

•у сегодняшний день основные методы синтеза производных [Bl2H¡2]~~ с различными реакционными центрами и подходы к синтезу биоконъюгатов на их основе.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Ласькова, Юлия Николаевна

5. Выводы.

5.1. Разработан ряд универсальных методов синтеза конъюгатов клозо-додекабората с различными биологическиактивными молекулами, способными избирательно доставлять борный фрагмент в клетки злокачественной опухоли.

5.2. Впервые синтезирован конъюгат клозо-додекаборатного дианиона с L-тирозином, содержащий свободные амино и карбоксильную группы. Соединение является аналогом ВРА только с более высокой массовая долей бора в составе и может стать более эффективным препаратом для использования в БНЗТ.

5.3. Разработан новый подход к синтезу ряда конъюгатов аниона [Bi2Hi2]~" со свободными гидроксильными группами через функционализацию клозо-додекабората производными глицерина. Синтезированы глицериновые производные с суммарным зарядом борсодержащего фрагмента -2,-1 и 0.

5.4. Синтезированы производные /слозо-додекаборатного аниона с порфиринами бактериохлоринового и хлоринового ряда. Для конъюгата с бактериохлорином р6 измерен коэффициент накопления, характеризующий способность вещества проникать сквозь клеточную мембрану. Для синтеза конъюгата с хлорином е6 впервые применительно к клозо-додекаборатной системе был отработан и применен подход реакций «сНск»-химии.

5.5. Впервые синтезированы конъюгаты аниона [B12Hi2]"~ с природными нуклеозидами. Конъюгат с тимидином синтезирован реакцией раскрытия оксониевого цикла защищенным тимидином, показано, что использование в качестве основания поташа позволяет региоселективно получить КГ(3)-изомер. Для полученного изомера измерен коэффициент распределения между фазами октанол-вода и показано, что его водорастворимость лишь слегка уступает водорастворимости природного тимидина. Конъюгат с тимидином так же получен реакцией «сНск»-химии. Реакцией нуклеофильного раскрытия цикла 8-меркаптогуанозином впервые получен соответствующий конъюгат с рибонукл еози д ом.

5.6. Региоселективно синтезировано одно из немногочисленных дизамещенных производных /слозо-додекаборатного дианиона - 1-йод-7-диоксоний-декагидро-кж>зо-додекаборатный дианион. На базе дизамещенного производного синтезированы конъюгаты с тимидином и гуанозином. Показано, что наличие второго заместителя в мета-положении увеличивает скорость таких реакции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Ласькова, Юлия Николаевна, 2012 год

1. Hawthorne M.F. The Role of Chemistry in the Development of Boron Neutron Capture Therapy of Cancer// Angew. Chem. Int. Ed. 1993. - V. 32. - P. 950984.

2. Soloway A.H, Tjarks W, Barnum B.A, Rong F.-G., Barth R.F., Codogni I.M,

3. Wilson J.G. The Chemistry of Neutron Capture Therapy // Chem. Rev. 1998. -V. 98. - P. 1515-1562.

4. Farr L.E, Sweet W.H., Robertson J.S, Foster C.G, Locksley H.B., Sutherland D.L, Mendelsohn M.L, Stickley E.E. Neutron capture therapy withboron in the treatment of glioblastoma multiforme // AJR. 1954. - V. 71. - P. 279-293.

5. Barth R. F. A critical assessment of boron neutron capture therapy: an overview //lournal of Neuro-Oncology. 2003. - V. 62. - P. 1-5.

6. Kabalka G.W, Yao Min-Liang. The Synthesis and Use of Boronated Amino Acids for Boron Neutron Capture Therapy // Anti Cane. Agents Med. Chem. -2006. V. 6 - № 2 - P. 111-125.

7. Wang F, Wang Y., Wang X, Huaxue Yingyong. 1998,15(5), 111

8. Gu Weixing, Ozerov O.V. Exhaustive Chlorination of Bi2Hi2.2- without Chlorine Gas and the Use of [B12Cli2]2" as a Supporting Anion in Catalytic

9. Hydrodefluorination of Aliphatic C~F Bonds // Inorg.Chem. 2011. - V. 50. -P. 2726-2728.t л ^

10. Dudenkov L.V., Zhizhin K.Yu., Chernyavskii A.S., Katser S.B. at al. Synthesis and Crystal Structure of l,7-(NH3)2Bi2HI0 • 0.5H20 // Russ. J. Inorg. Chem. -2000.- V. 45.-P. 1864-1869.

11. Peymann Т., Lork E., Schmidt M., Noth H. and Gabel D. N-Alkylation of Ammine—Undecahydro-C7aso-dodecaborate(l-) // Chem. Ber. 1997. - V. 130. - P. 795-799.

12. El-Zaria M.E., Genady A.R. and Nakamura H. Synthesis of triazolyl methyl-substituted amino- and oxy-undecahydrododecaborates for potential application in boronneutron capture therapy // New J.Chem. 2010. - V. 34. - P. 16121622.

13. Kolb H.C., Finn M.G. and Sharpless K.B. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions // Angew. Chem., Int. Ed. 2001. - V. 40.- P. 2004-2021.

14. Nakagawa Т., Aono K. Syntheses of Chlorpromazine Undecahydrododecaborate and Nonahydro-decaborate-Promising Agents for Neutron Capture Therapy of Malignant Melanoma // Chem. Pharm.Bull. 1976. - V. 24. - P. 778-781.

15. Hoffmann S., Justus E., Ratajski M., Lork E., Gabel D. B12Hn-containing guanidinium derivatives by reaction of carbodiimides with H3N-Bi2Hn(l-). A new method for connecting boron clusters to organic compounds // J.Organomet.Chem. 2005. - P. 2757-2760.

16. Sivaev LB., Bruskin A.B., Nesterov V.V., Antipin M.Yu., Bregadze V.l. and Sjöberg S. Synthesis of Schiff Bases Derived from the Ammoniaundecahydro-closo-dodecaborate(l-) Anion, Bi2HnNHCHR.-, and Their Reduction into

17. Monosubstituted Amines B12H11NH2CH2R.-: A New Route to Water Soluble

18. Agents for BNCT // J. Inorg. Chem. 1999. - V. 38. - P. 5887-5893.

19. Bregadze V.l., Sivaev I.B., Bruskin A.B., Sjöberg S., Nesterov V.V. Synthesis of schiff bases and monoalkylamino derivatives of closo-dodecaborate(2-) anion // Contemporary Boron Chemistry (M. Davidson). 2000. - P. 162.

20. Orlova A., Bruskin A., Sivaev I., Sjöberg S., Lundqvist H., Tolmachev V.1

21. Radio-iodination of monoclonal antibody using potassium ~ I.-(4-isothiocyanatobenzylammonio)-iodo-decahydro-closo-dodecaborate (iodo-DABI) // Anticancer Res. 2006. - P. 1217-23.1

22. Genady A.R., El-Zaria M.E., Gabel D. Non-covalent assemblies of negatively charged boronated porphyrins with different cationic moieties // l.Organomet.Chem. 2004. - P. 3242-3250.

23. Koo M., Ozawa T., Santos R. A., Lamborn K. R., Bollen A. W., Deen D. F., Kahl S. B. Synthesis and Comparative Toxicology of a Series of Polyhedral Borane Anion-Substituted Tetraphenyl Porphyrins // J. Med. Chem. 2007. - V. 50.-P. 820-827.

24. Ozawa T., Santos R. A., Lamborn K. R., Bauer W. F., Koo M.-S., Kahl S. B., Deen D. F. In Vivo Evaluation of the Boronated Porphyrin TABP-1 in U-87 MG Intracerebral Human Glioblastoma Xenografts // Molecular Pharm. 2004. - V. 1.-issue5.-P. 368-374.1. OA

25. Barth R.F., Coderre J.A., Graga M., Vicente H., Blue T.E. Boron Neutron Capture Therapy of Cancer: Current Status and Future Prospects // Clin.Cancer Res. 2005. - V. 11. - P. 3987-4002.

26. Knoth W. H., Sauer J. C., England D. C., Hertler W. R., Muetterties E. L. Chemistry of Boranes. XIX.1 Derivative Chemistry of B10Hjo."2 and [Bi2Hi2]~2// J. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86. - P. 3973-3983.

27. Tolpin E.I., Wellum G.R., Berley S.A. Synthesis and Chemistry of Mercaptoundecahydro-closo-dodecaborate2(- ) // J. Inorg. Chem. 1978. - V. 17. - P.2867-2873.

28. Gabel D., Moller D., Harfst S., Roesler J., Ketz H. Synthesis of S-alkyl and S-acyl derivatives of mercaptoundecahydrododecaborate, a possible boron carrier for neutron capture therapy // J. Inorg. Chem. 1993. - V. 32. - P. 2276-2278.1. OQ

29. Boronated Liposomes for Neutron Capture Therapy // Org. Lett. 2007. - V. 9. - P. 323-326.

30. Nakamura H., Lee Jong-Dae, Ueno M., Miyajima Y., Ban H. S. Synthesis of cIoso-Dodecaboryl Lipids and their Liposomal Formation for Boron Neutron Capture Therapy // NanoBioTechnology. 2007. - V. 3. - P. 135-145.

31. Nakamura H., Ueno M. , Ban H. S. , Nakai K., Tsuruta K., Kaneda Y., Matsumura A. Development of boron nanocapsules for neutron capture therapy // Appl Radiat Isot. 2009. - V. 67. - P.84-87.

32. Ueno M., Ban H.S., Nakai K., Inomata R., Kaneda Y. Dodecaborate lipid liposomes as new vehicles for boron delivery system of neutron capture therapy // Bioorg.Med.Chem. 2010. - V. 18. - P. 3059-3065.

33. Kusaka S., Hattori Y., Uehara K., Asano T., Tanimori S., Kirihata M. Synthesis of optically active dodecaborate-containing 1-amino acids for BNCT // Appl.Radiat.Isotopes. 2011. - V. 69(12). - P. 1768-1770.

34. Hattori Y., Kusaka S., Mukumoto M., Uehara K., Asano T., Suzuki M., Masunaga S., Ono K., Tanimori S., Kirihata M. Biological Evaluation of

35. Dodecaborate-Containing L-Amino Acids for Boron Neutron Capture Therapy // J.Med.Chem. 2012. - V. 55. - P. 6980-6984.

36. Lechtenberg B., Gabel D. Synthesis of a (Bi2HnS)2- containing glucuronoside as potential prodrug for BNCT // l.Organomet.Chem. 2005. - V. 690. - P. 27802782.1. AO

37. Fabris C., lori G., Giuntini F., Roncucci G. Photosensitizing properties of a boronated phthalocyanine: studies at the molecular and cellular level // 1. Photochem. Photobiol. B. 2001. - V. 64. -1.1. - P. 1-7.

38. Sivaev I. B., Bregadze V. I., Sjoberg S. Chemistry of closo-Dodecaborate Anion B12H12.2": A Review // Collect. Czech. Chem. Commun. 2002. - V. 67. - P. 687-703.

39. Peymann T., Knobler C. B. and Hawthorne M. F. A Study of the Sequential Acid-Catalyzed Hydroxylation of Dodecahydro-closo-dodecaborate(2-) // Inorg. Chem. 2000. - V. 39. - P. 1163-1170.

40. Maderna A., Knobler C. B., Hawthorne M. F. Twelve fold Functionalization ofOan Icosahedral Surface by Total Esterification of B12(OH)i2.~~: 12(12)-Closomers // Angew. Chem. Int. Ed. 2001. - V. 40. - № 9. - P. 1661-1664.

41. Bayer M.I., Hawthorne M. F. An Improved Method for the Synthesis of closo-BI2(OH)I2."2 // Inorg. Chem. 2004. - V. 43. - P. 2018-2020.

42. Bondarev O., Hawthorne M. F. Catalytic hydroxylation of Closo-B12H12.2"— adaptation of the Periana reaction to a polyhedral borane // Chem.Com. 2011. -V. 47. - P. 6978-6980.

43. Семиошкин А.А., Петровский П.В, Сиваев И.Б, Баландина Э.Г., Брегадзе В.И. Синтез и изучение методом ЯМР гидроксиундекагидро-клозо-додекаборатдианиона B12Hi2OH.2" и продуктов его ацилирования // Изв.Акад.Наук- 1996. № 3. - стр. 722-725.

44. Semioshkin A, Sivaev I., Bregadze V. Cyclic oxonium derivatives of polyhedral boron hydrides and their synthetic applications // Dalton Trans. 2008. - P. 977-992.

45. Semioshkin A, Nizhnik E, Godovikov I, Starikova Z, Bregadze V. Reactions of oxonium derivatives of B12H12.~ with amines: Synthesis and structure of novel B12-based ammonium salts and amino acids // J Organomet. Chem. -2007. V. 692. - P. 4020-4028.

46. Schaffran T, Lissel F, Samatanga B, Gabel D. Dodecaborate cluster lipids with variable headgroups for boron neutron capture therapy: Synthesis, physical-chemical properties and toxicity // J Organomet. Chem. 2009. - V. 694. - P. 1708-1712.

47. RejmanJ., WagenarA., EngbertsJ.B., HoekstraD. Characterization and transfection properties of lipoplexes stabilized with novel exchangeable polyethylene glycol-lipid conjugates // Biochim. Biophys. Acta. 2004. - V. 1660. - P. 41-52.

48. Romanova N.N., Gravis A.G., Kudan P.V., Bundel Y.G. Solvent-free stereoselective synthesis of P-aryl-f3-amino acid esters by the Rodionov reaction using microwave irradiation // Mendeleev Comm. 2001. - V. 11. - 1. 1. - P. 26-27.

49. Grayson J.I., Roos J., Osswald S. Development of a Commercial Process for (S)-(3-Phenylalanine // Org. Process Res. Dev. 2011. - V. 15. - P. 1201-1206.

50. Taurog A., Abraham S., Chaikoff I. L. Synthesis of Some O-Glucuronides and O-Glucosides of Phenolic Amino Acids // J. Am. Chem. Soc. 1953. V. 75 (14). - P. 3473-3477.

51. Mironov A.F., Grin M.A., Tsiprovskiy A.G., Kachala V.V., Karmakova T.A., Plyutinskaya A.D., Yakubovskaya R.I. New bacteriochlorin derivatives with afused N-aminoimide ring, J. Porphyrins Phthalocyanines 2003. - V. 7. - I. 11.- P. 725-730.

52. Mironov A.F., Grin M.A., Tsyprovskiy A.G., Titeev R.A., Nizhnik E.A., Lonin I.S. Synthesis of cationic bacteriochlorins // Mendeleev Comm. 2004. - № 5. -P. 204-207.

53. Грин M.A., Титеев P.A., Бакиева O.M., Бриттал Д.И., Лобанова И.А., Сиваев И.Б., Брегадзе В.И., Миронов А.Ф. Новый борсодержащий коньюгат на основе циклоимида бактериохлорина р // Изв.АН, Сер.Хим. -2008. № 10, Р. 2188-2190.

54. Grin М.А., Lonin I.S., Makarov A.I., Lakhina A.A., Toukach F.V., Kachala V.V., Orlova A.V., Mironov A.F. Synthesis of chlorin-carbohydrate conjugates by 'click chemistry' // Mendeleev Comm. 2008. - № 18. - P. 135-137.

55. Schinazi R.F., Prusoff W.H. Synthesis of 5-(dihydroxyboryl)-2'-deoxyuridine and related boron-containing pyrimidines // J. Org. Chem. 1985. - V. 50. - P. 841-845.

56. Olejniczak A.B., Plesek J., Lesnikowski Z. J. Nucleoside-Metallacarborane Conjugates for Base-Specific Metal Labeling of DNA // Chem- Eur. J. 2007. -V. 13.-P. 311-318.

57. Wojtczak B. A., Andrysiak A., Grüner B., Lesnikowski Z. J. "Chemical Ligation": A Versatile Method for Nucleoside Modification with Boron Clusters // Chem-Eur. J. 2008. - V. 14. -1. 34. - P. 10675-10682.

58. Holmes R.E., Robins R.K. Purine Nucleosides. VII. Direct Bromination of Adenosine, Deoxyadenosine, Guanosine, and Related Purine Nucleosides // 1. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86 (6). - P. 1242-1245.

59. Sheu C., Foote C.S. Reactivity toward Singlet Oxygen of a 7,8-Dihydro-8-oxoguanosine ("8-Hydroxyguanosine") Formed by Photooxidation of a Guanosine Derivative // 1. Am. Chem. Soc. 1995. - V. 117 (24). - P. 64396442.73

60. Farräs P., Teixidor F., Sillanpää R., Vinas C. A convenient synthetic route to useful monobranched polyethoxylated halogen terminated 3,3-Co(l,2-C2B9Hn)2.~ synthons // Dalton Trans. 2010. - V. 39. - P. 1716-1718.

61. Crossley E.L., Rendina L.M. // RACI Inorganic Conference, Habart (Tasmania), February 2007.

62. Knoth W.H ., Miller H.C., Sauer I.C., Balthis J.H., Chia Y.T., Mueterties E.L. Chemistry of Boranes. IX. Halogenation of B10Hi0~" and Bi2H.2~" // Inorg. Chem. 1964. - V. 3. - P. 159-167.

63. Bernard R., Cornu D., Grüner B., Dozol J.F., Miele P., Bonnetot B. Synthesis of B12H12 based extractants and their application for the treatment of nuclear wastes // J. Organomet. Chem. 2002. - V. 657. - № 1-2. - P. 83-90.79

64. Peymann T., Knobler C.B., Hawthorne M.F. Synthesis of Alkyl and Aryl Derivatives of closo-Bi2Hi22" by the Palladium-Catalyzed Coupling of closo-Bi2HnI2" with Grignard Reagents // Inorg. Chem. 1998. - 37 (7). - P. 15441548.80

65. Himmelspach A., Finze M., Voge A., Gabel D., Cesium and Tetrabutylammonium Salt of the Ethynyl-closo-dodecaborate Dianion // ZAAC. 2012. - V. 638 (3-4). - P. 512-519.

66. Sheldrick G.M., A short history of SHELX // Acta Cryst. A. 2008. - V. 64. -P. 112-122.