Синтез новых потенциально биологически активных соединений на основе регио- и стереоселективного окисления экдистероидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Костылева, Светлана Алексеевна

• Костылева, Светлана Алексеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Костылева, Светлана Алексеевна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Литературный обзор «Окислительные трансформации стероидов и экдистероидов и их биологическая активность»

1.1 Окисление по гидроксильным группам

1.2 Эпоксидирование двойной связи

1.3 Гидроксилирование двойной связи

1.4 Окисление двойной связи в аллильное положение

1.5 Озонолиз двойной связи

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1 Гидроксилирование и эпимеризация экдистероидов в щелочной среде: стереоселективный синтез 9а-гидрокси-5а-экдистероидов

2.2 Регио- и стереоселективное гидридное восстановление 2-дегидро-3-эпи-20-гидроксиэкдизона и его производных - продуктов озонирования в пиридине

2.3 Окислительные трансформации в боковой цепи производных 20-гидроксиэкдизона и синтезы на основе ю-оксоэкдистероидов

2.3.1 Диастереоспецифическая конъюгация ю-формил-нор-аналогов экдистероидов с (£)-аскорбиновой кислотой

2.3.2 Восстановительное аминирование производных ю-оксоэкдистероидов и синтез димерных экдистероидов

2.3.3 Регио- и стереоселективное ю-оксимирование в синтезе

аминоэкдистероидов

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1 Синтез 9а-гидрокси-5а-экдистероидов

3.2 Синтез 2,3-диэпиэкдистероидов

3.3 Синтез конъюгатов ю-формил-нор-аналогов экдистероидов с (£)-аскорбиновой кислотой

3.4 Синтез #-алкил- и ^-ариламиноэкдистероидов

3.5 Синтез димерных экдистероидов

3.6 Синтез ю-гидроксииминоэкдистероидов

3.7 Синтез ю-аминоэкдистероидов

Выводы

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых потенциально биологически активных соединений на основе регио- и стереоселективного окисления экдистероидов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Экдистероиды - гормоны линьки и метаморфоза насекомых и ракообразных, впервые обнаруженные в организме насекомых, спустя 10 лет были идентифицированы в растениях в значительно более высоких концентрациях, что позволило выделить, исследовать их свойства и провести химические трансформации. Установлено, что экдистероиды нетоксичны для млекопитающих и человека и обладают адаптогенными, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами. В последние годы при разработке новых лекарственных средств особое внимание уделяется методам направленной функционализации природной матрицы биологически активных соединений с целью усиления активности нативного прототипа, пролонгации его действия, адресности доставки к нужному органу. Усиление или пролонгация действия биологически активного соединения может быть достигнута посредством конъюгации с известными фармакофорами. При этом можно ожидать также проявления качественно новых свойств. Обнаружение в морских организмах димерных стероидов, обладающих цитотоксическим действием, стимулировало синтез гомо- и гетеродимерных биологически активных соединений и изучение их свойств.

Основным компонентом экдистероидного состава растения 8втгаШ1а согвпМа Ь. является 20-гидроксиэкдизон. Уникальность структуры этого соединения, обусловленная наличием 14а-гидрокси-7-ен-6-кетогруппировки, цис-сочленения колец А и В, 2р,3р-конфигурации гидроксильных групп кольца А, С8-боковой изопреноидной цепи с тремя гидроксильными группами различной реакционной способности, предопределяет возможность его разнообразных трансформаций в редкие, труднодоступные экдистероиды и их аналоги с новыми биофармакологическими свойствами.

В химии экдистероидов достаточно широко известны трансформации по гидроксильным группам кольца А и боковой цепи, а также восстановительные превращения 7-ен-6-кетогруппы. В меньшей степени исследованы окислительные

трансформации экдистероидов и синтетические возможности продуктов окисления.

В этой связи, разработка эффективных регио- и стереоселективных окислительных трансформаций в остове и боковой цепи экдистероидов с последующими направленными превращениями продуктов окисления в труднодоступные минорные экдистероиды, первичные и вторичные аминопроизводные, а также гибридные или димерные молекулы представляется актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук по теме: «Направленные трансформации природных и синтетических токоферолов, тритерпеноидов, экдистероидов и полисахаридов» (№ Госрегистрации 01201168019 в 2011-2013 гг.), «Направленные трансформации природных и синтетических ди- и тритерпеноидов, экдистероидов и полисахаридов» (№ Госрегистрации 01201460335 в 2014-2016 гг.).

Цель работы и задачи исследования. Цель работы состояла в разработке эффективных методов синтеза труднодоступных из природных источников минорных экдистероидов, конъюгатов экдистероидов с известными биологически активными соединениями, синтезе ранее неизвестных азотсодержащих экдистероидов и их димеров на основе регио- и стереоселективных окислительных трансформаций в остове и боковой цепи экдистероидов. Для достижения поставленной цели решались задачи по разработке методов:

•оксо- и гидроксифункционализации экдистероидов в стероидном остове и боковой цепи;

• конъюгации ю-оксоаналогов 20-гидроксиэкдизона с (£)-аскорбиновой кислотой;

•синтеза азотсодержащих экдистероидов и их димеров на основе продуктов окисления в боковой цепи.

Научная новизна. Установлено, что диацетониды экдистероидов в метанольном растворе, содержащем избыток гидроксида натрия, подвергаются аутоокислению и эпимеризации, превращаясь с высоким выходом в соответствующие производные ранее неизвестных 9а-гидрокси-5-эпи-экдистероидов. Показано, что разработанный в лаборатории эффективный метод каталитического гидрирования в щелочной среде (10% Pd-C, MeONa-MeOH)

п

малореакционноспособной стерически затрудненной А -связи экдистероидов эффективен для гидрирования 9а-гидрокси-5а-экдистероидов и приводит с высоким выходом к соответствующим 7,8а-дигидропроизводным.

Найден короткий двухстадийный путь инверсии конфигурации 2,3-дигидроксильных групп экдистероидов (известный из литературы метод включает 5 стадий), базирующийся на озонолитическом превращении 20-гидроксиэкдизона в 2-дегидро-3-эпи-20-гидроксиэкдизон и последующем регио- и стереоселективном гидридном восстановлении 2-кетогруппы с получением 2а,3а-20-гидроксиэкдизона.

Установлено, что впервые выполненная кислотно-катализируемая конъюгация 24-альдегида, полученного озонолизом производного А24(25)-ангидро-20-гидроксиэкдизона, с 2,3-дибензиловым эфиром аскорбиновой кислоты протекает диастереоспецифично с образованием нового конъюгата с ацетальным хиральным центром (^-конфигурации.

С помощью восстановительного аминирования (RNH2/NaBH(OAc)з) производных экдистероидного 24-альдегида впервые синтезированы 24-#-алкил-и 24-#-ариламиноэкдистероиды. С участием 1,2-этилендиамина и п-фенилендиамина впервые получены димерные экдистероиды с 1,2-этилендиаминным и п-фенилендиаминным спейсером по 24,24'-местоположениям экдистероидных фрагментов.

Установлено, что оксимирование производных ю-оксоэкдистероидов протекает региоселективно по кетогруппе в боковой цепи с образованием оксимов (^-конфигурации. Каталитическим (Ni-Ra) гидрированием полученных оксимов впервые синтезированы ю-аминоэкдистероиды. Показано, что

гидрирование оксима короткоцепочечного 2,3-диацетоксипостстерона протекает диастереоселективно с преимущественным (~2:1) образованием одного из диастереомерных 20-аминов, тогда как при гидрировании 25-гидроксииминопроизводного образуется эквимольная смесь (25R/S)-диастереомерных аминов.

Практическая значимость. Найденный метод аутоокисления экдистероидов в щелочной среде (10%-ный раствор гидроксида натрия в метаноле) открыл простой путь получения ранее труднодоступных 9а-гидрокси-5а-экдистероидов. Выявлена их стресс- и геропротекторная активность при концентрации 2-10- М в биотесте на модели комнатной мухи (Musca domestica) в ситуации теплового стресса.

Предложен короткий путь конфигурационной инверсии гидроксильных групп кольца А для синтеза экдистероид/брассиностероидного аналога.

Синтезированный конъюгат экдистероида и витамина С в in vitro тесте на гомогенате печени мышей проявил более высокую ингибирующую активность в процессах пероксидного окисления липидов чем каждый из компонентов конъюгата.

На основе ю-оксопроизводных 20-гидроксиэкдизона впервые синтезированы потенциально фармакозначимые гидроксиимино-, аминоэкдистероиды и их димеры.

Методология и методы исследования. Окислительное расщепление

20 22

боковой цепи 20-гидроксиэкдизона по С -С положению, окисление (О3/Ру) гидроксильных групп кольца А экдистероидного остова, озонолитическое окисление 25-ангидропроизводных 20-гидроксиэкдизона, оксимирование постстерона и ю-оксопроизводного 20-гидроксиэкдизона, каталитическое гидрирование (H2/Pd-C) оксимов постстерона и ю-гидроксииминопроизводного 20-гидроксиэкдизона, восстановительное аминирование ю-оксопроизводных 20-гидроксиэкдизона, аллильное окисление и эпимеризация 20-гидроксиэкдизона и его производных в щелочной среде, кислотно-катализируемая конденсация ю-оксопроизводных 20-гидроксиэкдизона с (£)-аскорбиновой кислотой.

Установление структуры и брутто-состава синтезированных соединений основано на Ш и 2D методах ЯМР-спектроскопии, элементном и рентгеноструктурном анализах и масс-спектрометрии МАLDI TOF/TOF.

Положения, выносимые на защиту. Гидроксилирование и эпимеризация экдистероидов в щелочной среде в синтезе новых 9а-гидрокси-5а-экдистероидов.

2 3

Конфигурационная инверсия по С - и С -положениям экдистероидного остова в синтезе экдистероид/брассиностероидного аналога. Диастереоспецифическая конъюгация производных экдистероидов и витамина С. Восстановительное аминирование и оксимирование ю-оксопроизводных 20-гидроксиэкдизона в синтезе потенциальных фармакозначимых аминоэкдистероидов и их димеров.

Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на Всероссийской школе-конференции «Химия биологически активных веществ» молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012» (Саратов, 2012), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012), кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа, 2013), X Международном симпозиуме по химии природных соединений (Ташкент, 2013) VIII Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Калининград, 2013), Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (пос. Шерегеш, Кемеровская область, 2015).

Благодарности. Автор выражает глубокую благодарность д.б.н., в.н.с. лаборатории физиологической генетики Института биохимии и генетики УНЦ РАН Беньковской Г.В.; д.м.н., профессору Сырову В.Н. и д.б.н., профессору Хушбактовой З.А. Института химии растительных веществ АН Узбекистана за исследование физиологической активности синтезированных экдистероидов.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ ТРАНСФОРМАЦИИ СТЕРОИДОВ И ЭКДИСТЕРОИДОВ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Стероиды составляют обширную группу биологически важных природных соединений, присутствующих во всех растительных и животных организмах, и играющих важную роль в их жизнедеятельности. Основу структуры стероидов составляет скелет циклопентанопергидрофенантрена, который свойственен и экдистероидам - полигидроксилированным стеринам. Экдистероиды являются гормонами линьки и метаморфоза членистоногих (насекомых, ракообразных), а также беспозвоночных животных (нематод, моллюсков, шистосом) [1]. В то же время, экдистероиды широко распространены и в растительном мире [2], причем в растениях они обнаруживаются в существенно более высоких концентрациях и могут быть выделены для изучения их свойств и химических превращений. Окислительные методы широко используются в ряду стероидов для оксо- и гидроксифункционализации как стероидного остова, так и боковой цепи. Введение такого рода функций способствует повышению гидрофильности молекулы и проявлению новых свойств, таких как, противоопухолевые [3], противогрибковые [4], инсектицидные [5], а также открывает новые синтетические перспективы для ковалентного связывания с другими молекулами. Окислительные трансформации экдистероидов исследованы в значительно меньшей степени, что обусловлено, прежде всего, меньшей доступностью экдистероидов, а также полифункциональностью их структуры. Данный литературный обзор посвящен анализу данных по окислительным трансформациям стероидов и экдистероидов за последние 15 лет.

1.1 ОКИСЛЕНИЕ ПО ГИДРОКСИЛЬНЫМ ГРУППАМ

Окисление гидроксильных функций в стероидном ряду широко востребовано в синтезе биологически активных кетостероидов [6-10].

Классические методы окисления гидрокси-групп стероидов в соответствующие кетоны включают использование Сг(У1)-окислителей (реагент Джонса, реагент Коллинза, РСС, PDC, CrO3-3,5-DMP, CrO3-TBHP), кроме того, для такого превращения широко используются реагенты Оппенауэра и Сверна. Следует отметить хлорит и гипохлорит натрия, NBS и NCS, ТЕМРО-реагент, периодинан (реагент Десс-Мартина), TBHP, PhIO, соли палладия (II), H2O2 и вольфрамат натрия, порфириновые комплексы Ru (IV) и (VI).

Природные и синтетические стероиды, имеющие 4-ен-3-кетофрагмент, являются перспективными ингибиторами ферментов - ароматазы [11, 12] и редуктазы [13], участвующих в стероидогенезе. 6-Оксоандростен-3,17-дион широко используется в медицинской практике для лечения рака молочной железы

[14]. Д4-3,6-Дикетостероиды, выделенные из бурых водорослей Turbinaria conoides, высоко цитотоксичны в отношении некоторых линий раковых клеток

[15], а также служат прекурсорами в синтезе аналогов брассиностероидов [16]. Авторами [17] найден химически простой, быстрый и одностадийный метод

синтеза Д4-3,6-дикетостероида 2 (89%), основанный на окислении реагентом Джонса 3р-гидрокси-Д5(6)-производных, в частности прегненолона 1 (схема 1).

Схема 1

(25£)-Холестен-26-карбоновые кислоты, выделенные из морских кораллов МгпаЬва 8р. [18], являются лигандами для гормонального рецептора DAF-12, регулирующего жизненный цикл нематод СавпогкаЬ^и8 elegans [19]. Отсутствие этого лиганда приводит к нарушению нормального репродуктивного развития нематод. Ключевой стадией в стереоселективном синтезе (255)-3-кето-5а-холест-7-ен-26-карбоновой кислоты 5 (89%) служит окисление реагентом Джонса соответствующего 3р,26-дигидроксихолест-А7(8)-производного 4, полученного из

3р-гидроксихол-5-ен-24-карбоновой кислоты 3. С другой стороны, окислением по Сверну 26-гидроксильной группы 3р-силилового спирта 6 получен соответствующий альдегид 7, который далее под действием NaCЮ2 окислен до карбоновой кислоты 8 с общим выходом на 2 стадии 89% (схема 2) [20].

Схема 2

он

Холевые кислоты и их производные ответственны за поддержание гомеостаза холестерина в организме, и, следовательно, являются перспективными агентами для лечения атеросклероза. 5р-Холан-3а,7а,16а,24-тетраол 10, полученный из хенодезоксихолевой кислоты 9, был переведен в метиловый эфир трикетокарбоновой кислоты 11 (94%) при помощи реагента Джонса [21]. Мягкое окисление тетраола 10 ТЕМРО-реагентом в присутствии NCS привело к селективному образованию 3а,7а-дигидрокси-5р-холан-0-24,16а-лактона 12 (63%) [22]. Аналогичное образование лактона 15 (78%) наблюдалось при катализируемом ТЕМРО-^О аэробном окислении спирта 14, полученного из холевой кислоты 13. Региоизбирательное окисление 7а-гидроксигруппы лактона 15 при действии NBS приводит к 7-кетопроизводному 16 (88%) (схема 3) [23].

Из холевой кислоты 13 путем избирательной защиты карбоксильной и гидроксильных групп получено 12-гидроксипроизводное 17. Его окисление с помощью РСС при микроволновом облучении приводит к 12-кетону 18 (70%) -прекурсору в синтезе нового класса секостероидных макроциклов типа 19 (схема 4) [24].

Схема 4

Потенциальными ингибиторами 5а-редуктазы, отвечающей за превращение тестостерона в более сильнодействующий андрогенный гормон -

дигидротестостерон, являются 13-гидрокси-3,11-диаза-21-альдостероиды 26-28,

21

полученные с высокими выходами (до 90%) окислением РСС С -гидроксильной

группы пиридин-У-оксидов 23-25, синтезированных на основе 3,11-диаза-17а-винил-гона-1,3,5(10)-триен-13р-олов 20-22 (схема 5) [25].

Схема 5

21: Я = СН3 24, 27: Я' = СН2СЫ3; (90%)

22: Я = ОМе 25, 28: Я' = СН3; (88%)

22-Гидроксиэстран 30, полученный на основе коммерчески доступного стероида 29, был окислен с помощью PDC до соответствующего альдегида 31 (66%) - важного прекурсора в синтезе потенциального противоопухолевого агента 32 (схема 6) [26].

Схема 6

Региоизбирательное окисление ^-гидроксильной группы 3,6-дигидроксихолестана 34, полученного из дезоксихолевой кислоты 33, приводит к образованию моно-кетостероида 35 (78%), используемого в синтезе потенциального нейромедиатора 36 5а-холестан-6-кето ряда (схема 7) [27]. Региоизбирательность окисления гидроксильных групп стероидного остова связана с более высокой (в 3 раза) способностью к окислению ОН-групп, имеющих аксиальную расположение по сравнению с экваториальными [28].

Схема 7

Окислением с помощью 2-кратного избытка PDC 20-гидроксипрегнанового производного 38, синтезированного из доступного сапонина - диосгенина 37, получают соответствующий 20-оксостероид 39 (87%), который является прекурсором в синтезе противоопухолевого стероида - (2)-волкендоусина 40 (схема 8) [7]. Для синтеза бис-диосгенинпиразинового димера 42 - аналога сильнодействующего противоопухолевого агента - цефалостатина, в исходной молекуле диосгенина 37 было модифицировано кольцо А. Окислением стехиометрическим количеством РСС в сочетании с CaCO3 3р-гидроксильной группы диосгенина 37 был получен 3-кетостероид 41 (80%) [29].

Схема 8

Эффективный метод окисления 3а-гидроксистероида 43, получаемого из доступной холевой кислоты 13, разработан с использованием реагента Коллинза и микроволнового облучения. Синтезированный 3-кетостероид 44 (95%) является интермедиатом в направленном синтезе спироаннелированного конъюгата -каликс[4]пиррол-холевой кислоты 45, представляющего интерес в супрамолекулярной химии (схема 9) [30].

Окисление 3р-гидроксихолестана 46 до соответствующего 3-кетостероида 47 было исследовано с использованием различных окислительных систем: CrO3 в присутствии избытка ТВНР и бензотрифторида [31], МАО и ТВНР [32], (COCl)2 в присутствии ионных жидкостей - солей имидазолия с [TfOp-анионами [33], PhIO в присутствии Yb(OTf)3 и ТЕМРО [34] и системы, состоящей из 4,4'-бис(дихлориодо)бифенила и ТЕАВ [35] (схема 10). Несмотря на высокую селективность гипервалентных иодных реагентов [36], система, состоящая из 4,4'-бис(дихлориодо)бифенила и ТЕАВ, оказалась наименее эффективной (выход 30%) для окисления 3р-гидроксистероида 46, в то время как использование классического Cr (VI) реагента и ТВНР привело к целевому 3-кетостероиду 47 с выходом 95%.

Схема 10

HO

или

PhIO, Yb(OTf)3 - TEMPO, 94%

C8H17

...H

Классические & (VI) окислители имеют ряд недостатков, связанных с высокой биотоксичностью и необходимостью проведения реакции в галогенсодержащих растворителях для достижения высокой конверсии. В этом отношении использование каталитических методов окисления гидроксильных групп экологически оправдано [37, 38].

Использование металлопорфириновых катализаторов, таких как комплекс RuIV(2,6-Q2tpp)Q2, позволяет в мягких условиях количественно окислить тестостерон 48 до андрост-Д4-3,17-диона 49 под действием 2,6-Q2РyN-оксида (схема 11) [39]. Такого рода Д4-3-кетостероиды являются ключевым исходным материалом для синтеза потенциальных ингибиторов ароматаз [40].

Схема 11

В составе большинства каталитических систем, используемых для окисления, содержатся драгоценные металлы, такие как рутений [41-43], палладий [43, 44], иридий [45, 46]. В этой связи, поиск новых катализаторов на основе недорогих металлов является актуальной задачей каталитического окисления. Эффективный вариант окисления по Оппенауэру 3р-гидроксигруппы стероида 50 под действием ацетона как акцептора водорода в присутствии модифицированного алюминиевого катализатора приводит к енону 51 (97%) (схема 12) [47].

Схема 12

В аналогичных условиях протекает окисление холестерина 52 в присутствии гидрида дикарбонила(гидроксициклопентадиенил)железа как катализатора в синтезе холест-5-ен-3-она 53 (72%) [48]. В то время как использование системы

Mn(acac)3-MeCN-CQ4 позволяет с 80% выходом окислить вторичную 30-гидроксигруппу стероида 52 до 3-кетона 53 (схема 13) [49].

Схема 13

С8Н

та

-оК

ОС' 1 H

ее

ТМ8 СН Ре> "ТМЭ

/ ме2се, бо°с

С8Н17

пИ

И или

Мп(аеае^ - МеС!Ч, СС^, С*^ 52 200оС 53

Использование экологически чистых окислителей, таких как молекулярный кислород или перекись водорода, в сочетании с гетерогенным катализатором является перспективным для окисления спиртов до карбонильных соединений. Это связано с тем, что данные окислители относительно недорогие и позволяют свести к минимуму химические отходы, поскольку единственным побочным продуктом реакции является вода, кроме того, возможно повторное использование катализатора без потери его акивности. Окисление 17а-метиландростан-3р,17р-диола 54 до 3-кетопроизводного 55 с выходом 82% было осуществлено под действием избытка 30% перекиси водорода в присутствии катализатора - Na2WO4 (схема 14) [50].

Схема 14

СН !.лСНз

НС

30% Н2С2 - N^0 толуол,95°С

Н 54 Н

Исследовано окисление холестан-3р-ола 46 в аэробных условиях до холестанона 47 с участием драгоценных металлов, нанесенных на сорбент [51-55]. Наибольшей селективностью (93-99%) обладали металлы, нанесенные на НТ, в то время как использование алюминий-оксигидроксидной подложки приводит к снижению (83%) выхода целевого холестанона 47 (схема 15).

С

НН

55

о,

но

Си/НТ, конв. 84%, селект. 96% или

С8Н17

н

Аи/НТ, 99%

Ра/НТ, 93%

о

Аи/А10(0Н), 83%

Ag/HT, конв. 83%, селект. 99%

С8Н17

..н

В ряду экдистероидов, относящихся к полигидроксилированным стеринам, окисление вторичных ОН-групп до кето-фрагмента открывает путь к редким минорным экдистероидам. Так, окисление производного 20-гидроксиэкдизона 57 реагентом Джонса привело к смеси 3-кетостероида 58 (75%) и его 2-кетоизомера 59 (25%). Альтернативное окисление экдистероида 57 с помощью реагента Коллинза дало смесь 3-кетостероида 58 (43%) и гемикеталя 60 (23%) [56]. С другой стороны, попытки селективно окислить гидроксильные группы в кольце А

20-гидроксиэкдизона 56 с помощью NaЮ4, реагента Джонса, Коллинза или РСС

20 22

приводили к продукту расщепления по С -С22 -положению с образованием постстерона 61 (60%) (схема 16) [57].

Схема 16

^о о 5

Сг03 - Ру

НО

2 стадии

О 61

56

о

Экологичный способ региоселективного окисления вторичной гидроксильной группы в экдистероидах до соответствующего 2-кетона был разработан коллективом авторов в 2008 г [58]. Озонолитическим окислением 20-гидроксиэкдизона 56 в пиридине при 50% конверсии субстрата в одну стадию был получен 2-кето-3-эпи-20-гидроксиэкдизон 62 (43%), ранее выделенный [59] из растения ЕговИсЫа floridana. Аналогично протекало окисление 20,22-ацетонида 20-гидроксиэкдизона 63 и его 7,8а-дигидроаналога 66 до соответствующих 2-кето-3-эпи-производных 64 и 67. В то время как 2,3:20,22-диацетонид 20-гидроксиэкдизона 65 не вступал в данную реакцию, его 7,8а-дигидроаналог 68, как и 7,8а-дигидроаналог 2,3:20,22-диацетонида понастерона А 69 подвергались озонолитическому окислению в пиридине с образованием соответствующих 2-кето-3-эпи-экдистероидов 67 и 70. В свою очередь, озонолиз 6а-гидроксипроизводного 71 приводил к 2,3:20,22-диацетониду 7,8а-дигидропонастерона А 69 (63%) наряду с 2-кето-3-эпи-экдистероидом 70 (15%) (схема 17) [60, 61].

Схема 17

ок3?к

ИО

2

ио

о

о 56, 63, 65

И1 = И2 = И3 = И4 = Н (56); И1 = И2 = Н, И3 = И4 = Ме2С (63); И1 = И2 = И3 = И4 = Ме2С (65); И3 = И4 = Н (62); И3 = И4 = Ме2С (64) 4

ОИ'О*

иЬ

2 ИО

3ОИ ОЕ?

оН

О 66, 68, 69

И1 = И2 = Н, И3 = И4 = Ме2С, И5 = ОН (66); И1 = И2 = И3 = И4 = Ме2С, И5 = ОН (68);

И1 = И2 = И3 = И4 = Ме2С, И5 = Н (69); И3 = И4 = Ме2С, И5 = ОН (67); И3 = И4 = Ме2С, И5 = Н (70)

А

О ?

''•• I

Н = ОН

Н

Н) ОН 71

69 + 70

4

5

По-видимому, образование комплекса пиридина с озоном, менее реакционноспособного по сравнению с самим озоном, обусловливала избирательность окисления экдистероидов при озонировании в растворе пиридина. Вторичная спиртовая группа при C атоме в экдистероидах предпочтительно взаимодействует с озоном по пространственно более доступной аксиальной C ^ связи, приводя к а-гидроксигидротриоксидному интермедиату А [62]. Его разложение до 2-оксопроизводного Б и последующая эпимеризация в среде пиридина через ендиол В давала целевой 2-оксо-3а-гидроксиэкдистероид, гидроксильная группа при атоме С которого экваториальна (схема 18).

Схема 18

н н'°"°о

н°ЗС$ ¿£8 "^ТиоСЙ

не н Н и

А Б В

Таким образом, окисление гидроксильных групп в ряду стероидов до соответствующих карбонильных соединений - широко востребованный метод направленной модификации биологически активных соединений стероидного типа и создания на их основе новых, перспективных для медицины и сельского хозяйства производных. В химии экдистероидов данный метод пока не нашел широкого применения, но описанный метод селективного окисления озоном в растворе пиридина несомненно имеет перспективы в направленных трансформациях экдистероидов.

1.2 ЭПОКСИДИРОВАНИЕ ДВОЙНОЙ СВЯЗИ

Эпоксидирование эндоциклической двойной связи стероидного остова или двойной связи боковой цепи - распространенный метод окислительной трансформации стероидной молекулы. Известно, что эпоксистероиды обладают высокой биологической активностью, а также могут быть использованы в качестве важных промежуточных продуктов синтеза других биологически

активных соединений [3, 63, 64]. В этой связи в последние годы возрастает интерес к направленному синтезу эпоксидов стероидного ряда.

Получение эпоксидов с высокой степенью стереоселективности является сложной задачей. Стереохимия эпоксидирования двойной связи в ряду стероидов определяется экранирующим эффектом ангулярных С18- и С19-метильных групп c Р-стороны стероидного скелета и природой окислительного реагента. Основным методом получения а-эпоксидов является использование надкислот, таких как С6Н5СОООН и т-СРВА, возможно также применение в качестве окислителей H2O2/NaOH, VO(acac)2/TBHP, МТО-UHP, ММРА. Для р-селективного эпоксидирования стероидных олефинов используются оксоны, KMnO4-CuSO4•5H2O, H2O2/Fe(П) или ыпсп), 2,6^^^.

При эпоксидировании стероидных гидроксикетонов важное значение придается выбору защитных групп. Для изучения влияния природы защитной группы С19-ОН на стереоселективность эпоксидирования А5(6)-стероидов 72-80 авторами [65] синтезирован ряд эпоксидов 81-89 (схема 19). Установлено, что в исследуемом ряду стероидов 72-80, окисление 19-гидроксиандростанового производного 72 m-CPBA протекает стереоселективно с образованием исключительно Р-эпоксида 81 с выходом 93%, тогда как при защите 19-ОН функции наблюдается образование изомерной смеси эпоксидов, причем в случае бензоилпроизводного 78 окисление протекает с образованием 50:50 смеси а- и Р-эпоксидов (таблица 1).

Схема 19

И = Н (72, 81); Ме (73, 82); МОМ (74, 83); ТЕ8 (75, 84); Ас (76, 85); ТБ8 (77, 86); Б/ (78, 87); Р1у (79, 88); ТББР8 (80, 89)

Таблица 1. Влияние природы защитных групп на стереоселективность эпоксидирования Д5(6)-етероидов

R H Me MOM TES Ac TBS Bz Piv TBDPS

dr (а:в)а 0:100 10:90 17:83 23:77 40:60 47:53 50:50 60:40 75:25

а соотношение стереоизомеров согласно данным спектра ЯМР Н

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Костылева, Светлана Алексеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Rees H.H., Koolman J. Ed. Zooecdysteroids: structures and occurrence. In: Ecdysone - from chemistry to mode of action. Stuttgart : Georg Thieme. - 1989. - P. 28-38.

2. Lafont R., Horn D.H.S., Koolman J. Ed. Phytoecdysteroids: structures and occurrence. In: Ecdysone - from chemistry to mode of action. Stuttgart : Georg Thieme. - 1989. - P. 39-64.

3. Djurendic E., Daljev J., Sakac M., Canadi J., Santa S.J., Andric S., Klisuric O., Kojic V., Bogdanovic G., Djurendic-Brenesel M., Novakovic S., Gasi K.P. Synthesis of some epoxy and/or N-oxy 17-picolyl and 17-picolinylidene-androst-5-ene derivatives and evaluation of their biological activity. // Steroids. - 2008. - V. 73. -P. 129-138.

4. Sauleau P., Bourguet-Kondracki M.-L. Novel polyhydroxysterols from the Red Sea marine sponge Lamellodysidea herbacea. // Steroids. - 2005. - V. 70. - P. 954959.

5. Rivera D.G., Leon F., Coll F., Davison G.P. Novel 5p-hydroxyspirostan-6-ones ecdysteroid antagonists: synthesis and biological testing. // Steroids. - 2006. - V. 71. - P. 1-11.

6. Fortner K.C., Kato D., Tanaka Y., Shair M.D. Enantioselective synthesis of (+)-cephalostatin 1. // J. Am. Chem. Soc. - 2010. - V. 132. - P. 275-280.

7. Di Filippo M., Fezza F., Izzo I., De Riccardis F., Sodano G. Novel synthesis of (E)- and (Z)-volkendousin, cytotoxic steroids from the plant Melia volkensii. // Eur. J. Org. Chem. - 2000. - P. 3247-3252.

8. Tang P., Yu B. Total synthesis of candicanoside A, a rearranged cholestane disaccharide and its 4"-O-(p-methoxybenzoate) congener. // Eur. J. Org. Chem. -2009. - P. 259-269.

9. Eignerova B., Slavikova B., Budesinsky M., Dracinsky M., Klepetarova B., St'astna E., Kotora M. Synthesis of fluorinated brassinosteroids based on alkene

cross-metathesis and preliminary biological assessment. // J. Med. Chem. - 2009. -V. 52. - P. 5753-5757.

10. Poza J.J., Fernandez R., Reyes F., Rodriguez J., Jimenez C. Isolation, biological significance, synthesis, and cytotoxic evaluation of new natural parathiosteroids A-C and analogues from the soft coral Paragorgia sp. // J. Org. Chem. - 2008. - V. 73. -P. 7978-7984.

11. Brodie A.M.H., Njar V.C.O. Aromatase inhibitors and their application in breast cancer treatment. // Steroids. - 2000. - V. 65. - P. 171-179.

12. Seralini G.-E., Moslemi S. Aromatase inhibitors: past, present and future. // Mol. Cell Endocrinol. - 2001. - V. 178. - P. 117-131.

13. Perez-Ornelas V., Cabenza M., Bratoeff E., Heuze I., Sanchez M., Ramirez E., Naranjo-Rodriguez E. New 5a-reductase inhibitors: in vitro and in vivo effects. // Steroids. - 2005. - V. 70. - P. 217-224.

14. Nagaoka M., Numazawa M. C(10)-C(19) bond cleavage reaction of 19-oxygenated androst-4-ene-3,6-dione steroids under various conditions. // Chem. Pharm. Bull. - 2004. - V. 52. - № 8. - P. 983-985.

15. Sheu J.-H., Wang G.-H., Sung P.-J., Duh C.-Y. New cytotoxic oxygenated fucosterols from the brown alga Turbinaria conoides. // J. Nat. Prod. - 1999. - V. 62.

- P. 224-227.

16. Acebedo S.L., Alonso F., Ramirez J.A., Galagovsky L.R. Synthesis of aromatic stigmastanes: application to the synthesis of aromatic analogs of brassinosteroids. // Tetrahedron. - 2012. - V. 68. - P. 3685-3691.

17. Hunter A.C., Priest S.M. An efficient one-pot sythesis generating 4-ene-3,6-dione functionalized steroids from steroidal 5-ene-30-ols using a modified Jones oxidation methodology. // Steroids. - 2006. - V. 71. - P. 30-33.

18. Wang W., Lee J.-S., Nakazawa T., Ukai K., Mangindaan R.E.P., Wewengkang D. S., Rotinsulu H., Kobayashi H., Tsukamoto S., Namikoshi M. (25S)-Cholesten-26-oic acid derivatives from an Indonesian soft coral Minabea sp. // Steroids. - 2009.

- V. 74. - P. 758-760.

19. Saini R., Boland S., Kataeva O., Schmidt A.W., Kurzchalia T.V., Knolker H.-J. Stereoselective synthesis and hormonal activity of novel dafachronic acids and naturally occurring steroids isolated from corals. // Org. Biomol. Chem. - 2012. - V. 10. - P. 4159-4163.

20. Martin R., Entchev E.V., Kurzchalia T.V., Knolker H.-J. Steroid hormones controlling the life cycle of the nematode Caenorhabditis elegans: stereoselective synthesis and biology. // Org. Biomol. Chem. - 2010. - V. 8. - P. 739-750.

21. Iida T., Hikosaka M., Kakiyama G., Shiraishi K., Schteingart C.D., Hagey L.R., Ton-Nu H.-T., Hofmann A.F., Mano N., Goto J., Nambara T. Potential bile acid metabolites. 25. Synthesis and chemical properties of stereoisomeric 3a,7a,16- and 3a,7a,15-trihydroxy-5p-cholan-24-oic acids. // Chem. Pharm. Bull. - 2002. - V. 50.

- № 10. - P. 1327-1334.

22. Mukhopadhyay S., Maitra U. Facile synthesis, aggregation behavior, and cholesterol solubilization ability of avicholic acid. // Org. Lett. - 2004. - V. 6. - № 1.

- P. 31-34.

23. Nonappa, Maitra U. First chemical synthesis, aggregation behavior and cholesterol solubilization properties of pythocholic acid and 16a-hydroxycholic acid. // Eur. J. Org. Chem. - 2007. - P. 3331-3336.

24. Ibrahim-Ouali M., Romero E. Synthesis of various secosteroidal macrocycles by ring-closing metathesis. // Steroids. - 2013. - V. 78. - P. 651-661.

25. Ibrahim-Ouali M., Romero E. Synthesis and characterization of (±)-13-hydroxy-3,11-diaza steroids. // Steroids. - 2012. - V. 77. - P. 157-167.

26. Matsuya Y., Masuda S., Ohsawa N., Adam S., Tschamber T., Eustache J., Kamoshita K., Sukenaga Y., Nemoto H. Synthesis and antitumor activity of the estrane analogue of OSW-1. // Eur. J. Org. Chem. - 2005. - P. 803-808.

27. Yang Y.-X., Zheng L.-T., Shi J.-J., Gao B., Chem Y.-K., Yang H.-C., Chem H.-L., Li Y.-C., Zhen X.-C. Synthesis of 5a-cholestan-6-one derivatives and their inhibitory activities of NO production in activated microglia: discovery of a novel neuroinflammation inhibitor. // Bioorg. & Med. Chem. Letters. - 2014. - V. 24. - P. 1222-1227.

28. Eliel E.L., Wilen S.H. Stereochemistry of organic compounds. New York: Wiley. - 1994. - 722 P.

29. Shawakfeh K.Q., Al-Said N.H., Al-Zoubi R.M. Synthesis of bisdiosgenin pyrazine dimers: new cephalostatin analogs. // Steroids. - 2008. - V. 73. - P. 579584.

30. Thi T.H.N., Cardova L., Dvorakova M., Rockova D., Drasar P. Synthesis of cholic acid based calixpyrroles and porphyrins. // Steroids. - 2012. - V. 77. - P. 858863.

31. Boitsov S., Riahi A., Muzart J.C.R. Chromium(VI) oxide-catalysed oxidations by tert-butyl hydroperoxide using benzotrifluoride as solvent // C.R. Acad. Sci. Paris, Série IIc, Chimie / Chemistry. - 2000. - V. 3. - P. 747-750.

32. Palombi L., Scettri A., Barrella A., Proto A. A new procedure using the methylalumoxane/tert-butyl hydroperoxide system. // Green Chem. - 1999. - V. 1. -P. 27-29.

33. He X., Chan T.H. New non-volatile and odorless organosulfur compounds anchored on ionic liquids. Recyclable reagents for Swern oxidation. // Tetrahedron. -2006. - V. 62. - P. 3389-3394.

34. Vatele J.M. Yb(OTf)3-Catalyzed oxidation of alcohols with iodosylbenzene mediated by TEMPO. // Synlett. - 2006. - № 13. - P. 2055-2058.

35. Telvekar V.N., Herlekar O.P. Mild and recyclable hypervalent iodine system for oxidation of alcohols. // Synth. Commun. - 2007. - V. 37. - P. 859-863.

36. Uyanik M., Ishihara K. Hypervalent iodine-mediated oxidation of alcohols. // Chem. Commun. - 2009. - P. 2086-2099.

37. Salvador J.A.R., Silvestre S.M., Moreira V.M. Catalytic oxidative processes in steroid chemistry: allylic oxidation, p-selective epoxidation, alcohol oxidation and remote functionalization reactions. // Curr. Org. Chem. - 2006. - V. 10. - P. 22272257.

38. Salvador J.A.R., Silvestre S.M., Moreira V.M. Recent developments in oxidative processes in steroid chemistry. // Curr. Org. Chem. - 2012. - V. 16. - P. 1243-1276.

39. Zhang J.L., Che C.-M. Dichlororuthenium(IV) complex of meso-tetrakis(2,6-dichlorophenyl)porphyrin: active and robust catalyst for highly selective oxidation of arenes, unsaturated steroids, and electron-deficient alkenes by using 2,6-dichloropyridine N-oxide. // Chem. Eur. J. - 2005. - V. 11. - P. 3899-3914.

40. Lewis D.F.V. Cytochromes P 450: structure, function and mechanism. London: Taylor & Francis Ltd. - 1996. - 348 P.

41. Nishibayashi Y., Yamauchi A., Onodera G., Uemura S. Oxidative kinetic resolution of racemic alcohols catalyzed by chiral ferrocenyloxazolinylphosphine-ruthenium complexes. // J. Org. Chem. - 2003. - V. 68. - P. 5875-5880.

42. Yi C.S., Zeczycki T.N., Guzei I.A. Highly cooperative tetrametallic ruthenium-^-oxo-^-hydroxo catalyst for the alcohol oxidation reaction. // Organometallics. -2006. - V. 25. - P. 1047-1051.

43. Schultz M.J., Sigman M.S. Recent advances in homogeneous transition metal-catalyzed aerobic alcohol oxidations. // Tetrahedron. - 2006. - V. 62. - P. 8227-8241.

44. Sigman M.S., Jensen D.R. Ligand-modulated palladium-catalyzed aerobic alcohol oxidations. // Acc. Chem. Res. - 2006. - V. 39. - P. 221-229.

45. Suzuki T., Morita K., Tsuchida M., Hiroi K. Iridium-catalyzed Oppenauer oxidations of primary alcohols using acetone or 2-butanone as oxidant. // J. Org. Chem. - 2003. - V. 68. - P. 1601-1602.

46. Hanasaka F., Fujita K., Yamaguchi R. Synthesis of new iridium N-heterocyclic carbene complexes bearing a functionalized Cp* ligand and their High catalytic activities in the Oppenauer-type oxidation of alcohol. // Organometallics. - 2006. -V. 25. - P. 4643- 4647.

47. Ooi T., Otsuka H., Miura T., Ichikawa H., Maruoka K. Practical Oppenauer (OPP) oxidation of alcohols with a modified aluminum catalyst. // Org. Lett. - 2002. - V. 4. - № 16. - P. 2669-2672.

48. Coleman M.G., Brown A.N., Bolton B.A., Guan H. Iron-catalyzed Oppenauertype oxidation of alcohols. // Adv. Synth. Catal. - 2010. - V. 352. - P. 967-970.

49. Хуснутдинов Р.И., Щаднева Н.А., Байгузина А.Р., Джемилев У.М. Система Mn(acac)3 - RCN - CCl4 - новый эффективный реагент для окисления вторичных спиртов в кетоны. // Изв. АН, Сер. хим. - 2002. - №6. - С. 979-981.

50. Ginotra S.K., Chhikara B.S., Singh M., Chandra R., Tandon V. Efficient oxidizing methods for the synthesis of oxandrolone intermediates. // Chem. Pharm. Bull. - 2004. - V. 52. - №8. - Р. 989-991.

51. Kim S., Bae S.W.; Lee J.S.; Park J. Recyclable gold nanoparticle catalyst for the aerobic alcohol oxidation and C-C bond foming reaction between primary alcohols and ketones under ambient conditions. // Tetrahedron. - 2009. - V. 65. - P. 14611466.

52. Mitsudome T., Noujima A., Mizugaki T., Jitsukawa K., Kaneda K. Efficient aerobic oxidation of alcohols using a hydrotalcite-supported gold nanoparticle catalyst. // Adv. Synth. Catal. - 2009. - V. 351. - P. 1890-1896.

53. Mitsudome T., Mikami Y., Ebata K., Mizugaki T., Jitsukawa K., Kaneda K. Copper nanaparticles on hydrotalcite as a heterogeneous catalyst for oxidant-free dehydrogenation of alcohols. // Chem. Commun. - 2008. - P. 4804-4806.

54. Mitsudome T., Mikami Y., Funai H., Mizugaki T., Jitsukawa K., Kaneda K. Oxidant-free alcohol dehydrogenation using a eusable hydrotalcite supported silver nanoparticle catalyst. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2008. - V. 47. - P. 138-141.

55. Kakiuchi N., Maeda Y., Nishimura T., Uemura S. Pd(II)-Hydrotalcite-catalyzed oxidation of alcohols to aldehydes and ketones using atmospheric pressure of air. // J. Org. Chem. - 2001. - V. 66. - P. 6620-6625.

56. Charoensuk S., Yingyongnarongkul B., Suksamrarn A. Synthesis of 2-dehydro-3-ep/-20-hydroxyecdysone. // Tetrahedron. - 2000. - V. 56. - P. 9313-9317.

57. Galbraith M.N., Horn D.H.S., Middleton E.J., Hackney R.J. Moulting hormones of insects and crustaceans: the synthesis of 22-deoxycrustecdysone. // Aust. J. Chem. - 1969. - V. 22. - P. 1517-1524.

58. Savchenko R.G., Urmanova Ya.R., Shafikov R.V., Afon'kina S.R., Khalilov L.M., Odinokov V.N. Regio- and stereodirected transformation of 20-

hydroxyecdysone to 2-dehydro-3-epi-20-hydroxyecdysone under ozonization in pyridine. // Mendeleev Commun. - 2008. - V. 18. - P. 191-192.

59. Sarker S.D., Sik V., Rees H.H., Dinan L. 2-Dehydro-3-epi-20-hydroxyecdysone from Froelichia floridana. // Phytochemistry. - 1998. - V. 49. - №8. - P. 2311-2314.

60. Савченко Р.Г., Уразаева Я.Р., Шафиков Р.В., Одиноков В.Н. Регио- и стереонаправленное окисление экдистероидов и их 7,8-дигидроаналогов озоном в пиридине. // Журн. орган. химии. - 2009. - T. 45. - №8. - C. 1163-1166.

61. Веськина Н.А., Одиноков В.Н. Трансформации экдистероидов в синтезе малораспространённых фитоэкдистероидов и структурных аналогов экдистероидов. // Журн. орган. химии. - 2012. - T. 48. - №9. - C. 1141-1165.

62. Шерешовец В.В., Хурсан С.Л., Комиссаров В.Д., Толстиков Г.А. Органические гидротриоксиды. // Успехи химии. - 2001. - Т. 70. - № 2. - С. 123-148.

63. Bratoeff E., Segura T., Recillas S., Carrizales E., Palacios A., Heuze I., Cabeza M. Aromatic esters of progesterone as 5a-reductase and prostate growth inhibitors. // J. Enz. Inhib. Med. Chem. - 2009. - V. 24. - №3. - P. 655-662.

64. Carvalho J.F.S., Silva M.M.C., Moreira J.N., Simoes S., Melo M. Sterols as anticancer agents: synthesis of ring-B oxygenated steroids, cytotoxic profile, and comprehensive SAR analysis. // J. Med. Chem. - 2010. - V. 53. - P. 7632-7638.

65. Yan Y., Li T., Liu T., Dou Q., Ding K., Tian W. A scalable synthesis of 6,19-dihydroxyandrostenedione. // Chin. J. Chem. - 2013. - V. 31. - P. 63-66.

66. Dansey M.V., Di Chenna P.H., Veleiro A.S., Kristofikova Z., Chodounska H., Kasal A., Burton G. Synthesis and GABAa receptor activity of A-homo analogues of neuroactive steroids. // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45. - P. 3063-3069.

67. Iida T., Ogawa S., Miyata S., Goto T., Mano N., Goto J., Nambara T. Biomimetic oxidation of unactivated carbons in steroids by a model of cytochrome P-450, oxorutheniumporphyrinate complex. // Lipids. - 2004. - V. 39. - №9. - P. 873-880.

68. Numazawa M., Yamada K., Watari Y., Ando M. Improved synthesis and molecular modeling of 4p,19-dihydroxyandrost-5-en-17-one, an excellent inhibitor of aromatase. // Chem. Pharm. Bull. - 2002. - V. 50. - №5. - P. 703-705.

69. Ciobanu L.C., Boivin R.P., Luu-The V., Poirier D. Synthesis and steroid sulphatase inhibitory activity of C19- and C21-steroidal derivatives bearing a benzyl-inhibiting group. // Eur. J. Med. Chem. - 2001. - V. 36. - P. 659-671.

70. Che C.-M., Huang J.-S., Zhang J.-L. Dendritic metalloporphyrins as catalysts for organic transformations. // C. R. Chimie. - 2003. - V. 6. - P. 1105-1115.

71. Jin C., Fix S.E., Kepler J.A., Cook C.E. Synthesis and antihormonal properties of novel 11p-benzoxazole-substituted steroids. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 22. - P. 1705-1708.

72. Nickisch K., Elger W., Cessac J., Kesavaram N., Das B., Garfield R., Shi S.-Q., Amelkina O., Meister R. Synthesis and biological evaluation of partially fluorinated antiprogestins and mesoprogestins. // Steroids. - 2013. - V. 78. - P. 255-267.

73. Jacobsen B.M., Richer J.K., Sartorius C.A., Horwitz K.B. Expression profiing of human breast cancers and gene regulation by progesterone receptors. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. - 2003. - V. 8. - №3. - P. 257-268.

74. Evers A.S., Chen Z.-W., Manion B.D., Han M., Jiang X., Darbandi-Tonkabon R., Kable T., Bracamontes J., Zorumski C.F., Mennerick S., Steinbach J.H., Covey D.F. A synthetic 18-norsteroid distinguishes between two neuroactive steroid binding sites on GABAa receptors. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2010. - V. 333. -№2. - P. 404-413.

75. Feng S.-X., Zhang Y.-D. One pot efficient synthesis of 13(R), 14(R)-epoxy-17p-methyl-20-(S)-hydroxyl-18-nor-pregna-4-en-3-one via a tandem epoxidation-rearrangement-epoxidation reaction sequence. // Steroids. - 2013. - V. 78. - P. 1332-1338.

76. Faraldos J.A., Giner J.-L. Biomimetic synthesis of petuniasterone D via the epoxy ester-ortho ester rearrangement. // J. Org. Chem. - 2002. - V. 67. - P. 46594666.

77. Ligtenbarg A.G.J., Hage R., Feringa B.L. Catalytic oxidations by vanadium complexes. // Coord. Chem. Rev. - 2003. - V. 237. - P. 89-101.

78. Spencer T.A., Li D., Russel J.S., Collins J.L., Bledsoe R.K., Consler T.G., Moore L.B., Galardi C.M., McKee D.D., Moore J.T., Watson M.A., Parks D.J., Lambert M.H., Willson T.M. Pharmacophore analysis of the nuclear oxysterol receptor LXRa. // J. Med. Chem. - 2001. - V. 44. - P. 886-897.

79. Барановский А.В., Болибрух Д.А., Хрипач В.А. Каталитическое гидрирование 15р-замещенных прегн-16-енов. // Журн. общей химии. - 2013. -Т. 83. - №10. - С. 1666-1674.

80. Musumeci D., Sica D. CH3ReO3-catalyzed oxidation of cholesta-5,7-dien-3p-yl acetate with the urea- hydrogen peroxide adduct under various conditions. Synthesis of the natural epoxy sterol 9a,11a-epoxy-5a-cholest-7-en-3p,5,6p-triol. // Steroids. -2002. - V. 67. - P. 661-668.

81. Bok J.W., Lermer L., Chilton J., Klingeman H.G., Towers G.H.N. Antitumor sterols from the mycelia of Cordyceps sinensis. // Phytochemistry. - 1999. - V. 51.

- P. 891-898.

82. Naz S., Kerr R.G., Narayanan R. New antiproliferative epoxysecosterols from Pseudopterogorgia ашепсапа. // Tetrahedron Lett. - 2000. - V. 41. - P. 6035-6040.

83. Santafe G., Paz V., Rodriguez J., Jimenez C. Novel cytotoxic oxygenated C29 sterols from the colombian marine sponge Polymastia tenax. // J. Nat. Prod. - 2002.

- V. 65. - P. 1161-1164.

84. Ahmed A.F., Hsieh Y.-T., Wen Z.-H., Wu Y.-C., Sheu J.-H. Polyoxygenated sterols from the Formosan soft coral Sinularia gibberosa. // J. Nat. Prod. - 2006. - V. 69. - P. 1275-1279.

85. Mansoor T.A., Lee Y. M., Hong J., Lee C.-O., Im K. S., Jung J. H. 5,6:8,9-Diepoxy and other cytotoxic sterols from the marine sponge Homaxinella sp. // J. Nat. Prod. - 2006. - V. 69. - P. 131-134.

86. Kim S., Kim Y., Ma E. Synthesis and 5a-reductase inhibitory activity of C21 steroids having 1,4-diene or 4,6-diene 20-ones and 4-azasteroid 20-oximes. // Molecules. - 2012. - V. 17. - P. 355-368.

87. Yin Y.-Z., Liu C., Tang L.-Q., Liu Z.-P. Recoverable Pd/C catalyst mediated dehydrogenation of sterols and an improved synthesis of 1a-hydroxydehydroepiandrosterone. // Steroids. - 2012. - V. 77. - P. 1419-1422.

88. Fan N.-J., Bai Y.-B., Zhang F.-Y., Luo B., Tang J.-J., Zhang Q.-Z., Gao J.-M. Synthesis and cytotoxicity of some novel 21£-benzylidene steroidal derivatives. // Steroids. - 2013. - V. 78. - P. 874-879.

89. Fan N.-J., Tang J.-J., Li H., Li X.-J., Luo B., Gao J.-M. Synthesis and cytotoxicity of some novel steroidal C-17 pyrazolinyl derivatives. // European J. Med. Chem. - 2013. - V. 69. - P. 182-190.

90. Ajdukovic J.J., Djurendic E.A., Petri E.T., Klisuric O.R., Celic A.S., Sakac M.N., Jakimov D.S., Gasi K.M.P. 17(E)-Picolinylidene androstane derivatives as potential inhibitors of prostate cancer cell growth: antiproliferative activity and molecular docking studies. // Bioorg. & Med. Chem. - 2013. - V. 21. - P. 72577266.

91. Djurendic E.A., Ajdukovic J.J., Sakac M.N., Csanadi J.J., Kojic V.V., Bogdanovic G.M., Gasi K.M.P. Synthesis and cytotoxicity of some 17-picolyl and 17-picolinylidene androstane derivatives. // European J. Med. Chem. - 2012. - V. 54. - P. 784-792.

92. Richmond V., Murray A.P., Maier M.S. Synthesis and acetylcholinesterase inhibitory activity of polyhydroxylated sulfated steroids: structure/activity studies. // Steroids. - 2013. - V. 78. - P. 1141-1147.

93. Jiang C.-S., Guo X.-J., Gong J.-X., Zhu T.-T., Zhang H.-Y., Guo Y.-W. Synthesis and biological evaluation of 21-arylidenepregnenolone derivatives as neuroprotective agents. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 22. - P. 22262229.

94. Wang B., Du H., Zhang J. Synthesis and characterization of new types of side chain cholesteryl polymers. // Steroids. - 2011. - V. 76. - P. 204-209.

95. Ibrahim-Ouali M., Romero E., Hamze K. Stereoselective synthesis of pentacyclic steroids functionalized at C-11. // Steroids. - 2012. - V. 77. - P. 10921100.

96. Хрипач В.А., Жабинский В.Н., Ермолович Ю.В., Гулякевич О.В., Мехтиев А.Р., Каралкин П.А. Синтез и биологическая активность возможных биосинтетических предшественников 24-норбрассинолида. // Биоорг. химия. -2012. - V. 38. - № 4. - С. 499-508.

97. Khripach V., Zhabinskii V., de Groot A. Twenty years of brassinosteroids: steroidal plant hormones warrant better crops for the XXI century. // Ann Bot. -2000. - V. 86. - P. 441-447.

98. Steigerova J., Oklestkova J., Levkova M., Rarova L., Kolar Z., Strand M. Brassinosteroids cause cell cycle arrest and apoptosis of human breast cancer cells. // Chem. Biol. Interact. - 2010. - V. 188. - P. 487-496.

99. Upadhyay S.K., Creech C.C., Bowdy K.L., Stevens E.D., Branko S.J., Neumann D.M. Synthesis and antifungal activity of functionalized 2,3-spirostane isomers. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 21. - P. 2826-2831.

100. Shawakfeh K.Q., Al-Said N.H. Synthesis of new symmetrical bis-steroidal pyrazine analogues from diosgenin. // Steroids. - 2011. - V. 76. - P. 232-237.

101. Rudy A., Lopez-Aton N., Dirsch V.M., Vollmar A.M. The cephalostatin way of apoptosis. // J. Nat. Prod. - 2008. - V. 71. - P. 482-486.

102. Lee S., La Cour T.G., Fuchs P.L. Chemistry of trisdecacyclic pyrazine antineoplastics: the cephalostatins and ritterazines. // Chem. Rev. - 2009. - V. 109. -P. 2275-2314.

103. Kou Y., Koag M.C., Cheun Y., Shin A., Lee S. Application of hypoiodite-mediated aminyl radical cyclization to synthesis of solasodine acetate. // Steroids. -2012. - V. 77. - P. 1069-1074.

104. Левина И.С., Куликова Л.Е., Качала В.В., Хемчян Л.Л. Взаимодействие 5р,6р-эпокси-16а,17а-циклогексапрегнана с метилмагнийиодидом. // Изв. АН, Сер. хим. - 2013. - №9. - С. 2037 - 2040.

105. Saikia P., Kaishap P.P., Goswami J., Singh A.K., Boruah H.P.D., Gogoi S., Boruah R.C. Synthesis of steroidal and nonsteroidal vicinal heterocyclic alcohols, N-(1-cycloalkenyl)heterocycles and their antibacterial studies. // Steroids. - 2014. - V. 84. - P. 36-45.

106. Acharya P.C., Bansal R. Synthesis and antiproliferative activity of some androstene oximes and their O-alkylated derivatives. // Arch. Pharm. Chem. Life Sci.

- 2014. - V. 347. - P. 193-199.

107. Clemente-Tejeda D., Lopez-Moreno A., Bermejo F.A. Oxidation of unsaturated steroid ketones with hydrogen peroxide catalyzed by Fe(bpmen)(OTf)2. New methodology to access biologically active steroids by chemo-, and stereoseletive processes. // Tetrahedron. - 2012. - V. 68. - P. 9249-9255.

108. Cusso O., Garcia-Bosch I., Ribas X., Lloret-Fillol J., Costas M. Asymmetric epoxidation with H2O2 by manipulating the electronic properties of non-heme iron catalysts. // J. Am. Chem. Soc. - 2013. - V. 135. - P. 14871-14879.

109. Cusso O., Garcia-Bosch I., Font D., Ribas X., Lloret-Fillol J., Costas M. Highly stereoselective epoxidation with H2O2 catalyzed by electron-rich aminopyridine manganese catalysts. // Org. Lett. - 2013. - V. 15. - №24. - P. 61586161.

110. O'Callaghan Y., Kenny O., O'Connel N.M., Maguire A.R., McCarthy F.O., O'Brien N.M. Synthesis and assessment of the relative toxicity of the oxidised derivatives of campesterols and dihydrobrassicasterol in U937 and HepG2 cells. // Biochimie. - 2013. - V. 95. - P. 496-503.

111. Rimner A., Makdessi S.A., Sweidan H., Wischhusen J., Rabenstein B., Shatat K., Mayer P., Spyridopoulos I. Relevance and mechanism of oxysterol stereospecificity in coronary artery disease. // Free Radic. Biol. Med. - 2005. - V. 38.

- P. 535-544.

112. Suksamrarn A., Yingyongnarongkul B., Charoensuk S. Regioselective synthesis of 24-epi-pterosterone. // Tetrehedron. - 1999. - V. 55. - P. 255-260.

113. Bathori M., Pongracz Z. Phytoecdysteroids - from isolation to their effects on humans. // Curr. Med. Chem. - 2005. - V. 12. - P. 153-172.

114. Ковганко Н.В., Кашкан Ж.Н., Чернов Ю.Г., Ананич С.К., Соколов С.Н., Сурвило В.Л. Синтез экдистероидов и родственных им соединений. // Химия природ. соединений. - 2003. - №5. - С. 335-360.

115. Ковганко Н.В., Ананич С.К. Прогресс в химическом синтезе брассиностероидов. // Химия природ. соединений. - 2002. - №2. - С. 99-117.

116. Francais A., Bedel O., Haudrechy A. Is osmylation always preferring the richest double bond? // Tetrahedron. - 2008. - V. 64. - P. 2495-2524.

117. Vos D.E. D., De Wildeman S., Sels B.F., Grobet P.J., Jacobs P.A. Selective alkene oxidation with H2O2 and a heterogenized Mn catalyst: epoxidation and a new entry to vicinal cis-diols. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 1999. - V. 38. - №7. - P. 980-983.

118. Brinksma J., Schmieder L., Van Vliet G., Boaron R., Hage R., De Vos D.E., Alsters PL., Feringa B.L. Homogeneous cis-dihydroxylation and epoxidation of olefins with high H2O2 efficiency by mixed manganese/activated carbonyl catalyst system. // Tetrahedron Lett. - 2002. - V. 43. - P. 2619-2622.

119. Chen K., Costas M., Kim J., Tipton A.K., Que Jr.L. Olefin cis-dihydroxylation versus epoxidation by non-heme iron catalysts: two faces of an FeIII-OOH coin. // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - V. 124. - №12. - P. 3026-3035.

120. Samanta S., Laha S.C., Mal N.K., Bhaumik A. Co(III)-containing mesoporous silica as an efficient catalyst in selective dihydroxylation of cyclohexene. // J. Mol. Catal. A. - 2004. - V. 222. - P. 235-241.

121. Biradar A.V., Sathe B.R., Umbarkar S.B., Dongare M.K. Selective cis-dihydroxylation of olefins using recyclable homogeneous molybdenum acetylide catalyst. // J. Mol. Catal. A. - 2008. - V. 285. - P. 111-119.

122. Wang A., Jiang H. Palladium-catalyzed direct oxidation of alkenes with molecular oxygen: general and practical methods for the preparation of 1,2-diols, aldehydes, and ketones. // J. Org. Chem. - 2010. - V. 75. - P. 2321-2326.

123. Sharpless K.B., Amberg W., Bennani Y.L., Crispino G.A., Hartung J., Jeong K.-S., Kwong H.-L., Morikawa K., Whang Z.-M., Xu D., Zhang X.-L. The osmium-catalyzed asymmetric dihydroxylation: a new ligand class and a process improvement. // J. Org. Chem. - 1992. - V. 57. - P. 2768-2771.

124. Michelini F.M., Ramirez J.A., Berra A., Galagovsky L.R., Alche L.E. Anti-herpetic and anti-inflammatory activities of two new synthetic 22,23-dihydroxylated

stigmastane derivatives. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2008. - V. 111. - P. 111116.

125. Rosado-Abon A., Dios-Bravo G., Rodriguez-Sotres R., Iglesias-Arteaga M.A. //Synthesis and plant growth promoting activity of polyhydroxylate ketones bearing the 5a-hydroxy-6-oxo moiety and cholestane side chain. // Steroids. - 2012. - V. 77. - p. 461-466.

126. Ismaili J., Boisvert M., Longpre F., Carange J., Le Gall C., Martinoli M.-G., Daoust B. Brassinosteroids and analogs as neuroprotectors: synthesis and structure-activity relationships. // Steroids. - 2012. - V. 77. - P. 91-99.

127. Watanabe B., Nakagava Y., Ogura T., Miyagawa H. Stereoselective synthesis of (22R)- and (22S)-castasterone/ponasterone A hybrid compounds and evaluation of their molting hormone activity. // Steroids. - 2004. - V. 69. - P. 483-493.

128. Fujioka S., Yokota T. Biosynthesis and metabolism of brassinosteroids. // Annu. Rev. Plant Biol. - 2003. - V. 54. - P. 137-164.

129. Hurski A.L., Zhabinskii V.N., Khripach V.A. A new approach to the side chain formation of 24-alkyl-22-hydroxy steroids: application to the preparation of early brassinolide biosynthetic precursors. // Steroids. - 2012. - V. 77. - P. 780-790.

130. Хрипач В.А., Жабинский В.Н., Гулякевич О.В., Ермолович Ю.В. Синтез [26-2Н3]-6-дезоксо-24-эпикастастерона. // Химия природ. соединений. - 2012. -№4. - С. 539-543.

131. Kanduluru A.K., Banergee P., Beutler J.A., Fuchs P.L. A convergent total synthesis of the potent cephalostatin/ritterazine hybrid - 25-epi ritterostatin GN1N. // J. Org. Chem. - 2013. - V. 78. - №18. - P. 9085-9092.

132. Xue J., Liu P., Pan Y., Guo Z. A total synthesis of OSW-1. // J. Org. Chem. -2008. - V. 73. - P. 157-161.

133. Matsuya Y., Masuda S., Ohsawa N., Adam S., Tschamber T., Eustache J., Kamoshita K., Sukenaga Y., Nemoto H. Synthesis and antitumor activity of the estrane analogue of OSW-1. // Eur. J. Org. Chem. - 2005. - P. 803-808.

134. Tsubuki M., Matsuo S., Honda T. A new synthesis of potent antitumor saponin OSW-1 via Wittig rearrangement. // Tetrahedron Lett. - 2008. - V. 49. - P. 229-232.

135. Rodriguez C.M.R., Zullo M.A.T., Queiroz H.M., de Azevedo M.D.M., Becerra E.A., Manchado F.C. The preparation of the spirostanic analogues of brassinolide and castasterone. // Pol. J. Chem. - 2006. - V. 80. - P. 637-646.

136. Wachsman M.B., Ramirez J.A., Talarico L.B., Galagovsky L.R., Coto C.E. Antiviral activity of natural and synthetic brassinosteroids. // Curr. Med. Chem. Anti Inf. Ag. - 2004. - V. 3. - P. 163-179.

137. Shing T.K.M., Tam E.K.W. Solvent effect on ruthenium catalyzed dihydroxylation. // Tetrahedron Lett. - 1999. - V. 40. - P. 2179-2180.

138. Luo X., Li F., Shinde P.B., Hong J., Lee C.-O., Im K.S., Jung J.H. 26,27-Cyclosterols and other polyoxygenated sterols from a marine sponge Topsentia sp. // J. Nat. Prod. - 2006. - V. 69. - P. 1760-1768.

139. Veleiro A.S., Cirigliano A.M., Oberti J.C., Burton G. 7-Hydroxywithanolides from Datura ferox. // J. Nat. Prod. - 1999. - V. 62. - P. 1010-1012.

140. Li T., Li C. Quantitative and stereospecific dihydroxylations of A5-steroids: a green synthesis of plant growth hormone intermediates. // J. Agric. Food Chem. -2013. - V. 61. - P. 12522-12530.

141. Homvisasevongsa S., Chuaynugul A., Chimnoi N., Suksamrarn A. Stereoselective synthesis and moulting activity of 2,3-diepi-20-hydroxyecdysone and 2,3-diepi-5a-20-hydroxyecdysone. // Tetrahedron. - 2004. - V. 60. - P. 3433-3438.

142. Kumpun S., Yingyongnarongkul B., Lafont R., Girault J.-P., Suksamrarn A. Stereoselective synthesis and moulting activity of integristerone A and analogues. // Tetrahedron. - 2007. - V. 63. - P. 1093-1099.

143. Schroepfer G.R. Oxysterols: modulators of cholesterol metabolism and other processes. // Physiol. Rev. - 2000. - V. 80. - №1. - P. 361-554.

144. Shi J., Schulze S., Lardy H.A. The effect of 7-oxo-DHEA acetate on memory in young and old C57BL/6 mice. // Steroids. - 2000. - V. 65. - P. 124-129.

145. Ihler G., Chami-Stemmann H. 7-Oxo-DHEA and Raynaud's phenomenon. // Med. Hypothesis. - 2003. - V. 60. - №3. - P. 391-397.

146. Arsenou E.S., Fousteris M.A., Koutsourea A.I., Papageorgiou A., Karayianni V., Mioglou E., Iakovidou Z., Mourelatos D., Nikolaropoulos S. The allylic 7-ketone

at the steroidal skeleton is crucial for the antileukemic potency of chlorambucil's active metabolite steroidal esters. // Anti Cancer Drugs. - 2004. - V. 15. - № 10. - P. 983-990.

147. Jiang B., Shi H.P., Xu M., Wang W.J., Zhou W.S. Stereoselective synthesis of certonardolsterol D-3. // Tetrahedron. - 2008. - V. 64. - P. 9738-9744.

148. Williams J.R., Gong H. Biological activities and syntheses of steroidal saponins: the shark-repelling pavoninins. // Lipids. - 2007. - V. 42. - P. 77-86.

149. Williams J.R., Gong H., Hoff N., Olubodun O.I. Synthesis of the shark repellent pavoninin-4. // J. Org. Chem - 2005. - V. 70. - P. 10732-10736.

150. Giroux S., Corey E.J. Stereocontrolled synthesis of dafachronic acid A, the ligand for the DAF-12 nuclear receptor of Caenorhabditis elegans. // J.Am. Chem. Soc. - 2007. - V. 129. - P. 9866-9867.

151. Yang Ch., Shao Y., Zhi X., Huan Q., Yu X., Yao X., Xu H. Semisynthesis and quantitative structure-activity relationship (QSAR) study of some cholesterol-based hydrazone derivatives as insecticidal agents. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2013. - V. 23. - №17. - P. 4806-4812.

152. Bekhradnia A.R., Zahir F., Arshadi S. Selective oxidation of organic compounds using pyridindum-1-sulfonate fluorochromate, C5H5NSO3H [CrO3F] (PSFC). // Monatsh. Chem. - 2008. - V. 139. - P. 521-523.

153. Celine L., Chanaz S., Yves L., Jean M.B. Synthesis of new 7-amimsosterol squalamine analogues with high antimicrobial activities through a stereoselective titanium reductive amination reaction. // Tetrahedron. - 2007. - V. 63. - P. 1296812974.

154. Yao Z., Hu X., Mao J., Li H. An environmentally benign catalytic oxidation of cholesteryl acetate with molecular oxygen by using N-hydroxyphthalimide. // Green Chem. - 2009. - V. 11. - P. 2013-2017.

155. Shing T.K.M., Yeung Y.Y., Su P.L. Mild manganese (III) acetate catalyzed allylic oxidation: application to simple and complex alkenes. // Org. Lett. - 2006. -V. 8. - №14. - P. 3149-3151.

156. Choi H., Doyle M.P. Optimal TBHP allylic oxidation of A5-steroids catalyzed by dirhodium caprolactamate. // Org. Lett. - 2007. - V. 9. - №26. - P. 5349-5352.

157. McLaughlin E.C., Choi H., Wang K., Chiou G., Doyle M.P. Allylic oxidations catalyzed by dirhodium caprolactamate via aqueous tert-butyl hydroperoxide: the role of the tert-butylperoxy radical. // J. Org. Chem. - 2009. - V. 74. - P. 730-738.

158. Arsenou E.S., Koutsourea A.I., Fousteris M.A., Nikolaropoulos S.S. Optimization of the allylic oxidation in the synthesis of 7-keto-A5-steroidal substrates. // Steroids. - 2003. - V. 68. - P. 407-414.

159. Silvestre S.M., Salvador J.A.R. Allylic and benzylic oxidation reactions with sodium chlorite. // Tetrahedron. - 2007. - V. 63. - P. 2439-2445.

160. Marwah P., Marwah A., Lardy H.A. An economical and green approach for the oxidation of olefins to enones. // Green Chem. - 2004. - V. 6. - 570-577.

161. Zhao Y., Yeung Y.-Y. An unprecedented method for the generation of tert-butylperoxy radical using DIB/TBHP protocol: solvent effect and application on allylic oxidation. // Org. Lett. - 2010. - V. 12. - №9. - P. 2128-2131.

162. Ogawa S., Wakatsuki Y., Makino M., Fujimoto Y., Yasukawa K., Kikuchi T., Ukiya M., Akihisa T., Iida T. Oxyfunctionalization of unactivated C-H bonds in triterpenoids with tert-butylhydroperoxide catalyzed by meso-5,10,15,20-tetramesitylporphyrinate osmium (II) carbonyl complex. // Chem. Phys. Lipids. -2010. - V. 163. - P. 165-171.

163. Salvador J.A.R., Clark J.H. The allylic oxidation of unsaturated steroids by tert-butyl hydroperoxide using homogeneous and heterogeneous cobalt acetate. // Chem. Commun. - 2001. - P. 33-34.

164. Zhao Q., Qian Ch., Chen X.-Z. N-hydroxyphthalimide catalyzed allylic oxidation of steroids with t-butyl hydroperoxide. // Steroids. - 2015. - V. 94. - P. 16.

165. Baptistella L.H.B., Sousa L.M.O., Gushikem Y., Aleixo A.M. Chromium (Vl) adsorbed on SiO2/ZrO2, a new supported reagent for allylic oxidations. // Tetrahedron Lett. - 1999. - V. 40. - P. 2695-2698.

166. Salvador J.A.R, Clark J.H. The allylic oxidation of unsaturated steroids by tert-butylhydroperoxide using surface functionalised silica supported metal catalysts. // Green Chem. - 2002. - V. 4. - P. 352-356.

167. Ковганко Н.В., Сурвило В.Л. Новый синтез 22,25-дидезоксиэкдизона и его 5а-изомера. // Химия природ. соединений. - 2002. - №4. - С. 284-287.

168. Suksamrarn A., Ganpinyo P., Sommechai C. Base-catalyzed autoxidation of 20-hydroxyecdysone: synthesis of calonysterone and 9,20-dihydroxyedysone. // Tetrahedron Lett. - 1994. - V. 35. - №25. - P. 4445-4448.

169. Pongracz Z., Bathori M., Toth G., Simon A., Mak M., Mathe I. 9a,20-Dihydroxyecdysone, a new natural ecdystroid from Silene italica ssp. nemoralis. // J. Nat .Prod. - 2003. - V. 66. - P. 450-451.

170. Drach S.V., Khripach V.A., Litvinovskaya R.P., Lyakhov A.S., Schneider B., Zhylitskaya H.A. Stereoselective synthesis of 9a-hydroxylated ecdysteroids. // Steroids. - 2010. - V. 75. - P. 184-188.

171. Odinokov V.N., Galyautdinov I.V., Ibragimova A.Sh.,Veskina N.A., Khalilov L.M., Dolgushin F.M., Starikova Z.A. Unexpected formation of an oxetane cycle by oxidation of diacetonide of 20-hydroxyecdysone with oxygen in an alkaline medium. // Mendeleev Commun. - 2008. - V. 18. - P. 291-294.

172. Одиноков В.Н., Галяутдинов И.В., Ибрагимова А.Ш., Веськина Н.А., Халилов Л.М., Долгушин Ф.М., Старикова З.А. Новые аналоги экдистероидов с кислородсодержащими гетероциклами в стероидном остове. // Химия гетероцикл. соединений. - 2008. - №9. - С. 1339-1355.

173. Ибрагимова А.Ш., Веськина Н.А., Галяутдинов И.В., Одиноков В.Н. Д8(14)-14а-Дезокси- и 14а-дезокси-14а-гидропероксиэкдистероиды. // Журн. орган. химии. - 2010. - Т. 46. - № 11. - С. 1725-1729.

174. Canonica L., Danieli B., Lesma G., Palmisano G., Mugnoli A. Fe(II)-Induced fragmentation reaction of y-hydroperoxy-a,P-enones. Part 1. Synthesis of 13(14—^8)-abeo-steroids. // Helv. Chim. Acta. - 1987. - V. 70. - P. 701-716.

175. Zeng C., Han M., Covey D.F. Neurosteroid analogues. 7. A synthetic route for the conversion of 5p-methyl-3-ketosteroids into 7(S)-methyl-substituted analogues of neuroactive benz[e]indenes. // J. Org. Chem. - 2000. - V. 65. - P. 2264-2266.

176. Pavlovic V.D., Dabovic M.M., Martinovic S., Lorenc L.B., Kalvoda J. Synthesis of 5-azaandrostane-3p,17p-diol protected at the 17p-hydroxyl group. // J. Serb. Chem. Soc. - 2004. - V. 69. - №11. - P. 861-869.

177. Wang C., Rath N.P., Covey D.F. Neurosteroid analogues. Part 13: synthetic methods for the preparation of 2p-hydroxygonane derivatives as structural mimics of ent-3a-hydroxysteroid modulators of GABAa receptors. // Tetrahedron - 2007. - V. 63. - P. 7977-7984.

178. Xia J., Chen Y., Liberatore K.M., Selinsky B.S. The application of diethylaminosulfur in the systhesis of fluorinated sterols and bile acids. // Tetrahedron Lett. - 2003. - V. 44. - P. 9295-9297.

179. Shu Y., Jones S.R., Kinney W.A., Selinsky B.S. The synthesis of spermine analogs of the shark aminosterol squalamine. // Steroids. - 2002. - V. 67. - P. 291304.

180. Sabbatini P., Filipponi P., Sardella R., Natalini B., Nuti R., Macchiarulo A., Pellicciari R., Gioiello A. Synthesis and guantitative structure-property relationships of side chain-modified hyodeoxycholic acid derivatives. // Molecules. - 2013. - V. 18. - P. 10497-10513.

181. Mukai K., Urabe D., Kasuya S., Aoki N., Inoue M. A convergent total synthesis of 19-hydroxysarmentogenin. // Angew.Chem.Int. Ed. - 2013. - V. 52. - P. 1-6.

182. Prassas I., Diamandis E.P. Novel therapeutic applications of cardiac glycosides. // Nat. Rev. Drug Discovery. - 2008. - V. 7. - P. 926-935.

183. Gao N., Popescu R., Kopp B., Wang Z. Bufadienolides and their antitumor activity. // Nat. Prod. Rep. - 2011. - V. 28. - P. 953-969.

184. Padua R.M., Waibel R., Kuate S.P., Schebitz P.K., Hahn S., Gmeiner P., Kreis W. A simple chemical method for synthesizing malonyl hemiesters of 21-

hydroxypregnanes, potential intermediates in cardenolide biosynthesis. // Steroids. -2008. - V. 73. - P. 458-465.

185. Kreis W, Hensel A, Stuhlemmer U. Cardenolide biosynthesis in Foxglove. // Planta Med. - 1998. - V. 64. - P. 491-499.

186. Khripach V.A., Zhabinskii V.N., Fando G.P., Kuchto A.I., Khripach N.B., Groen M.B., Louw J., Groot A. A new type of steroids with a cyclobutane fragment in the AB-ring moiety. // Steroids. - 2006. - V. 71. - P. 445-449.

187. Rasmusson G.H., Reynolds G.F., Steinberg N.G., Walton E., Patel G.F., Liang T., Cascieri M.A., Cheung A.H., Brooks J.R., Berman C. Azasteroids: structure-activity relationships for inhibition of 5a-reductase and of androgen receptor binding. // J. Med. Chem. - 1986. - V. 29. - P. 2298-2315.

188. Audet P.R., Baine N.H., Benincosa L.J., Holt D.A., Wier P.J., Rappaport E.B., Metcalf B.W., Levy M.A. Epristeride. Steroid 5a-reductase inhibitor, treatment for benign prostatic hyperplasia. // Drugs Fut. - 1994. - V. 19. - P. 646-650.

189. Ferreira M.R.R., Hernando J.I.M., Lena J.I.C., Moral J.Q., Arseniyadis S. Modified steroids: Pb(OAc)4 mediated one-pot multistage trasformation of steroidal unsaturated 1,2-diols. // Tetrahedron: Asymmetry. - 1999. - V. 10. - P. 1527-1537.

190. Giera M., Renard D., Plossl F., Bracher F. Lathosterol side chain amides-a new class of human lathosterol oxidase inhibitors. // Steroids. - 2008. - V. 73. - P. 299308.

191. Барановский А.В., Литвиновская Р.П., Хрипач В.А. Новый синтез зимостерина. // Биоорг. химия. - 2002. - Т. 28. - №3. - С. 277-283.

192. Czajkowska D., Morzycki J.W. Synthesis of cholaphanes by ring closing metathesis. // Tetrahedron Lett. - 2007. - V. 48. - P. 2851-2855.

193. Tamminen J., Kolehmainen E. Bile acids as building blocks of supramolecular hosts. // Molecules. - 2001. - V. 6. - P. 21-46.

194. Davis A.P., Joos J.B. Steroids as organising elements in anion receptors. // Coord. Chem. Rev. - 2003. - V. 240. - P. 143-156.

195. Ахрем А.А., Ковганко Н.В. Экдистероиды. Химия и биологическая активность. Минск: Наука и техника. - 1989. - 325 С.

196. Zhylitskaya H., Litvinovskaya R., Drach S., Khripach V. Synthesis of sidisterone, a phytoecdysteroid from Silene dioica (L.) Clairv. // Tetrahedron Lett. -2011. - V. 52. - P. 5267-5269.

197. Girault J.-P., Bathori M., Kalasz H., Mathe I., Lafont R. Sidisterone, a C24 ecdysteroid from Silene dioica and Silene otites. // J. Nat. Prod. - 1996. - V. 59. - P. 522-524.

198. Hikino H., Hikino Y., Takemoto T. Rubrosterone, a metabolite of insect metamorphosing substance from Achyranthes rubrofusca: synthesis. // Tetrahedron. - 1969. - V. 25. - P. 3389-3394.

199. Одиноков В.Н., Савченко Р.Г., Назмеева С.Р., Галяутдинов И.В., Халилов Л.М. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. LXVI. Озонолиз и гидрирование диацетонидов 24,25- и 25,26-ангидро-20-гидроксиэкдизонов. Синтез понастерона А. // Журн. орган. химии. - 2002. - Т. 38. - №4. - С. 550-554.

200. Одиноков В.Н., Савченко Р.Г., Афонькина С.Р., Халилов Л.М. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. LXVII. Синтез ацетонидов 20-гидрокси-27,27,27-трифторэкдизона на основе производных 24,25- и 25,26-ангидро-20-гидроксиэкдизонов с применением озонолиза и трифторметилирования. // Журн. орган. химии. - 2005. - Т. 41. - №3. - С. 387395.

201. Савченко Р.Г., Уразаева Я.Р., Спивак А.Ю., Одиноков В.Н. Конъюгация (6-бензилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегида с 20-гидроксиэкдизоном, стахистероном В и их 20,22-ацетонидами. // Журн. орган. химии. - 2010. - Т. 46. - №8. - С. 1158-1161.

202. Володин В., Володина С., Макарова М., Макаров В. Возможность фитофармакологической коррекции углеводного и липидного обмена с помощью биологически активных добавок к пище, содержащих фитоэкдистероиды // Вестник ИБ. - 2010. - №11. - С. 2-8.

203. Грунтенко Н.Е. Стресс и размножение насекомых: гормональный контроль // Евразиатский энтомологический журнал. - 2008. - T. 7. -приложение 1. - С. 3-46.

204. Ogawa S., Nishimoto N., Okamoto N., Takemoto T. Studies on the constituents of Achyranthes radix. VIII. The Insect-moulting substances in Achyranthes genus. // Yakugaku Zasshi. - 1971. - V. 91. - № 9. - P. 916-920.

205. Hikino H., Takemoto T. Arthropod moulting hormones from plants, Achyranthes and Cyathula. // Naturwissenschaften. - 1972. - V. 59. - №3. - P. 9198.

206. Vokac K., Budesinsky M., Harmatha J. Minor ecdysteroid components of Leuzea carthamoides. // Collect Czech. Chem. Commun. - 2002. - V. 67. - №1. -P.124-139.

207. Saatov Z., Gorovits M.B., Abdullaev N.D., Abubakirov N.K. 5a-Ecdysterone 22-O-benzoate from Silene Scabrifolia. // Chem. of Natural Comp. - 1987. - V. 5. -P. 678-681.

208. Suksamrarn A., Yingyongnarongkul B. Synthesis and moulting hormone activity of 3-epi-2-deoxy-20-hydroxyecdysone and analogues. // Tetrahedron. -1997. - V. 53. - №9. - P. 3145-3154.

209. Pongracz Z., Bathori M., Toth G., Simon A., Mak M., Mathe I. 9a,20-Dihydroxyecdysone, a new natural ecdysteroid from Silene italica ssp. nemoralis. // J. Nat. Prod. - 2003. - V. 66. - P. 450-451.

210. Simon A., Pongracz Z., Toth G., Mak M., Mathe I., Bathori M. A new ecdysteroid with unique 90-OH and four other ecdysteroids from Silene italica ssp. nemoralis. // Steroids. - 2004. - V. 69. - P. 389-394.

211. Savchenko R.G., Odinokov V.N. Hydrogenation of ecdysteroids. // Steroids. -2012. - V. 77. - P. 1523-1529.

212. Одиноков В.Н., Савченко Р.Г., Шафиков Р.В., Афонькина С.Р., Халилов Л.М., Качала В.В., Шашков А.С. Стереохимия гидридного восстановления производных 20-гидроксиэкдизона. // Журн. орган. химии. - 2005. - Т.41. - №9. - С. 1323-1330.

213. Kozlova T., Thummel C.S. Steroid regulation of postembryonic development and reproduction in Drosophila // Trends Endocrinol. Metab. - 2000. - V.11. - №7.

- P. 276-280.

214. Odinokov V.N., Galyautdinov I.V., Nedopekin D.V., Khalilov L.M., Shashkov

A.S., Kachala V.V., Dinan L., Lafont R. Phytoecdysteroids from the juice of Serratula coronata L. (Asteraceae). // Insect Biochem. Mol. Biol. - 2002. - V. 32. -P. 161-165.

215. Михайлов Б.М., Бубнов Ю.Н. Борорганические соединения в органическом синтезе. // Москва: Наука. - 1977. - 516 С.

216. Kundig E.P. Enriquez-Garcia A. Diastereoselective and enantioselective reduction of tetralin-1,4-dione. // Beilstein J. Org. Chem. - 2008. - V. 4. - № 37. - P. 1-5.

217. Савченко Р.Г., Уразаева Я.Р., Спивак А.Ю., Одиноков В.Н. Конъюгаты 20-гидроксиэкдизона, стахистерона В и их 20,22-ацетонидов с (6-бензилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегидом. // Журн. орган. химии. - 2010.

- Т.46. - №8. - С. 1158-1161.

218. Schwartz C., Raible J., Mott K., Dussault P.H. «Reductive ozonolysis» via a new fragmentation of carbonyl oxides. // Tetrahedron Lett. - 2006. - V. 62. - Р. 10747-10752.

219. Cai Y.-J., Dai J.-Q., Fang J.-G., Ma L.-P., Hou L.-F., Yang L., Liu Z.-L. Antioxidative and free radical scavenging effects of ecdysteroids from Serratula strangulata. // Сan. J. Physiol. Pharmacol. - 2002. - V. 80. - № 12. - С. 1187-1194.

220. Хайруллина В.Р., Герчиков А.Я., Уразаева Я.Р., Савченко Р.Г., Одиноков

B.Н. Антиокислительные свойства конъюгатов производных 20-гидроксиэкдизона с полизамещенным хроманилальдегидом. // Кинетика и катализ. - 2010. - Т. 51. - №4. - C. 528-532.

221. Одиноков В.Н., Савченко Р.Г., Уразаева Я.Р., Сыров В.Н., Афонькина С.Р., Хушбактова З.А., Царук А.В. Способ получения конъюгата (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегида с 20-гидроксиэкдизоном и его применение в качестве антиоксидантного средства, ингибирующего процесс

перекисного окисления липидов. // Патент РФ № 2490267 от 20.08.2013. - Бюл. № 23.

222. Kato K., Terao S., Shimamoto N., Hirata M. Studies on scavengers of active oxygen species. 1. Synthesis and biological activity of 2-O-alkylascorbic acids. // J. Med. Chem. - 1988. - V. 31. - P. 793-798.

223. Sarker S.D., Nahar L. Steroid dimers: chemistry and application in drug design and delivery. // John Wiley & Sons: Chichester. - 2012. - 392 P.

224. Shawakfeh K.Q., Al-Ajlouni A.M., Ibdah A. Synthesis and selective catalytic oxidation of new dimeric steroids. // Acta Chim. Slov. - 2002. - V. 49. - P. 805-813.

225. Harmatha J., Budesinsky M., Vokac K., Dinan L., Lafont R. Dimeric ecdysteroid analogues and their interaction with the Drosophila ecdysteroid receptor. // Collect. Czech. Chem. Commun. - 2006. - V. 71. - №8 - P. 1229-1238.

226. Kyasa S.K., Fisher T.J., Dussault P.H. A mild one-pot conversion of alkenes into amines through tandem ozonolysis and reductive amination. // Synthesis. - 2011.

- V. 21. - P. 3475-3481.

227. Fadda A.A., Elattar K.M. Synthesis of novel azo disperse dyes derived from 4-aminoantipyrine and their application to polyester fabrics. // American J. Org. Chem.

- 2012. - V. 2. - № 3. - P. 52-57.

228. Rodriguez J., Nunez L., Peixinho S., Jimenez C. Isolation and synthesis of the first natural 6-hydroximino 4-en-3-one-steroids from the sponges Cinachyrella spp. // Tetrahedron Lett. - 1997. - V. 38. - №10. - P. 1833-1836.

229. Krstic N.M., Bjelakovic M.S., Zizak Z., Pavlovic M.D., Juranic Z.D., Pavlovic V.D. Synthesis of some steroidal oximes, lactams, thiolactams and their antitumor activities. // Steroids. - 2007. - V. 72. - P. 406-414.

230. Merlani M.I., Amiranashvili L.Sh., Mulkidzhanyan K.G., Kemertelidze E.P. Synthesis and biological activity of certain amino-derivatives of 5a-steroids. // Chem. Nat. Comp. - 2006. - V. 42. - №3. - P. 322-324.

231. Sharma U., Srivastava K., Puri S.K., Singh C. Amino steroids as antimalarial agents. // Med. Chem. Res. - 2008. - V. 17. - P. 326-334.

232. Галяутдинов И.В., Веськина Н.А., Афонькина С.Р., Халилов Л.М., Одиноков В.Н. Синтез оксимов 20-гидроксиэкдизона, его диацетонида и их 14,15-ангидропроизводных. // Журн. орган. химии. - 2006. - Т. 42. - №9. - С. 1352-1357.

233. Шафиков Р.В., Уразаева Я.Р., Афонькина С.Р., Савченко Р.Г., Халилов Л.М., Одиноков В.Н. Оксимы производных 20-гидроксиэкдизона и их перегруппировка в лактамы. // Журн. орган. химии. - 2009. - Т. 45. - №10. - С. 1473-1478.

234. Афонин А.В., Ушаков И.А., Тарасова О.А., Шмидт Е.Ю., Михалева А.И., Воронов В.К. Простой метод установления конфигурации кетоксимов и их

1 -5

производных по спектрам ЯМР С. // Журн. орган. химии. - 2000. - Т. 36. -№12. - С. 1831-1837.

235. CrysAlisPro Version 1.171.36.20; Agilent Technologies: Yarnton, Oxfordshire, England. - 2012.

236. Sheldrick G.M. A short history of SHELX. // Acta Cryst. Sect. A. - 2008. - V. 64. - Р. 112-122.

237. Одиноков В.Н., Галяутдинов И.В., Недопекин Д.В., Халилов Л.М. Трифторацетилирование и дегидратация ацетонидов 20-гидроксиэкдизона. Синтез стахистерона В. // Изв. АН, Сер. хим. - 2003. - №1. - С. 220-224.

238. Lafont R., Harmatha J., Marion-Poll F., Dinan L., Wilson I.D. The Ecdysone Handbook. - 2002. - 3rd Edition.; URL: http://ecdybase.org.

239. Одиноков В.Н., Назмеева С.Р., Савченко Р.Г. Первый пример трифторметилирования в ряду экдистероидов. Синтез (20ДО)-20-0-гидро-(трифторметил)постстерона. // Журн. орган. химии. - 2003. - V. 39. - №12. - P. 1806-1810.