Синтез новых оксазолсодержащих систем и их сульфопроизводных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Постнов, Владимир Анатольевич

• Постнов, Владимир Анатольевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Постнов, Владимир Анатольевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Методы получения соединений, содержащих оксазольный цикл

1.1.1 Синтез производных оксазола путём образования одной

9

связи

1.1.2 Синтез производных оксазола путём образования двух

18

связей

1.1.3 Синтез производных оксазола на основе трансформаций

27

других гетероциклических систем

1.2 Методы получения сульфопроизводных оксазола

1.2.1 Методы синтеза сульфопроизводных оксазола в результате

30

реакции циклизации

1.2.2 Методы синтеза сульфопроизводных оксазола в результате трансформации оксазолсодержащих соединений

1.3 Применение соединений, содержащих оксазольный цикл

1.4 Обобщение

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез 5-фенил- и 5-тиенилоксазолов

2.1.1 Синтез 2-незамещенных 5-фенил- и 5-тиенилоксазолов

2.1.2. Синтез 2-карбоксамидных производных 5-фенил- и 5-тиенилоксазолов

2.1.3. Синтез 2-алкилзамещенных 5-фенил- и 5-

тиенилоксазолов

2.2. Синтез сульфонилзамещённых 5-фенил- и 5-тиенилоксазолов

2.2.1. Сульфохлорирование 5-фенил- и 5-тиенилоксазолов

2.2.2. Синтез сульфамидных производных 5-фенил- и 5-тиенилоксазолов

2.2.3. Синтез сульфалкановых кислот на основе 5-фенил- и 5-тиенилоксазолов

2.3 Исследование фармакологически значимых свойств сульфопроизводных 5-фенил- и 5-тиенилоксазолов

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых оксазолсодержащих систем и их сульфопроизводных»

ВВЕДЕНИЕ

В последнее время актуальным направлением в органической химии является химия гетероциклических соединений в связи с тем, что данные соединения нашли широкое применение в различных областях науки и индустрии. Ежегодно многими научными коллективами проводятся работы по исследованию методов синтеза новых производных гетероциклических соединений. Большое внимание уделяется сульфосодержащим гетероциклическим системам, потенциально обладающим вероятностью проявления биологической активности.

Актуальным направлением химии низкомолекулярных гетероциклических соединений является исследование подходов к синтезу бициклических оксазолсодержащих систем и возможности их химической модификации для получения широкого ряда сульфопроизводных - сульфамидов и сульфалканов. Получение новых соединений, содержащих в своей структуре сульфофрагменты, существенно увеличивает шанс нахождения среди синтезированных соединений, веществ потенциально обладающих биологической активностью. Это обуславливает актуальность проблемы поиска новых методов синтеза сульфопроизводных оксазолсодержащих систем.

Целью работы является разработка методов синтеза ряда новых сульфосодержащих гетероциклических систем - производных 5-фенил- и 5-тиенилоксазолов, обладающих большим химическим разнообразием, являющихся потенциально биологически активными соединениями.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- разработана новая синтетическая схема получения бициклических систем 5-фенил- и 5-тиенилоксазолов, позволяющая с помощью применения доступных исходных реагентов получать большое химическое разнообразие за счет варьирования заместителя в положении 2- оксазольного цикла, и предложен

подход к изучению их строения с помощью комплекса методов физико-химического анализа;

- предложен подход к синтезу и установлению строения 2-карбоксамидных производных 5-фенил- и 5-тиенилоксазолов;

- синтезирован широкий спектр сульфамидных и сульфалкановых производных 5-фенил- и 5-тиенилоксазолов и установлено их строение;

- сделан прогноз фармакологически значимых свойств синтезированных соединений.

Теоретическая значимость работы заключается в следующем:

- получены новые данные по методам синтеза низкомолекулярных гетероциклических бициклических систем, содержащих оксазольный цикл, разработаны пути химической трансформации их периферийных функциональных групп;

- систематизированы результаты исследований о направлениях и особенностях сульфофункционализации низкомолекулярных оксазолсодержащих соединений;

- расширены представления о возможностях применения комплекса методов физико-химического анализа для установления и подтверждения строения и чистоты полученных соединений.

Практическая значимость заключается в следующем:

- проведен синтез 210 новых бициклических соединений, содержащих в структуре оксазольный цикл, карбоксамидные, сульфамидные или сульфалкановые функциональные группы;

- с помощью комплекса методов физико-химического анализа получены специфические характеристики для всех синтезированных в работе соединений.

Положения, выносимые на защиту.

Синтез 5-фенил и 5-тиенилоксазолов и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа.

Синтез сульфамидных производных 5-фенил и 5-тиенилоксазолов и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа.

Синтез сульфалкановых кислот на основе 5-фенил и 5-тиенилоксазолов и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа.

Теоретическое определение способности синтезированных соединений проникать через гематоэнцефалический барьер, стенки желудочно-кишечного тракта и связываться с белками плазмы крови.

По материалам диссертации опубликованы 4 статьи, 3 из них в журналах рекомендованных ВАК, 6 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях. Результаты работы были доложены на V Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва 2012; на II Всероссийской научной конференции (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва 2012; на Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии», Новосибирск 2012; на XVth International Conference «Heterocycles in Bio-organic Chemistry», Riga, Latvia 2013; на XVI Молодежной школа-конференции по органической химии, Пятигорск 2013; на IVth International Conference of Young Scientists «Chemistry Today - 2014», Yerevan, Armenia, 2014.

Данная работа является частью исследований, проведенных в соответствии с календарными планами заказных (бюджетных и внебюджетных) и инициативных научно-исследовательских работ, выполненных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» в период с 2011 по 2014 годы.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В последние 30-40 лет проводились всесторонние исследования, связанные с разработкой методов синтеза органических соединений, обладающих определенными типами биологической активности [1]. Предпочтение в этих исследованиях отдается соединениям на основе малых гетероциклических систем (оксазол, изоксазол, пиразол), содержащих атомы кислорода, серы, азота и широкое разнообразие прочих линейных и циклических фрагментов, функциональных заместителей и т.д. Эти соединения находят всё более широкое применение в направленном поиске биологически активных веществ -фармацевтических, косметических, агротехнических препаратов [2, 3].

Среди публикаций последнего времени, отражающих основные тенденции развития направленного поиска новых биологически активных соединений, появляется всё больше сообщений о синтезе, фармакологических свойствах и применении в лечебной практике разнообразных соединений, содержащих в своей структуре пятичленные гетероциклические системы. В медицинско-химической литературе приводится объяснение тому, что соединения, содержащие в своей структуре данные гетероциклы, потенциально обладают большой вероятностью проявления биологической активности за счёт "жесткости" малых гетероциклов, придающих молекуле способность к ориентации различных заместителей в четко-организованном трехмерном пространстве и способности (за счет 3-0 характеристик своей структуры) связываться с большим числом биомишеней, в то время, когда другие, более гибкие фрагменты молекулы, могут обеспечивать специфическое взаимодействие с определенной биомишенью [4-6]. В этой связи, представляется важным поиск и разработка путей получения новых производных известных малых гетероциклов.

В частности, внимание привлекает система оксазола, имеющая, на наш взгляд, достаточно широкие возможности для исследований и разработки подходов и методов направленного рационального синтеза, выделения, очистки и

описания новых индивидуальных соединений - производных оксазола. Поэтому первой задачей настоящего литературного обзора является попытка обобщения имеющихся данных по синтезу производных оксазола. С другой стороны, актуальным представляется рассмотрение имеющихся данных по практическому использованию производных оксазола в качестве биологически активных соединений. Рассмотрение этих двух вопросов, по-видимому, позволит сделать обобщения о перспективном синтетическом направлении развитии химии соединений, содержащих оксазольный гетероцикл.

1.1 Методы получения соединений, содержащих оксазольный цикл

История оксазола началась в 1887 году, когда Ганч А. Р. дал это имя пятичленному гетероциклу, с одним атомом кислорода в позиции 1 и азотом в позиции 2. За десятилетие до этого Ладенбург А. получил 2-метилбензоксазол из о-аминофенола и уксусного ангидрида. До Второй мировой войны интереса к оксазолу практически не было, но совместная англо-американская научно-исследовательская работа по синтезу пенициллина дала развитие химии оксазола, так как предполагалось, что пенициллин в своем составе имеет оксазольное ядро. Так, работа «The Chemestry of Penicillin» является основой химии оксазола [7]. Существуют другие более современные работы, описывающие формирование и свойства оксазольного цикла [8-11]. Анализ этих литературных данных показал, что большинство авторов классифицирует все разнообразие методов синтеза производных оксазола, исходя из количества образуемых в ходе реакции связей (рисунок 1.1):

- методы, связанные с образованием одной связи;

- методы, связанные с образованием двух связей;

- методы синтеза оксазольного цикла из других гетероциклических систем.

N

\

0\

4+1

3+2

N.

-Ы

О

\

\

/0\

I

•"Ы

о

С >

/о

\

\

о\

.0

№ или

/гк

N

О

Образование одной свш

Образование двух свяей

синтез оксазола из других систем

Рисунок 1.1- Методы синтеза производных оксазола

1.1.1 Синтез производных оксазола путём образования одной связи Одним из наиболее используемых методов получения оксазольных колец является синтез Робинсона-Габриеля - циклодегидратация а-ациламинокетонов (схема 1.1). Реакция обычно проводится в присутствии серной кислоты или пентахлорида фосфора, а в последнее время описано также использование полифосфорной кислоты, фосгена или безводного фтористого водорода. Исходными соединениями для этого типа синтеза являются насыщенные ациламинокетоны, которые являются продуктами реакций Дакина-Веста или Фриделя-Крафтса [12, 13].

\ й -НО

—N 2 ^ —]\гн

ч \

кз 0 0 К1 Кз О К1

Нр из = Н; Ме; Е^ Аг Я2= Н

1.1 2 1.2

Схема 1.1

18

Два отдельных эксперемента, в которых соединение 1.3 имело изотоп О кислорода в карбонильной группе или карбоксамидной группе показали, что для образования оксазольного цикла используется кислород карбоксамидной группы (схема 1.2) [14].

РЬ'

-5

00

1.3

н+

РЬ

н

н

РЬ

НО о

-Н30+

-ы

РЬ^ \0/ РЬ

1.4

Схема 1.2

Существует несколько вариантов использования этого типа внутримолекулярной циклоконденсации: эфиры а-аминокислот превращаются в 5-алкоксиоксазолы (схема 1.3); ТУ-формамидоэфиры дают 5-алкоксиоксазолы, незамещённые в положение 2-, и которые в свою очередь являются ценными соединениями для синтеза аналогов пиридоксина.

БЦ^ Н

р2°5

О чОО

1.5

1.6

Схема 1.3

Например, в работе [15] описана циклодегидратация а-ациламинокетонов 1.7 в оксазолы 1.8 под действием серной кислоты - реакции Робинсона-Габриеля (схема 1.4). Эта реакция протекала в течение 25 минут при температуре 60 °С, при этом выход соединения 1.8 составлял 93%.

1.7

Н2804

1.8

Подобное же превращение а-ациламинокетонов 1.7 в оксазолы 1.8 под действием хлорокиси фосфора описано в патенте [16]. Данная реакция протекала при температуре 80 °С в течение 16 часов, а выход целевого замещенного оксазола составлял 41 %.

В исследовании [17] описан интересный случай взаимодействия а-ациламинокетонов 1.9 с серной кислотой в уксусном ангидриде (схема 1.5). Реакция протекала до конца при температуре 90 °С за 1.5 часа с выходом производного оксазола 1.11 70 %.

о H2so4, -^ (СН3С0)20

о ^

с

о

1.9 1.10 1.11

Схема 1.5

Взаимодействие кетоамидов с дегидратирующим агентом может происходить как в избытке последнего, так и при эквимолекулярных соотношениях в инертном растворителе. Так, авторы патента [18] проводили синтез оксазола 1.13 путем реакции ациламинокетона 1.12 с хлорокисью фосфора в хлороформе. Выход целевого продукта при этом составлял 62 % (схема 1.6).

1.12

1.13

В другом патенте [19] приведено описание циклодегидратации ациламиноокетона 1.14, которая происходила в присутствии оксида фосфора (схема 1.7) в толуоле в качестве растворителя, в результате чего образовывался замещенный оксазол 1.15 с выходом 91 %. Важно отметить, что реакция активно протекала уже при температуре 20 °С.

В исследовании [20] представлена реакция со специфическим дегидратирующим агентом - реагентом Бургесса 1.17 в диметиловом эфире этиленгликоля (схема 1.8). Эта реакция протекала за 1 час при температуре 130 °С, под воздействием микроволнового облучения. Выход целевого продукта 1.18 составлял 55 %.

1.14

1.15

Схема 1.7

о

?

Диметиловый эфир этиленгликоля

О

1.16

1.17

1.18

Другой случай использования реагента Бургесса описан в патенте [21]. Взаимодействие соединения 1.19 с реагентом Бургесса 1.17 протекало в тетрагидрофуране (схема 1.9). Образование 2,5-дифенилоксазола 1.21 с выходом 58 % происходило при температуре 75 °С, при этом, в отличие от ранее упомянутой работы, без микроволнового облучения.

1.19 1.17 121

Схема 1.9

В работе [22] реакция, представленная на схеме 1.9, протекала под действием микроволнового облучения. Образование оксазола 1.21 происходило за счёт циклизации ациламинокетона 1.19 в присутствии дегидратирущего агента 1.17 в тетрогидрофуране с выходом 93 %.

Еще один вариант осуществления реакции по схеме 1.9 описан в исследовании [23]. Реакция протекала в присутствии хлорокиси фосфора при температуре 25 °С в течение 3 часов. При этом выход производного оксазола 1.21 составлял 75 %.

Циклоконденсацией амидоальдегида 1.22 в работе [24] авторы получали соединение 1.23 с выходом 38 % (схема 1.10). Реакцию проводили в присутствии гексахлорэтана, триэтиламина и хлорокиси фосфора в ацетонитриле.

1.22 1.23

Схема 1.10

В статье [25] из амидоспирта 1.24 путём циклоконденсации был получен 2-пиридин-4-ил-оксазол-4-карбоксилацилэтиловый эфир 1.25, выход которого составлял 72 %. Этот синтез протекал в тетрагидрофуране или дихлорметане, в интервале температур от -20 °С до 0 °С, в течение 6 часов (схема 1.11).

1.24

ТГФ

Схема 1.11

1.25

В работе [26] описана циклоконденсация амидоэфира 1.26 под действием хлорокиси фосфора и ацетонитрила (схема 1.12). Реакция протекала при нагревании реакционной смеси до 60-70 °С в течение часа. Выход этилового эфира 5-этоксиоксазол-2-карбоновой кислоты 1.27 при этом составлял 91 %.

Подобная реакция получения этоксиоксазола 1.27 была показана в патенте [27]. В этом случае реакция проходила при температуре 85 °С в течение 2 часов под действием хлорокиси фосфора в 1,2-дихлорэтане.

О

Р0С1„ сн,сы

3'

о

.ы

ны

о

о

о

г

к

1.26

1.27

Схема 1.12

В работе [28] представлен интересный метод циклоконденсации диамидов 1.28, в результате которого образовывались аминооксазолы 1.29 (схема 1.13). Дегидратирующим агентом выступал дибромтрифенилфосфоран в присутствии триэтиламина в дихлорметане. При кипячении в течение 30 минут был получен продукт 1.29 с выходом 65 %.

Такая же реакция описана в патенте [29], в котором авторы получили диметил-2-метилоксазол-5-ил-амин 1.29 из соединения 1.28 при нагревании в течение 5 часов в присутствии брома, трифенилфосфина, триэтиламина и дихлорметана. Выход продукта по сравнению с первым случаем оказался меньше и составлял 40,8 %.

О

1.28

1.29

Схема 1.13

Ещё один способ получения аминооксазола 1.31 представлен в исследовании [30], где в результате циклоконденсации диамида 1.30 в присутствии А^А^-диметилформамида и хлорокиси фосфора при 0 °С происходило

образование продукта 1.31 с выходом 68 % (схема 1.14). Эта же реакция проводилась в полифосфорной кислоте в течение 45 часов при комнатной температуре [31]. Выход аминооксазола 1.31 в этом случае составлял 95 %.

ДМФА , РОС1

1.30

1.31

Схема 1.14

Образование оксазольного цикла путем образования связи углерод-кислород возможно осуществить не только путем дегидратации. Соединения 1.32 подвержены 1,5-диполярной циклизации с образованием оксазолов 1.33 -перегруппировка Корнфорта (схема 1.15).

.R1

R2\ -N С

R2

R3 О

N

R3"" XqX

1.32

1.33

Схема 1.15

В работе [32] производное оксазола 1.36 получали путем нагревания при 60 °С соединения 1.34 в толуоле в присутствии хлорида аммония за 5 часов с выходом 40 % (схема 1.16).

nh4CI, C6H5-CH3

1.34

1.35

1.36

Схема 1.16

Также известен способ получения оксазолов из фторосодержащих соединений. В статье [33] оксазол 1.38 получали нагреванием при 120 °С в течении 24 часов соединения 1.37 в тетрагидрофуране в присутствие хлорида цинка, выход составлял 73 % (схема 1.17).

1.37 1.38

Схема 1.17

Аналогичный способ образования оксазола 1.40 описан в исследовании [34], Реакцию проводили в 1,4-диоксане при 100 °С в течение 34 часов в присутствии цинка с выходом продукта 51 % (схема 1.18).

Р

Р

Р

¥

К /

т

Ъп, 1,4-диоксан

И

I

Р

1.39

1.40

Схема 1.18

Действием тетрафторборной кислотой на ацилоаминоацетонитрил 1.41 получали соль 5-аминооксазолов 1.42 в работе [35] (схема 1.19). Подобный способ образования соли с оксазолом с помощью внутренней циклизации описан в статье [36], но в качестве неорганической кислоты авторы использовали хлорную кислоту.

1.1.2 Синтез производных оксазола путём образования двух связей Реакции образования цикла по схеме (4+1) О-С-С-Ы+С заключаются во введении в цикл С-2 атома с помощью альдегидов и представляют собой взаимодействие последних с биэлектрофильными субстратами.

К этому типу реакций можно отнести, описанный в работах [37, 38] синтез соединения 1.45 (схема 1.20), которое образовывалось в результате взаимодействия альдегидов 1.43 с циангидринами 1.44. Это взаимодействие применяется для синтеза диарилоксазолов и известно как синтез Фишера. Данный

1.41

1.42

Схема 1.19

метод синтеза диарилоксазолов хорошо изучен. Синтез проводили в присутствии соляной кислоты и диэтилового эфира. В этих условиях реакция сопровождалась образованием побочного нециклического продукта 1.46.

о +

1.43

1.44

1.45

1.46

Схема 1.20

Аналогичный синтез с сульфоновыми эфирами циангидринов 1.48 описан в статье [39] (схема 1.21). В данном случае реакция протекала с цианидом натрия в 1,4-диоксане в присутствии воды. Выход продукта 1.49 составлял 22 %.

С1

о

№СЫ, Н20, 1,4-диоксан

С1

1.47

1.48

1.49

Схема 1.21

В исследовании [40] авторы описали взаимодействие алифатических альдегидов с а-кетонитрилами в присутствии рН-буферной системы (схема 1.22). Реакция проходила при 20 °С в присутствии трифторида бора и хлороводорода с образованием 4-хлороксазолов 1.52 с выходом 55 %.

+

•о

ВК, НС1

1.50

1.51

1.52

Схема 1.22

Подобная реакция с ароматическими альдегидами описана в работе [41]. В данном случае происходило образование 4-бромоксазола 1.52, при этом в реакции использовался бромоводород в диэтиловом эфире.

В статье [42] описано использование в реакции альдегида 1.53 с а-кетонитрилам 1.54 в присутствии рН-буферной системы (ацетат аммония). При этом проводили нагревание в течение 4 часов и получали 4-аминооксазол 1.55 с выходом 45 % (схема 1.23).

]? + сн3сооын4

О4" о^ '

С1

1.53 1-54 1.55

Схема 1.23

Другой интересный способ получения оксазола 1.59 представлен в работе [43] (схема 1.24). В этой реакции путем взаимодействия альдегидов 1.56 с а-гидроксиламинокетонами 1.57 в цикл вводился 2-С атом оксазола. На первой стадии данной реакции в присутствии хлороводорода в уксусной кислоте происходило образование соединения 1.58, а на второй стадии протекало восстановление хлорида гидроксиоксазола 1.58 до оксазол производного 1.59 с помощью цинка и уксусной кислоты.

Схема 1.24

Кроме альдегидов для введения в цикл С-2 фрагмента используется ортоэфир 1.61 (схема 1.25). Такой синтез оксазола представлен в статье [44]. Данная реакция протекала в присутствии каталитического количества толуол-4-сульфокислоты, при температуре 140 °С, в течение 16 часов. Выход продукта 1.62 при этом составлял 60 %.

Схема 1.25

Другой путь получения оксазола 1.65 с помощью ортоэфира 1.64 описан в исследовании [45] (схема 1.26). На первой стадии процесса происходило восстановление нитрогруппы железом в присутствии уксусной кислотой в ацетонитриле, при температуре 20 °С в инертной атмосфере. На второй стадии добавляли триметиловый эфир фенилорто-уксусной кислоты 1.64 и кипятили реакционную массу в течение 9 часов. Выход целевого продукта составлял 59 %.

F

О

J

CH3COOH, Fe, F CH3CN

+

О

О

О

о о

N

1.63

1.64

1.65

Схема 1.26

В литературе описан еще один метод формирования оксазольного цикла по схеме [4+1], который осуществлялся с помощью С-С-О-С и N-3 атомных фрагментов. Образование производных оксазолов из а-ацилоксикетонов и аммониевых солей было открыто в 1937 году при исследовании взаимодействия бензоинбензоата с ацетатом аммония в горячей уксусной кислоте. В более поздних работах было описано проведение подобных реакций с формамидом в присутствии серной кислоты [46], тиомочевиной в диметилформамиде [47] и ацетамидом [48] (схема 1.27). В первом случае реакция протекала при температуре 140-150 °С, в течение двух часов, и выход продукта 1.67 при этом составлял 87 %. В работе [47] синтез производного оксазола проводили в инертной атмосфере при температуре 150 °С с выходом продукта 1.67 74 %. В патенте [48] описан синтез замещенного оксазола в присутствии трифторида бора и диэтилового эфира при температуре 140 °С в течение 2 часов, а выход соединения 1.67 составлял 34 %, что почти в 2 раза меньше, чем в двух первых работах.

о

1.66

1.67

Также подобный способ получения оксазольного цикла описан в исследовании [49], но в качестве исходных соединений использовали бромкетон 1.69, натриевую соль 1.68, диметилформамид и дихлорметан (схема 1.28). Выход целевого продукта составлял 47 %.

Схема 1.28

К типу (3+2) С-ТЧ-С+С-О построения цикла относится реакция альдегидов 1.71 с изоцианатами 1.72 (схема 1.29). Данная реакция исследована в работе [50]. Она протекала в присутствии диметилпиридина в толуоле при нагревании до 80 °С. Выход дифенилоксазола 1.73 при этом составлял 79 %.

В патенте [51] представлен один из важнейших методов получения 2-незамещенных оксазолов (схема 1.30). В данном случае в реакции с альдегидом использовался тозилметилизоцианат. Образование продукта 1.76 происходило в результате взаимодействия исходных соединений при кипячении в метаноле в течение 2 часов.

Схема 1.30

Механизм этой реакции описан в работе [52] (схема 1.31). Он включает в себя образование в основной среде карбаниона (а-С-атом при сульфогруппе) сульфонилизоцианатов 1.77. При взаимодействии карбаниона с альдегидами происходило образование сульфонилзамещенного дигидрооксазола 1.78, который в основной среде подвергался элиминированию сульфокислоты с образованием соответствующих производных оксазола 1.79.

п п о кг о-^

9 А - о мЧ 1

II 0 1—с—г-н _ —я—< _- \

О N

»•-й-! —► а1-|И?~ —* к,-'г£ -- ' уы —- м~С-'А

У 1+ П N П N О^с

[II- р-п С

0 Ш

с °

1.77 , 78 1 ?9 1.80

Схема 1.31

В патенте [53] представлен другой интересный способ использования изоцианометансульфонов 1.81 в реакции с альдегидами 1.82 (схема 1.32). В данной реакции образование 2,4-незамещенных оксазолов 1.83 происходило при элиминировании сульфокислоты от дигидрооксазола, в качестве основания использовался 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Реакция протекала в дихлорметане при охлаждении до 0 °С.

Схема 1.32

Также к построению цикла по пути (3+2) 1Ч-С-0+С-С относятся реакции взаимодействия а-галогенкетонов 1.84 с первичными амидами 1.85. Этот подход имеет широкое применение при синтезе оксазолов, связанных с одним или несколькими арильными заместителями 1.86 (схема 1.33). Такая реакция представлена в исследовании [54]. Она протекала при температуре 135 °С в присутствии ТУ-метилпирролидона, выход продукта 1.86 при этом составлял 78 %.

Кроме того, для подобных реакций описано несколько вариантов условий проведения, в основном это длительное нагревание в высококипящих растворителях. Например, в патентах [55] и [56] в качестве растворителя использовался диоксан, толуол, >}-метилпирролидон или этилацетат в присутствии ТУ-этил-ДТУ-диизопропиламина в качестве катализатора. В работе [57] авторы использовали в качестве растворителя 1,2-дихлоэтан, реакция протекала под действием микроволнового излучения.

В работе [58] для получения 2-незамещенных оксазолов использовали формамид 1.88 (схема 1.34). Данная реакция протекала в формамиде в

присутствии серной кислоты при 150 °С под воздействием микроволнового излучения.

1-87 1.88 1.89

Схема 1.34

В статье [59] описан синтез 2-аминооксазола 1.92. Взаимодействие а-галогенкетонов 1.90 с мочевиной 1.91 в трет-бутиловом спирте в течение 8 часов приводило к селективному образованию продукта 1.92 с выходом 70 % (схема 1.35).

Трет-бутиловый т? спирт

■ОгЧ + ""Г --Д

о МН, о

1.90 1.91 1.92

Схема 1.35

В случае использования в этих реакциях производных мочевины 1.94 продуктами являлись соответствующие М-замещенные оксазолы 1.95 (схема 1.36). В работе [60] синтез А^-замещённых оксазолов 1.95 с выходом 72 % проводили при кипячении в этаноле в течение 15 часов. В исследовании [61] в качестве растворителя и катализатора для конденсации использовалась уксусная кислота.

Схема 1.36

В исследовании [62] описан еще один метод формирования оксазольного цикла по схеме (3+2), который осуществлялся с помощью С-С-О и N-0 атомных фрагментов. Гидроксикетон 1.96 растворяли в этаноле и добавляли цианамид и этоксид натрия, реакция шла 3.5 часа при комнатной температуре, выход целевого продукта составлял 30 % (схема 1.37).

1.96 1-97 1.98

Схема 1.37

1.1.3 Синтез производных оксазола на основе трансформаций других

гетероциклических систем Оксазолы также получают перегруппировкой других гетероциклических систем. Примеров такого рода в литературе найдено немного, но они есть и достойны отдельного упоминания. Так, например, азирины 1.99 в присутствии кислот Льюиса подвергаются перегруппировке в соответствующие оксазолы 1.100 (схема 1.38). В работе [63] синтез оксазола велся в присутствии трифторида бора и диэтилэтерата. Выход продукта 1.100 при этом составлял 95 %. В работе

[64] описано использование хлорида индия, хлорида алюминия и трифенилфосфина.

В статье [65] описана перегруппировка аминоазиридинов 1.101 под действием ультрафиолета в аминооксазолы 1.102 (схема 1.39).

О

1.101 1.102

Схема 1.39

Производные оксазолов могут быть получены из ацилазиринов и образующих их изоксазолов под действием ионизирующего излучения, температуры или в условиях восстановления. В исследовании [66] описана реакция пиролиза диметилизоксазола 1.103 при высокой температуре в инертной атмосфере, приводящая к образованию ацетилметилаз ирина 1.104 и диметилоксазола 1.105 (схема 1.40).

О

1.103

N.

О

1.104

+

^ > о-»

1.105

Схема 1.40

В работе [67] показана изомеризация нитроизоксазолов 1.106 в нитрооксазолы 1.107 (схема 1.41). Реакция протекала при нагревании в ксилоле при 135 °С в течение 35 часов в присутствии силикагеля и хлорида железа (III).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Постнов, Владимир Анатольевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Зефирова, О.Н., Зефиров, Н.С. Медицинская химия (Medicinal chemistry). И. Методологические основы создания лекарственных препаратов [Текст] / О.Н. Зефирова, Н.С. Зефиров // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2, Химия. - 2000. - 41, №2. -С. 103 - 108.

2. Машковский, М.Д. Лекарственные средства [Текст] / М.Д. Машковский. - 13-е изд.- Харьков: Торогсин, 1997. - 1, 2 т. - 543 с. и 592 с.

3. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. [Текст] / М.А. Юровской// - М.: Мир, 1996. - 260 с.

4. Evans, В.Е., Rittle, К.Е., Bock, M.G. Methods for drug discovery: development of potent, selective, orally effective cholecystokinin antagonists [Text] // J. Med. Chem. -1988.-31, № 12.-P. 2235-46.

5. Horton, D.A., Bourne, G.T., Smythe, M.L. The combinatorial synthesis of bicyclic privileged structures or privileged substructures [Text] // Chem. Rev. - 2003. - № 103. -P. 893 -930.

6. Mason, J., Morize, I., Menard, P. New 4-Point Pharmacophore Method for Molecular Similarity and Diversity Applications: Overview of the Method and Applications, Including a Novel Approach to the Design of Combinatorial Libraries Containing Privileged Substructures [Text] // J. Med. Chem. - 1999. - № 42. - P. 325164.

7. Cornforth, J. W. The Chemestry of Penicillin [Text] / J. W. Cornforth. - Princeton: Princeton University Press, 1949.

8. Boynd, G. V. Comprehensive Heterocycl. Chem., ed. A. R. Katritzky [Text] / G. V. Boynd. - Oxford: Pergamon. 1997. - V. 4. - P. 178-233.

9. Turchi, I. J., Dewar, M J. The Chemistry of Oxazoles [Text] // Chemical Reviews. - 1975. - 75, № 4 - P. 389 - 435.

10. Turchi, I. J. Oxazole Chemistry. A Review of Recent Advances [Text] // Id. Eng. Chem. prod. Res. Dav. - 1981. - № 20. - P. 32 - 103.

11. Davyt, D., Serra, G. Thiazole and Oxazole Alkaloids: Isolation and Synthesis [Text] // Mar. Drugs - 2010. - № 8. - P. 2755-2780.

12. Norman, L. A., Grace, L. W. Kinetic and mechanistic studies of the Dakin-West reaction [Text] // J. Org. Chem. - 1974. - 39, № 12. - P. 1730 - 1735.

13. Rueping, M., Nachtsheim, B. A review of new developments in the Friedel-Crafts alkylation - From green chemistry to asymmetric catalysis [Text] // Beilstein J. Org. Chem.-2010.-6, № 12.-P. 150- 173.

14. Wasserman, H. H., Vinick, F. J. The Mechanism of the Robinson-Gabriel Synthesis of Oxazoles [Text] // J. Org. Chem. - 1973. - 38, № 13. - P. 2407 - 2412.

15. Shvaika, O. P., Korzhenevskaya, N. G., Snagoshchenko, L. P. Synthesis and study of the transfer of substituent electronic effects in substituted 2,5-diphenyloxazoles [Text]//Chem. ofHet. Сотр. - 1985. - V. 21. - P. 157- 160.

16. Пат. W02011/82077 Al США. Hepatitis С virus inhibitors [Text] / Lopez O. D., Laurent D. R., Goodrich J., Romine J. L., Serrano-Wu M., Yang F., Karakla R., Yang X., Qiu Y., Snyder L. В.; Bristol-Myers Squibb Company; Publ. 07.07.2011. - 87.

17. Пат. W02008/108602 Al Корея. Novel Phenylpropionic acid deruvatives as peroxisome proliferator-activated gamma receptor modulators, method of the same, and pharmaceutical composition comprising the same [Text] / Moon H., Yoo M., Kim. S.; Dong-a pharm. CO.; LTD.; Yuhan CO., LTD; Publ. 12.09.2008. - 38.

18. Пат. US201/0022541 США. Chemical inhibitors of bacterial heptose synthesis, methods for their preparation and biological applications of said inhibitors [Text] / Escaich S., Denis A., Moreau F., Gerusz V., Desroy N.; Publ. 28.01.2010. - 59.

19. Пат. US2006/0094761 США. Dual antiplatelet anticoagulant pyridoxine analogs [Text] / Haque W., Diakur J., Pham V., Rehman A., Whitney T., Omar M., Yi S., Khan A.; Publ. 04.05.2006.-67.

20. Пат. W02012/110440 США. 6-cyclobutyl-l, 5-dihydro-pyrazolo[3, 4-D]pyrimidin-4 - one derivatives their use as pde9A inhibitors [Text] / Heine N., Giovannini R., Ferrara M.; Boehringer ingelheim international GMBH; Publ. 23.08.2012.-69.

21. Пат. W02012/125613 AI США. Morpholine-Spirocyclic piperidine amides as modulatjrs of ion channels [Text] / Hadida-Ruah S.S., Binch H.M., Dennino M.P., Fanning L., Tyler D., Frieman B.A., Grootenhuis P., Diederik J., Hilgraf N., Joshi P., Kallel E.A., Ponrtillo J., Silina A., Sheth U.J., Hurley D.J., Arumugam V., Miller M.T.; Vertex pharmaceuticals incorporated; Publ. 20.09.2012. - 132.

22. Brain, С. Т., Paul, J. M. Rapid Synthesis of Oxazoles under Microwave Conditions [Text] // Synlett. - 1999. - № 10. - P. 1642 - 1644.

23. Nicolau, К. С., Hao, J., Reddy, M. V., Rao, P. В., Rassias, G., Snyder, S.A., Huang, X., Chen, D. Y., Brenzovich, W. E. // J. Amer. Chem. Soc. - 2004. - № 126. -P. 12897- 12906.

24. Пат US2011/0275801 США. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes [Text] /Dolente C., Schnider P.; Publ. 10.11.2011.-56.

25. Di Credico, В., Reginato, G., Gonsalvi, L., Peruzzini, M., Rossin, A. Selective synthesis of 2-substituted 4-carboxy oxazoles, thiazoles and thiazolidines from serine or cysteine amino acids [Text] // Tetrahedron. - 2011. - V. 67. - P. 267 - 274.

26. Krapcho, A. P., Maresch, M. J., Gallagher, C., Hacker, M. P., Menta, E.

Synthesis of 4-Hydroxy-6,9-difluorobenz<g>isiquinoline-5,10-diones and Conversions to 4-Hydroxy-6,9-bis<(aminoalkyl)amino>benz<g>isoquinoline-5,10-diones [Text] // J. Het. Chem. - 1995. -V. 32. - P. 1693 - 1702.

27. Пат. W02005/051945 AI США. Heterocyclic compounds as modulators of peroxisome proliferator activated, useful for the treatment and/or prevention of disorders modulated by a ppar [Text] / Henry J. R., Li Y., Schkeryantz J. M.; Elilily and Company; Publ. 09.06.2005.

28. Mazurkiewicz R. An Efficient Synthesis of N,N-Disubstituted-5-Aminooxazoles [Text] // Synthesis. 1992 . V. 10. P. 941-943.

29. Пат. US2006/18825 AI. Probe for diseases with amyloid accumulation, amyloid-staining agent, remedy and preventive for diseases with amyloid accumulation and diagnostic probe and staining agent for neurofibrillary change [Text] / BF - Research institute, INC; Publ. 2006. - P. 20.

30. Kubota, H., Moriya, T., Matsumoto, K. A new transformation of oxazoleacetates into ß-aminopyrroles [Text] // Chem. & Pharm. Bull. - 1990. - V. 38. - P. 570 - 572.

31. Moriya, T., Seki, M., Takabe, S., Matsumoto, K., Takashima, K. Synthesis of ethyl 2-(4-Chlorophenyl)-5-(2-furyl)-4-oxazoleacetate, a hypolipidemic agent, and related compounds [Text] // J. Med. Chem. - 1988. - V. 31. - P. 1197 - 1204.

32. Janvier, P., Sun, X., Zhu, J., Bienayme, H. Ammonium Chloride-Promoted Four-Component Synthesis of Pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one [Text] // J. Amer. Chem. Society. - 2002. - V. 123. - P. 2560 - 2567.

33. Burger, K., Geith, K., Sewald, N. Über das synthesepotential trifluormethyl-substituierter Zinn-Heterocyclen [Text] // J. Fluor. Chem. - 1990. - V. 46. - P.105 -122.

34. Koshelev, V., Romanov, D., Truskanova, T., Vasili'ev, N., Cherstkov, V.

Synthesis and properties of polyfluorinated oxazoles [Text] // Rus. Chem. Bull. - 2005. -V. 54.-P. 1675 - 1679.

35. McEwen, W. E., Grossi, A. V., MacDonald, R. J., Stamegna, A. P. Synthetic uses of open-chain analogs of Reissert compounds [Text] // J. Org. Chem. - 1980. - V. 45.-P. 1301 - 1308.

36. Abdulla, Z. M., Akamanchi, K. G., Coutinho, E. C. Synthesis of bis-pyrrole tetra esters and alcohols as novel mimetics of the anticancer mitomycin [Text] // J. Het. Chem. - 2011. - V. 48. - P. 38 - 49.

37. Fischer, E. Synthesis of azirines containing aldehyde functionality [Text] // Chemische Berichte. - 1986. - V. 189. - P. 207.

38. Ingham, A. Ring Opening of Azirines with Carboxylic Acids [Text] // J. Chem. Soc.- 1927.-V. 23.-P. 698.

39. Mandour, A. H., Kassem, E. M. Reactions with Indole-3-carboxaldehyde [Text] // Egypt. J. Chem. - 1999. - V. 42. - P. 403 - 412.

40. Radspieler, A., Liebscher, J. Synthesis of Chlorooxazoles Related to Natural Products [Text] // Synthesis. - 2001. -№. 5. - P. 745 - 750.

41. Davis, M. A general synthesis of 2,5-diaryl-4-chloro (or bromo)oxazoles [Text] // J. Het. Chem. - 1977. -V. 14. - P. 317-318.

42. Lakhan, R., Singh, R.L. A New Synthesis of 4-Aminooxazoles from a-Oxonitriles <1,2> [Text] // J. Het. Chem. - 1988. -V. 25. - P. 1413 - 1417.

43. Gavrilova, N. A., Pozhil'tsova, O. S., Semichenko, E. S., Suboch, G. A. Synthesis of 2,4,5-substituted oxazoles from 2-hydroxyaromatic aldehydes [Text] // Rus J. Org. Chem. - 2010. - V. 46. - P. 779 - 780.

44. Lamattina, J. L. Reaction of a-Amino Ketone Hydrochlorides with Ortho Esters: An Oxazole Synthesis [Text] // J. Org. Chem. - 1980. - V. 45. - P. 2261 - 2262.

45. Chen, S., Bai, D., Shi, F., Li, J., Li, C., Jia, X. Iron-promoted practical one-pot synthesis of 2,5-disubstituted oxazoles [Text] // Chin. J. Chem. - 2012. - V. 30, -P. 1464- 1468.

46. Pei, W., Li, S., Nie, X., Li, Y., Pei, J. Convenient Syntheses of 2-Alkyl(Aryl)-4,5-diphenyloxazoles and 2-Alkyl(Aryl)-4-phenyloxazoles [Text] // Synthesis. - 1998. -№. 9.-P. 1298- 1304.

47. Loner, С. M., Demuth, D. R., Luzzio, F. A. Preparation of azidoaryl- and azidoalkyloxazoles for click chemistry [Text] // Tetrahedron Lett. - 2012. V. 53, P. 5641-5644.

48. Пат. US2012/71489 AI США. Derivatives of N-acyl-N'-phenilpiperazine useful (inter alia) for the prophylaxis or treatment of diabetes [Text] / Kasai S., McGee J., Kevin F., Publ. 22.03.2012. - 56.

49. Пат. US4596816 AI США. 4-Aryl oxazoles [Text] / Kasai S., McGee J., Kevin F., Publ. 24.06.1986.-58.

50. Dos Santos, A., El Kaim, L., Grimaud, R., Ronsseray, C. Unconventional oxazole formation from isocyanides [Text] // Chem Communic. - 2009. - №. 26. -P. 3907-3909.

51. Пат. US2013/65906 AI США. New compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof [Text] / Nosse В., Blum A., Breitfelder S., Heckel A., Himmelsbach F.,

Langkopf E., Wellenzohn В., Ashweek N., Harriott N. ; Neurocrine Biosciences INC, Boehringer Ingelheim International GMBH; Publ. 14.03.2013.

52. Perner, R., Koenig, J., Didomenico, S., Gomtsyan, A., Schmidt, R., Lee, C.

Synthesis and biological evaluation of 5-substituted and 4,5-disubstituted-2-arylamino oxazole TRPV1 antagonists [Text] // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - V. 18. - P. 4821 -4829.

53. Пат. W02012/55846 A1 Великобритания. Polymorphs and salts of 6-(lh-indol-4-yl)-4-(5- { [4-(l-methylethyl)-l-piierazzinyl] methyl} -l,3-oxazol-2-yl)-lh-indazole as PI3K inhibitors for use in the treatment of E.G. respiratory disorders [Text] / Hamblin J. N., Jones P. S., Kelling S. E., Le J., Parr N.J., Willacy R. D., Glaxo Group; Publ. 03.05.2013.-56.

54. Brown, M., Aaron, W., Austin, R., Chong, A., Huang, Т., Jiang, В., Kaizerman, J., Lee, G., Lucas, В., McMinn, D., Orf, J., Rong, M. Discovery of amide replacements that improve activity and metabolic stability of a bis-amide smoothened antagonist hit [Text] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 21. - P. 5206 - 5209.

55. Пат.: US2012/0329792 A1 США. Imidazol[l,2-a]pyrazine derivatives and their use for the prevention or treatment of neurological, psychiatric and metabolic disorders and diseases [Text] / Bartolome-Nebreda J. M., Conde-Conde S., MacDonald G., J.; Janssen Pharmaceutica NV; Publ. 27.12.2012. - 58.

56. Пат. W02008/25509 A1 Германия. Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of cancers of the central nervous system [Text] / Weber O., Voehringer V., Lerchen H.; Bayer Healthcare AG; Publ. 06.03.2008. - 53.

57. Ritson, D. J., Spiteri, C., Moses, J. E. A silver-mediated one-step synthesis of oxazoles // J. Org. Chem. - 2011. - V. 76.-P. 3519-3522.

58. Пат. W02009/112845 A1 Великобритания. Amido-thiophene compounds and their use [Text] / Webster S. P., Seckl J. R., Walker B. R.; The university of Edinburgh; Publ. 17.09.2009.- 114.

59. Vieira, E., Huwyler, J., Jolidon, S., Knoflach, F., Mutel, V., Wichmann, J.

Fluorinated 9H-xanthene-9-carboxylic acid oxazol-2-yl-amides as potent, orally

available mGlul receptor enhancers [Text] // Bioorg Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19. -P. 1666- 1669.

60. Guernon, J.M., Wu, Y.J. 3-Bromocyclohexane-l,2-dione as a useful reagent for Hantzsch synthesis of thiazoles and the synthesis of related heterocycles [Text] // Tetrahedron Lett. -2011,-V. 52.-P.3633-3635.4

61. Kondrat'eva, G.Y., Aitzhanova, M.A., Bogdanov, V.S., Stashina, G.A., Sedishev, I.P. Products from heterodiene synthesis and 1,3-cycloaddition in the reaction of N,N-disubstituted 2-aminooxazoles with maleimide [Text] // Chem. Het. Сотр. - 2000. - №. 5. - P. 668 - 676.

62. Пат. EP1352650 A1 Япония. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines [Text] / Muto S. K; Institute of Medicinal Molecular Design, Inc; Publ. 15.10.2003.- 14.

63. Brahma, S., Ray, J.K. Synthesis of azirines containing aldehyde functionality and their utilization as synthetic tools for five membered oxazoles and isoxazoles [Text] // J. Org. Chem. - 2002. - V. 67. - P. 7283 - 7288.

64. Palacios, F., Aparicio, D., Retana, A., Santos, J., Gil, J., Alonso, J. Asymmetric Synthesis of 2H-Azirines Derived from Phosphine Oxides Using Solid-Supported Amines. Ring Opening of Azirines with Carboxylic Acids [Text] // J. Org. Chem. -2002. - V. 67. - P. 7283 - 7288.

65. Dietliker, K., Stegmann, W., Heimgartner, H. Photochemically induced 1,3-dipolar cycloadditions of 3-amino-2h-azirines [Text] // Heterocycles. - 1980. - V. 14. -P. 929-934.

66. Nunes, С. M., Reva, I., Pinho E. M., Teresa, M. V., Fausto, R. UV-laser photochemistry of isoxazole isolated in a low-temperature matrix [Text] // J. Org. Chem. - 2012. - V. 77. - P. 8723 - 8732.

67. Nesi, R., Giomi, D., Turchi, S. New Perspectives in Oxazole Chemistry. One-Pot Efficient Access to Polyfunctionalized Nitroenamines by Nucleophilic Ring Opening of 4-Nitro Derivatives [Text] // J. Org. Chem. - 1998. - V. 63. - P. 6050 - 6052.

68. Baolu, S., Campbell, A. J. Rhodium carbine routes to oxazoles and thiazoles [Text] // Chem. Commun. - 2009. - № 22. - P. 3291 - 3293.

69. Doyle, K. J., Moody, C. J. The rhodium carbenoid to oxazoles [Text] // Tetrahidron. -1994. - 50, № 12. - P. 3761 - 3772.

70. Montersen, D. S., Perrin - Ninkovic, S. M., Harris, R. Discovery and SAR exploration of a novel series of imidazo[4,5-b]pyrazin-2- ones as potent and selective mTOR kinase inhibitors [Text] // Bioorg. and Med. Chem. Lett. - 2011. - 21, № 22. -P. 6793 - 6799.

71. Пат. US2011/190125 AI США. 2-(bezylsulfonyl)oxazole derivatives, chiral 2-(benzylsulfinyl)oxazol derivatives [Text] / Rosinger С. H., Feucht D., Schmutzler D.; Bayer cropscience AG; Publ. 04.08.2003. - 32.

72. Williams, D. R., Fu, L. General methodology for the preporation of 2,5-disubstituted-1,3-oxazoles [Text] // Org. Lett. - 2010. - 12, № 4. - P. 808 - 811.

73. Saladino, R., Crestini, C., Occhionero, F. Ozonation of thioamide containing heterocycles [Text] // Synth. Communic. - 1996. - 26, № 17. - P. 3241 - 3251.

74. Пат. W02010/142934 AI Великобритания. Indole derivative as ligand of CRTH2 recepyors [Text] // Hynd G., Montana J. G., Finch H.; Pulmagen therapeutics limited; Publ. 16.12.2010.-25.

75. Greenblatt, D. J., Matlis, R., Scavone, J. M., BIyden, G. Т., Harmatz, J. S., Shader, R. I. Oxaprozin pharmacokinetics in the elderly [Text] // British J. Clinic Pharmacol. - 1985. - 19, № 3, - P 373 - 388.

76. Hulin, В., Clark D. A., Goldstein, S. W. , McDermott R. E. Novel thiazolidine-2,4-diones as potent euglycemic agents [Text] // J. Med. Chem. - 1992. - 35, № 10. - P. 1853 - 1864.

77. Yamamoto, H., Kondo, M., Nakamori, S., Nagano, H., Wakasa, K., Sugita, Y., Chang-De, J., Kobayashi, S., Damdinsuren, В., Dono, К., Umeshita, К., Sekimoto, M., Sakon, M., Matsuura, N., Monden, M. JTE-522, a cyclooxygenase-2 inhibitor [Text] // Gastroenterology. - 2003. - 125, № 2. - P. 556 - 571.

78. Pearson, M., García-Echeverría, C., Fabbro, D. Protein Tyrosine Kinases Cancer Drug Discovery and Development [Text] / Pearson, M. - Totowa, NJ: Humana Press, 2006.-P. 1-29.

79. Borthwick, A. D., Liddle, J. The Design of Orally Bioavailable 2,5-Diketopiperazine Oxytocin Antagonists: From Concept to Clinical Candidate for Premature Labour [Text] // Medicinal Research Reviews. - 2011. - 31, № 4. - P. 576 -604.'

80. Kohonen, T. Self-Organizing Maps [Text] / T. Kohonen - N.Y.: Springer-Verlag, 2001. -P. 528-532.

81. Supuran, C. T., Winum, J.Y. Drug Design of Zinc-Enzyme Inhibitors: Functional, Structural, and Disease Applications [Text] / Wiley & Sons: Hoboken, NJ. 2009, - P. 786-805

82. Pacchiano, F., Aggarwal, M., Awaru, B, Robbins, A. Selective hydrophobic pocket binding observed within the carbonic anhydrase II active site accommodate different 4-substituted-ureido-benzenesulfonamides and correlate to inhibitor potency [Text] // Chem. Commun. - 2010. № 46. - P. 8371 - 8373.