«Синтез новых фармакологически ориентированных производных имидазо[4,5-d]имидазола»

Галочкин Антон Андреевич

«Синтез новых фармакологически ориентированных производных имидазо[4,5-d]имидазола» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Галочкин Антон Андреевич

Галочкин Антон Андреевич
кандидат наук
2024

Специальность ВАК РФ00.00.00

Количество страниц 200

Галочкин Антон Андреевич. «Синтез новых фармакологически ориентированных производных имидазо[4,5-d]имидазола»: дис. кандидат наук: 00.00.00 - Другие cпециальности. ФГБУН Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук. 2024. 200 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Галочкин Антон Андреевич

Список сокращений и условных обозначений

1 Введение

2 Литературный обзор

2.1 Синтез селенонов на основе солей гетероциклических соединений

2.1.1 Синтез имидазол-2-селенонов

2.1.2 Синтез бензимидазол-2-селенонов

2.1.3 Синтез бисимидазол- и бисбензимидазол-2-селенонов

2.1.4 Синтез дигидроимидазол-2-селенонов

2.1.5 Синтез 1,2,4-триазолселенонов

2.1.6 Синтез селенонов других гетероциклических соединений

2.2 Синтез селенонов на основе гетероциклов, содержащих тиомочевинный фрагмент

2.3 Синтез селенонов гетероциклических соединений на основе изоселеноцианатов

2.3.1 Синтез селеногидантоинов и их производных

2.3.2 Синтез би-, три-, поли- и спироциклических молекул, содержащих фрагмент селеномочевины

2.3.3 Синтез имидазол-2-селенонов

2.3.4 Синтез 1,2,4-триазол-5-селенонов

2.3.5 Синтез 2-селеноксо-2,3-дигидрохиназолин-4(1#)-онов

2.4 Синтез селенонов гетероциклических соединений из селеномочевин

2.5 Синтез селенонов гетероциклических соединений на основе в- и у-диаминов

2.6 Другие методы синтеза селенонов гетероциклических соединений

2.7 Заключение

3 Обсуждение результатов

3.1 Синтез исходных семитио- и тиогликольурилов

3.1.1 Синтез мочевин и тиомочевин

3.1.2 Синтез семитио- и тиогликольурилов

3.1.3 Синтез новых 1-замещённых семитиогликольурилов

3.1.4 Региоселективный синтез недоступных 1-алкил-4-метилсемитиогликольурилов,

3.1.5 Направленный синтез 1,3,4-триалкилзамещённых семитиогликольурилов

3.1.6 Диастереоселективный синтез энантиомерно чистых 1-((^(5))-1-фенилэтил)замещенных семитиогликольурилов на основе энантиомерно чистых мочевин

3.2 Синтез семиселено- и тиоселеногликольурилов

3.2.1 Синтез семиселеногликольурилов различного типа замещения

3.2.2 Синтез 1,3-дизамещённых тиоселеногликольурилов

3.3 Синтез первых представителей новых гетероциклических систем - 3,3a-дигидро-1#-имидазо[4',5':4,5]имидазо[2,1-6]тиазолов и 3,3a-дигидро-Ш-имидазо[4',5':4,5]имидазо[2,1-6][1,3]селеназолов

3.4 Синтез новых азинов - гибридных молекул, содержащих фрагменты имидазо[4,5-^]имидазола и оксиндола

3.5 Изучение биологической активности и цитотоксичности полученных соединений 106 4 Экспериментальная часть

4.1 Методики синтеза мочевин и тиомочевин

4.1.1 Синтез 1-замещённых мочевин ^-г

4.1.2 Синтез 1-алкил-3-фенилзамещённых мочевин Н^

4.1.3 Синтез 1,3-дипропилмочевины ^

4.1.4 ^нтез 1 -этилтиомочевины 2a и 1-изобутилтиомочевины 2Ь

4.1.5 Синтез несимметрично 1,3-дизамещённых тиомочевин 2^

4.2 Методики синтеза 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов (ДГИ) 7а,ЬДе и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов (ДГИТ) 8с,1,т,о

4.3 Методика синтеза 4,5-диметоксиимидазолидин-2-тиона (ДМИТ)

4.4 Методика синтеза (8^*,8a^*)-8-метокситетрагидро-2Я-имидазо[5,1-¿][1,3]оксазин-6(7Н)-она

4.5 Синтез 1-метил-1Н-имидазол-2(3Н)-тиона

4.6 Методика синтеза 1,1'-((4R*,5R*)-1-метил-2-тиоксоимидазолидин-4,5-диил)бис(3-изопропилмочевины) 17' и 1,1'-((4R*,5S*)-1-метил-2-тиоксоимидазолидин-4,5-диил)бис(3-изопропилмочевины) 17''

4.7 Методики синтеза семитиогликольурилов и тиогликольурилов

4.7.1 Синтез 1,3-дизамещённых семитиогликольурилов 5a-f и тиогликольурилов 6a-k

4.7.2 Методики синтеза 1-замещённых семитиогликольурилов 5g-v,y',yм,z,aa

4.7.3 Общая методика синтеза 1-алкил-4-метилсемитиогликольурилов 11а^ и 1-метил-6-этилсемитиогликольурила 12а

4.7.4 Методики синтеза 1,3,4-триалкилзамещённых семитиогликольурилов 18а^

4.8 Синтез (2^ *,2alR *)-6-метил-3 -((£*)-1 -фенилэтил)-1 -тиоксогексагидро- 1Н-2,3,4a,6,7a-пентаазациклопента[cd]инден-4(2H)-она

4.9 Синтез изотиоурониевых солей 25а-^ 26a, 28b,c

4.9 Методика синтеза 1,3-диметил-5-(метилтио)-3,3a,6,6a-тетрагидроимидазо[4,5-^]имидазол-2(1Н)-она 25а'

4.10 Методики синтеза семиселеногликольурилов 23а^ и тиоселеногликольурилов 24а-k

4.11 Методики синтеза 3,3a-дигидро-1H-имидазо[4',5':4,5]имидазо[2,1-¿]тиазолов 30a-d, 31a,b и 3,3a-дигидро-1H-имидазо[4',5':4,5]имидазо[2,1-6][1,3]селеназолов 32a-d, 33^

4.12 Методика синтеза 5-гидразоногексагидроимидазо[4,5-^]имидазол-2-онов 35a-c и 5-гидразоногексагидроимидазо[4,5-^]имидазол-2-тионов 35d,e

4.13 Методика синтеза азинов 34а^

4.14 Синтез гидрохлоридов азинов 37а^

4.15 Изомеризация азина 34v и гидрохлорида азина 37е

4.15.1 Изомеризация азина 34v под действием УФ и видимого света

4.15.2 Изомеризации гидрохлорида азина 37е при нагревании

5 Выводы

Список литературы

Список сокращений и

ДААД - диалкилацетилендикарбоксилат

ДГИ - 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-он

ДГИТ - 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тион

ДМИТ - 4,5-диметоксиимидазолидин-2-тион

ДЭАД - диэтилацетилендикарбоксилат

кип. - кипячение

к.т. - комнатная температура

РСА - рентгеноструктурный анализ

Ad - адамантил

All - аллил

Boc - дареда-бутоксикарбонил Bn - бензил

[BMIM][HSO4] - гидросульфат 1-бутил-3-метилимидазолия

BzIm - бензимидазольный фрагмент Су - циклогексил

DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен DCE - дихлорэтан DCM - дихлорметан

DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон

DiPP - 2,6-диизопропилфенил DMA - диметилацетамид DMAP - 4-диметиламинопиридин

условных обозначений

DMFDMA - диметилацеталь

диметилформамида

DMTr - 4,4'-диметокситритил

2-Fu - фуран-2-ил

GC - стеклоуглерод

Ger - геранил

Hal - галоген

Het - гетероциклический остаток HMDS - гексаметилдисилазан Im - имидазольный фрагмент Mes - мезитил

MW - микроволновое излучение Nh - нафтил

NHC - ^-гетероциклический карбен

One pot - однореакторный метод

PhF - пентафторфенил

PMP - и-метоксифенил

c-Pr - циклопропил

PTSA - и-толуолсульфокислота

Ру - пиридил

TBAB - тетрабутиламмония бромид TBDPS - дареда-бутилдифенилсилил Tf - трифлат Tol - толил Ts - тозил

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Синтез новых фармакологически ориентированных производных имидазо[4,5-d]имидазола»»

1 Введение

Актуальность работы. Яркими представителями имидазо[4,5-^]имидазолов являются бициклические бисмочевины - гликольурилы. Эти соединения обладают различными видами фармакологической активности: прежде всего, разработан и внедрен в медицинскую практику дневной транквилизатор «Мебикар», а среди широкого разнообразия синтезированных структур встречаются гликольурилы, проявляющие антибактериальные, ноотропные и нейротропные свойства. За более чем 30 лет исследований синтезированы сотни представителей, однако превзойти «Мебикар» не удалось, потенциал таких структур практически исчерпан. Новой вехой в изучении химии и возможных путей применения имидазо[4,5-^]имидазолов стала разработка удобных препаративных подходов к синтезу гетероаналогов гликольурилов - 5-тиоксогексагидроимидазо[4,5-^]имидазол-2(1Н)-онов (семитиогликольурилов) и тетрагидроимидазо[4,5 ] имидазол-2,5 (1Н,3Н)-дитионов (тиогликольурилов).

Производные тио(семитио)гликольурилов проявили антипролиферативную и противогрибковую активности, а единственный пример селеносодержащего гетероаналога - диселеномебикар - запатентован в качестве кормовой добавки. Таким образом, имидазо[4,5-^]имидазольный фрагмент является перспективным структурным блоком для конструирования новых молекул с биологической активностью, а разработка методов его функционализации является актуальной.

Одним из широко используемых подходов в синтезе биологически активных веществ является комбинация нескольких фармакофорных фрагментов в одной молекуле, а наличие реакционноспособной (NH-C=S)-группы в тиогликольурилах открывает широкие горизонты направленной функционализации таких бициклов.

Известно, что введение атома селена в молекулу халькогенсемикарбазонов приводит к увеличению антибактериальной, противопаразитарной и противовирусной активности. Тиазолидиноновый фрагмент входит в состав биологически ативных соединений, проявляющих бактерицидную, пестицидную, фунгицидную, инсектицидную, противосудорожную, туберкулостатическую и противовоспалительную активности, а гидразоны изатинов проявляют цитотоксическую, противоопухолевую, и противомалярийную виды активности.

Целью работы является разработка методов получения новых производных имидазо[4,5-^]имидазола с селеномочевинным, тиазолидиновым, селеназолидиновым и оксиндольным фрагментами на основе тиогликольурилов и их изотиоурониевых солей изучение биологической активности полученных соединений.

Для выполнения поставленной цели предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Разработка методов синтеза широкого круга тио(семитио)гликольурилов, в том числе энантиомерно чистых, и их изотиоурониевых солей.

2. Разработка методов синтеза новых производных имидазо[4,5-^]имидазола с селеномочевинным, тиазолидиновым, селеназолидиновым и оксиндольным фрагментами.

3. Исследование биологической активности полученных соединений.

Научная новизна и практическая значимость работы.

Разработаны новые методы функционализации имидазо[4,5-^]имидазолов, что позволило синтезировать широкий круг новых бициклических производных (тио(семитио)гликольурилов и семиселено(тиоселено)гликольурилов), неизвестные ранее трициклические системы (3,3а-дигидро-Ш-имидазо[4',5':4,5]имидазо[2,1-й]тиазолы и 3,3а-дигидро-Ш-имидазо[4',5':4,5]имидазо[2,1-й][1,3]селеназолы) и недоступные гибридные молекулы, содержащие имидазо[4,5-^]имидазольный и оксиндольный фрагменты.

Реализованы методы синтеза ранее недоступных 1 -замещённых, в том числе энантиомерно чистых, 1-алкил-4-метил-, 1,3,4-триалкилсемитиогликольурилов и 1,3-дизамещённых тиогликольурилов на основе циклоконденсации 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) с HNCS или 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов с различными мочевинами.

Разработан универсальный подход селенирования тио(семитио)гликольурилов на основе синтетической последовательности, заключающейся в ^-метилировании исходных субстратов до соответствующих изотиоурониевых солей с их последующим взаимодействием с генерируемым in situ NaHSe.

В результате изучения реакций симметрично 1,3-дизамещённых тио(семитио)гликольурилов или тиоселено(семиселено)гликольурилов с

диэтилацетилендикарбоксилатом получены первые представители новых гетероциклических систем - 3,3а-дигидро-1#-имидазо[4',5':4,5]имидазо[2,1-й]тиазолы и 3,3а-дигидро-Ш-имидазо[4',5':4,5]имидазо[2,1-6][1,3]селеназолы.

Разработан метод получения азинов, содержащих фрагмент имидазо[4,5-^]имидазола и оксиндола, на основе взаимодействия изотиоурониевых солей с гидратом гидразина и последующей конденсацией полученных гидразоноимидазоимидазолов с изатинами. Изучение изомеризации целевых азинов под действием кислот и оснований, УФ и видимого света, температуры свидетельствует о выявлении в ряду данных соединений новых молекулярных переключателей.

Биологические испытания тиоселено(семиселено)гликольурилов показали, что они являются новым классом соединений с противогрибковой активностью и низкой цитотоксичностью и перспективны для применения в медицине и сельском хозяйстве. Для трициклических соединений выявлена ингибирующая активность в отношении грибов-фитопатогенов. В каждой группе соединений выявлены соединения-лидеры.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработка методов синтеза 1 -замещенных, в том числе энантиомерно чистых, 1,3-, 1,4-, 1,3,4-замещенных семитиогликольурилов, 1,3-дизамещенных тиогликольурилов и их изотиоурониевых солей.

2. Разработка процесса селенирования изотиоурониевых солей для синтеза целевых тиоселено(семиселено)гликольурилов.

3. Синтез новых гетероциклических систем - 3,3a-дигидро-1H-имидазо[4',5':4,5]имидазо[2,1-6]тиазолов и 3,3a-дигидро-1H-имидазо[4',5':4,5]имидазо[2,1-6][1,3] селеназолов.

4. Синтез новых гибридных молекул, включающих имидазо[4,5-^]имидазольный и оксиндольный фрагменты.

5. Исследование биологической активности полученных соединений.

Достоверность полученных результатов обеспечивается применением комплекса

современных физико-химических методов анализа, таких как: спектроскопия ЯМР

на ядрах 1Н, 13С, в том числе методов 2D ЯМР-спектроскопии (HSQC, НМВС), масс-спектрометрия высокого разрешения, ИК спектроскопия, рентгеноструктурный анализ.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены и обсуждены на российских и международных конференциях, среди которых Международная конференция «Катализ и органический синтез» (ICCOS-2019) (ИОХ РАН, Москва, 2019), Всероссийская научная конференция Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней (пансионат МГУ Красновидово, Московская область, 2020), XXIX Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2022» (МГУ, Москва, 2022), XXV Всероссийская конференция молодых ученых-химиков (ННГУ им. Лобачевского, Нижний Новгород, 2022), Х Молодёжная конференция ИОХ РАН, (ИОХ РАН, Москва, 2023), Всероссийская конференция с международным участием «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической химии» (СПбГУ, Санкт-Петербург, 2023).

Публикации. По результатам проведенных исследований опубликовано 6 статей в ведущих отечественных и зарубежных журналах и 6 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях.

Личный вклад автора состоял в поиске, анализе и систематизации литературных источников, планировании и проведении экспериментов, установлении строения полученных соединений и самостоятельной интерпретации экспериментальных данных.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из списка сокращений; введения; литературного обзора, посвященного методам синтеза насыщенных, ненасыщенных и конденсированных пяти и шестичленных гетеро- и полигетероциклических соединений с фрагментом селеномочевины; обсуждения результатов; экспериментальной части; выводов; списка литературы. Материал изложен на 200 страницах машинописного текста, библиографический список включает в себя 231 наименование.

2 Литературный обзор

В обзоре обобщены и рассмотрены современные материалы о методах синтеза насыщенных, ненасыщенных и конденсированных пяти и шестичленных гетеро- и полигетероциклических соединений с фрагментом селеномочевины (далее селеноны). Селеноны постоянно привлекают внимание исследователей. Предлагаются новые исходные реагенты, расширяются границы имеющихся подходов и развиваются новые методы их получения (рисунок 1). Методы синтеза селенонов развиваются в нескольких направлениях, среди которых превалируют четыре основных. В первом направлении ключевыми реагентами являются соли соответствующих гетероциклических соединений (имидазолиевые, бензимидазолиевые, триазолиевые, дигидроимидазолиевые и другие, подход I). Во втором реализуется замещение атома серы в гетероциклах с фрагментом тиомочевины на селен (подход II). В третьем и четвертом разделах рассмотрены синтезы селенонов на основе изоселеноцианатов (подход III) и селеномочевин (подход IV). В отдельные разделы сформированы многочисленные методы синтеза селенонов, представленные отдельными примерами (подходы V, VI).

2.1 Синтез селенонов на основе солей гетероциклических соединений

Самым распространенным подходом к синтезу гетерилселенонов является селенирование солей азагетероциклов (имидазолиевых, бензимидазолиевых, триазолиевых

Рисунок 1. Подходы к синтезу селенонов

©

А

Эе

Н Н

и т.д.).

2.1.1 Синтез имидазол-2-селенонов

Имидазол-2-селеноны (далее имидазоселеноны) 1 получают селенированием имидазолиевых солей 2. Этот процесс включает депротонирование имидазолиевых солей 2 под действием оснований (стадия 1) и реакцию образующихся карбеновых интермедиатов 3 с селенирующим агентом (стадия 2). Такой двухстадийный процесс проводят как в однореакторном исполнении (one pot, схема 1, 78 примеров) [1-35] так и последовательно с выделением свободных карбенов (схема 2, 8 примеров) [36-40]. Большинство реакций проводят в инертной атмосфере, однако встречаются отдельные работы, в которых целевые продукты синтезируют без использования инертной атмосферы [29,30]. В однореакторном варианте проведения синтеза селенонов 1 для депротонирования солей используют различные основания: NaH в присутствии каталитических количеств t-BuOK [41,42], NaH [23], KH в присутствии бензо-18-крауна-6 [42], t-BuOK [1,12-14,16,27,31,32,40], NaHMDS [2,3,8,9,22,25,33], KHMDS [15,21], LiHMDS [28], K2CO3 [1,4-8,11,17-20,26,29,34,35], Na2CO3 [13,34], NaHCO3 [34], KHCO3 [34], NaOAc[34], EtsN[29,30,34], DBU [10].

Исследовано влияние оснований на выход имидазоселенона 1a (рисунок 2) при one pot селенировании и установлено, что при переходе от Na2CO3 и K2CO3 к NaHCO3 KHCO3, выход селенона 1a резко снижается с 92% и 91% до 7% и 9% соответственно [34]. При использовании Et3N выход <3%, а при применении NaOAc продукт 1а обнаружен лишь в следовых количествах. Разработан подход к синтезу имидазоселенонов 1b-g с использованием оснований K2CO3 и Et3N [29,30]. Имидазоселеноны 1b-d получены с использованием обоих оснований с одинаковой эффективностью [30]. Соединения 1e,f получаются только при добавлении K2CO3 (выходы 12% и 87% соответственно), выход имидазолселенона 1g увеличивается на 13% в присутствии Et3N.

Источником селена, как правило, является элементарный селен (далее Se) [1-15,1722,25-33,35,43]. В одной работе используется Na2Se2 [34]. Селенирование проводят в апротонных (ТГФ [1-3,9,12-16,21,22,25,27-29,32,44], Et2O [33], ДМФА [4,26], Me2CO [29,30], безводном MeCN [10,19]) и протонных растворителях (абс. MeOH [5-8,11,35], EtOH [18,20], H2O [13,17,34]) при охлаждении [13,14], комнатной температуре [1,12,16,19,23,27,31-33,44] и при повышенных температурах (50 °C [10], 60 °C [29,30], 64 °C [5-7,35], 68 °C [11], 78 °C [18,20], 80 °C [4,26], 100 °C [13,17,34]). Введение NaHMDS (KHMDS, LiHMDS) осуществляют при -80-(-78) °С, а далее реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре [2,3,9,15,21,22,25,28,33].

R3 / N

еЧ®

Y R4

B:

R3 / N

r>

[Se]

R3 /

—м

1 (20-99,8%) 78 примеров COOMe

R1,R2= H, Me, Cl, Ph, PMP, 4-FC6H4, 4-BrC6H4, 4-PhC6H4, 4-(4-FCeH4)C6H4, 4-(PMP)C6H4, —^ R3,R4 - Me, Et, Pr, /-Pr, Bu, f-Bu, Ad, Cy, Bn, c-C12H23, C16H33, CPh3, AdO, HO(CH2)2, NHBoc

HO(CH2)3, MeO(CH2)2, (S)-PhCHMe, 4-BrC6H4CH2, 3-MeOC6H4CH2, 3-CIC6H4CH2, MesCH2, PhSe(CH2)2, CH2=CPh, Ph, Mes, DiPP, PMP, 4-FC6H4, 2,6-Me2C6H3,

и.,Д V \ Me—Js^ -Ph

J^VA Ъ^м,РГ2 JY ± Г0 Ji

«Si"1 e

ЧГ ^H "Sb

7 R5= H, R6= R7 = 3-C5H„, 4-C7H15, 5-CgH-ig; R5 = Me, Re = R7 = CHPh2; R5 = R6 = R7 = CHPh2 r5= r7= Me, R6= CHPh2; Y = Cl, Br, I, OAc, OTf, BF4, PF6, CF3COO

В: = №Н, КН + бензо-18-краун-6, (-ВиОК, МаНМОБ, КНМОЭ, ШМОЭ, К2С03, Ма2СЮ3, КНС03, МаНСЮ3, МаОАс, Е131Ч, ОВЫ; [ве] = Эе, Ма23е2

Рисунок 2. Примеры имидазоселенонов 1, для которых изучено влияние используемого основания на выход продукта.

I1 1

1 R1 = R2 = Н, R3 = Me, R4 = Bu (а),

r3 = r4 = Qjpp (b), 2,6-(РИ2СН)2-4-МеСбН2 (с),

Ad (е), Су (Г), Mes (h);

r1 = r2 = Me, R3 = R4 = DiPP (d);

R1 = R2 = Cl, R3 = R4 = DiPP (g).

Разработан оригинальный метод получения имидазоселенонов 1b и 1h (cxeMa 1, рисунок 2) в проточном реакторе [45]. Такой подход сочетает в себе скорость, высокую эффективность, применение слабого основания K2CO3. На примере имидазоселенона 1b продемонстрировано, что его выход зависит от загрузок. Целевой продукт 1b синтезируют c выходом 73% при загрузке соответствующей соли 0.2 ммоль и с выходом 98% при загрузке 4.7 ммоль.

Имидазоселеноны 1b,c,i-n синтезируют селенированием выделенных стабильных N-гетероциклических карбенов с объёмными заместителями у атомов азота 3a-h (схема 2) [36-39,44,46]. Карбены 3a-h получают из соответствующих солей 2a-i действием основания [36,38-41,47-50].

№Н

. или ^ВиОК . ,

/ или л-ВиЫ / Эе /

С1Ч (1-1.7 экв.) М (1.4-4.1 экв.)

/) -^ Г --Г )=5е

^ Инерт. атм., к,' Аг, ТГФ или То1Н, ^^ 0\ ТГФ, к.т., х к.т., 2-12 ч \ „

У (*2 15 мин-19 ч

2а-1 За-Ь (62->99%) 1Ь,с,1-п (78-96%)

8 примеров

I*1 = И2 = 01РР (1Ь (96%), За (84%)), У = С1 (2а), ВР4 (2Ь);

= = г-Ви (11, ЗЬ (84%)), У = С1 (2с); I*1 = I*2 = 2,6-(п-То1)2С6Н3 (1 j (86%), Зс (66%)), У = С1 (2А)\ ГЧ1 = ОРР, (Ч2 = 0=Р<-Ви2 (1к (95%), За (92%)), У = СШ (2е); И1 = Мее, = 0=Р<-Ви2 (11 (90%), Зе (>99%)), У = ОТэ (21)\

Р3 = 1Ч4 = /-Рг, 1Ч5 = ОМе (1 т (89%), Зf (88%)), У = ВР4 (2д); И3 = Я4 = СНРЬ2, И5 = Ме (1с (78%), Зд (62%)), У = ВР4 (2И); И3 = И4 = СНР112, И5 = ОМе (1 п (87%), ¿5 ЗЬ (74%),), У = С1 (21);

Для синтеза имидазоселенонов 1о-t, содержащих свободную NH2-группу, используют соответствующие #-Бос-защищенные имидазолиевые соли 2j-o. После селенирования солей 2j-o с образованием соединений ^^ защитную группу удаляют кислотным гидролизом, что приводит к целевым продуктам ^^ (схема 3) [8]. Селенирование проходит в атмосфере азота в кипящем МеОН при добавлении К2СО3.

Схема 3

к1 Эе (1.5 экв.), к1 ,

/ К2С03 / НС1 /

_ (1.5 экв.) (25-50 экв.) гГ**\

[I >> В? -► [I >=3е -► Л )=5е

N0 N2, МеОН (сух.), ^М МеОН, к.т., 12 ч ^м

Д. кип., 20 ч д. л.

' п МНВос ' п МНВос (ЧК-МН2

2\-о 1 и* (64-74%) 1 о-1(59-93%)

6 примеров

п = 2, ^ = Ме (2], 1о (66%), 1 и (70%)), Е1 (2к, 1р (93%), IV (74%)), Вп (21,(89%),

п = 3, = Ме, (2т, 1г (84%), 1х (67%)), Е1 (2п, (86%), 1у (64%)), (СН2)2МНВос (2о, 11 (59%), 1г).

Анионные трицианоборанзамещенные селеноны 4, 5 получены реакцией карбенов с

Se (схемы 4, 5) при комнатной температуре в ТГФ. Карбены 6, 7 синтезировали из

имидазолиевых солей 8a и 9 действием LiHMDS и п-БиУ соответственно [51,52].

Схема 4

^з ЫНМОЗ ,В°СМЬ и® 5е В?СМ)з и®

^п® (1.5 экв.) ^N (1.1 экв.) ^N

\\ \ -\\ ) : • 0.5ТГФ -► \\ \=Бе • 0.5ТГФ

ТГФ, ^м ТГФ,

X к.т., 30 мин к.т., 30 мин V

Ме Ме Ме

8а 6 (85%) 4 (96%)

©

B(CN)3 __N ©

С >

N Li

л-BuLi (1.1 экв.)

ТГФ,

\ -78 °C до к.т. B(CN)3

N

- 0.5ТГФ

©

9 (92%)

B(CN)3 Li"

Se

(1.1 экв.) -*

1)ТГФ, K.T., 14 ч,

2) Н20

ib

^—M

Se«4 H20

-N

* ©

B(CN)3 Li ©

5 (57%)

4-Борат-, алюминат-

и

7 (95%)

галлатфункционализированные литиевые соли имидазоселенонов 10a-d получают селенированием литиевых комплексов карбенов 11a-d (схема 6) [53]. Соединения 11a-c синтезируют в 3 стадии. Сначала осуществляют синтез карбена 3i действием основания на имидазолиевую соль 2p [48]. Доступный N-гетероциклический карбен 3а литируют до продукта 12 [54] с последующим замещением Li на PhF3E (E = B для 11a, Al для 11b, Ga для 11c) [53,55,56]. Соединение 11d получают из карбена 3i однореакторным способом. Селеноны 10e,f получают метатезисом катиона лития на тетрафенилфосфониевый.

Схема 6

т>

^ M

DiPP с е

/ 1)PhF3E(1 экв.) PhF3E

2) ТГФ

R I

Toi H,

К.Т., 16 ч

Mes /

^ m e>

NaH

(2 экв.)

N \

DiPP

12 (98%)

CeHi4, ' n-BuLi K.T., 12 ч (1 экв.)

для 3i /R 1) л-BuLi (1 экв.) N- 2) PhF3B (1 экв.)/

T>--'

M

Li(solv.)

\

R

11a-d

Se (1 экв.) или 1) Se (1 экв.) 2) Et20 или 1) Se (1 экв.) 2) ТГФ

-!

TolH или ТГФ, K.T.-105 °C, 6-28 ч;

Li(solv.)

PhF3E,

.6

R /

N

V R

10a-d (15-68%) 4 примера

TolH, I Для 10ab

К.Т..5Д I PPh4CI

* (1 экв.)

С 14

M

-N e тгф. N

® V BF4 f-BuOK, \

Mes K.T., 12 ч; "

2p ' ' 3a (DiPP)

3i (Mes, 81%)

TolH,

1) K.T., 12 4,

2) K.T., 24 ч

E = B, R = DiPP (10a (53%), 10e (45%), 11a (88%)), Mes (10b (60%), 10f (19%), 11d (70%));

E = Al, R = DiPP (10c (68%), 11b (45%)); E = Ga, R = DiPP (10d (15%), 11c (79%)).

PhF3 В

0

R /

Ph4P

X h*

^ M

N V

R

10e,f

Семь примеров селенонов с 2-бензимидазольным или 2-хиназолин-4-оновым заместителями 1aa-ag синтезируют из бетаинов 8b-h [57,58]. Промежуточные продукты 8Ь-h получают введением 2-хиназолин-4-онового заместителя в 1-алкилимидазолы 13a-c, либо депротонированием соответствующих имидазолиевых солей 2q-u (cхема 7).

Cинтез 1,3-ди(2,5-диизопропилфенил)-4,5-дихлоримидазол-2-селенона 1g осуществляется в 2 стадии (схема 8) [46]. Сначала карбен 3a хлорируют по ^4) и ^5) избытком CCl4 в ТГФ и получают карбен 3j, который селенируют избытком элементарного Se.

\=/ 13а-с

и

ССа

105-110 °С, 2ч

Н20 или ТГФ к.т., 2 ч

Эе (2-3 экв.)

ЫаОН или ^-ВиОК цд.—к или АтЬегМе 11ЧА-400

О

ц^А® _,

То1Н или Г п-ксилол,

8Ь-И

Эе

кип., 3-48 ч

АЛ,

1аа-ад (18-75%) 7 примеров

и/

2q.il х

X = С1 (2q-s.il), ВРЬ4 (21);

п = 0, I* = Ме (2ч, 13а, 8Ь, 1аа (52%)), /-Рг (2г, 8с (66%), 1аЬ (67%)), <-Ви (2э, 21, 8(1 (67% из 1в, 86% из И), 1ас (70%)); п = 1, [Ч = Ме (8е (67%), 1ас1 (46%)), Ви (13Ь, 81 (54%), 1ае (35%)), АН (13с, 8д (75%), 1а1 (18%)), Вп (2и, 8И (68%), 1ад (48%)).

Схема 8

□¡РР ^М ТГФ,

> 36 С!

(2.8 экв.) ы

□¡РР /

-М ТГФ, \ к.т., ы

01РР 30 мин

Аг

\ ТГФ

□¡РР к.т., 12 ч

сг ^

□¡РР

За 3] (77%) 1д (76%)

Известен пример прямого электрохимического восстановления соли 2а до карбена 3а, который селенируют, получая продукт 1Ь с выходом 51% (схема 9) [59]. С использованием проточного реактора аналогичный селенон получают с выходом до 98%, что на 45% выше, чем при использовании электрохимического восстановления (схема 1) [45].

Схема 9

п

О

м а

Аг

Мд (+)ЛЗС(-), п-Ви4МВР41.1М,

□¡РР 50 мА-1.2 Ф

+1е"

N ©

0!рр © С1

2а

ДМФА, 0 °С

- — - -

□¡РР □¡РР

/ /

-0.5 Н2

-

N \ N \

□¡РР □¡РР

ве (2 экв.)

□¡РР /

экв.;

—и >=5е

к.т., 1ч

\

□¡РР

За 1Ь (51%)

Имидазоселеноны с Б-содержащими заместителями 1аИ-ак получают однореакторно, взаимодействием Se, соответствующих имидазолов 13d и 13е/ с этиловыми эфирами 2-бром-2-фторуксусной (схема 10) [60,61] и 2-бром-2,2-дифторуксусной кислот (схема 11) [61-64]. Синтезы отличаются условиями, приведенными на схемах 10 и 11.

Вг(Р)СНСООЕ1 (2.5 экв.), Ма28204 (2 экв.), С|

ОСЕ, 100 "С, 24 ч

ЕЮ2С

13(1

1аИ (43%)

О

^ м

\

13<де

Схема 11

Вг(Р)2ССООЕ1, Эе, НОСНгЭОгМа или <-ВиОК

ОМА или МеСЫ 100 °С, 24 ч

У

^ - м

1а1-ак (26-60%) 3 примера

(13(1,1а1 (26%)),

(13е,1а] (45%)),

Ч Р

14 = /-Рг (131,1ак (60%)).

2.1.2 Синтез бензимидазол-2-селенонов

1,3-Дизамещенные 1#-бензоИимидазол-2(3#)-селеноны 14 (бензимидазол-2-селеноны, 45 примеров с выходами от 26 до 95%) получают селенированием 1,3-дизамещенных бензимидазолиевых солей 15 (Схема 12), используя Se [2,8,9,17,33,65-77], Na2Se2 [69,78-80] или Na2Se[69,76]. Реакции осуществляют в инертной атмосфере N2 [2,8,9,66,69,76-80] или Ar [33,70,73-75,81]. В работе [67] инертный газ не указан. Иногда авторы не обсуждают наличие или отсутствие инертной атмосферы [17,65,68,72]. В одной работе реакции проводят на воздухе [71]. В качестве растворителей используют MeOH [8,66-68,73], H2O [17,65,71,72], ТГФ [2,9,69,76,78-81], Et2O [33,70,75-77], MeCN [74]. Температура проведения реакции зависит от выбранного основания. При использовании слабых неорганических оснований (£2^3 [8,17,65-68,73], №2^3 [71,72]) реакции проводят при температурах 65-100 °С, с í-BuOK - при комнатной температуре [69,76,7880]. Сильные основания и-BuLi [69] и NaHMDS [2,9,33,70,75-77,81] добавляют при пониженных температурах (-80 °С [9], -78 °С [2,33,75-77,81], 0 X [70]) с последующим повышением до комнатной. Описан метод, в котором использовали DBU, микроволновое излучение и повышенное давление (150W, 150 14 бар) [74]. Реакции проводят в течение 1-24 часов.

15

В:, [ве]

14 (26-95%) 45 примеров

N

Е1

В: = К2С03, Ма2С03, ?-ВиОК, п-ВиЫ, МаНМОБ, 0В11. [ве] = Бе, Ма23е, Ма28е2 I Ъ = С1, Вг, I, СШ, ВР4,

- Ме, Е^ Рг, /-Рг, Ви, /-С5Н11, С7Н15, С8Н17, Вп, ВпСН2, НО(СН2)2, НО(СН2)3, МеО(СН2)2, МеО(СН2)3, РИ2СН, Ме(0(СН2)2)2, ВосМН(СН2)2, Вос1ЧН(СН2)3, РИ, Ру, 2-Ру, Р113СН2, РИЭеСН;,, 2-ВгС6Н4СН2, СР3, 4-М02С6Н4, 4-СР3С6Н4, 2,4-Ме2С6Н3, (¡-Рг2М)2Р

В работе [69] проводят сравнение методик селенирования на примере бромида 15а.

На первом этапе реакции используют Х-ВиОК (1 экв.) при комнатной температуре или п-

BuLi (1-3 экв) и температуру -78 °С, на втором Se, Na2Se2 или Na2Se и комнатную

температуру. Этап 1 проводят в течение 1-10 ч, этап 2 в течение 5-10 ч. С наилучшим

выходом (>98%) селенон 14а получают в условиях ¡у (схема 13).

Реагенты и условия: г: ТГФ, N2,1) n-BuLi (1-3 экв.), -78 °С, 1-2 ч, 2) Se, к.т., 8-10 ч (14а 30-40%); 11: ТГФ, N2, 1) Х-ВиОК (1 экв.), к.т., 5-7 ч, 2) Na2Se2 (1 экв.), к.т., 6-10 ч (14а 60-80%); ш: ТГФ, N2, Х-ВиОК (1 экв.), Se (1 экв.), к.т., 5-6 ч (14а 20-30%); ¡у: ТГФ, N2, 1) X-ВиОК (1 экв.), к.т., 5-7 ч, 2) Na2Se, к.т., 6-10 ч (14а >98%).

Синтез №фосфонилированных бензимидазол-2-селенонов 14Ь,е осуществляют реакцией металлического Se с карбенами 16а,Ь, полученными взаимодействием трифлатов 15Ь,с с NaHMDS (схема 14) [70]. Кроме того, на 2х примерах атом Se вводят и в дитретбутилфосфанильный заместитель селенонов 14Ь,с, получая

фосфороселеноилпроизводные 14d,e.

Схема 13

15а

14а

р2 Я2 н2 н?

Р №НМ03 / ве / ве /

л л^ ,1-11эк,). ГгУз.

Аг,Е12о АГ,РИН,о Ч^М Аг, РШН Ч^М

v 0°С, 1ч \ к.т. или28°С \ 60-100 °С \

0СШ Р^и2 Р£-Ви2 Р*-Ви2 {-Ви'РГ8в

(-Ви

15Ь,с 16а,Ь (51-70%) 14Ь,с (66-84%) 14с1,е (75-88%)

Я2 = Ме (14Ь,а, 15Ь, 16а), /-Рг (14с,е, 15с, 16Ь).

Селеноны со свободной аминогруппой получают удалением Вос-защиты с

селенонов 14^ (синтез описан на схеме 12), используя соляную кислоту (схема 15).[38]

Схема 15

П НС1 Л

(25-50 экв.)

)=3е -► | I )=3е

¿Т^Н МеОН, к.т., 12 ч ^^^ц

\ \ I*1 И2

14!-к Ш-И (90-94%)

3 примера

14 п = 2, I*1 = (СН2)2МНВос (¡), I*2 = (СН2)2МН2, (1 (90%));

Я2 = Ме, 0, 9 (94%)); п = 3, Я2 = Е1, (к, И (94%)).

Синтез бензимидазол-2-селенонов 141,и1 осуществляют селенированием бтобензоимидазолидинилиденов 17a,b (схема 16) [82,83]. Соединение 17a получают из иодида 15d действием избытка NaH в ТГФ [82].

Cхема 16

РИ РИ

/-Рг ман ГШе\ зе > С '

а\ (1.7 экв.) (2-2.4 экв.) Эе

,9 1, 1)60 "С, 1ч, кип., 2 4(1) \ \ / 1 Ме 2) 20-с, 12 ч. Ме,_рг н ) \ 15с1 "а 141,ш ---\

17Ь

14 К1 = /-Рг, К2 = Ме (I (61%)); = I*2 = (СН2)3РЬ (ш (76%)).

Бензимидазолселеноны 14n,o с 1^-бензо[^]имидазол-2-ильным заместителем у атома азота получают селенированием цвиттерионов 18a,b, которые образуются из гексафторфосфатов 15e,f (cхема 17) [84].

В нескольких работах [60-64,76] алкилирование и селенирование 1-замещенных бензимидазолов 19a-c проводят в одну стадию. Селенон 14p получают при взаимодействии 1-метилбензимидазола 19a, этилового эфира 2-бром-2-фторуксусной кислоты (Br(F)CHCOOEt) и Se в присутствии Na2S2O4 (схема 18) [60,61,76].

Схема 17

Р /

N (1.2 экв.) (2 экв.)

р р / ?-ВиОК / Бе

Аг, То!Н,

I ©3> -► Г Т| ©>>

Аг.ТГФ, л

Р|Ч^МН 2) к.т., 2 ч Зч

15е^ 18а,Ь 14п,о

К = Ме (14п (64%), 15е, 18а (81%)), /-Рг (14о (83%), 15^ 18Ь (76%)).

Схема 18

Ма28204 (2 экв.), ЕЮ2С

Бе (2 экв.),

N Вг(Р)СНСООЕ1 (2.5 экв.) ^^^

ч>-- Гт )=«•

N ОСЕ, 80 "С, 24 ч

\ \ Ме Ме

19а 14р (62%)

Возможный механизм аналогичен обсуждаемому механизму получения этил-2-фтор-2-(3-метил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1#-бензо[^]имидазол-1-ил)ацетата А (схема 19). Сначала дитионит натрия высвобождает анион-радикал SO2'_ (частица В), который, взаимодействуя с алкилирующим агентом, образует интермедиат С. Элементарная сера также может активироваться анион-радикалом В, давая интермедиат Б. К-алкилирование бензимидазола 19а может происходить двумя способами, а именно. прямое замещение алкилирующим агентом с образованием соли бензимидазолия Е или радикальное присоединение интермедиата С к 19а, что дает радикал Г. Анион серы в Б может отщеплять протон от соли бензимидазолия Е с образованием карбена О, который подвергается тиокетонизации, превращаясь в продукт А. Радикал Г также может взаимодействовать с частицей Б, образуя интермедиат Н. Отрицательно заряженный фрагмент молекулы Н является достаточно основным для того, чтобы произошло внутримолекулярное отщепление атома водорода от имидазольного кольца, приводящее к образованию соединения А. Описанные превращения справедливы и для реакций селенирования.

#-Дифторметилзамещённые селеноны 14q,r синтезируют из #-бензил(2-бутанон-3-ил)бензилимидазолов 19Ь,е, этилового эфира 2-бром-2,2-дифторуксусной кислоты, Бе и гидроксиметансульфината натрия [62,63] или Х-ВиОК [64] (схема 20).

Na2S204.

.А„

2 S02 В

в

Br C02Et SET

Алкилирующий агент

•ko2Et +3°2 + ВГ

s s в e I I —s-s6-s' + so2

s4 SET

S—S D

Алкилирующий . ..

со—o?>

v

C02Et

F4

oo

19a Me

Me

F4

у—-C02Et

CO °

Fy

у—C02Et

CO-

Me

a>

Se (2 экв.), BrCF2COOEt (2.5 экв.)

i-BuOK (2 экв.) -►

Схема 20

F,

Me 19c (68%)

.. MeCN,

\ yMe 100 "С, 24 ч

VF

со-

Se (2 экв.) BrCF2COOEt (2.5 экв.)

H0CH2S02Na (2 экв.) -

DMA, 100 °C, 24 ч

4

>

Bn

14q,r

19b

14 R = Bn (q (54%)),

О

Me (r (43%)).

Авторы предлагают следующий механизм протекания процесса c участием гидроксиметансульфината натрия (схема 21) [63]. На первом этапе происходит реакция нуклеофильного замещения брома в BrCF2COOEt гидроксиметансульфинат-анионом с образованием сульфонового интермедиата А, распадающегося с образованием дифторкарбена B, который взаимодействует с бензимидазолом 19b, что приводит к бетаину С. Интермедиат С захватывает протон из молекулы гидроксиметансульфината натрия с образованием интермедиата D и противоиона E. Анион Е депротонирует интермедиат D с образованием карбена F, который, взаимодействуя с элементарным селеном, образует целевой дифторметилзамещенный селенон 14q.

Схема 21 о о

Ух*«

BrCF2COOEt + H0CH2S02Na

НО

OEt

F F A

Bn

CO

Bn

/

N H0CH2S02Na

/) --

N

Bn

/Ь"

N

У,

e

CO^CO-

19b

0CH2S02Na E

14q

2.1.3 Синтез бисимидазол- и бисбензимидазол-2-селенонов

Синтез бисимидазолселенонов 20а,Ь и бисбензимидазолселенонов 21а-е проводят на основе соответствующих солей с фениленовым 22а,Ь или (трифторметил)фениленовым 23a-c мостиками, которые селенируют в атмосфере аргона в абсолютном МеОН с добавлением избытка металлического селена в присутствии K2COз или Cs2COз (схема 22) [74,85-87]. Синтез 1,2(1,3)-(арилениленбис(метилен))имидазол- 24а-е и бензимидазолселенонов 25а-е осуществляют селенированием бромидов 26а^, 27а-е или хлорида 26е металлическим Se или Na2Se2, используя K2COз, Na2COз или í-BuOK в качестве основания. Реакции ведут как в безводном MeOH или ТГФ, так и в H2O [7,85,88,89].

Схема 22

"--х- -

1)

(>)п

©

Бе (2-3 экв.) или №28е2

(3 экв.); К2С03 или №2С03 или С82С03

или (-ВиОК (2-4.25 экв.); -»«

1М2 или Аг; МеОН (сух.) или ТГФ или Н20; к.т., 13-17 ч или кип., 3-24 ч.

К /

V.-.-.N

У

г- \—N

22а,Ь, 23а-с, 26а-е, 27а-е

N \ 14

20а, Ь, 21а-е 24а-е, 25а-е

Т = С1, Вг, I, СШ

У= ^

1т, п = 1, Я = Вп (24с (83%), 26с), Ви. (24(1 (75%), 26с1),

(24е (75%), 26е).

ЕХ

\ =

1т, п = 0, К = Ме (20а (22%, 56%,),22а), С8Н17 (20Ь (49%), 22Ь), п = 1, I* = Ме (24а (48%), 26а), СН2СН2ОН (24Ь (58%), 26Ь). Ват, п = 0, R= С8Н17 (21а (91%), 23а), п = 1,= Ви (25а (58%), 27а). СР3

У =

В21т, п = 0, 142 = Ме (син 21Ь (33%), анти 21с (52%), 23Ь), С8Н17 (син 21с1 (13%), анти 21е (40%), 23с); Вг

У =

Вг1т, п = 1, I* = /-Рг (25Ь (54%), 27Ь), И = Ви (25с (57%), 27с), (-Ви (25с! (87%), 27(1), Ру (25е (74%), 27е)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Галочкин Антон Андреевич, 2024 год