Синтез новых биологически активных гликольурилов и тиогликольурилов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Баранов, Владимир Владимирович

• Баранов, Владимир Владимирович
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Баранов, Владимир Владимирович

1. Введение

2. Литературный обзор «Синтез гликольурилов и тиогликольурилов»

2.1. Синтез гликольурилов

2.1.1. Синтез не замещенных по атомам азота гликольурилов

2.1.1.1. Конденсация мочевин с а-дикарбонильными соединениями и их производными

2.1.1.2. Другие способы получения гликольурилов с незамещенными атомами азота

2.1.2. Синтез 2-монозамещенных гликольурилов

2.1.2.1.Синтез 2-монозамещенных гликольурилов с использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-она и Ы-замещенных мочевин

2.1.2.2. Реакции а,го-диуреидокислот с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оном

2.1.2.3. Синтез 2-алкил-1,4-дифенилгликольурилов на основе

1-алкил-4,5-диарилимидазолинов

2.1.3. Синтез 2,4, 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов

2.1.3.1. Синтез 2,4-дизамещенных гликольурилов

2.1.3.2. Синтез 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов

2.1.4. Синтез 2,4,6-тризамешенных гликольурилов

2.1.5. Синтез 2,4,6,8-тетразамещенных гликольурилов

2.2. Синтез тиогликольурилов

2.2.1. Синтез монотиогликольурилов

2.2.2. Синтез дитиогликольурилов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых биологически активных гликольурилов и тиогликольурилов»

Углубленное исследование основных типов органических реакций с целью расширения границ их применения и создания новых подходов к получению практически важных органических соединений, в том числе потенциально биологически активных, является одной из важнейших фундаментальных задач современного этапа развития органической химии.

Гликольурилы давно привлекают внимание химиков-органиков. В последние годы большой вклад в развитие химии этих соединений вносят работы сотрудников лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН, что позволило внедрить в медицинскую практику дневной транквилизатор - мебикар. Круг потенциально фармакологически активных гликольурилов продолжает расширяться. Выявлены новые вещества с анксиолитическим, седативным, ноотропным действием, влияющие на цитохром-Р-450-зависимую монооксигеназную систему печени, проявляющие цитотоксические эффекты. Синтез и свойства тиоаналогов гликольурилов до сих пор мало изучены, хотя, как с научной, так и с прикладной точек зрения, эти соединения не менее интересны, что подтверждают и данные программы PASS: вероятность выявления различных видов фармакологических активностей у тиоаналогов мебикара очень высокая (0.785 - 0.958). Хорошо известно, что замена атома кислорода на серу в биологически активных соединениях приводит к повышению или изменению типа активности (например, тиопирацетам активнее пирацетама).

Известные методы синтеза гликольурилов основаны, в основном, на циклоконденсации мочевин с глиоксалем или с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами (ДГИ). Ранее в лаборатории азотсодержащих соединений была детально изучена циклоконденсация разнообразных 1-алкил, 1-(гидрокси-, карбокси-, а-карбоксиалкил) мочевин с ДГИ, не содержащими дополнительных заместителей при атомах углерода С(4) и С(5), хотя введение, например, фенильных групп к этим атомам могло бы придать липофильные свойства образующимся гликольурилам. С другой стороны, введение новых фармакофорных аминоэтильных фрагментов к атомам азота гликольурилов могло бы привести к расширению спектра фармакологического действия. Поэтому синтез гликольурилов и тиогликольурилов нового типа замещения путем использования новых предшественников и реагентов является актуальным.

Цель настоящего исследования заключалась в разработке подходов к получению новых биологически активных гликольурилов и тиогликольурилов.

Для выполнения поставленной цели в работе предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Детально исследовать циклоконденсацию 1,2-диоксо-1,2-дифенилэтана (бензила), 4,5-дифенил-ДГИ и 4,5-дигигдроксиимидазолидин-2-тионов (ДГИТ) с различными мочевинами как основу для разработки направленных методов синтеза гликольурилов и тиогликольурилов нового типа замещения.

2. Провести поиск новых подходов к региоселективному синтезу 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов и их тиоаналогов на основе циклоконденсации новых синтонов (аналогов ДГИ и ДГИТ) - 4-моно-и 4,5-диметокси-ДГИТ, 5-гидрокси(метокси)-1#-имидазол-2(5//)-онов(тионов) и имидазо[5,1-6]оксазол-5(7а//)-онов и различных мочевин.

3. Исследовать взаимодействие роданистоводородной кислоты (ИКСБ) с ДГИ и ДГИТ как новый метод получения монотио- и дитиогликольурилов.

4. Изучить физико-химические и биологические свойства синтезированных соединений.

В результате выполнения работы впервые исследовано а-уреидо(тиоуреидо)алкилирование уреидокислот и уреидоспиртов в метиловом и изопропиловом спиртах с использованием 1,3-диметил-4,5-дифенил-ДГИ и 1,3-диметил(диэтил)-4,5-дифенил-ДГИТ в качестве уреидо(тиоуреидо)алкилирующих реагентов и получены недоступные ранее гликольурилы и тиогликольурилы нового типа замещения, содержащие в различном сочетании алкильные, гидроксиалкильные, карбоксиалкильные и метокси- или изопропоксикарбонилалкильные заместители у атомов азота и фенильные заместители у мостиковых атомов углерода. Выявлены тандемные реакции бициклообразования 1Ч-(карбоксиалкил)гликольурилов и их монотиоаналогов и этерификации карбоксильных групп в них.

Впервые осуществлены реакции бензила с 1-(2-гидроксиэтил)- и 1-(гидроксипропил)мочевинами в условиях кислотного катализа и показано, что только с 1-(2-гидроксиэтил)мочевиной региоспецифично образуется 2,8-ди(2гидроксиэтил)гликольурил. На основе выделенных промежуточных соединений -производных имидазо[5,1-6]оксазол-5(7аЯ)-онов - предложен вероятный механизм региоспецифичности процесса, который подтвержден на примере получения 2,8-дизамещенных гликольурилов с различными заместителями при атомах азота в циклах, в том числе с функциональными группами. При использовании 1-(гидроксипропил)мочевины реакция останавливается на стадии образования производных имидазо[5,1-6]оксазин-5(7аЯ)-онов.

Впервые в региоселективную циклоконденсацию с уреидокислотами введен бензил и синтезированы новые 2,6- и 2,8-ди(карбоксиалкил)гликольурилы. Выявлено, что при увеличении длины алкильной цепи в уреидокислотах возрастает доля 2,6-гликольурилов, а также наблюдаются тандемные процессы бициклообразования и этерификации метанолом карбоксильных групп.

Систематически исследовано а-уреидоалкилирование 1-(2ацетиламиноэтил)мочевин и 1-[2-(диметиламино)этил]мочевины с участием 1,3-Н2-, 1,3-А1к2-ДГИ и 1,3-Ме2-4,5-РЬ2-ДГИ и синтезированы не описанные ранее N-(2-ацетиламиноэтил)гликольурилы, гидрохлориды 2- [2-(диметиламино)этил] -гликольурилов и 2-[2-(диметиламино)этил]-6,8-диметил-1,5-дифенилгликольурила соответственно, выходы которых увеличиваются при введении фенильных заместителей в положения 4 и 5 исходного ДГИ и уменьшаются при переходе от 1,3-Н2- к 1,3-А1к2-ДГИ, а также при увеличении объема заместителя у второго атома азота в исходной ацетиламиноэтилмочевине.

Изучены реакции новых синтонов - аналогов ДГИ и ДГИТ (моно и диметиловых эфиров ДГИТ и 5-гидрокси(метокси)-1Я-имидазол-2(5//)-онов(тионов)) - с различными монозамещенными мочевинами, и выявлено влияние строения используемых мочевин на региоселективность и региоспецифичность образования не описанных ранее 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов и тиогликольурилов.

При исследовании циклоконденсации (5)-А'-карбамоил-а-аминокислот с 1,3-Ме2-ДГИ и 1,3-Ме2-4,5-РЬ2-ДГИ выявлены новые диастереоселективые (диастереоспецифичные) реакции, позволившие синтезировать оптически чистые N-(a-карбоксиалкил)гликольурилы с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода гликольурильного фрагмента.

Впервые установлено, что реакции (R, 5)-М-карбамоилметионина и (R,S)-N-карбамоил-а-аминомасляной кислоты с 1,3-Н2- и 1,3-Мег-ДГИ соответственно, осуществленные в условиях диастереоспецифичности, приводят к образованию одного из рацематов, кристаллизующихся в виде конгломератов.

Открыта новая реакция получения монотио- и дитиогликольурилов на основе конденсации ДГИ и ДГИТ с двукратным мольном избытком HNCS, полученной in situ из KSCN и кислот (соляной и уксусной). Предложен вероятный механизм этой оригинальной реакции.

Изучены процессы кристаллизации синтезированных соединений, и с помощью РСА выявлено 4 новых конгломерата: 2-(1-карбоксибутил)гликольурил, гидрохлорид 2-[2-(диметиламино)этил]гликольурила, 2-(5'*)-[( \R*,5R *)-(2,4-диметил-3,7-диоксо-1,5дифенил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-6-ил)пентановая кислота и (Я*)-2-[(\3*,5Я*)-(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло [3.3.0] окт-2-ил)] -4-метилтиобутановая кислота.

В результате прведенных исследований разработаны общие методы направленного синтеза новых тУ-алкил-, амино(гидрокси-,карбокси)алкил-, (метокси(изопропокси-карбонилалкил))гликольурилов и их тиоаналогов, в том числе с фенильными заместителями у мостиковых атомов углерода.

Разработаны новые диастереоселективные (диастереоспецифичные) реакции получения энантиомерно чистых (5)-Ы-(а-карбоксиалкил)гликольурилов с заданной конфигурацией мостиковых атомов углерода.

Разработан метод региоселективного синтеза неизвестных ранее 2,6- и 2,8-ди(карбоксиалкил)гликольурилов из уреидокислот и бензила.

Разработан новый метод получения тиогликольурилов на основе циклоконденсации ДГИ и ДГИТ с ЫМСБ.

Разработан новый подход к синтезу 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов и тиогликольурилов путем взаимодействия мочевин с моно- или диметиловыми эфирами ДГИТ и 5-гидрокси(метокси)-1#-имидазол-2(5Я)-онами(тионами).

Разработанные синтетические подходы могут быть в дальнейшем использованы в органическом синтезе и синтезе новых потенциально биологически активных соединений.

Установлено, что исследованные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными. Среди них обнаружены структуры, обладающие ноотропным (выгодно отличающимся от препарата сравнения ноотропила), анксиолитическим, нейропротекторным, антибактериальным и ростостимулирующим действием, причем активность проявили в основном тиогликольурилы.

Проведенные исследования были поддержаны грантом РФФИ №08-03-01070а (2008-2010 г.г.), программами ОХНМ РАН «Медицинская и биомолекулярная химия» (2010 г.) и «Медицинская химия: молекулярный дизайн физиологически активных соединений и лекарственных препаратов» (2011 г.).

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам синтеза гликольурилов и их тиоаналогов, основных результатов исследования, экспериментальной части, выводов и приложений по проведенным биологическим испытаниям синтезированных соединений.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Баранов, Владимир Владимирович

5. ВЫВОДЫ

1. Впервые систематически исследованы реакции циклоконденсации разнообразных мочевин и тиомочевин с бензилом, ДГИ и ДГИТ и выявлены новые аспекты этих взаимодействий.

2. Установлено, что а-уреидоалкилирование уреидокислот и уреидоспиртов в метиловом и изопропиловом спиртах 1,3-диметил-4,5-дифенил-ДГИ и 1,3-диметил(диэтил)-4,5-дифенил-ДГИТ приводит к получению гликольурилов и тиогликольурилов нового типа замещения, содержащих в различном сочетании алкильные, гидроксиалкильные, карбоксиалкильные и метокси- или изопропоксикарбонилалкильные заместители у атомов азота и фенильные заместители у мостиковых атомов углерода. Обнаружена тандемность процессов бициклообразования М-(карбоксиалкил)гликольурилов и их монотиоаналогов и этерификации карбоксильных групп в них.

3. Впервые осуществлены реакции бензила с уреидокислотами и 1-(2-гидроксиэтил)мочевиной в условиях кислотного катализа и показано, что региоселективно образуются 2,6- или 2,8-ди(карбоксиалкил)гликольурилы в зависимости от строения уреидокислот и региоспецифично образуется 2,8-ди(2-гидроксиэтил)гликольурил соответственно. Предложен вероятный механизм региоспецифичности процесса.

4. Предложен новый подход к региоселективному и региоспецифичному синтезу не описанных ранее 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов и тиогликольурилов на основе реакции 5-моно- и 4,5-диметокси-4,5-дифенилимидазолидин-2-тионов и 5-гидрокси(метокси)-1#-имидазол-2(5#)-онов(тионов) с различными монозамещенными мочевинами.

5. Обнаружены новые диастереоселективые (диастереоспецифичные) реакции ДГИ с N-карбамоил-а-аминокислотами, позволившие синтезировать оптически чистые 1Ч-(а-карбоксиалкил)гликольурилы с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода гликольурильного фрагмента.

6. Открыта новая реакция получения монотио- и дитиогликольурилов на основе конденсации ДГИ и ДГИТ с двухмольным избытком HNCS, полученной in situ из KSCN и кислот (соляной и уксусной). Предложен механизм реакции.

7. В результате проведенных биологических испытаний выявлены новые гликольурилы с ноотропным (выгодно отличающимся от препарата сравнения ноотропила), анксиолитическим и нейропротекторным действием. Впервые обнаружены тиогликольурилы, проявляющие противомикробную и ростостимулирующую активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Баранов, Владимир Владимирович, 2011 год

1. Н. Rheineck,"Uber das Verhalten des Allantoins zu Natrium", Justus Liebigs Ann. Chem., 1865,134,219-22.

2. H. Schiff, "Über Acetylenharnstoff', Justus Liebigs Ann. Chem., 1877,189, 157-161.

3. C. Bottinger, "Über Acetylenharnstoff', Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1878,11, 1784-1787.

4. F. Slezak, H. Bluestone, T. Magee and J. Wotis. "Preparation of Substituted Glycolurils and Their N-Chlorinated Derivatives", J. Org. Chem., 1962,27,2181-2183.

5. J. Nematollahi, R. Ketchan, "Imidazoimidazoles. I. Reaction of ureas with glyoxal. Tetrahydroimidazo4,5-d.imidazole-2,5-diones", J. Org. Chem., 1963, 28, 2378-2380.6. Patent. EP1378511 (2004).

6. Н. J. Н. Fenton, "Mesoxalic semialdehide", Chem. News J. Ind. Sei, 1904, 90, 155.

7. L. Seekles, "The Action of Methylglyoxal on Urea", Reel. Trav. Chim. Pays-Bass., 1927, 46, 77-84.

8. Н. Biltz, "Über Versuche zur Gewinung von alifatisch substiturten Oxytriazinen und Dihydrooxytriazinen", Ber., 1908, 41, 1880-1886.

9. R. Anschütz, H. Geldermann "Uber die Einwirkung von Harnstoff und Thioharnstoff auf Dioxyweinsäure, Benzile und Benzoin", Justus Liebigs Ann. Chem, 1891,261, 129-138.

10. W. Dietz, R. Mayer, "Über die basenkatalysierte Reaction substituierter Benzile mit Harnstoff und Thioharnstoff zu Glycolurilen, Hydantoinen und Imidazolidonen bzw. Dithioglicolurilen und Thio-hydantoinen.", J. Pract. Chem., 1968, 37, 78-90.

11. W. R. Dunnavant, F. L. James, "Molecular Rearrangements. I. The Base-catalyzed Condensation of Benzil with Urea". J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2740-2743.

12. Jl. В. Азарян, О. JI. Мнджоян, С. А. Аветисян, Н. Е. Акопян, И. А. Джагацпанян, А. Г. Акопян, "5-п-алкоксифенил-5-бензил- и 5-п-алкоксифенил-5-фенилгидантоины и их натриевые соли",Хим. фарм. журя., 1983,17, (7), 808-813.

13. М. Kölbel, F. М. Menger, "Heirachical structure of a self-assembled xerogel", Chem. Comraun, 2001, (3), 275-276.

14. H. J. H. Fenton, W. A. R. Wilks, "CLXIX.- Studies on Sertain Aliphatic hydroxyl-acids", J. Chem. Soc., 1912,101, 1570-1582.

15. P. Bergmann, F. Prägst, H. Paul, "Über einige 5,5-disubstituierte Hydantoine und 2-Selenohydantoine", Arch. Pharm. Ber. Deutsch. Pharm. Ges., 1966, 299, 499-503.

16. Д. Ф. Кутепов, А. А. Поташник, Д. Н. Хохлов, "Синтез диуреинов некоторых нитрофенантренхинонов", Жури. общ. химии, 1958, 28, 682-684.

17. Д. Ф. Кутепов, А. А. Поташник, Д. Н. Хохлов, В. А. Тужилкина, "Реакции циклических и гетероциклических а-дикетонов с мочевиной и гуанидином", Жури, общ. химии, 1959, 29, 855-858.

18. R. Gompper, Н. Nöth, W. Rattay, М. L. Schwarzensteiner, P. Spes H. U. Wagner, "Propellanes of the glycoluril series and bridged tetrazocines", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1987, 26, (10), 1039-1041.

19. А. А. Бакибаев, Т. И. Савченко, В. Д. Филимонов, А. Ю. Яговкин, А. Н. Новиков, "Реакция бис-1,2-дикетонов. III. Региоселективная бициклизация бис-1,2-дикетонов с мочевиной", Журн. орган, химии, 1988, 24, (12), 2581-2584.

20. А. А. Бакибаев, А. Ю. Яговкин, "Мочевины в органическом синтезе VII. Регионаправленная циклизация 1,4-ди(2-фенилэтан-1,2-дионил)бензола с бензилиденбисмочевиной", Журн. орган, химии, 1994, 30, (1), 133-135.

21. Н. Biltz "Zur Kenntnis der Diurein", Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1907, 40, 4806-4816.

22. E. Grillon, R. Gallo, M. Pierrot, J. Boileau, E. Wimmer, "Isolation and X-ray structure of the intermediate dihidroxyimidazolidine(DHI) in the synthesis glycoluril from glyoxal and urea", Tetrahedron Lett., 1988, 29, (9), 1015-1016.

23. H. Petersen, "Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und a-Alkylolierung NH-gruppenhaltiger Verbindungen, 2. Mitteilung", Textilveredlung, 1968, 3, 51-62.

24. H. Biltz, "Ueber die Methylderivate des Diphenylacetylendiure'ins", Justus Liebigs Ann. Chem., 1909, 369, 243-261.

25. L. V. Sal.outina, A. Ya. Zapevalov, V. I. Saloutin, P. A. Slepukhin, M. I. Kodess, O. N. Chupakhin, "Synthesis of florine contaning glycolurils and oxazolines from oxides of internal of internal perfluoroolefins", J. Florine Chem., 2009,130, 853-860.

26. К. Yu. Chegaev, А. N. Kravchenko, О. V. Lebedev, Y. A. Strelenko, "New functional glycoluril derivatives", Mendeleev Commun., 2001, 32-33.

27. A. H. Кравченко, E. Ю. Максарева, П. А. Беляков, А. С. Сигачев, К. Ю. Чегаев, К.

28. A. Лысенко, О. В. Лебедев, Н. Н. Махова, "Синтез 2-монофункциональнозамещенных 2,4,6,8-тетраазабицикло3.3.0.октан-3,7-дионов", Изв. АН Сер. хим., 2003, (1), 180-185.

29. Ю. Б. Вихарев, Л. В. Аникина, И. Е. Чикунов, А. С. Сигачев, А. Н. Кравченко, Ю.

30. B. Шкляев, Н. Н. Махова, "Нейропротекторные свойства N-функционально-замещенных гликольурилов", Вопросы биологин, медиц. и фарцевт. химии, 2006, (2), 12-16.

31. А. Н. Кравченко, И. Е. Чикунов, "Химия уреидокарбоновых и уреилендикарбоновых кислот", Успехи химии, 2006, 75, (3), 217-233

32. К. A. Lyssenko, D. G. Golovanov, А. N. Kravchenko, I. Е. Chikunov, О. V. Lebedev, N. N. Makhova, "New conglomerate in the series of glycoluriles", Mendeleev Commun., 2004, 105-107.

33. H. Biltz, "Ueber die Glycole und Glycoläther der Glyoxalone und über ihre Isomerie", Justus Liebigs Ann. Chem., 1909, 369, 156-242.

34. H. Biltz, "Über die Konstitution der Einwirkungsprodukte von substituierten Harnstoffen auf Benzil und über einige neue Methoden zur Darstellung der 5.5-Diphenyl-hydantoine", Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1908, 41, 1379-1393.

35. N. Modric, A.F. Drake, M. Poje, "Synthesis of optically active 1,3-dimethylallantoins via (-)-menthyl ethers of their bicyclic tautomers", Tetrahedron Lett., 1989, 30, (37), 50215024.

36. E. Weitzner, "Ueber Dimethylglycolurile und ß-Methylhydanto'in", Justus Liebigs Ann. Chem., 1908, 362, 125-131.

37. А. Р. N. Franchimont, Е. А. Klobbie, "Quelques nouveaux derives de Puree", Ree. Trav. Chim. Pays-Bass, 1888, 7, 12-24.

38. A. R. Butler, I. Hussain, "Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 8. Reactions of Urea, 1-Methylurea, and 1,3-Dimethylurea with Some Acyloins and Butane-2,3-dione (Diacetyl) in Acid Solution",./ Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1981, 310-316.

39. A. R. Butler, E. Leitch, "Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 4. Reactions of Urea, 1-Methylurea, and 1,3-Dimethylurea with Benzil in Acid Solution", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1980, 103-105.

40. A. Wu, J. C. Fettinger, L. Isaacs, "Glycoluril Derivatives from hydrogen bonded tapes rather than cucurbitn.uril congeners", Tetrahedron, 2002, 58, (49), 9769-9778.

41. К. E. Pryor, J. Jr. Rebek, "Multifunctionalized Glycolurils", Org. Lett., 1999, 1, (1), 39.

42. S. Gautam, R. Ketcham, J. Nematollahi, "Synthesis of unsymmetrically substituted hexahydroimidazo4,5-d.imidazole-2,5-diones and elucidation of reaction pathways", Synth. Commun., 1979, 9, 863-870.

43. Masahiko Takahashi and Shinji Miyadai, "Synthesis of imidazo4,5-d.imidazole-2,5-dithiones by crisscross addition reaction of l,4-diaza-l,3-dienes to isothiocyanatotrimethylsilane", Heterocycles, 1990, 31, (5), 883-888.

44. A.N. Kravchenko, O.V. Lebedev and E.Yu. Maksareva, "New condensation methods in the synthesis of bicyclic bisureas", Mendeleev Commun., 2000, 27-28.

45. A. H. Кравченко, Г. А. Газиева, A.C. Сигачев, Е. Ю. Максарева, К. А. Лысенко, Н. Н. Махова, "Двухступенчатое а-уреидоалкилирование мочевин 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами", Изв. АН Сер. хим., 2007, (1), 140-145.

46. А. Р. N. Franchimont, Е. А. Klobbie, "Sur quelques ureides et leurs derives de nitres", Reel. Trav. Chim. Pays-Bass., 1888, 7, 235-257.

47. R. H. Barker, S. L. Vail, G. B. Barcello, "Tetracyclyc Acetal from N,N'-Dimethylurea and Glyoxal", J. Heterocycl. Chem., 1966, 3, 354

48. С. С. Новиков, JI. И. Хмельницкий, О. В. Лебедев, Л. В. Епишина, В. Д. Крылов, Л.

49. B. Лапшина, А. Л. Фридман, Л. Л. Срибная, В. Д. Сурков, В. И. Беньяш, В. В. Филатова, А. А. Меркулова, В. А. Завадье, "Способ получения 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло3.3.0.октан-3,7-диона", SU 491619, 1975.

50. Koppes, М. William, М. Chaykovsky, A. G. Horst, "Synthesis and Structure of Some Peri-Substituted 2,4,6,8-Tetraazabicyclo3.3.0.octanes", J. Org. Chem., 1987, 52, (6), 1113-1119.

51. H. Biltz, "Zur Kenntnis der Diurein", 1907, 40, 4804-4816.

52. Y. Zasshi, "Reaction of Conjugated Systems containing Nitrogen. IV. Reaction of Conjugated 1,2-Diimines with Isocyanates", J. Pharm. Soc. Jap. 1972, 92, (12), 14621467.

53. R. Brrehme, G. Reck, B. Schulz, R. Radeglia, "Synthesis and reactions of (l£,2Z)-2-N,N-dialkylhydrazono-2-phenylethanal N,N-dimethyl-hydrazones", Synthesis, 2003, (10), 1620-1625.

54. В. А. Ересько, Л. В. Епишина, О. В. Лебедев, М. В. Повстяной, Л. И. Хмельницкий,

55. C. С. Новиков, "Исследование в области химии бициклических мочевин. Сообщение 5. Синтез 2,4,6,8-тетраазлбицикло3.3.0.октанон-3-тионов-7", Изв. АН Сер. хим., 1980, 1594-1596.

56. С. J. Broan, A. R. Butler, "Mechanistic Studies in the Chemistry of Thiourea. Part 2. Reaction with Benzil in Acid Solution", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1991, 1501-1504.

57. J. Verner, J. Taraba, M. Potacek, "A new route to 1,4-disubstituted 5-thioxoperhydroimidazo4,5-d.imidazol-2-ones", Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4833-4836.

58. С. N. Cow, P. H. M. Harrison, "A facile Preparetion of thioglycolurils from glycolurils, and regioselectivity in thioglycoluril template-directed crossed-Claisen condensations", J. Org. Chem., 1997,62, 8834-8840.

59. G. A. Gazieva, S. V. Vasilevskii, P. A. Belyakov, Yu. V. Nelyubina, E. D. Lubuzh, A. N. Kravchenko, "Cyclization of l,3-dialkyl-4,5-bis(l-thiosemicarbazido)-imidazolidin-2-ones(thiones) with aromatic aldehydes", Mendeleev Commun., 2010, 20, 285-287.

60. C. J. Broan, A. R. Butler, D. Reed, I. H. Sadler, "Mechanistic Studies in the Chemistry of Thiourea. Part 1. Reaction with Benzil Under Alkaline Conditions", J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1989, 731-740.

61. М.Д. Машковский, Кн.: Лекарственные средства, М., Новая Волна, 2011,1, 86.

62. Ch. Hasee, D. Kuchling, "Umsetzung von Tetraacetylglykoluril mit Nucleophilen", Justus Liebigs Ann. Chem., 1975, 95-102.

63. J. Boileau, J. M. Emery., J. P. Kehren, "Tetranitroglycoluril and method of preparation thereof', Ger. Offen. 2462330; Chem. Abstr., 1977, 86, P75499.

64. H. Rongzu, D. Yang, H. Zhao, Sh. Gao, Q. Shi, "Kinetics and mechanism of the exothermic first-stage decomposition reaction for l,4-dinitro-3,6-bis(trinitroethyl) glycoluril", Thermochimica Acta, 2002, 389, 65-69.

65. А. А. Бакибаев, А. Ю. Яговкин, В. Д. Филимонов, "Метод приклеивания подошв", Пат. РФ 1816781, 1993.

66. D. A. Capwell, "Paper making process and crosslinking compositions for use in same", US 2005155732; Chem. Abst., 2006,143, 135124.

67. T. Kawakishi, H. Naruse, "Silver halide color photosensitive material", Jpn. Pat. 2002040605; Chem. Abstr., 2002,136, 142556.

68. W. Jacobs, D. Foster, S. Sansur, R.G. Lees, "Durable glossy, matte and wrinkle finish powder coatings crosslinked with tetramethoxymethyl glycoluril", Prog. Org. Coat. 1996, 29, 127-138.

69. G. G. Parekh, "Dimethoxymethyl diethoxymethyl glycoluril and coating compositions containing the same as a cross-linking agent", US Pat. 4105708, 1978.

70. A. Wang, D. Bassett, "Crosslinkable autodeposition coating compositions containing a glycoluril derivative", US Pat. 4310450, 1982.

71. J. Boileau, M. Carail, E. Wimmer, R. Gallo, M. Pierrot, "Acetylated nitro derivatives of glycoluril", Propellants, Explos., Pyrotech, 1985, 10, 118-120.

72. A. Krause, A. Aumueller, E. Korona, H. Trauth, "N-vinyl-containing glycoluril derivatives and their use as light stabilizers and stabilizers for organic material", US Pat. 5670613, 1997.

73. D. J. Donaldson, F. L. Normand, G. L. Drake, W. A. Reeves, "Flame-retardant organic fibrous materials", US Pat. 365896; Chem. Abstr., 1975, 82, 18571.

74. О. В. Лебедев, Л. И. Хмельницкий, Л. В. Епишина и др., Сб. Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов, Рига, 1983, 81.

75. Н. Fischer, С. Hase, М. Budnowski, "Arzneimittel mit cytostatischer Wirkung sowie Verwendung von glycidyl-glykolurilverbindungen in pharmazeutischen Zubereitungen", Ger. Offen 3003356; Chem. Abstrs., 1981, 95, 187252.

76. S. Suchail, D. Guez, L. C. Belzunces, "Discrepancy Between Acute and Chronic Toxicity Induced by Imidacloprid and its Metabolites in Apis Mellifera", Environ. Toxicol. Chem., 2001,20, 2482-2486.

77. D. D. Wirth, M. M. He, B. A. Czeskis, К. M. Zimmerman, U. Roettig, W. Stenzel, M. I. Steinberg, "Identification, synthesis and pharmacological activity of moxonidine metabolites", Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 2002, 37, 2002, 23-34.

78. Под ред. А. А. Бакибаева "Успехи химии в создании новых биологически активных соединений", Томск, 1998, 72.

79. И. Е. Зимакова, Р. А. Камбург, С. В. Киршин, "Влияние мебикара на состояние животных при некоторых экстремальных воздействиях", Фармакология и Токсикология, 1980, 4, 368-371.

80. J. Hoshikawa, "Manufacture of biocidal fibers", Jap. Pat. 07082665; Chem. Abstr., 1993, 123, 231243.

81. H. Gattner, K. Wagner, "Microbiocide and its use", Eur. Pat. 60471; Chem. Abstr., 1982, 98, 1663.

82. J. G. Iacoveillo, D. W. Horwat, "RF curable Type I wood adhesive composition comprising vinyl acetate/NMA copolymer emulsions containing tetramethylol glycoluril", US Pat. 5182328; Chem. Abstr., 1993, 118, 125787.

83. E. H. Puzig, "Biocidal Composition", WO 8910696; Chem. Abstr., 1990, 112, 114181.

84. R. Nauen, U. Reckmann, S. Armborst, H.-P. Stupp, A. Elbert, "Whitefly-active metabolites of imidachlorid: biological efficacy and translocation in cotton plants", Pestic. Sei., 1999, 55, 265-271.

85. M. Kolbel, F. M. Menger, "Materials Based on Glycoluril", Adv. Mater., 2001, 13, (14), 1115-1119.

86. D. Ajami, J. Rebek Jr., "Expanded Capsules with Reversibly Added Spacers", J. Am. Chem. Soc., 2006,128, 5314-5315.

87. N. Branda, R. M. Grotzfeld, C. V aides, J. Rebek Jr., "Control of self-assembly and reversible encapsulation of xenon in a self-assembling dimmer by acid-base chemistry", J. Am. Chem. Soc., 1995,117, 85-88.

88. G. V. Oshovsky, D. N. Reinhoudt, W. Verboom, "Supramolecular Chemistry in Water", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2007, 46, 2367-2393.

89. W. Sliwa, G. Matusiak, J. Peszke, "Glycolurils", Heterocycles., 2004, 63, 419-443.

90. S. Karcher, A. Kornmuller, M. Jekel, "Removal of reactive dyes by sorption/complexation with cucurbituril", Water Sci. Technol., 1999,40,425-433.

91. F. Hof, S. L. Craig, C. Nuckolls, and J. Rebek Jr., "Molecular Encapsulation", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2002, 41, 1488-1508.

92. О. А. Герасько, Д. Г. Самсоненко, В. П. Федин, Успехи химии, 2002, 71, 840-872

93. J. Lagona, P. Mukhopadhyay, S. Chakrabarti, L. Isaacs, "The Cucurbitn.uril Family", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2005, 44, 4844-4870.

94. N. She, M. Gao, L. Cao, G. Yin, A. Wu, "Synthesis and Spextral Properties of Novel Fluorescent Dietoxycarbonyl Glycoluril Derivatives", Synlett, 2007, (16), 2533-2536.

95. R. Helwig, A. Aumueller, P. Neumann, H. Trauth, DE Patent 3530666, 1987. Chem. Abstr., 1987,107, 41059x .

96. A. Krause, A. Aumueller, E. Korola, H. Trauth, DE Patent 4303522, 1994. Chem. Abstr., 1994,121, 205400n.

97. D. M. Rudkevich, J. Rebek Jr., "Chemical Selection and Self-Assembly in a Cyclization Reaction", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, (8), 846-848.

98. J. Svec, M. Necas, V. Sindelar, "Bambus6.uril", Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2010, 49,2378-2381.

99. S. Sun, L. Edwards, P. Harrison "Glycoluril as an efficient molecular template for intramolecular Claisen-type condensations", J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 437448.

100. К. Kam, M. Rahimizadeh, R. S. McDonald, P. H. M. Harrison, H. Chen, S. I. Jenkins, A. Pedrech, "Kinetics of glycoluril template-directed Claisen condensations Effect of thionation of the glycoluril", Can. J. Chem., 2005, 83, 1253-1260.

101. D. Ma, P. Y. Zavalij, L. Isaacs, "Acyclic Cucurbitn.uril Congeners Are High Affinity Hosts", J. Org. Chem., 2010, 75, 4786-4795.

102. D. Ma, Z. Gargulakova, P. Y. Zavalij, V. Sindelar, L. Isaacs, "Reasons Why Aldehydes Do Not Generally Participate in Cucurbitn.uril Forming Reactions", J. Org. Chem., 2010, 75, 2934-2941.

103. S. L. Vail, R. H. Barker and P. G. Mennitt, "Formation and Identification of eis- and trans-Dihydroxyimidazolidinones from Ureas and Glyoxal", J. Org. Chem., 1965, 30, 2179-2182.

104. Г. А. Газиева, A. H. Кравченко, О. В. Лебедев, Ю. А. Стреленко, К. Ю. Чегаев, "Реакции сульфонамидов с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами", Изв. АН. Сер. хим., 1998, 1604-1607 Russ. Chem. Bull, Int. Ed., 1998, 47, 1561.

105. A. Woerner, W. Rümens, Deutsches Pat 962795, 1957.

106. M. Т. Beachem, Pat USA 3260565, 1966.

107. R. Neville, "Formation of l,3-dimethyl-5,5-diphenylhydantoin and related reactions", J. Org. Chem., 1958, 23, 1588-1590.

108. H. Biltz, "Action of Methylcarbamide on Benzil", Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1908, 41, 167-173.

109. Y. В. Kim, С. S. Kim, С. K. Lee, "Condensation Reactions of Aryl Acyloins with Ureas in Ethylene Glycol", J. Heterocyclic Chem., 1994,31,1653-1656.

110. G. Schwenker, H. Guo, S. Bernhart, "Nachweis der Zwischenstufen der Hydantoin-Synthese nach Biltz", Arch. Pharm., 1992, 325, 779-783.

111. R. G. Murray, D. M. Whitehead, F. Le Strat, S. J. Conway, "Facile one-pot synthesis of 5-substituted hydantoins", Org. Biomol. Chem., 2008,6,988-991.

112. Г. А. Газиева, Ю. В. Нелюбина, А. Н. Кравченко, А. С. Сигачев, И. В. Глухов, М. И. Стручкова, К. А. Лысенко, Н. Н. Махова, "Тиоуреидоалкилирование гетероаналогов мочевин", Изв. АН Сер. хим., 2009, (9), 1884-1892.

113. С. Song, Zh. Longjie, Zh. Chuanmeng, Т. Xiuhong, S. Huajun, F. Xin, Q. Xuhong, "Synthesis of thiohydantoins under one-pot three-component solvent-free conditions" Monatsh. Chem., 2008,139, 923-926.

114. H. C. Carrington; W. S. Waring, "79. Thiohydantoins. Part III. The N- and S-methyl derivatives of 5 : 5-disubstituted hydantoins and their mono- and di-thioanalogues", J. Chem. Soc., 1950,354-366.

115. Gabriel, "Uber Isocistein und Isocistin", Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1905, 38, 630-646. 125.Органикум, Практикум по органической химии, Мир, Москва, 1979, 2, с. 93.

116. G. Blaschke, Н. P. Kraft, К. Fichentscher, F. Kohler, Arzneim.-Forch, 1979, 29, 16401645

117. M. Jasinski, G. Mloston, P. Mucha, "Synthesis of New Bis-imidazole Derivatives", Helv. Chim. Acta, 2007, 90, 1765-1780.

118. E. E. van Tamelen, "The Formation and Ring-Opening of Alkene Sulfides", J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3444-4448.13 l.C. C. Price, P. F. Kirk, "Some Observations on the Reaction of Alkali Tiocyanates with

119. Epoxides", J. Am. Chem. Soc., 1952, 75, 2396-2400. 132.H. Miyake, Y. Nakao, M. Sasaki, "Facile and chemo-selective synthesis of tertiary alkyl isotiocyanates from alcohols", Tetrahedron, 2007, 63, 10433-10436.

120. ИНСТИТУТ ТЕХНИЧЕСКОЙ ХИМИИ УрО РАН Лаборатория биологически активных соединений

121. ВЫПИСКА ИЗ ПРОТОКОЛА № 57-2010

122. Дата исследования: май-сентябрь 2010 года

123. Исследованию на нейротропную активность было подвергнуто соединение РУЬ-135, поступившее из Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН (Москва).

124. Все эксперименты проводились на беспородных белых мышах-самцах массой 22-24 г. В группах было по 6-10 мышей. Соединение PVL-135 вводили в дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно в физ.растворе с добавлением твин-80.