Синтез модифицированных аналогов стероидных эстрогенов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Цогоева, Светлана Батразовна

• Цогоева, Светлана Батразовна
• кандидат химических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат химических наук Цогоева, Светлана Батразовна

ВВЕДЕНИЕ ???99?9?9599??9?9?9???9?9?99?99?9??999999?9?99?9??999?999939999999999999?

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. РЕЦЕПТОРЫ ЭСТРАДИОЛА„,„„„„„„„„„„„„„„„6 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ттттт^^

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез модифицированных аналогов стероидных эстрогенов»

Актуальность темы. За последние 10 лет значительно активизировались исследования по расширению практического применения в медицине аналогов эстрогенов. Использование эстрогенов при заместительной терапии подтвердило их значимость для профилактики ряда сердечно-сосудистых заболеваний (в частности, атеросклероза), остеопороза, болезни Алцгеймера и т.д. Эстрогены и их частичные агонисты рекомендованы для профилактики и лечения эстрогенозависимых онкологических болезней.

В то же время, отношение клиницистов к эстрогенам продолжает оставаться настороженным. Это связано с небольшим, но статистически достоверным увеличением числа опухолевых заболеваний у больных, в течение длительного времени (порядка 15 лет) применявших данную группу гормонов, хотя и признается, что их польза при заместительной терапии существенно выше потенциального вреда.

Создание моделей гормон-рецепторного связывания должно помочь в отборе соединений с избирательным биологическим действием, лишенных гормональных эффектов. Предложено несколько таких моделей, наиболее известная принадлежит Катценелленбогену с соавторами. Она имеет ряд ограничений, например, не описывает эффекты 8-изоаналогов стероидных эстрогенов. Это является существенным недостатком, поскольку представители данного стереохимического ряда могут обладать улучшенным соотношением между гипохолестеринемической и утеротропной активностями. Единственная модель, позволяющая предвидеть изменения гормональных свойств в результате модификации 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, предложена в 1987 г А.Г. Шаввой, однако ее предсказания носят чисто качественный характер и поэтому она нуждается в уточнении.

Настоящая работа является подготовительным этапом в создании модели гормон-рецепторного связывания, которая позволила бы полуколичественно описывать гормональные эффекты аналогов стероидных эстрогенов с неприродным сочленением колец. Цель работы:

1) синтезировать новые 8-изоаналоги стероидных эстрогенов для расширения базы данных по их биологической активности;

2) исследовать направление реакции ионного гидрирования 6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаенов, допуская возможность синтеза, в результате этой реакции и последующих превращений, соответствующих 8,14-изоаналогов;

3) изучить пространственную структуру ряда стероидных эстрогенов с неприродным сочленением колец для последующего анализа связывающего центра рецепторов эстрадиола.

Научная новизна. Синтезированы новые 8-изоаналоги стероидных эстрогенов, получены данные о некоторых их биологических свойствах. Проведено полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР и 13С ацетата 3-метокси-6-окса-8-изо-1,3,5(10)-эстратриен-17(3-ола (54), ацетата 3-метокси-б-окса-Б-гомо-1,3,5(10)-эстратриен-17аР-ола (89), ацетата З-метокси-6-окса-7а-метил-0-гомо-8,14-изо-1,3,5(10)-эстратриен-17а(3-ола (94) и выявлены критерии, позволяющие относить аналогичные соединения к тому или иному стереохимическому ряду. Изучены молекулярные структуры ряда 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, уточнены расстояния между атомами

1 9 кислорода О и О и выявлены некоторые закономерности по связи между строением этих веществ и их биологической активностью. Практическая ценность. Получены соединения, нормализующие содержание холестерина в сыворотке крови крыс в условиях экспериментальной гиперлипидемии и лишенные эстрогенной активности. Такие вещества перспективны при поиске потенциальных лекарственных препаратов для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в частности атеросклероза).

Положения и результаты, выносимые на защиту:

1. Синтез 8-изоаналогов стероидных эстрогенов с ацетильной группой при С2, лишенных гормональной активности, при сохранении гипохолестеринемической.

2. Синтез 6-оксааналогов стероидных эстрогенов с различным сочленением колец в результате ионного гидрирования 6-окса-1,3,5(10), 8,14-эстрапентаенов.

3. Выявление критериев, позволяющих относить к тому или иному стереохимическому ряду 6-оксааналоги стероидных эстрогенов по

1 13 данным Ни СЯМР-спектроскопии.

4. Особенности строения 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, имеющих заместители в кольцах А и В (по данным рентгеноструктурного анализа).

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в виде статьи и тезисов докладов. Результаты исследований докладывались на городском семинаре по ЯМР-спектроскопии (Санкт-Петербург, 1997 г), Национальной конференции по применению рентгеновского, синхронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов (Москва-Дубна, 1997 г), У Всероссийском семинаре по спектроскопии ЯМР (Москва, 1997), II Научной сессии Учебно-Научного Центра Химии (Санкт-Петербург, 1998), Национальной кристаллохимической конференции (Черноголовка, 1998 г), 16 Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 1998), 10 Международной конференции: «Магнитный резонанс в химии и биологии» (Суздаль, 1998г). Структура и объем работы. Диссертация изложена на 166 стр. и состоит из литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы и приложения.

В обзоре литературы рассмотрены ключевые работы по исследованию взаимосвязи структура - биологическая активность и механизма действия стероидных эстрогенов, обсуждены их достоинства и недостатки.

В главе «Обсуждение результатов» обосновывается выбор модельных соединений, необходимых для решения поставленных задач, и схем синтеза, необходимых для их получения, доказательство строения новых соединений. Подробно обсуждаются данные по определению пространственной структуры полученных веществ.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Цогоева, Светлана Батразовна

выводы

1. Введение ацетильной группы в положение 2 8-изоаналогов стероидных эстрогенов может приводить к образованию соединений с гипохолестеринемической активностью при полном отсутствии утеротропного действия, в отличие от той же модификации в соединениях природного ряда. Падение эстрогенной активности в результате такой модификации находится в соответствии с предложенной ранее моделью гормон-рецепторного связывания.

2. На примере 17(3-ацетокси-3-метокси-6-оксо-8-изо-1,3,5(10)-эстратриена показано, что введение кетогруппы в положение 6 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, содержащих метоксигруппу при С3, не приводит к уменьшению утеротропной активности, в отличие от соединений с природным сочленением колец и их 8-изоаналогов, имеющих гидроксильную группу при С3.

3. Исследованы спектры ЯМР 'Н и 13С 6-оксааналогов стероидных эстрогенов и выявлены критерии, позволяющие легко устанавливать стереохимию подобных соединений методом ЯМР-спектроскопии.

4. Установлено, что результат ионного гидрирования 6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаенов под действием триэтилсилана и трифторуксусной кислоты определяется как величиной кольца Б, так и п заместителем при С .

5. Для уточнения модели гормон-рецепторного связывания исследованы молекулярные структуры ряда 8-изоаналогов стероидных эстрогенов. Выяснено, что введение метальных групп в положение 1, 4 и

7а не вызывает значительных изменений конформации молекул.

1 2

Расстояния О -О в соединениях 8-изоряда и аналогичных эстрогенах природного ряда очень близки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Один из наиболее важных выводов, который можно сделать из работ по изучению взаимосвязи между строением стероидных гормонов и их биологической активностью, сводится к следующему. При взаимодействии стероидов с рецепторными белками могут происходить не только изменения структуры РЭ, которые конформационно адаптируются к лиганду, но и изменения структуры отдельных участков молекул стероидных эстрогенов, или, другими словами, вполне возможно существование взаимоиндуцируемого "приспособления" друг к другу молекул-партнеров.

Из данных по исследованию эстрогенной активности модифицированных аналогов эстрадиола можно заключить, что, во-первых, позиция и структура заместителей в ароматическом кольце А существенно изменяют эстрогенную активность; во-вторых, активность зависит от природы и размеров заместителей в положениях 2, 4; в-третьих, у 2, 4-замещенных эстрогенов заместители (полярные) могут образовывать водородные связи с 3-ОН группой кольца А. При планировании синтеза аналогов эстрогенов с узким спектром биологической активности следует учитывать эти факторы.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Постановка задачи

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и болезни сосудов мозга -ведущая причина инвалидности и смерти женщин. Они уносят больше жизней, чем рак, несчастные случаи и диабет, вместе взятые [114]. С каждым десятилетием жизни частота смерти женщин от ССЗ увеличивается в 3-5 раз. Подсчитано [115], что в начале 90-х годов вероятность появления признаков ишемической болезни сердца (ИБС) на протяжении оставшейся жизни у здоровой женщины 50 лет составляла 46%, а вероятность того, что она умрет от этой болезни -31%.

Стенокардия, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения - заболевания, обусловленные атеросклерозом, у женщин до определенного возраста возникают реже, чем у мужчин. Затем частота этих заболеваний, также как и частота случаев смерти от них, у женщин и мужчин выравниваются. Переломным моментом между периодами с относительно низкой и высокой вероятностью появления атеросклероза коронарных, мозговых и периферических сосудов является наступление менопаузы - прекращение функции яичников. Возникновение и развитие заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) у женщин в постменопаузе в большой степени обусловлено дефицитом половых гормонов [116]. В настоящее время доказано, что эстрогены оказывают защитное действие на сердце и сосуды [117]. Поэтому гипоэстрогенные состояния приводят к ряду неблагоприятных последствий. Пути реализации этого влияния становятся понятными при объяснении механизмов защитного действия эстрогенов на ССС, которые могут быть условно разделены на 3 группы [117-119]:

1) влияние на метаболизм липидов и липопротеинов;

2) прямое действие на стенку сосудов, которое происходит как по классическому геномному механизму, включая активацию РЭ и экспрессию гена, так и, по негеномному за счет действия на вазоактивные пептиды, простагландины, метаболизм соединительной ткани;

3) непрямое действие на артериальное давление, углеводный обмен.

Неблагоприятное действие менопаузы на риск развития заболеваний сердца и сосудов, в частности ИБС, связывают с происходящим в переходном периоде изменением спектра липопротеинов плазмы в "атерогенном" направлении - снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышением уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и содержания холестерина. Гормонозаместительная терапия (ГЗТ) при эстрогендефицитных состояниях, в том числе у женщин в постменопаузе, является одним из реальных путей профилактики заболеваний ССС [79, 117, 120, 121]. С учетом представленных выше механизмов защитного действия эстрогенов на ССС можно объяснить профилактическое и лечебное воздействие данного вида терапии. Эстрогены способствуют нормализации липопротеинового спектра крови. Они повышают или поддерживают уровень ЛПВП и снижают содержание ЛПНП и липопротеинов промежуточной плотности [117, 122, 123], способствуя утилизации их в печени.

ГЗТ позволяет снизить смертность и заболеваемость при сердечнососудистой патологии приблизительно на 50% для женщин в возрасте 50-70 лет [117].

Несмотря на это, отношение клиницистов к эстрогенам продолжает оставаться настороженным. Это связано с небольшим, но статистически достоверным увеличением числа опухолевых заболеваний у больных, в течение длительного времени (порядка 8-15 лет) применявших данную группу гормонов, хотя и признается, что их польза при заместительной терапии существенно выше потенциального вреда [115, 124, 125].

Причиной канцерогенных свойств является, как правило, остаточная гормональная активность [126]. Поэтому перспективен поиск новых веществ с избирательным биологическим действием, лишенных гормонального эффекта. Исследования по поиску препаратов с пониженным риском применения опираются на конкретные результаты: найдены вещества (ралоксифен (1), дролоксифен (2) и др.) с минимальным утеротропным действием, сохранившими ряд положительных эффектов [20,

Такие вещества названы специфическими модуляторами рецепторов эстрадиола, и дальнейший прогресс в данной области должен быть связан с изучением механизма действия стероидных и не стероидных эстрогенов.

В литературном обзоре отмечалось, что на основании исследования комплекса гормон-связывающей области рецептора с эстрадиолом и ралоксифеном методом рентгеноструктурного анализа предложена модель стероид-связывающей площадки рецептора [19]. В работе отсутствуют данные, позволяющие судить об активности таких комплексов, тем более что исследован не весь рецептор, а только предварительно модифицированный участок связывания гормона. Поэтому задача создания модели гормон-рецепторного связывания по-прежнему остается актуальной,

27]. но

1)

2) и ее решение должно помочь в отборе соединений для синтеза и дальнейшего биологического исследования.

Предложено несколько таких моделей, наиболее известная принадлежит Катценелленбогену с соавторами [25]. Она имеет ряд ограничений, например, не описывает эффекты 8-изоаналогов стероидных эстрогенов. Это является существенным недостатком, поскольку представители данного стереохимического ряда могут обладать антигормональными свойствами, иметь улучшенное соотношение между вагинотропным и утеротропным действием, ингибировать течение экспериментального остеопороза и т.д. [46]. Единственная модель, позволяющая предвидеть изменения гормональных свойств в результате модификации 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, предложена А.Г. Шаввой в 1987 г [127], однако ее предсказания носят чисто качественный характер, и поэтому она нуждается в уточнении.

Настоящая работа является подготовительным этапом в создании модели гормон-рецепторного связывания, которая позволила бы полуколичественно описывать гормональные эффекты аналогов стероидных эстрогенов с не природным сочленением колец.

В соответствии с вышесказанным задача диссертационной работы формулируется следующим образом:

1) синтезировать новые 8-изоаналоги стероидных эстрогенов для расширения базы данных по их биологической активности;

2) исследовать направление реакции ионного гидрирования 6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаенов, допуская возможность синтеза, в результате этой реакции и последующих превращений, соответствующих 8,14-изоаналогов;

3) изучить пространственную структуру ряда стероидных эстрогенов с не природным сочленением колец для последующего анализа связывающего центра рецепторов эстрадиола.

ВЫБОР МОДЕЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПОСТАВЛЕННЫХ ЗАДАЧ Целенаправленный поиск аналогов эстрогенов с избирательными свойствами предполагает, прежде всего, выявление микромодификаций, вызывающих резкое снижение сродства к рецепторам эстрадиола и, как следствие, приводящих к падению гормональной активности [127]. Поскольку структура гормона «предназначена» прежде всего для реализации гормонального действия, модификации могут и не сказаться на проявлении других свойств.

Введение объемистых заместителей в положение 2 или 4 стероидных эстрогенов обычно вызывает падение гормонального действия и может привести к получению соединений с более выраженным биологическим эффектом не гормональной природы [43, 128]. В работе [127] было показано, что введение метальных групп в положение 2 или 4 8-изоаналогов стероидных эстрогенов приводит к сильному снижению гормонального действия. Введение метоксильной группы в положение С вызывает резкое уменьшение утеротропных свойств как у эстрогенов с природным сочленением колец (3) [129], так и их 8-изоаналогов (4) [130] при заметном сохранении гиполипидемической активности.

Ацетильная группа - один из немногих, если не единственный объемистый заместитель, наличие которого в положении 2 17|3-ацетата эстрадиола (5) несколько повышает утеротропную активность [131, 132].

Согласно модели гормон-рецепторного взаимодействия, предложенной А.Г. Шаввой [127], данная модификация в 8-изоряду должна привести к сильному падению утеротропной активности. В данном случае целесообразно отметить основные положения указанной модели: а) в гормон-рецепторном комплексе 8-изоаналогов эстрогенов кольца С и Б последних занимают то же место, что и кольца природного эстрадиола; б) в гормон-рецепторном комплексе кольца А и В эстрадиола и В-нор-8-изоэстрадиола занимают примерно одинаковое положение. в) фенольная гидроксильная группа 8-изоэстрадиола образует с рецепторным белком главным образом акцепторную водородную связь.

Поскольку кольца С и В природного Е2 и 8-изоаналога эстрадиола предположительно занимают одно и то же положение в ГСУ рецептора [127], одинаковые модификации в этих кольцах должны привести к однонаправленному изменению связывания с рецепторами и, с большой долей вероятности, к однонаправленному изменению утеротропной активности. Модификации же в кольцах А и В стероидов этих стереохимических рядов могут приводить и не к однонаправленному изменению указанных свойств [127]. Представлялось интересным именно на примере 2-ацетильных аналогов проверить предсказательную способность этой модели.

На первом этапе в качестве объектов для исследования мы избрали 8-изоаналоги стероидных эстрогенов, имеющие метоксильную группу при С3. В литературе имеются сообщения о синтезе 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, обладающих гипохолестеринемической активностью, содержащих метоксильную группу при С . В качестве примера приведем аналоги:

К сожалению, эти соединения имели остаточное эстрогенное действие, хотя и улучшенное соотношение между гипохолестеринемической и о утеротропной активностью. Мы предположили, что при наличии при С метоксильной группы ацетильный заместитель при С2 будет препятствовать связыванию с рецепторами, поэтому его введение должно устранить утеротропное действие. Представлялось целесообразным проверить на достаточно широком круге объектов (соединения 13-20) перспективность этой модификации при целенаправленном поиске веществ с гипохолестеринемическим действием, полностью лишенных гормональных свойств.

4 ^ ГЛ, .1,-4 и чх ^

В литературе высказывалось предположение, что перед реализацией гормонального действия эстрогены должны подвергаться метаболическому гидроксилированию в положения 2, 4 [138]. Наличие атома кислорода в 6-м положении должно препятствовать такому гидроксилированию в 4-ое положение. Поэтому в состав модельных соединений мы включили 6-оксааналоги стероидных эстрогенов (18), (19) и (20).

Известно, что метильная группа при С4 в соединениях 8-изоряда вызывает снижение гормональной активности [127]. Следовало ожидать, что эта модификация в 6-оксаряду может привести к полному исчезновению эстрогенной активности. Кроме того, наличие метального заместителя при С4 должно исключить возможность метаболического гидроксилирования по этому положению. В число модельных соединений мы включили производные (21) и (22).

Важной модификацией, имеющей принципиальное значение для уточнения модели гормон-рецепторного взаимодействия, является введение кетогруппы в положение 6 8-изоаналогов стероидных эстрогенов. Причиной этого выбора является точка зрения Катценелленбогена с соавторами о том, что данная модификация в соединениях природного ряда вызывает падение сродства к рецепторам эстрадиола за счет неблагоприятного пространственного взаимодействия рецептора с карбонильной группой (наблюдалось падение сродства примерно в 5 раз) [25]. С нашей точки зрения, такой вывод имеет недостатки. Во-первых, изменение в сродстве вполне могло быть вызвано влиянием кетогруппы на кислотные свойства фенольного гидроксила.

В литературном обзоре неоднократно упоминалось, что гидроксильные группы при С3 и С17 (С17а) играют важную роль при связывании стероида с рецептором [34-37]. Вопрос о порядке связывания ОН-групп имеет существенное значение для создания аналогов эстрогенов с избирательным биологическим действием. В 1981 г А.Г. Шавва с соавторами [139] впервые опубликовали гипотезу о первоочередном связывании С17(17а)-ОН группы 8-изоаналогов эстрогенов с цитоплазматическими рецепторами матки крысы. В 1985 г к такому же предположению пришли американские ученые Каспар и Витцель [47].

Приняв эту модель и постулировав, что фенольная гидроксильная группа 8-изоэстрадиола образует с рецептором главным образом акцепторную водородную связь [127], можно объяснить падение сродства 6-кетоаналогов эстрогенов к РЭ (с уменьшением рКа падает способность 3-ОН группы образовывать акцепторную водородную связь).

На примере модельного соединения (23) представлялось интересным выяснить, как скажется введение кетогруппы в положение 6 8-изоэаналогов

СЗ ^ на утеротропнои активности.

Синтез 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, содержащих ацетильную группу при С Пути синтеза стероидных эстрогенов, содержащих ацетильную группу в ароматическом кольце, представлены в литературе в небольшом числе работ [140-142], хотя такие соединения могут служить удобными промежуточными продуктами для получения других модифицированных гормонов [46, 143, 144]. Известно, что при ацилировании эстрогенов природного ряда по реакции Фриделя-Крафтса под действием хлористого алюминия и хлористого ацетила или уксусного ангидрида преимущественно образуются производные по атому С [140, 141]. Такой результат объясняют большей стерической доступностью положения 2 по сравнению с положением 4 [140]. Однако объяснение не является достаточно убедительным, поскольку при ацилировании 1,3,5(10)-эстратриен-17-она основным продуктом реакции все равно было производное по С , хотя положение 3 стерически равнодоступно.

Региоселективность реакции ацилирования по Фриделю-Крафтсу может определяться как типом катализатора, так и размером кольца В. В литературе описан метод введения ацильной группы в положение 4 8-изоаналогов эстрогенов [142]. Показано, что ацилирование смесью уксусный ангидрид - эфират трехфтористого бора - эфир приводит к получению производных по атому С4 с выходом 15-30%, выход производных по атому С не превышает 10%. В ряду В-норэстрогенов с цис-сочленением колец В и С ацилирование проходит преимущественно в положение 2, независимо от применяемого катализатора [142].

Альтернативным путем синтеза 2-ацетильных аналогов является перегруппировка по Фрису 3-ацетоксиэстрогенов. Недостатком этого варианта синтеза является низкий выход целевых продуктов [140, 143].

Оценивая перспективность применения реакции Фриделя-Крафтса для синтеза модельных соединений, следует указать на ее преимущества: а) ацетильная группа вводится на последней стадии с достаточно высоким выходом; б) метод удовлетворяет требованию доступности исходных соединений для получения целевых продуктов.

В лаборатории химии природных соединений СПбГУ схема АВ-О-С по праву занимает ведущее место в полном синтезе стероидных эстрогенов. Она впервые была предложена И.В. Торговым и С.Н. Ананченко в 1959 г [145] и достаточно широко применяется в настоящее время. Обсуждение достоинств этого пути синтеза можно найти в работах [146-148]. Мы считаем схему АВ-Б-С наиболее перспективной из всех существующих и все необходимые стероидные эстрогены получали по этой схеме (1-3 ).

При выборе схемы принимали во внимание, что взаимодействие изотиурониевых солей типа (29) с циклическими 1,3-дикетонами приводит к образованию секосоединений типа (30) с большим выходом, чем при введении в реакцию конденсации непосредственно винилкарбинолов [149, 150]. Все секостероиды (30, 40, 51, 58, 62), мы синтезировали через изотиурониевые соли (29, 50). Изотиурониевая соль (50) впервые получена Ш.Н. Абусалимовым, метод синтеза этого соединения будет описан в его диссертации.

Исходные вещества (33, 36-38, 43, 54, 61, 65), необходимые для введения ацетильной группы в положение 2, как и полупродукты их синтеза, неоднократно были получены на кафедре химии природных соединений, поэтому для их идентификации ограничились определением температур плавления и сравнением величин ИТ при тонкослойной хроматографии в присутствии заведомо известных соединений. Ацилирование проводили под действием уксусного ангидрида в нитробензоле в присутствии хлористого алюминия при 0°С. Полученные стероиды очищали кристаллизацией до тех пор, пока, по данным ВЖЭХ, чистота препаратов оказывалась не менее 99.5%. Выходы продуктов реакции составили 44% ЦЗ), 45% (14), 58% (15), 68% (16), 79% (17), 79% (18), 80% (19), 64% (20).

Схема 1

Схема 2

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Цогоева, Светлана Батразовна, 1998 год

1. Tsai M.-J., and Malley Bert W.O. Molecular mechanisme of steroid/thyroid receptor superfamily members. // Annu. Rev. Biochem. - 1994. - V. 63.- P. 451486.

2. Hardy S.P. and Valverde M.A. Novel plasma membrane action of estrogen and antiestrogens revealed by their regulation of a large conductance chloride channel. // FASEB J. 1994. - V. 8. - P. 760-765.

3. Evans R.M. The Steroid and Thyroid Hormone Receptor Superfamily. // Science. 1988. - V. 240. - P. 889-895.

4. Pakdel F., Le Gac F., Le Goff P., Valotaire Y. Full-length sequence and in vitro expression of rainbow trout estrogen receptor cDNA. // Mol. Cell. Endocrinol. 1990. - V. 71. - P. 195-204.

5. Koike S., Sakai M., Muramatsu M. Molecular cloning and characterization of rat estrogen receptor cDNA. // Nucleic Acids Res. 1987. - V. 15. - P. 24992513.

6. White R., Lees J.A., Needham M., Ham J., Parker M. Structural organization and expression of the mouse estrogen receptor. // Mol. Endocrinol. 1987. - V. 1. -P. 735-744.

7. Green S., Walter P., Kumar V., Krust A., Bomert J.M., Argos P. Human oestrogen receptor cDNA: sequence, expression and homology to v-erb-A. // Nature. 1986. - V. 320. - P. 134-139.

8. Greene G.L., Gilna P., Waterfield M., Baker A., Hort Y., Shine J. Sequence and expression of human estrogen receptor complementary DNA. // Science. -1986.-V. 231.-P. 1150-1154.

9. Bokenkamp D., Jungblut P.W., Thole H.H. The C-terminal half of the porcine estradiol receptor contains no post-translational modification: determination of the primary structure. // Mol. Cell. Endocrinol. 1994. - V. 104. - P. 163-172.

10. Godowski P.J, Picard D, Yamamoto K.R. Signal Transduction and Transcriptional Regulation by Glucocorticoid Receptor-LexA Fusion Proteins. //

11. Science. 1988. - V. 241 - P. 812-816.

12. Luisi B.F, Xu W.X, Otwinowski Z, Freedman L.P, Yamomoto K.R. Crystallographic analysis of the interaction of the glucocorticoid receptor with DNA. //Nature. 1991. - V. 352. - P. 497-505.

13. Kuiper G.J.M., Enmark E., Pelto-Huikko M., Nilsson S., Gustafsson J.-A. Cloning of a novel estrogen receptor expressed in rat prostate and ovary. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - V.93. - P. 5925-5930.

14. Kuiper G.J.M., Carlsson B., Grandien K., Enmark E., et al. Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors a and (3. // Endocrinology 1997. - V. 138. - P. 863-870.

15. Weatherill P.J., Wilson A.P.M., Nicholson R.I., et al. Interaction of the antiestrogen ICI 164,384 with the oestrogen receptor. // J. Steroid Biochem. -1988.-V. 30.-P. 263-266.

16. VanderKuur J.A., Wiese T. and Brooks S.C. Influence of estrogen structure on nuclear binding and progesterone receptor induction by the receptor complex. // Biochemistry. 1993. - V 32. - P. 7002-7008.

17. Pilat M.J., Hafner M.S., Krai L.G., Brooks S.C. Differential induction of pS2 and cathepsin D mRNAs by structurally altered estrogens. // Biochemistry. -1993.-V 32.-P. 7009-7015.

18. Kohno H., Bocchinfuso W.P., Gandini O., Curtis S.W., and Korach K.S. Mutational analysis of the estrogen receptor ligand-binding domain: influence of ligand structure and stereochemistry on transactivation. // J. Mol. Endocr. 1996. -V. 16.-P. 277-285.

19. Schwabe J.W.R., Neuhaus D., Rhodes D. Solution structure of the DNA-binding domain of the oestrogen receptor. // Nature. 1990. - V. 348. — P. 458461.

20. Brzozowski A.M., Pike A.C., Dauter Z., et al. Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor. // Nature. 1997. - V. 389. - P. 753758.

21. Sato M., Kin J., Short L.L., Slemenda Ch. W., Bryant H.U. Longitudinal and cross-sectional analysis of raloxifene effects on tibiae from ovariectomized aged rats. // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995. - V. 272.-P. 1252-1259.

22. Gustafsson J.-A. Raloxifene: magic bullet for heart and bone? // Nature Medicine. 1998. - V. 4. - P. 152-153.

23. Bourguet W., Ruff M., Chambón P., Gronemeyer H., Moras D. Crystal structure of the ligand-binding domain of the human nuclear receptor RXR-a. // Nature. 1995. - V. 375. - P. 377-382.

24. Renaud J., Rochel N., Ruff M., Vivat V., Chambón P., Gronemeyer H., Moras D. Crystal structure of the RAR-y ligand-binding domain bound to alltrans retinoic acid. // Nature. -1995. V. 378. - P. 681-689.

25. Wagner R.L., Apriletti J.W., McGrath M.E., West B.L., Baxter J.D., Fletterick R.J. A structural role for hormone in the thyroid hormone receptor. // Nature. -1995. V. 378. - P. 690-697.

26. Anstead G.M., Carlson K.E., and Katzenellenbogen J.A. The estradiol pharmacophore: ligand structure-estrogen receptor binding affinity relationships and a model for the receptor binding site. // Steroids. 1997. - V.62. - N 3. - P. 269-303.

27. Katzenellenbogen B.S. Antiestrogens: Mechanisms and actions in target cells. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1995. - V. 53. - P. 387-393.27. von Angerer E. The Estrogen Receptor as a Target for Rational Drug Design. / New York: Springer, 1995. 239 P.

28. Duax W.L. The structure of the crystalline complex estradiol: urea (1:1). // Acta crystallogr. 1972. - V. 28. - P. 1864-1868.

29. Palomino E., Heeg M.J., Horwitz J.P., Brooks S.C. Binding, X-ray and NMR studies of the three A-ring isomers of natural estradiol. // J. Steroid Biochem. -1990.-V. 35.-P. 219-229.

30. Duax W.L., Griffin J.F., Swenson D.C., Strong P.D., Weisz J. Steroidstructure and function IX. Molecular conformation of catechol estrogens. // J. Steroid Biochem. - 1983. - V. 18. - P. 263-271.

31. Wiese T.E., Brooks S.C. Molecular modeling of steroidal estrogens: novel conformations and their role in biological activity. // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1994. -V. 50. - P. 61-73.

32. Ojasoo T., Raynaud J.-P., Dore J.-C. Correspondence factor analysis of steroid libraries. // Steroids. 1995. - V. 60. - P. 458-469.

33. Delettre J., Mornon J.P., Lepicard G., Ojasoo T., Raynaud J.-P. Steroid flexibility and receptor specificity. // J. Steroid Biochem. 1980. - V. 13. - P. 4559.

34. Fanchenko N.D., Sturchak S.V., Shchedrina R.N., Pivnitsky K.K., Novikov E.A., Ishkov V.L. The specificity of the human estrogen receptor. // Acta Endocr.- 1979.-V. 90.-P. 167-175.

35. Chernayaev G.A., Barkova T.I., Egorova V.V., Sorokina I.B., Ananchenko

36. Schwartz J.A., Skafar D.F. Ligand-mediated modulation of estrogen receptor conformation by estradiol analogs. // Biochemistry. 1993. - V. 32. - P. 1010910115.

37. Duax W.L., Weeks C.M. Molecular basis of estrogenicity: X-ray crystallographic studies. In: McLachlan J.A. (ed). Estrogens in the environment. Elsevier North Holland, New York. P. 11-31.

38. Abraham M.H., Duce P.P., Prior D.V., Barratt D.G., Morris J.J., Taylor P.J.

39. Hydrogen bonding. Part 9. Solute proton donor and proton acceptor scales for use in drug design. // J. Chem. Soc. Perkin Trans II. 1989. - P. 1355-1375.

40. Kollman P.A., Giannini D.D., Duax W.L., Rothenberg S., Wolff M.E. Quantitation of long-range effects in steroids by molecular orbital calculations. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - P. 2869-2873.

41. Anstead G.M., Kym P.R. Predicted carcinogenicity and structure-estrogen receptor binding affinities of benza.anthracenediols. // Steroids. 1995. - V. 60. -P. 383-394.

42. Gabbard R.B., Segaloff A. Structure-activity relationships of estrogens. Effects of 14-dehydrogenation and axial methyl groups at C-7, C-9, and C-11.// Steroids. 1983. - V. 41. - P. 791-804.

43. Korenman S.G. Comparative binding affinity of estrogens and its relation to estrogenic potency. // Steroids. 1969. - V. 13. - P. 163-177.

44. Katzenellenbogen J.A., Johnson H.J. Jr., Myers H.N. Photoaffinity labels for estrogen binding proteins of rat uterus. // Biochemistry. 1973. - V. 12. - P. 4085-4092.

45. Черняев Г.А., Баркова Т.И., Ананченко C.H., Сорокина И.Б., и др. Связывание эстрадиола и его аналогов с цитозольными и ядерными рецепторами матки кролика. // Биоорганическая химия. 1979. - Т. 5, № 6. -С. 869-878.

46. Gonzales F.B., Neef G., Eder U., et al. Synthesis and pharmacological evaluation of 8a-estradiol derivatives. // Steroids. 1982. - V. 40. - P. 171-187.

47. Kaspar P., Witzel H. Steroid binding to the cytosolic estrogen receptor from rat uterus. Influence of the orientation of substituents in the 17-position of the 8(3-and 8ot-series. // J. Steroid Biochem. 1985. - V. 23. - P. 259-265.

48. Clark J.H., Williams M., Upchurch S., et al. Effects of estradiol-17a on nuclear occupancy of the estrogen receptor, stimulation of nuclear type II sites and uterine growth. // J. Steroid Biochem. 1982. - V. 16. - P. 323-328.

49. Palomino E., Heeg M.J., Horwitz J.P., et al. Skeletal conformations and receptor binding of some 9,11-modified estradiols. // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1994. - V. 50. - P. 75-84.

50. Weber H.P., Galantay E. The crystal and molecular structures of an unusual estra-steroids and of its dihydroproduct. // Helv. Chim. Acta. 1972. - V. 55. - N 57. P. 544-553.

51. Egorova V.V., Zakharychev A.V., Ananchenko S.N. Structure and reactivity of steroids VI: Long-range effects in a series of A1'3'50^ estratriene compounds. // Tetrahedron. - 1973. - V. 29. - P. 301-307.

52. Ali H., Rousseau A.H., Gantchev T.G., van Lier J.E. 2- and 4-Fluorinated1 ^c16a- I.iodoestradiol derivatives: synthesis and effect on estrogen receptor binding and receptor-mediated target tissue uptake. // J. Med. Chem. 1993. - V. 36.-P. 4255-4263.

53. Hylarides M.D., Duesler E.N., Mettler F.A., and Leon A.A. Structural comparison of 1-bromo- and 1-fluoroestradiol with d-estradiol. // Acta Cryst. -1988.-V. C44. P. 709-712.

54. Wawrzak Z., Duax W.L., Strong P.D., Weisz J. Steroid structure and function. Molecular conformation of 4-hydroxyestradiol and its relation to other catechol estrogens. // J. Steroid Biochem. 1988. - V. 29. - P. 387-392.

55. Zeelen F.S., Bergink E.W. In: Raus J., Martens H., LeClercq G., (eds). / Cytotoxic estrogens in hormone receptive tumors. Academic, London. -1980. P. 39-48.

56. Yollmer G., Wunsche W., Schutze N., Feit B., et al. Methyl and bromo derivatives of estradiol are agonistic ligands for the estrogen receptor of MCF-7 breast cancer cells. // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1991. - V. 39. - P. 359366.

57. Heiman D.F., Senderhoff S.G., Katzenellenbogen J.A., Neely R.J. Estrogen receptor based imaging agents. 1. Synthesis and receptor binding affinity of some aromatic and D-ring halogenated estrogens. // J. Med. Chem. 1980. - V. 23. - P.994.1002.

58. Merriam G.R., Maclusky N.J., Johnson L.A., Naftolin F. 2-Hydroxyestradiol-17a and 4-hydroxyestradiol-17a, catechol estrogens with reduced estrogen receptor binding affinity. // Steroids. 1980. - V. 36. - P. 13-20.

59. Qian X-D, Abul-Hajj Y.J. Synthesis and biological activity of 4-methylestradiol. // J. Steroid Biochem. 1990. - V. 35. - P. 745-747.

60. Van Aswegen C.H., Purdy R.H., Wittliff J.H. Binding of 2-hydroxyestradiol and 4-hydroxyestradiol to estrogen receptors from human breast cancer. // J. Steroid Biochem. 1989. - V. 32. - P. 485-492.

61. Dandliker W.B., Brawn R.J., Hsu M.L., et al. Investigation of hormone-receptor interactions by means of fluorescent labeling. // Cancer Res. 1978. - V. 38. - P. 4212-4223.

62. Muller R.E., Wotiz H.H. Post-coital contraceptive activity and estrogen receptor binding affinity of phenolic steroids. // Endocrinology. 1977. - V. 100. -P. 513-519.

63. DaSilva J.N., van Lier J.E. Synthesis and structure-affinity of a series of 7a-undecylestradiol derivatives: a potential vector for therapy and imaging of estrogen-receptor-positive cancers. // J. Med. Chem. 1990. - V. 33. - P. 430-434.

64. VanBrocklin H.F., Liu A., Welch M.J., et al. The synthesis of 7a-methyl-substituted estrogens labeled with fluorine-18: potential breast tumor imaging agents. // Steroids. 1994. - V. 59. - P. 34-45.

65. Ali H., and van Lier J.E. Synthesis and receptor binding affinity of 7a- and 17a-substituted 2- and 4-chloroestradiol derivatives. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1991. - P. 2485-2491.

66. Neef G., Cleve A., Depke G., and Eckle E. Synthesis and spectroscopic peculiarities of 1 l(3-aryl-estra-4,8(14),9-trienes and 1 l(3-aryl-estra-5(10),6,8-trienes. // Tetrahedron Let. 1997. - V. 38. - P. 3897-3900.

67. Pomper M.G., Van Brocklin Z.H., Thieme A., et al. 1 l(3-Methoxy, lip-ethyl, and 17a-ethynyl-substituted 16a-fluoroestradiols: receptor-based imaging agents with enhanced uptake efficiency and selectivity. // J. Med. Chem. 1990. - V. 33. -P. 3143-3155.

68. Bull J. R., Hoadley C., Mountford P.G., and Steer L.M. Synthesis of 14,17-propano analogues of estradiol. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1997. - P. 1179-1192.

69. Siemann H.J., Droescher P., Undeutsch B., and Schwarz S. A novel synthesis of 14a, 15a-methylene estradiol (J 824). // Steroids. 1995. - V. 60. - P. 308315.

70. Bohl M., Schubert G., Koch M., Reck G., et al. Quantitative structure-activity relationships of estrogenic steroids substituted at CI4, CI 5. // J. Steroid Biochem. 1987.-V. 26.-P. 589-597.

71. Fevig T.L., Mao M.K., Katzenellenbogen J.A. Estrogen receptor binding tolerance of 16a-substituted estradiol derivatives. // Steroids. V. 51. - P. 471497.

72. Salman M., Reddy B.R., Delgado P., Stotter P.L., et al. 17a-substituted analogs of estradiol for the development of fluorescent estrogen receptor ligands. //Steroids. 1991.-V. 56.-P. 375-387.

73. Johns W.F. Synthesis of 18,19-dinor steroids. // J. Am. Chem. Soc. 1958. -V. 80, N5.-P. 6456-6457.

74. Jensen E.V., Jecobsen H.I. Fate of steroidal estrogens in target tissue. In: «Biological activities of steroids in relation to cancer» (Ed. by G. Pincus, E.P. Volmer). 1960. - P. 161-178.

75. Farhat M.Y., Abi-Younes S., Ramwell P.W. Non-genomic effects of estrogen and the vessel wall. // Biochem. Pharmacol. 1996. - V. 51. - P. 571-576.

76. Farhat M.Y., Lavigne M.C., and Ramwell P.W. The vascular protective effects of estrogen. // The FASEB Journal. 1996. - V.10. - P.615-624.

77. McDonnell D.P., and Norris J.D. Analysis of the molecular pharmacology of estrogen receptor agonists and antagonists provides insights into the mechanism of action of estrogen in bone. // Osteoporosis Int. 1997. - V. 1. (Suppl.) - P. S29-S34.

78. Smith D.F., Toft D.O. Steroid receptors and their associated proteins. // Mol. Endocr. 1993. - V. 7. - P. 4-11.

79. Denis M, Poellinger L, Wikstron A, Gustafsson J. A. Requirement of hormone for thermal conversion of the glucocorticoid receptor to a DNA-binding state. // Nature. 1988. - V. 333. - P. 686-688.

80. Katzenellenbogen B.S., Bhardwaj B., Fang H., Ince B.A. et al. Hormone binding and transcription activation by estrogen receptors: analyses using mammalian and yeast systems. // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1993. - V. 47. - P. 39-48.

81. Beekman J.M., Allan G.F., Tsai S.Y., et al. Transcriptional activation by the estrogen receptor requires a conformational change in the ligand binding domain. // Mol. Endocr. 1993. - V. 7. - P. 1266-1274.

82. McDonnell D.P., Nawaz Z., O'Malley B.W. In situ distinction between steroid receptor binding and transactivation at a target gene. // Mol. Cell Biol.1991.-V. 11.-P. 4350-4355.

83. Kumar V., Chambon P. The estrogen receptor binds tightly to its responsive element as a ligand-induced homodimer. // Cell. 1988. - V. 55. - P. 145-156.

84. Khursheed P. D., Garabedian M.J., Fortin M.G., Lindquist S., Yamamoto K.R. Reduced levels of hsp90 compromise steroid receptor action in vivo. II Nature. 1990. - V. 348. - P. 166-168.

85. Bagchi M.K., Tsai S.Y., Tsai M-J, O Malley B.W. Progesterone Enhances Target Gene Transcription by Receptor Free of Heat Shock Proteins hsp90, hsp56, and hsp70. //Mol. Cell. Biol. 1991. - V. 11.-P. 4998-5004.

86. Bagchi M.K., Tsai S.Y., Tsai M-J, O Malley B.W. Identification of a functional intermediate in receptor activation in progesterone-dependent cell-free transcription. //Nature. 1990. - V. 345. - P. 547-550.

87. Weigel N.L. Steroid hormone receptors and their regulation by phosphorylation. // Biochem. J. 1996. - V. 319. - P. 657-667.

88. Chetrite G., and Pasqualini J.R. Biological responses of ICI 164,384 and anti-estrogens in vaginal and uterine cells of fetal guinea pig in culture. // Acta Endocrinologica. 1991. - V. 125. - P. 401-408.

89. Grese T.A. Structure-activity relationships of selective estrogen receptor modulators: modifications to the 2-arylbenzothiophene core of raloxifene. // J. Med. Chem. 1997. - V. 40. - P. 146-167.

90. Draper M.W. A controlled trial of raloxifene (LY139481) HC1: impact on bone turnover and serum lipid profile in healthy postmenopausal women. //J. Bone Miner. Res. 1996. - V. 11. - P. 835-842.

91. McDonnell D.P., Clemm D.L., Herman T., et al. Analysis of estrogen receptor function in vitro reveals three distinct classes of antiestrogens. // Mol.

92. Endocr. 1995. - V. 9. - P. 659-669.

93. Meyer M.E., Pornon A. J., Bocquel M.T., et al. Agonist and antagonist properties of RU486 on the functions of the human progesterone receptor. // EMBO J. 1990. - V. 9. - P. 3923-3932.

94. Webb P., Lopez G.N., Uht R.M., Kushner P.J. Tamoxifen activation of the estrogen receptor/AP-1 pathway: potential origin for the cell-specific estrogenlike effects of antiestrogens. // Mol. Endocr. 1995. - V. 9. - P. 443-456.

95. Gibson M.K., Nemmers L.A., Beckman W.C.J., et al. The mechanism of ICI 164,384 antiestrogenicity involves rapid loss of estrogen receptor in uterine tissue. // Endocrinol. -1991. V. 129. - P. 2000-2010.

96. Mahfoudi A., Roulet E., Dauvois S., et al. Specific mutations in the estrogen receptor change the properties of antiestrogens to full agonists.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V. 92. - P. 4206-4210.

97. Wrenn C.K., Katzenellenbogen B.S. Structure-function analysis of the hormone binding domain of the human estrogen receptor by region-specific mutagenesis and phenotypic screening in yeast. // J. Biol. Chem. 1993. - V. 268. - P. 24089-24098.

98. Norris J., Fan D., Aleman C., Marks J.R., et al. Identification of a new subclass of alu DNA repeats which can function as estrogen receptor-dependent transcriptional enhancers. // J. Biol. Chem. 1995. - V. 270. - P. 22777-22782.

99. Danielian P.S., White R., Lees J.A., and Parker M.G. Identification of a conserved region required for hormone dependent transcriptional activation by steroid hormone receptors. // EMBO J. 1992. - V. 11. - P. 1025-1033.

100. Beato M., and Sanchez-Pacheco A. Interaction of steroid hormone receptors with the transcription initiation complex. // Endocr. Rev. 1996. - V. 17. - P. 587609.

101. Mclnerney E.M., Tsai M.-J., O'Malley B.W., and Katzenellenbogen B.S. Analysis of estrogen receptor transcriptional enhancement by a nuclear hormone receptor coactivator. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 1996. - V. 93. - P. 1006910073.

102. Mclnerney E.M., Katzenellenbogen B.S. Different regions in activation function-1 of the human estrogen receptor required for antiestrogen- and estradiol-dependent transcriptional activation. // J. Biol. Chem. 1996. - V. 271. -P. 24172-24178.

103. Cavailles V., Dauvois S., Danielian P.S., et al Interaction of proteins with transcriptionally active estrogen receptors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994. -V. 91. P. 10009-10013.

104. Pakdel F., Reese J.C., and Katzenellenbogen B.S. Identification of charged residues in an N-terminal portion of the hormone-binding domain of the human estrogen receptor important in transcriptional activity of the receptor.// Mol.

105. Endocrinol. 1993. - V. 7. - P. 1408-1417.

106. Henttu P.M.A., Kalkhoven E., and Parker M.G. AF-2 activity and recruitment of steroid receptor coactivator 1 to the estrogen receptor depend on a lysine residue conserved in nuclear receptors. // Mol. Cell. Biol. 1997. - V. 17. -P. 1832-1839.

107. Grady D., Rubin С., Pettiti D. et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. // Ann. Intern. Med. 1992. - V. 117. - P. 1016-1037.

108. Сметник В.П., Чернуха Г.Е., Кузнецов С.Ю. Особенности липидного состава сыворотки крови у женщин с преждевременным выключением функции яичников. // Сов. мед. 1991. - № 6. - С. 17-20.

109. Клименченко Н.И. Влияние заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему у женщин в постменопаузе. // Акуш. и гинекол. 1995. - N 3. - С. 10-14.

110. Болезни сердца и сосудов. / Под ред. Е. И. Чазова. М.: Наука, 1992. -Т. 2. - С. 136-176.

111. Нагорнев В.А. Современные аспекты патогенеза атеросклероза. // Арх. пат. 1991. - Т. 53, N 9. - С. 13-21.

112. Stampfer М. J., Colditz С. A., and Willett W. С. Menopause and heart disease: a review. Ann. N.Y. Acad. Sci. // Annu. Rev. Biochem. 1989. - V. 592. - P. 193-203.

113. Sullivan J. Hormone replacement therapy and cardiovascular disease: the human model. // Brit. J. Obstet. Gynecol. 1996. - V. 103. - P. 59-67.

114. Godsland I., Wynn V., Crook D., Miller N. Sex, plasma lipoproteins, and atherosclerosis: prevailing assumptions and outstanding questions. // Am. Heart J. 1987. -V. 114. - P. 1487-1503.

115. Lobo R. Cardiovascular implications of estrogen replacement therapy. // Obstet. Gynecol. 1990. - V. 75 (Suppl.). - P. 18S-25S.

116. Harlap S. The benefits and risks of hormone replacement therapy an epidemiologic overview. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1992. - V. 166. - P. 19861992.

117. Те Velde E., Van Leusden H. Hormonal treatment for the climacteric: alleviation of symptoms and prevention of postmenopausal disease. // Lancet. -1994. -V. 343. P. 654-658.

118. Li J.J., Li S.A., Oberley T.D., Parsons J.A. Carcinogenic activities of various steroidal and nonsteroidal estrogens in the hamster kidney: relation to hormonal activity and cell proliferation. // Cancer Res. 1995. - V. 55. - P. 43474351.

119. Шавва А.Г. Синтез аналогов стероидных эстрогенов с избирательным биологическим действием. / Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук. JL, ЛГУ, 1987. - 365 с.

120. Peters R.H., Crowe D.F., Avery М.А., Chong W.K.M., Tanabe M. Analogues of (triethylsilyl)ethynyl.estradiol as potential antifertility agents. // J. Med.Chem. 1988. - V. 31. - P. 572-576.

121. Merriam G.R., Maclusky N.J., Picard M.K., Naftolin F. Comparative properties of the catechol estrogens. I: Methylation by catechol-o-methyltransferase and binding to cytosol estrogen receptors. // Steroids. 1980. -V. 36. - P. 2589-2590.

122. Pat. 1108664 Brit., cl.C07c. 13-Alkyl-l,3,5(10)-trienes. / Smith H., Hughes G.A., 1968.

123. AboulWafa O.M., Omar A.-Mohsen M.E. and Mohy El-Din M.M. Synthesis and evaluation for uterotrophic and antiimplantation activities of 2-substituted estradiol derivatives. // Steroids. 1992. - V. 57, N 4. - P. 199-204.

124. Ismail K.A. and El-Medany A. Synthesis and uterotrophic activity of 2-substituted estradiol and ring A fused pyranone and furanone derivatives. // Alex. J. Pharm. Sci. -1994/95. V. 8, N 2. - P. 95-99.

125. Pat. 1069845 Brit., cl. C07c. Steroids. / Smith H., Hughes G.A., 1965.

126. Pat. 3407217 U.S.A., cl. C07c. Substituted 8-isogonanes. / Hughes G.A., Smith H, 1968.

127. Pat. 1069845 Brit., cl. C07d. 8-Iso-6-oxasteroids and D-homo-8-iso-6-oxasteroids. / Hughes G.A., Smith H., 1967.

128. Pat. 1069846 Brit., cl.C07d. 6-Oxagonatrienes and D-homo-6-oxagonatrienes. / Hughes G.A., Smith H., 1967.

129. Каменева И.Ю., Шавва А.Г., Лозовский B.T., Рыженков В.Е. Гиполипидемическое действие 6-окса-0-гомо-8-изоэстрона и его метилового эфира. // Бюлл. эксп. биол. мед. 1994. - N 3. - С. 262-264.

130. Kirchhoff J., Wang X., Chraf R., et. al. Interaction of methylestrogen with cytoplasmic and nuclear estrogen receptor in rat pituitary gland, hypothalamus and uterus. // Brain Res. 1984. - V. 294. - N 2. - P. 354-358.

131. Шавва А.Г., Бороноева T.P., Злобина И.В. и др. Исследование взаимодействия гормон-рецептор в ряду 8-изоаналогов стероидных эстрогенов. // Вестник ЛГУ. 1981. - N 16, вып. 3. - С. 117-119.

132. Nambara Т., Honma S., Akiyama S. Studies on steroid conjugates. III. New syntheses of 2-methoxyestrogens. // Chem. Pharm. Bull. 1970. - V. 18, N 3. -P. 474-480.

133. Crabbe P., Maldonado L.A., Sanches I. Synthesis of new heterocyclic derivatives of estradiol. // Tetrahedron. 1971. - V. 27. - P. 711-725.

134. Шавва А.Г., Елисеев И.И., Бурова Е.Б. и др. Региоселективное ацилироваиие аналогов стероидных эстрогенов по реакции Фриделя-Крафтса. // ЖОрХ. 1986. - Вып. 2. - С. 442-443.

135. Xie R. G., Deng L.S., Gu Н. G., Fan Y.M., Zao H.M. A synthetic route to 2-hydroxyl steroidal estrogens via acetylation and Dakin oxidation. // Steroids. -1982.-V. 40, N4.-P. 389-392.

136. Pat. 0535595 A2 Europ., cl.C07J. Manufacture and use of novel glycosides of catechol estrogens. /Takehiko S., Sadaaki K., Naoko I., et al. 1992.

137. Ананченко C.H., Торгов И.В. Новый путь синтеза стероидных соединений. Синтез D-гомоэквиленина и D-гомоизоэквиленина. // ДАН СССР. 1959. - Т. 127, N 3. - С. 553-556.

138. Blickenstaff R.T., Ghosh А.С., Wolf G.C. Total synthesis of steroids. / New York and London: Academic Press, 1974.

139. Торгов И.В. Синтез стероидных гормонов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1982. -N 2. С. 299-317.

140. Торгов И.В. Химия стероидов. // Биоорг. химия. 1984. - Т. 10. - N 8. -С. 1059-1077.

141. Kuo С.Н., Taub D., Wendler N.L. A synthesis of estrone via novel intermediates. // Chem. Ind. 1966. - N 31. - P. 1340-1341.

142. Kuo C.H., Taub D., Wendler N.L. A synthesis of estrone via novel intermediates. Mechanism of the coupling reaction of a vinyl carbinols with a |3-diketones. // J. Org. Chem. 1968. - V. 33. - N 8. - P. 3126-3132.

143. Гриненко E.B. Синтез биологически активных веществ на основе стероидных эстрогенов. / Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Л., ЛГУ, 1989. - 149 с.

144. Dann О., Hagedorn K.W., Hofmann Н. Chromane, XYIII: Synthese von 7a-methyl-6-oxa-ostron. // Chem. Ber. 1971. - Bd. 104. - N 10. - S. 3313-3328.

145. Bischofberger К., Bull J.R. 14-Methyl steroids. Part 3. Synthesis of (±)-14a-methyl-9(3-estradiol and related 14a-methyl-19-norsteroids. // Tetrahedron. -1985. V. 41. - N 2. - P. 365-374.

146. Cao Zh., Liehr J.G. Total synthesis of 3-hydroxy-6-oxaestra-l,3,5(10)-trien-17-one. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996. - P. 841-844.

147. Лиманов B.E., Ананченко C.H., Торгов И.В. Синтез d,l-8-H30-D-r0M0-эстрона и соответствующего эстрадиола. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1964. -С. 1814-1819.

148. Бохман Я.В., Прянишников В.А., Чепик О.Ф. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. / М.: Медицина, 1979. 272 с.

149. Ищенко И.В., Гриненко Е.В., Елисеев И.И., Шавва А.Г. Синтез стероидных эстрогенов, содержащих метильную группу при С4. // ЖОрХ. -1987.-Вып. 6.-С. 1337-1339.

150. Xie R., Chen Q., Xie J., Zhao H. A new efficient synthetic method for 2-and 4-hydroxy-17a-ethynylestradiol. // Steroids. 1990. - V. 55. - N 11. - P. 488490.

151. Pert D. J., Ridley D.D. Formylation of oestrogens. // Aust. J. Chem. 1989. -V. 42.-P. 405-419.

152. Ахрем A.A., Титов Ю.А. Полный синтез стероидов. М.: Наука, 1967. -200 с.

153. Wittstruck Т.A., Williams K.I.H. Carbon-13 magnetic resonance of steroids. Estra-1,3,5(10)-trienes. // J. Org. Chem. 1973. - V. 38. - N 8. - P. 1542-1548.

154. Douglas G.H., Buzby G. C., Walk R.C., Smith H. Totallysynthetic steroid hormones (±)-6a- and 6(3-methylestra-l,3,5(10)-trienes and related compounds. // Tetrahedron. 1966. - V. 22. - P. 1019-1025.

155. Wender P.A. and Smith Т.Е. Transition metal-catalyzed intramolecular 4+2. cycloadditions: initial studies on stereochemistry and on steroid and vitamin D analog syntheses. // J. Org. Chem. 1995. - V. 60. - P. 2962-2963.

156. Леонов B.H., Ананченко C.H., Торгов И.В. Новый путь синтеза стероидных соединений. Полный синтез dl-8-изоэстрона. // Докл. АН СССР. Сер. хим. 1961. - Т. 138, N 2. - С. 384-386.

157. Kursanov D.N., Parnes Z.N., Bassova G.I., Zoim N.M., Zdanovich V.I. Ionic hydrogenation of the ethylene bond and the double bond of the carbonyl group. // Tetrahedron. 1967. - V. 23, N 5. - P. 2235-2242.

158. Kursanov D.N., Parnes Z.N., Loim N.M. Applications of ionic hydrogenation to organic synthesis. // Synthesis. 1974. - P. 633-651.

159. Серебрякова Т.А., Захарычев A.B., Ананченко C.H., Торгов И.В. Ионное гидрирование производных1. Д8(9), 14(15)-бисдегидроэстрановых систем. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1974. - N 3. - С. 742-743.

160. Васияров Г.Г., Калинкин М.И., Ананченко С.Н., и др. Каталитическое ионное гидрирование 8(9),14(15)-бисдегидроэстрона, 8(9), 14(15)-бисдегидро-О-гомоэстрона и их производных. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1981.-N9.-С. 2144-2146.

161. Серебрякова Т.А., Парнес З.Н., Захарычев А.В., Ананченко С.Н., Торгов И.В. Стереоспецифическое восстановление стирольной двойной связи в D-гомостероидах. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1969. N 3. - С. 725.

162. Серебрякова Т.А., Чигирь Р.Н., Захарычев А.В., Ананченко С.Н., Торгов И.В. Стереонаправленный метод получения эстрановых соединений природной конфигурации. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1973. N 8. - С. 1917.

163. В. Ramesh Babu, D.V. Ramana, and S.R. Ramadas. Studies of novel pentacyclic heterocyclic steroids: part XXI. Total synthesis of racemic benz3,4.-6-oxaestra-l,3,5(10),8-tetraen-17(3-ol. // Steroids. 1990. - V. 55. - P. 101-104.

164. Simpkins J.W., Green P.S., Gridley K.E., et al. // Role of estrogen replacement therapy in memory enhancement and the prevention of neuronal loss associated with Alzheimer's disease. // The Amer. J. of Medicine. 1997. - V. 103.-P. 19S-25S.

165. Кошоев K.K., Ананченко C.H., Торгов И.В. Варианты полного синтеза d,l-3CTpoHa на основе 1-винил-6-метокситетралола и 2-метилциклогександиона-1,3. //ХПС. 1965. - С. 172-180.

166. Елисеев H.H., Жуковский Е.А., Шавва А.Г. Синтез рацемического 7а-метил-8-изоэстрадиола. // Вестник СПбГУ. 1992. - Серия 4, вып. 2. - С. 6771.

167. Pat. 1108664 Brit., cl.C07c. 13-Alkyl-l,3,5(10)-triens. / Smith Н., Hughes G.A., 1968.

168. Платонова A.B., Ананченко С.Н., Торгов И.В. Полный синтез метиловых эфиров d,l-8-H303CTp0Ha, d,l-9-H303CTp0Ha и d,l-9,14-H303CTp0Ha. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1974. - N 7. - С. 1581-1586.

169. Pat. 3546292 U.S.A., cl.C07c. B-Norestratrienes having blood cholesterol-lowering activity. / Georgian V., Preiffer F.R., 1971.

170. Касымов C.K., Захарычев A.B., Ананченко С.Н., Торгов И.В. Химические превращения 3-метиловых эфиров 14a-OKCH-9ß-D-гомоэстрона. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1972. - N 11. - С. 26-25-2627.

171. Аль-Сафар Н., Захарычев A.B., Ананченко С.Н., Торгов И.В. Синтез некоторых 16,16-диметил-0-гомо-стероидов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1968.-N10.-С. 2326-2332.

172. Groen M.B. and Zeelen F.J. Biomimetic total synthesis of steroids YIII.

173. Stereospecific synthesis of B-homo-19-nor-steroids. // Recueil, J. R. Neth.Chem.Soc. 1984. - V. 103, N 5. - P. 169-173.

174. Cambie R.C., Taylor M.J., Rutledge P.S., at el. Dynamic NMR analysis of conformational isomerism in diterpenoid carboxamide. // Magn. Reson. in Chem. 1996. - V. 34, N 5. - P. 360-364.

175. Nagawa Y., Honda K. and Nakanishi H. Dynamic Nuclear Magnetic Resonance study of rotational isomerism in naphthalenes peri substituted with triazole rings. // Magn. Reson. in Chem. 1996. - V. 34, N 1. - P. 78-82.

176. Shanan-Atidi H. and Bar-Eli K.H. A convenient method for obtaining free energies of activation by the coalescence temperature of unequal doublet. // J. Phys. Chem. 1970. - V. 74. - N 4. - P. 961-963.

177. Weiner S.J., Kollman P.A. A new force field for molecular mechanical simulation of nucleic acids and proteins. // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106. -P. 765-784.

178. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. AMI: a new general purpose quantum mechanical molecular model. // J. Am. Chem. Soc. -1985.-V. 107.-P. 3902-3909.

179. Neeman M., Kartha G., Go K., et al. Modified steroid hormones. 7. 4-Fluoro-17P-estradiol: carbon-13 nuclear magnetic resonance, crystal and molecular structure, and biological activity. // J. Med. Chem. 1983. - V. 26. -P. 465-469.

180. Palomino Е., Heeg M.J., Pilat M.J., et al. Crystal structure, receptor binding, and gene regulation of 2- and 4-nitroestradiols. // Steroids. -V. 61, N11.-P. 670-676.

181. Precigoux G., Marsau О., Leroy F., and Busetta В. 17ß-Hydroxymethyl-1,3,5(10)-estratrien-3-ol monohydrate. // Acta Cryst. 1980. - V. B36. - P. 749751.

182. Китайгородский А.И. Молекулярные кристаллы. / М.: Наука, 1975. -298 С.

183. Шамовский И.Л., Баренбойм Г.М., Овчинников A.A. Теоретическое исследование связи между структурой и активностью кардиотонических стероидов. // Биоорган, химия. 1983. - Т.9, N 8. - С.1112-1127.

184. Duax W.L., Norton D.A. // Atlas of steroid structure. N.Y.: Plenum Press, 1975. V.l. - P. 572.

185. Овсецина Т.И., Малахова Л.Ф., Чернобурова Е.И. и др. Молекулярная и кристаллическая структура ЗР-ацетоксипрегн-5-ен-20-она. // Кристаллогр. 1998. - Т. 43, N 2. - С. 258-261.

186. Овсецина Т.И., Малахова Л.Ф., Чернобурова Е.И. и др. Молекулярная и кристаллическая структура 3 ß-ацетокси-17Р-гидрокси-17а-этинил-5 ß,6ß-эпоксиандростана С23Н32О4. // Кристаллогр. 1998. - Т. 43, N 2. — С. 254257.

187. Thomas G.J., Nathan A.H. 6-Methoxy-l-tetralone. // J. Am. Chem. Soc. -1948.-V. 70.-P. 331-334.

188. Ananchenko S.N., Limanov V.Yu., Leonov V.N., et al. Synthesis of derivatives of oestrane and 19-norsteroids from 6-methoxytetralone and 6-hydroxytetralone. // Tetrahedron. 1962. - V. 18. - P. 1355-1367.

189. Крылова Е.Б. Синтез аналогов 1,3,5(10)-эстратриена для исследования белков, связывающих эстрогены. / Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Л., ЛГУ, 1978. - 161 с.

190. Коган Л.М., Гулая В.Е., Лакум Б., Торгов И.В. Получение метилового эфира d,l-8,14-ceкo-D-гoмo-Л1'3'5(10)'9(П)-эcтpaтepaeндиoл-3,17aa-oнa-14 и его использование в синтезе d,l-D-r0M03CTp0Ha. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1970- С. 1356.

191. Ржезников В.М., Ананченко С.Н., Торгов И.В. Восстановление некоторых D-гомостероидов с ароматическим кольцом А некоторыми щелочными металлами в условиях реакции Берча. // ХПС. 1965. - С. 90100.