Синтез, конформационные и рецепторные свойства адамантилированных каликсаренов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Вацуро, Иван Михайлович

• Вацуро, Иван Михайлович
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Вацуро, Иван Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Синтез макроцикла

2.2. Исчерпывающая модификация каликс[6]аренов

2.3. Селективная модификация каликс[6]аренов

2.4. Способы придания конформационной жесткости молекулам каликс[6]аренов

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Введение адамантансодержащих фрагментов на верхний обод каликс[6]аренов

3.2. Введение адамантансодержащих фрагментов на нижний обод каликс[6]аренов

3.3. Карбамоилметилфосфиноксидные производные адамантилкаликс[4, 6]аренов

3.4. Антивирусная активность адамантилкаликс[6]аренов

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, конформационные и рецепторные свойства адамантилированных каликсаренов»

Настоящая работа посвящена разработке способов введения в молекулы каликс[4 и 6]аренов адамантансодержащих фрагментов и изучению свойств полученных соединений с целью создания на их основе новых типов молекулярных рецепторов.

Основными направлениями проведенного исследования явились следующие:

- изучение возможностей адамантилирования в широком смысле (т.е. адамантилирующими агентами с функциональными группами в адамантановом ядре) верхнего обода калике [6]аренов;

- изучение возможностей адамантилирования нижнего обода каликс[6]аренов;

- изучение возможностей синтеза конформационно жестких структур в ряду калике [6]аренов;

- разработка методов селективной функционализации каликс[6]аренов;

- разработка методов синтеза производных калике [4 и 6]аренов с карбамоилметилфосфиноксидными группами для создания ионофоров на /•элементы.

Актуальность работы определяется тем, что «третье поколение молекул-«хозяев»[1]

- калике [и] арены - занимают одно из ведущих мест в той области науки о молекулярном узнавании, в которой тесно переплелись интересы фундаментальной и прикладной химии. Наиболее изученными к настоящему времени являются каликс[4]арены, калике[6]арены изучены в значительно меньшей степени. Больший размер гидрофобной полости в каликс[6]аренах предполагает возможность создания на их основе рецепторов на достаточно большие молекулы-«гости». Однако высокая конформационная подвижность каликс[6]аренов требует развития методов придания жесткости таким соединениям. Имеющиеся в литературе данные по этому вопросу ограничены. Среди впервые синтезированных в нашей лаборатории адамантилкаликс[4,6,8]аренов соединения с шестичленным макроциклом до настоящей работы практически не изучались.

Выполнение поставленных задач было бы невозможным без развития ранее в нашей лаборатории нового направления в химии адамантана, основанного на электрофильных реакциях адамантансодержащих субстратов в кислых низконуклеофильных средах, в первую очередь в среде трифторуксусной кислоты (ТФК)[2^]. Именно этот метод был использован для введения адамантансодержащих заместителей в молекулы каликсаренов.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты № 99-03-33071, 02-03-33354), РФФИ MAC (гранты № 01-03-06314, 02-03-06254), INTAS (грант № 01-2044).

Научная новизна работы:

- впервые проведено широкое исследование свойств адамантилкаликс[6]аренов;

- разработаны способы полного и селективного (ди-, три-) адамантилирования верхнего обода каликс[6]аренов со свободными группами ОН на нижнем;

- разработаны способы полного и селективного моно-, 1,3,5-три- и 1,2,4,5-тетра-алкилирования и ацилирования нижнего обода адамантилкаликс[6]аренов;

- предложены новые способы ограничения конформационной подвижности каликс[6]аренов;

- обнаружено, что наличие групп СОгН на верхнем адамантановом «поясе» калике [6]аренов со свободными группами ОН на нижнем ободе приводит к уменьшению конформационной подвижности молекулы;

- алкилирование цианометилированных по нижнему ободу каликс[6]аренов в условиях реакции Риттера предлагается как метод получения конформационно жестких структур;

- обнаружена уникальная селективность присоединения третичных спиртов к полностью цианометилированным по нижнему ободу каликс[6]аренам: из шести нитрильных групп в реакцию вовлекаются лишь четыре;

- впервые синтезированы новые типы ионофоров на /■элементы -адамантилкаликс[4 и 6]арены, содержащие карбамоилметилфосфиноксидные группы.

Возможность практического использования результатов работы: Разработаны способы получения новых типов адамантилкаликс[4 и 6]аренов, которые могут найти применение ъ супрамолекуйярном синтезе, в синтезе высокоэффективных и селективных v молекулярных рецепторов, веществ-переносчиков, для моделирования основных функций биохимических процессов. Синтезировано 107 новых соединений. Выявлены соединения, способные эффективно экстрагировать лантаноиды и актиноиды, и соединения, обладающие антивирусной активностью (анти-ВИЧ и анти-герпес).

Результаты исследования могут быть использованы в институтах и лабораториях, занимающихся химией макроциклов и каркасных структур: Институт органической химии имени Н.Д. Зелинского (ИОХ) РАН (Москва), Центр фотохимии РАН (Москва), Институт Геохимии и Аналитической Химии им. Вернадского В.И. (ГЕОХИ) РАН, НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Институт органической и физической химии имени А.Б. Арбузова, (Казанский научный центр РАН), Московский государственный педагогический университет, Радиевый институт им. Хлопина (Санкт-Петербург), Казанский государственный университет, Нижегородский государственный технологический университет, Самарский государственный технический университет, Волгоградский государственный технический университет, Институт физикоорганической химии Национальной академии наук Республики Беларусь (Минск), Киевский политехнический институт (Украина).

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международных конференциях и симпозиумах: «Molecular design and synthesis of supramolecular architectures. International symposium» (Казань, 2000), «6th International conference on calixarenes» (Энсхеде, Нидерланды, 2001), «Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2001». Секция химия» (Москва, 2001), «Molecular design and synthesis of supramolecular architectures. 2nd International symposium» (Казань, 2002), «6th International conference on nuclear and radiochemistry (NRC6)» (Ахен, Германия, 2004).

Публикации. По материалам работы опубликовано 7 печатных работ, включая 1 статью и тезисы 6 докладов.

Автор приносит благодарность к.х.н. Шоковой Э.А. (МГУ) за научные консультации, практические советы и неоценимую помощь при подборе литературы и написании диссертации, к.х.н. Черткову В.А. (МГУ), к.х.н. Шестаковой А.К. (ГНИИХТЭОС) за регистрацию и помощь в интерпретации спектров ЯМР, сотрудникам лабораторий докт. Бемера Ф. (Университет им. И. Гутенберга, Майнц, Германия), докт. Арно-Но Ф. (Университет им. Л. Пастера, Страсбург, Франция) и к.х.н. Бабаина В.А. (Радиевый институт им. В.Г. Хлопина, Санкт-Петербург), а также асп. Моторной А.Е. (МГУ) за помощь при создании и изучении фосфорсодержащих лигандов, д.мед.н. Миллер Г.Г. (НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН), д.мед.н. Носику Д.Н., д.мед.н. Носику Н.Н. (НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН) за исследования антивирусной активности ряда полученных соединений. т

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Синтез и свойства каликс[6]аренов интенсивно исследуются с начала 80-х годов прошлого столетия'5-81. Основным отличием каликс[6]- от калике [4] аренов, определяющим их поведение, является значительно ббльший размер гидрофобной полости (расстояния между дистальными гидроксильными группами в п-трет-бутилкаликс[4 и 6]аренах составляют 0.8 и 2.0-2.9А, соответственно'91). Это позволяет рассматривать каликс[6]арены как перспективные соединения при создании рецепторов на большие катионы, анионы, нейтральные молекулы, однако создает и дополнительные трудности, связанные с их конформационной подвижностью.

В связи с этим мы сочли целесообразным посвятить настоящий обзор методам синтеза, исчерпывающей и селективной модификации, и способам придания конформационной жесткости молекулам каликс[6]аренов.

Что касается названий каликсаренов, то заместительная номенклатура IUPAC применяется крайне редко по причине громоздкости; наиболее распространенной является рациональная номенклатура, где в качестве родовой структуры выбран 0 каликсареновый макроцикл с указанием размера (например, «каликс[6]арен»). Для обозначения положений заместителей используют нумерацию атомов углерода в макроцикле, нумерацию фенольных фрагментов, а также термины «верхний обод» и «нижний обод» (рис. 1).

17

Рис. 1. Нумерация фенольных фрагментов и атомов углерода в каликс[6]аренах.

2.1. Синтез макроцикла

Конденсация функционально замещенных фенольных олигомеров позволяет получать каликсареновые макроциклы самых разных размеров, однако выходы в таких Ш многостадийных синтезах крайне низки'5'10]. Развитие химии каликс[4, 6, 8]аренов стало

-5 возможным лишь после разработки в 80-е годы прошлого столетия методов их одностадийного синтеза. Исследования конденсации разнообразных я-замещенных фенолов с формальдегидом в присутствии оснований показали, что циклические олигомеры образуются с высокими выходами при использовании в качестве исходного соединения п-/ире?и-бутилфенола[9' 'Ч При этом шестичленный макроцикл является основным продуктом реакции в тех случаях, когда катализаторами служат гидроксиды рубидия или калия'9,12]. В настоящее время для синтеза калике [6] аренов используют разработанный в 1990 году метод, основанный на взаимодействии п-трет-6утилфенола с формалином (37%) в присутствии гидроксида калия при кипячении в ксилоле[12].

ОН-1, 83-88%

При строгом выдерживании режима синтеза образующийся каликс[6]арен легко выделяется из реакционной смеси и не требует дополнительной очистки. Структура и-т/?ет-бутилкаликс[6]арена была надежно доказана с применением методов ЯМР, масс-спектрометрии[12] и рентгеноструктурного анализа'13'. Большинство известных к настоящему моменту калике [6]аренов являются производными соединения 1.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Вацуро, Иван Михайлович

выводы

1. Впервые проведено широкое исследование свойств адамантилкаликс[6]аренов.

2. Разработаны способы полного и селективного (ди-, три-) адамантилирования верхнего обода каликс[6]аренов со свободными группами ОН на нижнем.

3. Разработаны способы полного и селективного моно-, 1,3,5-три- и 1,2,4,5-тетра-алкилирования и ацилирования нижнего обода адамантилкаликс[6]аренов.

4. Предложены новые способы ограничения конформационной подвижности каликс[6]аренов.

5. Обнаружено, что наличие групп С02Н на верхнем адамантановом «поясе» каликс[6]аренов со свободными группами ОН на нижнем ободе приводит к уменьшению конформационной подвижности молекулы.

6. Алкилирование цианометилированных по нижнему ободу калике[6]аренов в условиях реакции Риттера предлагается как метод получения конформационно жестких структур.

7. Обнаружена уникальная селективность присоединения третичных спиртов к полностью цианометилированным по нижнему ободу калике[6]аренам: из шести нитрильных групп в реакцию вовлекаются лишь четыре.

8. Впервые синтезированы новые типы ионофоров на /-элементы -адамантилкаликс [4 и 6] арены, содержащие карбамоилметилфосфиноксидные группы; обнаружены соединения, способные эффективно экстрагировать лантаноиды и актиноиды.

9. Выявлена антивирусная (анти-ВИЧ и анти-герпес) активность адамантилкаликс [6] аренов с карбоксильными группами в адамантановых фрагментах молекул.

10. Синтезировано 107 новых соединений.

1.

2.

3.

4.

5,

6.

7,

8, 9

10

11

12

13

14

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Вацуро, Иван Михайлович, 2005 год

1. Ковалев В.В., Федорова О.А., ШоковаЭ.А. Трифторуксусный ангидрид как среда для органических реакций. Функционализация адамантана и его производных // ЖОрХ, 1987, 23(9), 1882-1886.

2. Shokova Е., Mousoulou Т., Luzikov Yu., Kovalev V. Adamantylation and adamantylalkylation of amides, nitriles and ureas in trifluoroacetic acid // Synthesis, 1997 (9), 1034-1040.

3. Gutsche C.D. The Calixarenes // Topic in Current Chem., 1984,123(1), 1-47.

4. Bohmer V. Calixarenes, macrocycles with (almost) unlimited possibilities //

5. Gutsche C.D., Dhawan В., Hyun No K., Muthukrishnan R. Calixarenes. 4. The synthesis,characterization, and properties of the calixarenes from p-ter/-butylphenol //

6. J. Am. Chem. Soc., 1981,103(13), 3782-3792.

7. Gutsche CD. Calixarenes // Acc. Chem. Res., 1983,16(5), 161-170.

8. Dhawan В., ChenS.-I., Gutsche C.D. Calixarenes. 19. Studies of the formation ofcalixarenes via condensation of p-alkylphenols and formaldehyde // Makromol Chem.,1987,188(5), 921-950.

9. Gutsche C.D., Dhawan В., LeonisM., Stewart D. p-tert-Butylcalix6.arene // Org. Synth., 1990, 68, 238-242.

10. AndreettiG., CalestaniG., Ugozzoli F., ArduiniA., Ghidini E., PochiniA., UngaroR. Solid state studies of p. /-butyl-calix6.arene derivative // J. Incl. Phenom., 1987, 5(1), 123-126.

11. ChangS.-K., Choi. New metal cation-selective ionophores derived from calixarenes: their syntheses and ion-binding properties // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1., 1986, 211-214.

12. Otsuka H„ ArakiK., ShinkaiS. Syntheses of all possible O-methylation products derivable from 5,ll,17,23,29,35-hexa-/er/-butylcalix6.arene-37,38,39,40,41,42-hexol // J. Org. Chem., 1994, 59(6), 1542-1547.

13. DelaigueX., Harrow field J., HosseiniM., Mocerino M., SkeltonB., White A. 'Soft' calixarenes structural aspects of calixarene allyl ethers and of thiacalixarene synthesis // Aust. J. Chem., 1998, 51(2), 111-121.

14. Kanamathareddy S., Gutsche C.D. Calixarenes. 29. Aroylation and arylmethylation of calix6.arenes // J. Org. Chem., 1992, 57(11), 3160-3166.

15. Neri P., Pappalardo S. Functionalization of p-tert-hvtiylcalix6.arene by alkylation with 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride II J. Org. Chem., 1993, 55(5), 1048-1053.

16. ChangS.-K., Choi. New metal cation-selective ionophores derived from calixarenes // Chem. Lett., 1984,13, 477-478.

17. Alam I., Gutsche C.D. Calixarenes. 24. Complexation by water-soluble calixarenes // J. Org. Chem., 1990, 55(14), 4487-4489.

18. Grady Т., Harris S., Smyth M., Diamond D., Hailey P. Determination of the enantiomeric composition of chiral amines based on the quenching of the fluorescence of a chiral calixarene // Anal. Chem., 1996, 68(21), 3775-3782.

19. Chang S.-K., Kwon S.-K., Cho I. Calixarene-based amide ionophores for group IIA metal cations II Chem. Lett., 1987,16, 947-948.

20. Georgiev E., ClymireJ., McPherson G., Roundhill D. Luminescent europium(III) and terbium(III) ions encapsulated in a 2-aminoethoxy or carbamoyloxy substituted calixarene host // Inorg. Chim. Acta, 1994,227(2), 293-296.

21. CasnatiA., MinariP., PochiniA., Ungaro R., NuenhuisW., deJonoF., Reinhoudt D.N. Selective complexation and membrane transport of guanidinium salts by calix6.arene amides IIIsraeli Chem., 1992, 32, 79-87.27.