Синтез конденсированных азолов на основе кислотно-катализируемой перегруппировки иминоциклопропанов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Саликов, Ринат Фаритович

• Саликов, Ринат Фаритович
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Саликов, Ринат Фаритович

Оглавление

введение

1. литературный обзор

1.1. Реакции раскрытия циклопропанового кольца

1.2. Иминоциклопропан-пирролиновая перегруппировка

1.3. Синтез 2,3-Дигидропирроло[1,2-а]имидазолов

1.4. Синтез солей 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-Ь]тиазолия

1.5. Синтез триптаминов

2. обсуждение результатов

2.1. Синтез циклопропилазолов

2.2. Исследование факторов, влияющих на скорость иминоциклопропан-пирролиновой перегруппировки

2.3. Перегруппировка циклопропибензимидазолов с заместителями в бензольном кольце

2.4. Перегруппировка циклопропилбензимидазолов с заместителями в циклопропановом кольце

2.3. Перегруппировка циклопропилтиазолов

2.5. Перегруппировка других циклопропилазолов

2.6. Синтез и испытания противоопухолевой активности аналогов комбретастатина

2.7. Циклопропилиминиевая перегруппировка гидразонов циклопропилкетонов

2.8. Заключение

3. экспериментальная часть

3.1 Общая информация

3.2 Синтез 2-циклопропилбензимидазолов

3.3. Синтез циклопропилтиазолов

3.4. Синтез циклопропилоксадиазолов

3.4. Перегруппировка 2-циклопропилбензимидазолов

3.4. Перегруппировка циклопропилтиазолов

3.5. Перегруппировка гидразонов циклопропилкетонов

выводы

список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез конденсированных азолов на основе кислотно-катализируемой перегруппировки иминоциклопропанов»

ВВЕДЕНИЕ

На сегодняшний день химия гетероциклических соединений является одним из крупнейших разделов классической органической химии. Большинство биологически активных соединений, применяемых в фармацевтике и агрохимии, являются гетероциклическими, содержащими в цикле различное количество гетероатомов [1].

Несмотря на то, что уже разработано множество подходов к синтезу различных гетероциклических систем, и синтезировано огромное количество соединений данного класса, фармацевтика, химическая промышленность и наука в целом имеют постоянную потребность как в синтезе новых гетероциклов, так и разработке удобных методов их получения.

Некоторые конденсированные производные 2,3-дигидропирроло[1,2-я]имидазолов, соли производных 6,7-дигидро-5Я-пирроло[2,1-6]тиазолия и производные триптамина проявляют различные виды биологической активности. Например, 2,3-дигидро-1//-пирроло[1,2-а]бензимидазол-5,8-дионы обладают высокой противоопухолевой активностью [2]. Также существует ряд 4,5-дизамещенных 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолов, которые являются противовоспалительными агентами [3], а упомянутые выше соли 6,7-дигидро-5Я-пирроло[2,1-6]тиазолия широко изучены как противобактериальные антибиотики [4, 5]. Производные триптамина проявляют широкий спектр психотропной активности как 5-НТ агонисты. Например, одно из производных триптамина, известное под торговой маркой «Суматриптан», является препаратом против мигрени [6], существует также ряд соединений, обладающих высоким потенциалом в лечении ожирения [7].

Известно, что протонированные иминоциклопропаны и родственные им соединения способны претерпевать термическую трансформацию с образованием пятичленных азагетероциклов [8], называемую циклопропилиминиевая перегруппировка. К настоящему времени данная реакция довольно подробно изучена для производных циклопропилиминов, а также циклопропил(тиометил)имидатов. Однако в ряду гетероциклических соединений известно лишь несколько примеров аналогичной перегруппировки.

Перегруппировка а-циклопропилазолов, которые являются структурными аналогами циклопропилиминов, в которых иминовый фрагмент является частью

гетероароматического цикла, может быть довольно универсальным подходом к синтезу конденсированных азолов.

Известно также, что одним из методов синтеза аминоэтилиндолов является перегруппировка Грандберга (перегруппировка ариламинопирролинов в триптамины), механизм которой аналогичен механизму реакции Фишера с той лишь разницей, что в синтезе Фишера один из атомов азота гидразона отщепляется в виде молекулы аммиака, а в синтезе по Грандбергу этот атом сохраняется в аминоэтильном фрагменте. Стоит отметить, что исходные для данной перегруппировки соединения содержат пирролиновый фрагмент, который может быть получен путем циклопропилиминиевой перегруппировки арилгидразонов циклопропилкетонов.

Целью настоящей работы является изучение иминоциклопропан-пирролиновой перегруппировки а-циклопропилазолов, в частности 2-циклопропилбензимидазолов и тиазолов, разработка на ее основе метода синтеза конденсированных 2,3-дигидро-1#-пирроло[1,2-а]имидазолов и солей производных 6,7-дигидро-5//-пирроло[2,1-&]-тиазолия, а также изучение возможности получения триптаминов путем перегруппировки гидразонов циклопропилкетонов.

Данная диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Реакции раскрытия циклопропаноеого кольца

Поскольку в данной работе будут неоднократно обсуждаться механистические аспекты изучаемой реакции, первой стадией которой является раскрытие циклопропанового кольца, автор счел необходимым рассмотреть некоторые работы, посвященные изучению механизмов кислотного и кислотно-нуклеофильного раскрытия производных циклопропана, содержащих электроноакцепторный заместитель в цикле.

Реакции раскрытия циклопропанового кольца под действием бромистого водорода известны с конца XIX в. Еще Фиттиг [9] и Перкин [10] показали, что циклопропандикарбоновая кислота 1 реагирует с НВг с образованием (2-бромэтил)малоновой кислоты 2 (схема 1.1).

Схема 1.1.

1 2

Что касается механизма раскрытия, то некоторые авторы указывали на его двойственный характер. Так, Питтман и сотрудники [11], изучая перегруппировку циклопропилкетонов 3 в оксациклопентенильные катионы 4 в серной кислоте, необходимой для образования протонированных кетонов 5 (схема 1.2), предложили два различных механизма этого процесса.

Схема 1.2.

3 5 4

В случае циклопропилкетонов, содержащих заместители в положении 2 малого цикла, предполагалось, что реакция протекает через образование классического карбокатиона 6, который далее изомеризуется в 4, в то время как для незамещенных производных циклопропана предполагалось, что это превращение протекает через неклассический катион 7 (схема 1.3).

Схема 1.3.

о °н

4 — — . — rf~f% — 4

7 6

В подтверждение данного механизма приводился тот факт, что при действии дейтерированной серной кислоты на МЦК (8) происходит обмен водорода на дейтерий в положении 3 катиона 9 (схема 1.4).

Схема 1.4.

О ^о®

р2зо4> ЧД^

Ме * С03

О

8 9

Позднее Ламберт и сотрудники [12], изучая дейтерообмен при действии дейтерогалогенидов на производные циклопропана 10 в тяжелой воде (схема 1.5), обратили внимание на то, что дейтерий сосредотачивается только в а-положении к электроноакцепторной группе продукта 11. Таким образом, они отвергли возможность прямого протонирования циклопропанового кольца, заключив, что присоединение галогеноводородов к подобным циклопропанам протекает только по механизму гомосопряженного электрофильного присоединения через интермедиат 12 (схема 1.5). При этом отмечалось, что образование неклассического катиона 7 (схема 1.3) возможно происходит в сильнокислой и слабонуклеофильной среде.

Схема 1.5.

10

У - электроноакцепторный заместитель

Следует отметить также работу группы Дьетера [13], в которой, помимо прочего, изучалась региоселективность раскрытия циклопропанового кольца в метил(диметилциклопропил)кетоне 13 под действием галогенидов натрия и

триметилсилилхлорида (схема 1.6). При этом было обнаружено, что под действием Nal получалась смесь продуктов раскрытия цикла по наиболее (14) и наименее (15) замещенным связям в соотношении 1:1.4, в то время как при использовании NaCl получался только продукт раскрытия по наиболее замещенной связи.

Схема 1.6.

О

ЫаХЯМЗд!

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Саликов, Ринат Фаритович

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы синтеза широкой серии 2-циклопропилбензимидазолов и -тиазолов. Установлены закономерности протекания иминоциклопропан-пирро-линовой перегруппировки в ряду данных гетероциклов, послужившие основой создания нового универсального метода синтеза конденсированных азолов, в частности дигидропирролобензимидазолов и дигидропирролотиазолов — аналогов или предшественников ряда биологически активных веществ. Ключевым достижением является то, что в эту перегруппировку удалось вовлечь иминный фрагмент, являющийся частью гетероароматического цикла.

2. Показано, что эффективность и направление перегруппировки гидрогалогенидов замещенных 2-циклопропилбензимидазолов в 2,3-дигидропирроло[1,2-а]бенз-имидазолы определяются характером и положением заместителей в бензольном и циклопропановом фрагментах. Так, например, в случае несимметрично замещенных циклопропанов путем изменения полярности растворителя удается добиться селективного раскрытия 1,2- или 1,3-связи малого цикла, что предполагает два возможных пути реакции: с соучастием иодид-аниона на стадии раскрытия трехчленного цикла или образованием сольватированного катионного интермедиата, замыкающихся далее в пирролиновый цикл.

3. Изучены особенности перегруппировки гидрогалогенидов а-циклопропилтиазолов, которые при нагревании превращаются в соли дигидропирролотиазолия и -бензотиазолия. Показано, что 2-циклопропилтиазолы перегруппировываются легче, чем 4-циклопропилтиазолы, что обусловлено отсутствием в явном виде циклопропилиминиевого фрагмента в 4-циклопропилтиазолах.

4. Исследована термическая перегруппировка арилгидразонов циклопропилкетонов, которая в ряде случаев (например, метилциклопропилкетона) приводит к образованию как замещенных тетрагидропиридазинов, так и изомерных им (2-аминоэтил)индолов (триптаминов). Наличие объемной группы при циклопропил-иминовом фрагменте затрудняет образование триптаминов, и единственным выделяемым продуктом реакции становится тетрагидропиридазин.

2.8. Заключение

Таким образом, была изучена перегруппировка 2-циклопропилбензимидазолов, 2-циклопропилтиазолов и гидразонов циклопропилкетонов, которая в большинстве случаев приводит к образованию конденсированных гетероцилов. Были выявлены закономерности влияния природы субстрата и условий реакции на ее скорость и селективность. Предложены новые методы синтеза дигидропирролобензимидазолов, солей дигидропирролотиазолия и некоторых индолов.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Общая информация.

Спектры ЯМР 'Н и 13С регистрировали на спектрометрах «Brtiker АС-200» (200.13 и 50.3 МГц), «Bruker АС-300» (300 и 75.5 МГц соответственно) и «Bruker DRX-500» (500 МГц и 125.3 МГц соответственно) для растворов в CDC13, (CD3)2SO, CD3OD, (CD3)2CO или CD3CN содержащих 0.05% Me4Si в качестве внутреннего стандарта; эксперименты COSY, NOESY и НМВС выполнены на спектрометрах «Bruker AVANCE II 300» и «Bruker DRX-500». Масс-спектры регистрировали на приборах «Finnigan МАТ INCOS-50» (ЭУ, 70 эВ, прямой ввод) и «Finnigan LCQ» (ESI). Тонкослойную хроматографию проводили на пластинках Silicagel 60 («Merck»). Для препаративных разделений использовали хроматографию на колонке (силикагель 60, 0.040-0.063 мм, «Merck») при соотношении вещество-сорбент, равном —1 : 100. В реакциях использовали химически чистые перегнанные растворители.

3.2 Синтез 2-циклопропилбензимидазолов

5-Hump0-2-ииклопропил-1Н-бензимидазол (1)

К раствору 0.57 г (3.73 ммоль) 4-нитро-орто-фенилендиамина в 5 мл 4N соляной кислоты добавили 0.4 мл (4.67 моль) циклопропанкарбоновой кислоты и кипятили реакционную массу в течении 6 часов с обратным холодильником. Смесь охладили, подщелочили водным раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой, высушили на воздухе. Получили 0.46 г 6-нитро-2-циклопропилбензимидазола с выходом 61%.

2-Циклопропил-1Н-бензимидазол (2)

К раствору 26.6 г (0.246 моль) орто-фенилендиамина в 274 мл 4N соляной кислоты добавили 24 мл (0.28 моль) циклопропанкарбоновой кислоты и кипятили реакционную массу в течении 6 часов с обратным холодильником. Смесь охладили, подщелочили водным раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой, высушили на воздухе. Получили 23 г 2-циклопропилбензимидазола, выход 59%.

5-Метш1-2-циклопропил-1Н-бензимидазол (3)

К суспензии 0.93 г (6.2 ммоль) гидрохлорида этилового эфира циклопропилимидата в 10 мл абс. этанола добавили 0.75 г (6.1 ммоль) 4-метил-орто-фенилендиамина. Реакционную массу кипятили реакционную массу в течении 1 часа с обратным холодильником. Затем смесь охладили, добавили 10 мл воды, подщелочили водным раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой, высушили на воздухе. Получили 0.74 г 6-метил-2-циклопропилбензимидазола, выход 69%.

5-Метокси-2-циклопропил-1Н-бензимидазол (4)

К раствору 2.76 г (20.0 ммоль) 4-метоксифенилен-1,2-диамина в 30 мл абсолютного этанола при перемешивании прибавили 3.00 г (20.0 ммоль) гидрохлорид этилциклопропанкарбоксимидата. Затем реакционную массу кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Добавили 30 мл воды и 3 мл конц. водного аммиака. Образовавшуюся эмульсию экстрагировали дважды по 30 мл этилацетата. Экстракт посушили над безводным MgS04 и упарили. Продукт очищают хроматографически (хлороформ/этилацетат = 1/1) и получен в виде оранжевой маслянистой жидкости. Выход 2.44 г (65%). Найдено, %: С, 70.23; Н, 6.39; N, 14.65. Вычислено, %: С, 70.19; Н, 6.43; N, 14.88. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10Тн.(%)): 188 (80) [М]+, 187 (100) [М-Н]+, 173 (85) [М-Н-СН3]+, 143 (45) [М-Н-С3Н5]+. Спектр ЯМР 'Н (300 МГц, DMSO-d6) 8 0.96-1.07 (м, 4Н, 2хСН2), 2.01-2.12 (м, 1Н, СН), 3.76 (с, ЗН, ОСН3), 6.68-6.74 (дд, 1Н, Н(6), 3J = 3.8 Гц, 4J = 2.6 Гц), 6.92-6.95 (д, 1Н, Н(4), 4J = 2.6 Гц), 7.26-7.31 (д, 1Н, Н(7), 3J = 3.8 Гц), 12.00 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, DMSO-d6) 6 7.4 (2хСН2) 8.6 (СН), 54.8 (ОСН3), 97.0 (С(4)), 109.1 (С(6)), 113.7 (С(7)), 132.9 (С(3а)), 138.4(С(7а)), 154.5 (С(5)), 155.9 (С(2)).

5,6-Динитро-2-циклопропил-1Н-бензимидазол (8)

К смеси 2мл 57-% азотной и 10мл конц. серной кислот добавили 1г (6 ммоль) 2-циклопропилбензимидазола при температуре 5-10°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную массу нагрели до 70-80С, добавили еще 2мл 57% азотной к-ты и перемешивали при этой температуре еще 30 мин. Раствор охладили и вылили в 100мл ледяной воды. Осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой и высушили на воздухе. Выход 1.3 г (87%) 2-циклопропил-5,6-динитробензимидазола. Найдено, %: С, 48.23; Н, 3.30; N, 22.65. Вычислено, %: С, 48.39; Н, 3.25; N, 22.57. ИКспектр, v/см'1: 3604, 3044, 2928, 1632, 1544, 820. Спектр ЯМР !Н (200 МГц, DMSO-d6) 5 1.14-1.34 (м, 4Н, 2хСН2), 2.23-2.38 (м, 1Н, СН), 8.31 (с, 2Н, 2СН), 9.43 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, DMSO-d6) 5 9.1 (СН) 10.3 (2СН2), 111.4 (2хСН), 137.7 (С)),

138.0 (С), 164.8 (C=N). Масс-спектр (ЭУ), m/z (10т„.(%)): 248 (90) [М]+, 156 (100) [М-2N02]+, 130 (25) [M-2N02-C2H2]+.

4-Нитро-6-трифторметил-2-циклопропилбензимидазол (9а). К раствору З-нитро-5-трифторметилфенилендиамина (3,6 г, 16 ммоль) и триэтиламина (1,8 г, 18 ммоль) в 50мл ацетонитрила прибавляют при охлаждении (Т<20С) и перемешивании циклопропилкарбонилхлорид (1,8 г, 17 ммоль) и перемешивают при Тком. 1 час. Затем добавляют 200мл воды, отфильтровывают. Продукт сушат, получают Н-(2-амино-3-нитро-5-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоксамид с выходом 4,4 г (93%), который далее используют без дополнительной очистки.

Смесь Ы-(2-амино-3-нитро-5-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоксамида (0.85 г, 2,9 ммоль) и ПФК (5г) греют в течение 1 ч при 130-140°С. Реакционную массу охлаждают и выливают в воду (100мл). Продукт отфильтровывают, сушат. Получают 4-нитро-6-трифторметил-2-циклопропилбензимидазол (0,5 г, 63%). Желтые кристаллы, т.пл. 175-177 °С. Найдено (%):С, 48.59; Н, 2.98; N, 15.54. CnH8F3N302. Вычислено (%): С, 48.72; Н, 2.97; N, 15.49. ИК-спектр, v/cm"1: 3367, 3097, 1654, 1596, 1526, 1337, 1314. Масс-спектр (ЭУ), m/z (/отн (%)): 271 [М]+ (46), 270 [М-Н]+ (33), 254 (24), 224 (100). Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6, 5, м.д., У/Гц): 8.22 (с, 1Н, Н(7)), 8.17 (с, 1Н, Н(5)), 2.41 (м, 1Н, СН), 1.16 (м, 4Н, СН2СН2). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 5, м.д.): 163.5 (С(2)), 145.4 (С(7а)), 131.8 (С(4)), 130.7 (С(3а)), 123.3 (кв, J= 272 Гц, CF3), 121.0 (кв,J= 33 Гц, С(6)),

120.1 (С(7)), 113.3 (кв, J = А Гц, С(5)), 9.7 (2СН2), 8.4 (СН). 6-Метил-4-нитро-2-циклопропилбензимидазол (9Ь).

К раствору 5-метил-З-нитрофенилендиамина (1,5 г, 9 ммоль) и триэтиламина (0,93 г, 9,2 ммоль) в 50мл ацетонитрила прибавляют при охлаждении (Т<20С) и перемешивании циклопропилкарбонилхлорид (0,93 г, 9 ммоль) и перемешивают при Тком 1 час. Затем добавляют 200мл воды, отфильтровывают. Продукт сушат, получают 1чЦ2-амино-5-метил-3-нитрофенил)циклопропанкарбоксамид с выходом 1,4 г (66%), который далее используют без дополнительной очистки.

Смесь 1\Ц2-амино-5-метил-3-нитрофенил)циклопропанкарбоксамида (1.00 г, 2,9 ммоль) и ПФК (6г) греют в течение 1 ч при 130-140°С. Реакционную массу охлаждают и выливают в воду (100мл). Продукт отфильтровывают, сушат. Получают 4-нитро-6-трифторметил-2-циклопропилбензимидазол (0,6 г, 65%).

Общий метод ацилирования фенилендиаминое хлорангидридами

К раствору 5.6 г (52 ммоль) фенилендиамина и 2.7 г (26 ммоль) триэтиламина в 30 мл ацетонитрила при -25 - (-15)°С добавили постепенно 26 ммоль хлорангидрида. Далее перемешивали 1 час при комнатной температуре, после чего добавили 200 мл воды и отфильтровали выпавший осадок. Осадок прибавили к 100 мл 0.5М раствора HCl, перемешивали 30 мин и отфильтровали и высушили, получив бисацилированное производное (выход 10-15%). К маточнику прибавили 2н раствор КОН до pH = 9, отфильтровали выпавший осадок и высушили его, получив моноацилированное производное.

Ы-(2-аминофенил)-1~феншциклопропанкарбоксамид (14а). Выход 52%, бесцветные кристаллы, т.пл. 115—117°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для C,6H,7N20 (%): 253.1335. Найдено (%): 253.1336. ИК-спектр, v/cm4: 3440, 3346, 3280, 3027, 3004, 2928, 1653, 1622, 1503, 1492. Масс-спектр (ЭУ), m/z (Ioth (%)): 252 (42) [М]+, 135 (60) [М-С9Н9]+, 117 (100) [С9Н9]+. Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.47 и 1.09 (оба м, 2х2Н, СН2СН2), 4.55 (шир. с, 2Н, NH2)6.55 (дт, V= 1.5, V= 7.6 Гц, 1Н, Н(5')), 6.71 (дд, V= 1.5, V= 7.6 Гц, 1Н, Н(3')), 6.89 (дт, V= 1.6, V= 7.6 Гц, 1Н, Н(4')), 7.14 (дд, V= 1.6, 3J= 7.6 Гц, 1Н, Н(6')), 7.52 и 7.33 (оба м, 2+ЗН, Ph), 8.09 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 15.0 (СН2СН2), 31.0 (С(1), 116.9 и 116.5 (С(З'), С(5')), 124.2 (С(Г)), 125.9 и 125.3 (С(4'), С(6')), 127.3 (р-С), 128.7 (о-С), 129.9 (т-С), 140.1 (¿-С), 141.9 (С(2')), 171.3 (С=0).

N1,И2-бис(1-фенилциклопропил-1-карбонил)фенилен-1,2-диамин (15а). Выход 12%, бесцветные кристаллы, т.пл. 124-127°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для C26H25N202 (%): 397.1911. Найдено (%): 397.1907. ИК-спектр, v/см-1: 3296, 3057, 3023, 3013, 2929, 2853, 1661, 1599, 1513, 1467. Масс-спектр (ЭУ), m/z (Ioth (%)): 396 (26) [М]+, 117 (100) [С9Н9]+. Спектр ЯМР *Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.34 и 1.05 (оба м, 2х4Н, СН2СН2), 7.04 (м, 2Н, Н(4,5)), 7.38 (м, 12Н, 2 Ph и Н(3,6)), 8.30 (шир. с, 2Н, 2 NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 15.6 (СН2СН2), 30.6 (С(Г), 125.5 и 125.2 (С(3,6), С(4,5)), 127.6 (р-С), 128.8 (о-С), 130.3 (т-С), 131.3 (С(1,2)), 139.2 (/-С)), 171.9 (С=0).

Аг-(2-аминофенил)-2-метилциклопропанкарбоксамид (14е). Выход 49%, ^-изомер (-95%), бесцветные кристаллы, т.пл. 142-143°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для CuHi5N20 191.1179. Найдено (%): 191.1178. ИК-спектр, v/cm-1: 3414, 3272, 3038, 3002, 2957, 2929, 1639, 1536, 1458. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн (%)): 190 (52) [М]+, 108 (97), 82 (100) [С5Н60]+. Спектр ЯМР ]Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д, J/Гц): 0.58 (м, 1Н, Н(2)), 1.32-0.88 (м, 5Н, СН3, Н2С(3)), 1.58 (м, 1Н, Н(1)), 4.84 (шир. с, 2Н, NH2), 6.53 (дт, V= 1.6, V= 7.5 Гц, 1Н, Н(5')), 6.71 (дд, V= 1.6,3У= 7.5 Гц, 1Н, Н(3')), 6.89 (дт, V= 1.6, V= 7.5 Гц, 1Н, Н(4')), 7.19 (дд, V= 1.6, 3У= 7.5 Гц, 1Н, Н(6')), 9.37 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 15.1 (С(3)), 15.2 (СН3), 17.6 (С(2)), 22.6 (С(1)), 116.3 и 116.0 (С(З'), С(5')), 123.9 (С(Г)), 124.8 (С(4')), 125.5 (С(б')), 141.5 (С(2')), 171.1 (С=0).

И-(2-аминофенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксамид (14f). Выход 2.4 г (40%), бесцветные кристаллы т.пл. 145-147°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для C12H,7N20 (%): 205.1335. Найдено (%): 205.1332. ИК-спектр, v/cm-1: 3429, 3344, 3218, 3037, 1941, 2919, 2865, 1672, 1610, 1590, 1508. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн (%)): 204 (28) [М]+, 108 (100). Спектр ЯМР *Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц): 0.73 (дд, 2J= 4.5,3J = 7.9 Гц, 1Н, Нь(3)), 0.98 (дд, 2J = 4.5, V= 4.6 Гц, 1Н, На(3)), 1.18 и 1.15 (оба с, 2хЗН, 2 СН3), 1.68 (м, 1Н, Н(1)), 4.70 (с, 2Н, NH2), 6.55 (дт, V= 1.5, 3У = 7.6 Гц, 1Н, Н(5')), 6.73 (дд, V = 1.5, V= 7.6 Гц, 1Н, Н(3')), 6.89 (дт, 4J= 1.7,3J = 7.6 Гц, 1Н, Н(4')), 7.19 (дд, 4J = 1.7, V= 7.6 Гц, 1Н, Н(6')), 9.09 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, Ô, м.д.): 18.3, 19.4, 20.6, 26.5, 28.0, 115.7, 116.1, 123.9, 124.7, 125.2, 141.3, 163.0.

N1 ,М2-бис(2,2-диметилциклопропил-1-карбонил)фенилен-1,2-диамин (15f). Выход 21% (смесь диастереомеров), бесцветные кристаллы, т.пл. 146-149°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для C,8H25N202 (%): 301.1911. Найдено (%): 301.1912. ИК-спектр, v/cm"1: 3274, 3227, 2960, 2951, 2924, 2871, 1664, 1649, 1600, 1527. Масс-спектр (ЭУ), m/z (Ioth (%)): 300 (19) [М]+, 204 (61), 108 (100); Спектр ЯМР 'H (CDC13, 300 МГц, Ô, м.д., J/Гц): 0.82 (дд, 2J = 4.5, 'J =1.9 Гц, 2Н, Нь(3')), 1.21 (м, 2Н, На(3')), 1.25 и 1.19 (оба с, 4хЗН, 2 СН3), 1.38 (дд, 3J = 7.9 и 4.6 Гц, 2Н, Н(1')), 7.30 и 7.11 (оба м, 2х2Н, С6Н4), 8.42 (шир. с, 2Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц, 5, м.д.): 18.7 (СН3), 20.9 (С(З'), 22.8 (С(2')), 27.2 (СН3), 29.5 (С(Г)), 125.7 и 125.5 (С(3,6), С(4,5)), 130.9 (С(1,2)), 171.2 (С=0).

Ы-(2-аминофенил)спиро[2,5]октан-1-карбоксамид (14g). Выход 45%, бесцветные кристаллы, т.пл. 119-121°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для C15H2iN20 (%): 245.1648. Найдено (%): 245.1651. ИК-спектр, v/cm"1: 3392, 3336, 3276, 2924, 2848, 1648, 1500. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн (%)):244 (17) [М]+, 108 (100) [М-С9Н120]+. Спектр ЯМР ^ (DMSO-d6, 200 МГц, 8, м.д., J/Гц): 0.72 (дд, 1Н, 2J = 7.6, V= 3.7), 0.97 (т, 1Н, J= 7.6), 1.13-1.75 (м, 11Н), 4.78 (с, 2Н, NH2), 6.54 (т, 1Н), 6.72 (д, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 9.32 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 19.0, 25.8,

25.9, 26.4, 28.0, 28.7, 29.4, 37.5, 116.5, 117.8, 124.6, 125.6, 126.0, 142.2, 169.9.

1 2

N ,N -бис(спиро[2,5]октил-1-карбонил)фенилен-1,2-диамин (15g). Выход 18% (смесь двух диастереомеров в ratio 2.4:1), бесцветные кристаллы, т.пл. 98-101°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Вычислено для C24H32N202Na (%): 403.2356. Найдено (%): 403.2350. ИК-спектр, v/cm"1: 3246, 2924, 2850, 1653, 1601, 1533, 1447. Масс-спектр (ЭУ), m/z (IoTH (%)): 380 (3) [М]+, 286 (10), 255 (36), 108 (100); Спектр ЯМР *Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц): 0.75 и 0.74 (оба дд, 2J= 4.1, V= 7.6 Гц, 2Н, На(2') в двух изомерах), 0.99 и 0.97 (оба дд, 2J = 4.1, V= 5.1 Гц, 2Н, На(2') в двух изомерах), 1.10-1.70 (м, 22Н, Н(1'), (СН2)5), 7.44 и 7.10 (оба м, 2х2Н, С6Н4), 9.70 и 9.60 (оба шир. с, 2Н, NH в двух изомерах). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 18.23 и 18.18 (С(2')), 25.3, 24.8 и 24.7 (С(5'), С(б'), С(7')), 27.46 и 27.37 (С(1')), 27.86 и 27.73 (С(8')), 28.99 и 29.92 (С((3')), 36.6 (С(4')), 124.3 и 124.1 (С(3,6), С(4,5) оба изомера), 130.3 и 130.4 (С(1,2) в двух изомерах), 169.4 (С=0).

N-(2- аминофенил)спиро[2.2]пентанкарбоксамид (14h). Выход 50%, бесцветные кристаллы, т.пл. 176-176.5°С. Вычислено для Cl2H14N20: С, 71.26; Н, 6.98; N, 13.85. Найдено: С, 71.17; H, 7.03; N, 13.79. ИК-спектр, v/cm"1: 3439, 3362, 3267, 3171, 3061, 2986, 1643, 1590, 1541, 1526, 1456. Масс-спектр (ЭУ), m/z (Ioth (%)): 202 (55) [М]+, 185 (9) [M-NH3]+, 135 (9) [М-С5Н7]+, 108 (100); Спектр ЯМР JH (DMSO-d6, 200 МГц, S, м.д., J/Гц): 0.72-0.95 (м, 4Н, СН2СН2), 1.25-1.40 (м, 2Н, Н2С(2)), 2.16 (дд, V= 4.5 и 7.8 Гц, 1Н, Н(1)), 4.80 (шир. с, 2Н, NH2), 6.53 (дт, V= 1.4,3J= 1.1 Гц, 1Н, Н(5')), 6.71 (дд, 4J= 1.4, V = 7.6 Гц, 1Н, Н(3')), 6.88 (дт, 4J= 1.5, V= 7.6 Гц, 1Н, Н(4')), 7.18 (дд, V= 1.5,3У= 7.7 Гц, 1Н, Н(6')), 9.25 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 4.8 и 6.0 (С(4), С(5)), 13.0 (С(2)), 17.5 (С(3)), 21.4 (С(1)), 116.3 и 116.1 (С(З'), С(5')), 123.9 (С(Г)), 125.5 и 124.9 (С(4'), С(6')), 141.6 (С(2')), 170.3 (С=0).

М-(2-аминофенил)-2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоксамид (14i). Выход 42%, т.пл. 129-132°С. HRMS (ESI-TOF) m/z: [М+Н]+ Вычислено для C,4H21N20 (%): 233.1648; Найдено, 233.1652. ИК-спектр, v/cm"1: 3360, 3318, 3274, 2991, 2944, 2922, 2869, 1671, 1648. Масс-спектр (ЭУ), m/z (Ioth (%)): 232 (26) [М]+, 217 (20) [М-Ме]+, 125 (61), 108 (100). Спектр ЯМР *Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., У/Гц): 1.18 (с, 6Н), 1.24 (с, 6Н), 1.34 (с, 1Н), 4.78 (с, 2Н, NH2), 6.52 (тд, 1Н, 3У = 7.8,4У= 1.3), 6.70 (дд, 1Н, 3У= 7.9,4У = 1.3), 6.86 (т, 1Н, 3У= 7.9), 7.17 (д, 1Н, 3У = 7.9), 9.12 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 16.6, 23.6, 27.7, 116.0, 116.3, 124.2 (C-NH2), 124.9, 125.3,

141.5 (C-NH-CO), 169.7 (C(O)N).

1 2

N ,N-6uc(2,2,3, 3-тетраметилциклопропил-1 -карбонил)фенилен-1,2-диамин (15i). Выход 20%, т.пл. 178-179°С. Найдено, %: С, 74.27; Н, 9.02; N, 7.73. Вычислено, %: С, 74.12; Н, 9.05; N, 7.86. ИК-спектр, v/cm"1: 3427, 3303, 2988, 2946, 2922, 2868, 1654, 1601, 1535, 1522, 1475, 1445. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10тн.(%)): 356 (8) [М]+, 341 (7) [М-СН2]+, 259 (10) [М-С7Н13]+, 125 (100) [С7Н13СО]+. Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.18 (с, 6Н), 1.24 (с, 6Н), 3.33 (с, 2Н), 7.07-7.13 (дд, 2Н), 7.41-7.48 (шир. дд, 2Н), 9.38 (с, 2Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 16.6 и 23.5 (2x2 СН3), 28.2 (С(2'), С(3')), 37.0 (С(Г)), 124.5 и 124.7 (С(3,6), С(4,5)), 130.8 (С(1,2)), 170.0 (С=0).

2-Аминофенил)-1-цианоциклопропанкарбоксамид (14с)

Дициклогексилкарбодиимид (3.00 г, 14.6 ммоль) прибавляют к раствору 1-цианоциклопропанкарбоновой кислоты (1.60 г, 14.4 ммоль) и 1,2-фенилендиамина (1.74 г, 16.1 ммоль) в дихлометане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 ч и оставляют на ночь. Затем смесь фильтруют, маточник упаривают, остаток растворяют в 40 мл 4% раствора HCl, фильтруют, подщелачивают раствором NaOH до pH = 13 и фильтруют еще раз. Полученный остаток далее сушат в вакууме, получая 2с (1.63 г, 56%), бесцветные кристаллы, т.пл. 132-134°С. HRMS вычислено для CiiHnN30: М+Н, 202.0975. Найдено: m/z 202.0980. ИК-спектр, v/смГ1: 3405, 3336, 3213, 3008, 2242, 2237, 1515, 1501. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1от„.(%)): 201 (52) [М]+, 135 (100) [M-C3H4CN]+, 107 (67). Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.65 (м, 4Н, СН2СН2), 4.88 (br s, 2Н, NH2), 6.54 (dt, 4У= 1.4,3У= 7.6 Гц, 1Н, Н(5')), 6.72 (дд, 4У= 1.4,3У= 7.6 Гц, 1Н, Н(3')), 6.95 (dt, 4У= 1.5,3У= 7.6 Гц, 1Н, Н(4')), 7.01 (дд, 4У= 1.5,3У= 7.6 Гц, 1Н, Н(6')), 9.22 ((br s, 1Н, NH). Спектр ЯМР |3С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 14.2 (С(1)), 16.8 (С(2), С(3)),

115.7 и 115.5 (С(З'), С(5')), 119.9 (CN), 121.9 (С(Г)), 126.8 и 126.6 (С(4'); С(6')), 143.2 (С(2')), 164.2 (С=0).

2-(1-Ацетамидоциклопропил)-1Н-бензимидазол (17)

Этил хлорформиат (0.54 г, 5 ммоль) прибавляют к раствору 1 -(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты (1.0 г, 5 ммоль) и Et3N (0.51 г, 5 ммоль) в СН2С12 (50 мл) при -5-0°С и смесь перемешивают 30 мин. Раствор of 1,2-фенилендиамина (0.58 г, 5.4 ммоль) в СН2С12 (50 мл) прибавляют к смеси при 0°С втечение 15 мин. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, промывают водой, сушат над безводным MgS04 и растворитель упаривают. Остаток растворяют в уксусной кислоте (10 мл) и кипятят втечение 8 ч. Затем смесь обрабатывают насыщенным раствором NaHC03, экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным MgS04 и упаривают с образованием желаемого продукта 5 с выходом 24%, бесцветные кристаллы, т.пл. 197-190°С. Вычислено (%): С, 66.96; Н, 6.09; N, 19.52. C12H13N30. Найдено (%): С, 66.99; Н, 6.11; N, 19.39. ИК-спектр, v/cm"1: 3270, 3053, 3026, 1658, 1538, 1456, 1421. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1от„.(%)): 215 (46) [М]+, 172 (100) [М-Ас]+, 155 (26), 144 (44). Спектр ЯМР 'H (CD3OD, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.35 (дд, j= 7.9, 2j= 4.9 Гц, 2Н, НС-СН), 1.65 (дд, V= 7.9, 2J= 4.9 Гц, 2Н, НС-СН), 2.06 (с, ЗН, СН3), 5.00 (шир. с, 2.2Н, 2 NH), 7.13 и 7.45 (оба м, 2х2Н, С6Н4). Спектр ЯМР 13С (CD3OD, 75 МГц, Ô, м.д.): 19.3 (СН2СН2), 22.9 (СН3), 31.9 (С(Г)), 115.2 (С(3а), С(7а)), 123.1 (С(4), С(5), С(6), С(7)), 158.1 (С(2)), 175.0 (С=0).

Синтез 2-(1-цианоциклопропил)бензимидазола (18)

Раствор of /У-(2-аминофенил)-1-цианоциклопропанкарбоксамида (1.63 г, 8 ммоль) в муравьиной кислоте (4 мл) кипятят втечение 45 мин, упаривают в вакууме и обрабатывают насыщенным раствором NaHC03. Смесь фильтруют, упаривают в вакууме и разделяют колоночной хроматографией (хлороформ-AcOEt, 1:1) с образованием 2-(1-цианоциклопропил)бензимидазола (Rf — 0.39) и 2-(3,4-дигидро-2#-пиррол-4-ил)-1#-бензимидазола (Rf = 0.22) с выходами 82 и 10% соответственно, которые дополнильно перекристаллизовывают из хлороформа.

Соединение 18, бесцветные кристаллы, т.пл. 178-183°С. Вычислено (%): С, 72.11; Н, 4.95; N, 22.94. CUH9N3. Найдено (%): С, 72.03; Н, 5.00; N, 22.83. ИК-спектр, v/cm-1: 3095, 2983, 2936, 2841, 2242, 1543, 1454, 1422. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10Тн.(%)): 183 (93) [М]+, 182 (81) [М-Н]+, 155 (20), 143 (100). Спектр ЯМР 'H ((CD3)2CO, 200 МГц, 5, м.д.,

J/Гц): 1.80-2.00 (м, 4Н, СН2СН2), 7.19 и 7.53 (оба м, 2х2Н, С6Н4), 11.6 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С ((CD3)2CO, 50 МГц, 5, м.д.): 10.4 (С(Г)), 19.2 (СН2СН2), 119.1 и 113.2 (шир., С(4), С(7)), 121.0 (CN), 123.2 (С(5), С(6)), 133.3 и 139.2 (шир., С(3а), С(7а)), 150.5 (С(2)).

Соединение 26. ИК-спектр, v/cm"1: 3383, 3170, 3056, 2801, 2744, 1723, 1619. Спектр ЯМР 'H (CD3CN, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц): 2.54 (м, 2Н, Н(4')), 4.32 (м, 2Н, Н2С(5')), 4.58 (м, 1Н, Н(3')), 5.41 (шир. с, 1Н, NH), 7.62 и 7.30 (оба м, 2х2Н, С6Н4),8.04 (шир. с, 1Н, =СН). Спектр ЯМР 13С (CD3CN, 75 МГц, 5, м.д.): 29.8 (С(З'), 32.0 (С(4')> 61.2 (С(5')),

116.2 (С(4) и С(7)), 124.1 (С(5) и С(6)), 138.77 (С(2')), 162.1 (С(2)).

Синтез замещенных циклопропилбензимидазолов из MOHO-N-ацилированных фенилендиаминов

Раствор соответствующего 7У-(2-аминофенил)циклопропанкарбоксамида (10 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) кипятят втечение 3 ч. Кислоту далее упаривают, смесь обрабатывают насыщенным раствором NaHC03 и фильтруют. Остаток сушат в вакууме с образованием желаемого продукта.

2-(1-Феншциклопропил)-1Н-бензимидазол (16). Выход 98%, бесцветные кристаллы, т.пл. 196-199°С. HRMS вычислено для Ci6HhN2: М+Н, 235.1230. Найдено (%): m/z 235.1234. ИК-спектр, v/cm-1: 3437, 2077, 3056, 2979, 2926, 2652, 1533, 1455, 1410, 1327. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1от„(%)): 234 (82) [М]+, 233 (100) [М-Н]+, 219 (9) [М-СН3]+, 157 (8), 132 (13). Спектр ЯМР 'H (DMSO-d6, 200 МГц, Ô, м.д., J/Гц): 1.34 и 1.58 (оба м, 2х2Н), 7.12 (м, 2Н, Н(5), Н(6)), 7.35-7.92 (м, 7Н, Н(4), Н(7) и Ph), 11.8 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 15.7 (СН2СН2), 114.8 и 114.0 (шир., С(4), С(7)), 24.7 (С(Г)), 120.8 (С(5), С(6)), 126.4 (р-С), 128.6 и 128.1 (о-С, т-С),

140.3 и 137.0 (шир., С(3а), С(7а)), 141.4 (/-С), 157.0 (С(2)). 2-(2-Метилциклопропил)-1Н-бензимидазол (20). Выход 99%, бесцветные кристаллы, т.пл. 217-220°С. Вычислено (%): С, 76.71; Н, 7.02; N, 16.27. CnH12N2. Найдено (%): С, 76.88; Н, 7.02; N, 16.18. ИК-спектр, v/cm"1: 3420, 2051, 2960, 2926, 1548, 1455, 1425. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн(%)): 172 (92) [М]+, 171 (100) [М-Н]+, 157 (43) [М-Ме]+, 156 (45), 132 (11). Спектр ЯМР 'H (DMSO-d6, 300 МГц, Ô, м.д., J/Гц): 1.14 (д, V = 5.9 Гц, ЗН, СН3), 1.22 (м, 1Н, Н(2')), 1.39 и 0.82 (оба м, 2х1Н, Н2С(3')), 1.79 (м, 1Н, Н(1 ')), 7.38 и 7.02 (оба м, 2х2Н, С6Н4), 12.1 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6,

75 МГц, 8, м.д.): 16.3 (С(З')), 17.3 и 16.8 (C(l'), С(2')), 17.9 (СН3), 117.2 и 110.1 (шир., С(4), С(7)), 120.5 (С(5), С(6)), 143.1 и 133.9 (шир., С(3а), С(7а)), 156.5 (С(2)).

2-(2,2-Диметилциклопропил)-1Н-бензимидазол (21). Выход 91%, бесцветные кристаллы, т.пл. 210-213°С. Найдено (%): С, 77.25; Н, 7.60; N, 15.09. C12H14N2. Вычислено (%): С, 77.38; Н, 7.58; N, 15.04. ИК-спектр, v/cm-1: 3052, 2984, 2944, 2912, 2872, 2792, 1548, 1456, 1416. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10Тн.(%)): 186 (88) [М]+, 185 (55) [М-Н]+, 171 (64) [М-СН3]+, 145 (100) [М-С3Н5]+. Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6, 300 МГц, 5, м.д, J/Гц): 1.03 (дд, 1Н, 2J= 8.5, 3J = 5.4), 1.05 (с, ЗН), 1.23 (с, ЗН), 1.38 (т, 1Н, V= 5.4), 1.97 (дд, 1Н, 2J= 8.5, 3J= 5.4), 7.15-7.25 (м, 2Н), 7.50-7.56 (м, 2Н). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 75 МГц, 5, м.д.): 18.5, 18.9, 19.9, 22.2, 25.6, 113.0 (шир.), 119.9, 153.3.

2-Спиро[2,5]окта-1-ил-1Н-бензимидазол (22). Выход 94%, бесцветные кристаллы, т.пл. 236-237°С; Найдено (%): С, 79.68; Н, 8.02; N, 12.31. C15H18N2. Вычислено (%): С, 79.61; Н, 8.02; N, 12.38. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1от„.(%)): 226 (100) [М]+, 225 (60) [М-Н]+, 211 (37) [М-Н-СН2]+, 197 (48) [М-Н-(СН2)2]+, 183 (40) [М-Н-(СН2)3]+, 169 (36) [М-Н-(СН2)4]+, 145 (98) [М-С6Н9]+, 132 (98) [М-С7Н10]+. Спектр ЯМР *Н (DMSO-d6, 200 МГц, 5, м.д, J/Гц): 0.80-1.73 (м, 12Н), 1.87-2.02 (дд, 1Н), 7.02-7.13(м, 2Н), 7.42 (с, 2Н), 12.25 (шир. с, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 50 МГц, 5, м.д.): 17.8, 21.6, 24.3, 24.7, 25.1, 28.1,28.5,36.1, 120.3, 153.6.

2-(Спиропент-1-ил)-1Н-бензимидазол (23). Выход 92%; продукт дополнительно перекристаллизовывают из ацетона, бесцветные кристаллы, т.пл. 200-201°С. Вычислено (%): С, 78.23; Н, 6.57; N, 15.21. C12H12N2. Найдено (%): С, 78.04; Н, 6.50; N, 15.12. ИК-спектр, v/cm"1: 3053, 2993, 2898, 2747, 2666, 2645, 1550, 1531, 1454, 1427. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн.(%)): 184 (37) [М]+, 183 (100) [М-Н]+, 156 (21) [М-С2Н4]+, 143 (10). Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6, 300 МГц, 5, м.д, J/Гц): 0.70 (м, 1Н, Нь(2')), 0.93 (м, 4Н, СН2СН2),

I.54 (м, 2Н, Н(Г) и На(2')), 7.02 (м, 2Н, Н(5), Н(6)), 7.46 и 7.37 (оба м, 2х1Н, Н(4), Н(7)),

II.9 (шир. с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6, 75 МГц, 5, м.д.): 4.3 и 6.1 (СН2СН2), 13.9 (С(2')), 16.1 (С(Г)), 110.0 и 117.2 (шир, С(4), С(7)), 17.8 (С(З')), 120.2 и 120.5 (С(5), С(6)), 142.8 и 133.8 (шир, С(3а), С(7а)), 155.2 (С(2)).

2-(2,2,3,3-Тетраметилциклопропил)-1Н-бензимидазол (24). Выход 90%, бесцветные кристаллы, т.пл. 198-199°С. Найдено (%): С, 78.42; Н, 8.42; N, 13.14. C14H18N2. Вычислено (%): С, 78.46; Н, 8.47; N, 13.07. ИК-спектр, v/cm"1: 3084, 3052, 2984, 2816, 2772, 2656, 1536, 1416. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10т„(%)): 214 (23) [М]+, 199

100) [М-Ме]+, 173 (24). Спектр ЯМР 'Н (ОМБО-ёб, 200 МГц, 5, м.д., 1/Гц): 1.22 и 1.26 (оба с, 2х6Н), 1.62 (с, 1Н, Н(Г)), 7.07 (м, 2Н, Н(5), Н(6)), 7.35 и 7.49 (оба м, 2х1Н, Н(4), Н(7)), 11.5 (шир. с, 1Н, №1). Спектр ЯМР 13С (0М80-с16, 50 МГц, 8, м.д.): 17.3, 22.9, 25.8, 31.2, 109.7, 117.5, 120.3 (шир.), 152.8.

Синтез 2-(1-метилциклопропил)-1Н-бензимидазола (28).

1-Метилциклопропанкарбонитроил (17) (3.24 г, 40 ммоль) прибавляют к раствору НС1 (1.6 г, 44 ммоль) в смеси абсолютного этанола (2.02 г, 44 ммоль) и сухого эфира (20 мл) при 0°С и реакционную смесь выдержали в течении 48 часов в холодильнике. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают абс. эфиром, высушивают в вакууме с образованием этил 1-метилциклопропанкарбимидата (2.1 г, 33%), который используют в следующем синтезе без дополнительной очистки. Полученный продукт прибавляют к раствору 1,2-фенилендиамина (1.27 г, 13 ммоль) в абсолюном этаноле (19 мл) и смесь кипятят втечение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и упаривают. Остаток растворяют в воде (19 мл) и концентрированный раствор аммиака (2 мл) прибавляют в смесь. Осадок фильтруют, промывают холодной водой и сушат в вакууме с образованием 2-(1-метилциклопропил)-1//-бензимидазола (1.27 г, 58%). Для дополнительной очистки продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и этанола (1:1), бесцветные кристаллы, т.пл. 240-244°С. Вычислено для СцН)2М2 (%): С, 76.71; Н, 7.02; И, 16.27. Найдено (%): С, 76.57; Н, 7.09; N. 16.14. ИК-спектр, у/см"1: 3001, 2970, 2931, 2887, 2844, 2794, 1543, 1460, 1408. Масс-спектр (ЭУ), т/г (10ТН(%)): 172 (62) [М]+, 171 (100) [М-Н]+, 157 (44) [М-Ме]+, 156 (36), 132 (18). Спектр ЯМР 'Н (ОМБО-ф,, 200 МГц, 8, м.д., 1/Гц): 0.88 и 1.20 (оба м, 2х2Н, СН2СН2), 1.53 (с, ЗН, СН3), 7.08 и 7.44 (оба м, 2х2Н, С6Н4), 12.0 (шир. с, 1Н, №1). Спектр ЯМР 13С (ЭМ80-с16, 50 МГц, 8, м.д.): 14.5 (С(1')), 16.1 (СН2СН2), 114.0 и 115.4 (шир., С(4), С(7)), 20.6 (СН3), 120.5 (С(5), С(6)), 137.1 и 132.6 (шир., С(3а), С(7а)), 158.6 (С(2)).

1-Бензил-2-винил-1Н-бензимидазол (18).

Суспензию (60%) гидрида натрия (2.63 г, 65 ммоль) прибавляют порциями к раствору 2-винил-1//-бензимидазола (9.00 г, 65 ммоль) в сухом диметилформамиде (60 мл), и реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем бензилхлорид (9.7 г, 68.7 ммоль) прибавляют, и смесь дополнительно перемешивают 12 ч. После этого смесь обрабатывают водой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над безводным MgS04 и упаривают. Колоночная хроматография на Si02 (EtOAc-hexane, 1:5) дает желаемый продукт (11.4 г, 78%) в виде масла. Продукт склонен к полимеризации, поэтому его следует незамедлительно использовать в дальнейшей стадии. ИК-спектр, v/cm-1: 2976, 1497, 1455, 1427, 1047. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10ТН (%)): 234 (58) [М]+, 233 (28) [М-Н]+, 219 (20) [М-СН3]+, 91 (100) [Вп]+. Спектр ЯМР 'Н (CDC13, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц): 5.40 (с, 2Н, СН2), 5.67 (дд, V = 11.0, 2J= 1.4 Гц, 1Н, Нь), 6.58 (дд, 3J= 17.2, 2J= 1.4 Гц, 1Н, На), 6.72 (дд, 3J= 17.2 и 11.0 Гц, 1Н, =СН), 7.10 (м, 2Н, о-Н), 7.20-7.42 (м, 6Н, Н(5), Н(6), Н(7), т-Н, р-Щ, 7.79 (м, 1Н, Н(4)). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц, 5, м.д.): 47.0 (СН2), 109.8 (С(7)), 123.1, 122.9 и 119.9 (С(4), С(5), С(6)), 123.7 (=СН2), 126.2 (о-С), 128.0 (р-С), 129.1 {т-С), 136.1 и 135.6 (/-С, С(7а)), 143.1 (С(3а)), 150.8 (С(2)).

Метил Е- и Z-2-(l-бeнзuл-lH-бeнзuмuдaзoл-2-uл)uiuклonponaнкapбoкcuлam (Е-и Z-31).

Смесь 1 -бензил-2-винил-1 Н-бензимидазола (8.07 г, 34 ммоль), метилдиазоацетата (6.90 г, 69 ммоль) и 30 мл of п-ксилоле кипятят втечение 3 ч. Растворитель упаривают в вакууме и реакционную смесь разделяют колоночной хроматографией на Si02 (СНС13-ЕЮАс, 1:1). Первый продукт перекристаллизовывают из смеси of EtOAc-hexanes (5:1) с образованием 1.16 g (11%) Z-31 в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 168-168.5°С. Вычислено (%): С, 74.49; Н, 5.92; N, 9.14. C19H18N202. Найдено (%): С, 74.68; Н, 5.94; N, 9.18. ИК-спектр, v/cm-1: 3074, 3066, 3027, 3003, 2953, 1727, 1462, 1411, 1388. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10тн (%)): 306 (29) [М]+, 275 (8) [М-МеО]+, 247 (21) [М-С02Ме]+, 233 (19), 215 (26), 183 (20), 156 (28), 155 (30), 91 (100) [Вп]+. Спектр ЯМР 'Н (CDC13, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.50 (ддд, 3J= 8.9 и 7.0,2J= 3.3 Гц, 1Н, Нь(3)), 2.10-2.23 (м, 2Н, Н(2), На(3)), 2.37 (ддд, 3У= 8.9, 8.8 и 6.9 Гц, 1Н, Н(1)), 3.42 (с, ЗН, ОСН3), 5.38 (с, 2Н, СН2), 7.08 (м, 2Н, о-Н), 7.15-7.41 (м, 6Н, Н(5'), Н(б'), Н(7'), т-Н, р-Щ), 7.77 (м, 1Н, Н(4')). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц, 5, м.д.): 11.8 (С(3)), 17.3 (С(1)), 20.7 (С(2)), 46.9 (СН2), 51.9 (ОСН3), 109.5 (С(7')), 119.9 (С(4')), 122.0 и 122.6 (С(5'), С(6')), 126.3 (о-С), 127.8 (р-С), 128.9 (т-С), 135.9 и 135.7 (/-С, С(7'а)), 142.5 (С(З'а)), 150.7 (С(2'))> 170.7 (СОО). Второй продукт дополнительно очищают колоночной хроматографией (CHCl3-EtOAc, 4:1) с образованием 5.92g (56%) isomer £-31 в виде бесцветного масла. HRMS. Вычислено для C19H18N202: М+Н, 307.1447. Найдено (%): m/z 307.1442. ИК-спектр, v/cm -1: 3063, 3032, 2951, 1729, 1523, 1497, 1462, 1454. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн(%)): 306 (41) [М]+, 275 (9) [М-МеО]+, 247 (24) [М-С02Ме]+, 233 (21) [М-СН2С02Ме]+, 215 (31)

M-Bn]+, 183 (22), 156 (30), 155 (33), 91 (100), [Bn]+. Спектр ЯМР !H (CDC13, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц): 1.62 (ддд, 3J= 9.0 и 5.6, 2J= 4.3 Гц, 1Н, Н(ЗЬ)), 1.82 (ддд, 3J= 8.7 и 6.1, 2J = 4.3 Гц, 1Н, Н(3а)), 2.31 (ддд, 3J= 8.7, 5.6 и 4.1 Гц, 1Н, Н(2)), 2.57 (ддд, 3J = 9.0, 6.1 и 4.1 Гц, 1Н, Н(1)), 3.67 (с, ЗН, ОСН3), 5.46 и 5.42 (оба д, 2J= 16.7 Гц, 2х1Н, СН2)), 7.07 (м, 2Н, о-Н), 7.18-7.34 (м, 6Н, Н(5'), Н(б'), Н(7'), т-Я, р-Щ, 7.71 (дд, 3J= 6.3, 4J= 1.8 Гц, 1Н, Н(4')). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц, 8, м.д.): 16.0 (С(3)), 17.9 (С(2)), 23.1 (С(1)), 47.0 (СН2), 52.1 (ОСН3), 109.4 (С(7')), 119.3 (С(4')), 122.6 и 122.4 (С(5'), С(6')), 126.4 (о-С), 127.9 (р-С), 129.0 (т-С), 135.8 и 135.7 (/-С, С(7'а)), 142.2 (С(З'а)), 153.2 (С(2')), 172.9 (СОО).

Метил Е-2-(1Н-бензимидазол-2-ил)циклопропанкарбоксилат (Е-32).

Раствор смеси соединений Е- и Z-31 (1.31 г, 4.3 ммоль) в МеОН (40 мл) гидрирубт с использованием 5% Pd/C и уксусной кислоты (43 mg, 8.5 ммоль) при 100°С и 100 bar Н2 втечение 7 ч. Раствор упаривают, остаток разделяют колоночной хроматографией (элюент — СНС13) и дополнительно перекристаллизовывают из смеси EtOAc-гекеан (3:1) с образованием только е-20 (0.28 г, 30%), т.пл. 166-170°С. Вычислено (%): С, 66.65; Н, 5.59; N, 12.96. C12H12N202. Найдено (%): С, 66.51; Н, 6.63; N, 12.86. ИК-спектр, v/cm"1: 3065, 2999, 2853, 1734, 1550, 1441, 1428. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1от„.(%)): 216 (34) [М]+, 185 (39) [М-ОСН3]+, 157 (100) [М-С02СН3]+, 156 (59) [М-НС02Ме]+. Спектр ЯМР 'H (CD3OD, 300 МГц, 8, м.д., J/Гц): 1.65 (ддд, 3У = 9.2, 5.9, 2J = 4.4 Гц, 1Н, Н(ЗЬ)), 1.69 (ддд, 3J = 8.5, 6.2, 2J= 4.4 Гц, 1Н, Н(3а)), 2.32 (ддд, V = 8.5, 5.9 и 4.1 Гц, 1Н, Н(2)), 2.68 (ддд, V= 9.2, 6.2 и 4.1 Гц, 1Н, Н(1)), 3.74 (с, ЗН, ОСН3), 7.19 (м, 2Н, Н(5'), Н(6')), 7.47 (м, 2Н, Н(4'), Н(7')). Спектр ЯМР |3С (CD3OD, 50 МГц, 8, м.д.): 16.5 (С(3)), 20.1 (С(1)), 23.9 (С(2)), 52.7 (ОСН3), 115.3 (шир., С(4), С(7)), 123.5 (С'(5), С(6)), 141.8 и 136.4 (С(3а), С(7а)), 154.9 (С(2')), 174.2 (СОО).

3.3. Синтез циклопропилтиазолов.

2-Циклопропилбензо[(1]тиазол (33)

К раствору 2.5 г (20.0 ммоль) о-аминотиофенола и 2.75 мл (20.0 моль) триэтиламина в 13 мл сухого ацетонитрила прикапали при 0°С при перемешивании раствор 2.09 г (20 ммоль) хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты в 2 мл сухого ацетонитрила. Затем реакционную массу перемешивали в тех же условиях в течение 1 ч и добавили 100 мл воды. Выпавший осадок отфильтровали, промыли 5%-ной водной соляной кислотой, затем водой и высушили на воздухе. Получили 3.5 г (91%) продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Смешали 3.5 г (18.0 ммоль) ацилированного тиоаминофенола с 15 г полифосфорной кислоты и нагревали полученную смесь в течение 1 ч при 180 °С. Реакционную массу охладили, вылили в 150 мл холодной воды и подщелочили водным раствором аммиака до нейтральной среды. Продукт экстрагировали 2 раза по 50 мл этилацетата, экстракт высушили над безводным MgS04 и упарили. Остаток очистили на короткой колонке (СНС13). Получили светло-коричневую маслянистую жидкость. Выход 2.2 г, 70% (63% относительно тиоанилина). HRMS (ESI) Вычислено для C10H10NS [М+Н]: 176.053396. Найдено 176.0527. ИК (тонкий слой, пл. NaCl) ИК-спектр, v/cm'1: 3064, 3008, 1520, 1440, 1108, 1048, 760, 728. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDC13) 5 1.191.23 (д, 4Н, 2хСН2, 3J = 6.6Гц), 2.33-2.43 (м, 1Н, СН, 3J = 6.6Гц), 7.25-7.32 (dt,lH, Н(5), 3J =8.0Гц, 4J = 0.8Гц), 7.37-7.44 (дт, 1Н, Н(6), 3J =8.0Гц, 4J = 0.9Гц), 7.75-7.80(д, 1Н, Н(7), 3J =8.0Гц), 7,89(д, 1Н, Н(4), 3J =8.0Гц). Спектр ЯМР ,3С (75 МГц, CDC13) 8 11.7 (2хСН2) 15.3 (СН), 121.4 (С(7)), 122.1 (С(4)), 124.3 (С(5)), 125.9 (С(6)), 134.1 (С(3а)), 153.4 (С(7а)), 174.5 (С(2)). Масс-спектр (ЭУ), m/z (10Тн.(%)): 175 (74) [М]+, 174 (100) [М-Н]+, 149 [М-С2Н2]+.

4-Метил-2-циклопропилтиазол (36)

Раствор 2.7 г (27.0 ммоль) тиоамида циклопропанкарбоновой кислоты и 2.5г (27.0ммоль) хлорацетона в 100 мл метанола кипятили в течение 10 часов. Реакционную массу упарили, добавили 150мл насыщенного раствора NaHC03 и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Получили прозрачную маслянистую жидкость. Выход 3.1 г, 83%. Найдено (%): С, 60.29; Н, 6.56; N, 10.01. C7H9NS. Вычислено (%): С, 60.39; Н, 6.52; N, 10.06. ИК (тонкий слой, пл. NaCl): 3088, 3008, 2952, 2924, 1680, 1528. Масс-спектр (ЭУ), m/z (10Тн.(%)): 139 (72) [М]+, 138 (100) [М-Н]+, 113 (32) [М-С2Н2]+, 72 (52) [M-C3H5CN]+, 71 (66) [M-C3H6CN]+. Спектр ЯМР 'Н (CDC13, 200 МГц, 8, м.д., //Гц): 0.94-1.14 (м, 4Н), 2.21-2.24 (м, 1Н), 2.36 (с, ЗН), 6.59 (с, 1Н). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 50 МГц): 10.9, 14.5, 17.2, 110.8, 152.1, 172.4.

4-Фенил-2-циклопропилтиазол (37)

Раствор 2.00 г (20.0 ммоль) тиоамида циклопропанкарбоновой кислоты и 3.1 г (20.0 ммоль) Г-хлорацетофенона в 100 мл метанола кипятили в течение 10 часов.

Реакционную массу упарили, добавили 150мл насыщенного раствора NaHC03 и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Выход 3.6 г, 90%. Найдено (%): С, 71.69; Н, 5.48; N, 6.90. Ci2HnNS. Вычислено (%): С, 71.60; Н, 5.51; N, 6.96. ИК (тонкий слой, пл. NaCl): 3112, 3064, 3024, 3004, 1688, 1652, 1600. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1от„.(%)): 201 (82) [М]+, 202 (66) [М-Н]+, 175 (32) [М-С2Н2]+, 134 (100) [M-C3H5CN]+. Спектр ЯМР 'H (CDC13, 200 МГц, 5, м.д., J/Гц) 1.10-1.20 (м, 4Н), 2.30-2.46 (м, 1Н),7. 22 (с, 1Н), 7.25-7.47 (м, ЗН), 7.86-7.93 (м, 2Н). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 50 МГц) 11.1 (СН2СН2), 14.7 (СН), 110.3 (С(5)), 126.3 и 128.7 (о- и т-СН), 127.9 (р-СН), 133.8 (/-С), 154.8 (С(4)), 173.5 (С(2)).

2-Метил-4-циклопропилтиазол (38)

Раствор 2.1 г (28.0 ммоль) тиоацетамида и 4.6 г (28.0 ммоль) (бромметил)циклопропилкетона в 100мл метанола кипятили в течение 2 часов. Реакционную массу упарили, добавили 150 мл насыщенного раствора NaHC03 и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Получили прозрачную маслянистую жидкость. Выход 2.6 г, 67%. Найдено (%): С, 60.42; Н, 6.58; N, 9.99. C7H9NS. Вычислено (%): С, 60.39; Н, 6.52; N, 10.06. ИК (тонкий слой, пл. NaCl): 3412, 3108, 3087, 3008, 1525, 1501, 1463; Масс-спектр (ЭУ), m/z (10тн.(%)): 201 (100) [М]+, 200 (81) [М-Н]+, 175 (10), 121 (49). Спектр ЯМР 'Н (CDC13, 200 МГц, Ô, м.д., J/Гц): 0.80-0.99 (м, 4Н), 1.90-2.10 (м, 1Н), 2.64 (с, ЗН), 6.63 (с, 1Н). Спектр ЯМР |3С (CDC13, 50 МГц): 7.8, 12.2, 13.6, 19.3, 110.1, 158.5, 165.4.

2-Фенил-4-циклопропилтиазол (39)

Раствор 3.84 г (28.0 ммоль) тиобензамида и 4.6 г (28.0 ммоль) (бромметил)циклопропилкетона в 100мл метанола кипятили в течение 2 часов. Реакционную массу упарили, добавили 150 мл насыщенного раствора NaHC03 и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Получили прозрачную маслянистую жидкость. Выход 95%. Найдено (%):С, 71.65; Н, 5.53; N, 6.99. C12HnNS. Вычислено (%):С, 71.60; Н, 5.51; N, 6.96. ИК (тонкий слой, пл. NaCl): 3412, 3108, 3087, 3008, 1525, 1501, 1463. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн.(%)): 201 (100) [М]+, 200 (81) [М-Н]+, 175 (10), 121 (49). Спектр ЯМР 'Н (CDC13, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц):, Ô: 0.95 (м, 4Н, СН2СН2), 2.08 (м, 1Н, СН), 6.79 (с, 1Н, Н(5)), 7.39 (м, ЗН, т- и р-СН), 7.90 (м, 2Н, о-СН). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц, 5, м.д.):, S: 8.2 (CH2CH2), 12.3 (CH), 110.6 (С(5)), 126.5 и 128.9 (о- и т-СН), 129.8 (р-СН), 133.9 (/-С), 159.9 (С(4)), 167.4 (С(2)).

2-Пиридин-4-ил-4-циклопропилтиазол (40)

Раствор 3.86 г (28.0 ммоль) тиоамида пиридинкарбоновой кислоты и 4.6 г (28.0 ммоль) (бромметил)циклопропилкетоиа в 100мл метанола кипятили в течение 2 часов. Реакционную массу упарили, добавили 150 мл насыщенного раствора NaHC03 и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Получили прозрачную маслянистую жидкость. Выход 62%. Найдено (%):С, 65.22; Н, 5.51; N, 13.91. Вычислено (%):С, 65.32; Н, 4.98; N, 13.85. ИК (тонкий слой, пл. NaCl): 3406, 3085, 3033, 3009, 1597, 1518, 1410. Масс-спектр (ЭУ), m/z (1отн.(%)): 202 (100) [М]+, 201 (78) [М-Н]+, 122 (34), 97 (85). Спектр ЯМР 'Н (CDC13, 300 МГц, 5, м.д., J/Гц):, 5: 0.99 (м, 4Н, СН2СН2), 2.10 (м, 1Н, СН), 6.95 (с, 1Н, Н(5)), 7.77 (д, 2Н, Н(З'), Н(5'), J= 6 Гц), 8.68 (д, 2Н, Н(2'), Н(б'), J= 6 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 75 МГц, 5, м.д.):, 5: 8.4 (СН2СН2), 12.3 (СН), 112.7 (С(5)), 120.2 (С(З'), С(5')), 140.7 (С(4')), 150.3 (С(2'), С(6')), 161.0 и 164.1 (С(2) и С(4)).

3.4. Синтез циклопропилоксадиазолов

3-Метил-5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол

К раствору 6.2 г (84 ммоль) ацетамидоксима и 6.7г (84 ммоль) пиридина в 70 мл сух. ацетонитрила прикапали при 0 °С при перемешивании раствор 8.8 г (84 ммоль) хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты. Реакционную массу выдержали при комнатной температуре в течении 1 ч, вылили в 300 мл воды и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Полученный полупродукт нагревали при 140-150°С в течение 1 часа, охладили, растворили в 100мл хлороформа. Раствор промыли насыщенным раствором NaHC03, водой, высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Продукт очищали перегонкой, Ткип= 80-82С(15 мм Hg). Получили 5.5 г (53%) З-метил-5-циклопропил-1,2,4-оксадиазола.

5-Метил-3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол

К раствору 7.5 г (75 ммоль) амидоксима циклопропанкарбоновой кислоты и 6.5г (82 ммоль) пиридина в 70 мл сух. CH3CN прикапали при 0 °С при перемешивании раствор 6.5 г (82 ммоль) ацетилхлорида. Реакционную массу выдержали при комнатной температуре в течении 1 ч, вылили в 300 мл воды и экстрагировали 3 раза по 70 мл хлороформа. Экстракт высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Полученный полупродукт нагревали при 140-150°С в течение 1 часа, охладили, растворили в 100мл хлороформа. Раствор промыли насыщенным раствором NaHC03, водой, высушили над безводным Na2S04 и упарили в вакууме. Получили 6.0 г (65%) 5-метил-3-циклопропил-1,2,4-оксадиазола.

3.4. Перегруппировка 2-циклопропилбензимидазолов.

Общий метод получения гидрогалогенидов 2-циклопропил-1Н-бензимидазолов

К раствору 6.0 ммоль 2-циклопропилбензимидазола в 15 мл метанола прибавили раствор галогеноводородной кислоты (7.2 ммоль HHal) и перемешали. Полученный раствор упарили досуха, остаток высушили в вакууме. Полученные гидрогалогениды были далее использованы без дополнительной очистки.

2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол

Гидробромид 2-циклопропил-1#-бензимидазола (1.00 г, 4.2 ммоль) нагревали при 200°С в течение 10 мин и охладили до комнатной температуры. Образовавшуюся массу измельчили, растворили в 15 мл воды, полученный раствор отфильтровали от нерастворимых остатков. К фильтрату прибавили раствор 1.15 г (8.3 ммоль) К2С03 в 5 мл воды. Полученную смесь проэкстагировали 3 раза по 15 мл хлористого метилена. Экстракт посушили над безводным MgS04 и упарили. Выход 0.43 г (65%).

Общий метод перегруппировки 2-циклопропилбензимидазолов, содержащих заместители в ароматическом кольце, в присутствии NH4I

Замещенный 2-циклопропилбензимидазол (5,3 ммоль) перетерли в ступке с 0,93 г (6,4 ммоль) NH4I и нагревали при 150°С в течение времени, указанного в таблице. После охлаждения до комнатной температуры к смеси прибавили 5% раствор NaHC03 (20 мл) и дважды проэкстрагировали 20 мл этилацетата. Экстракт посушили над безводным MgS04 и упарили. Остаток после упаривания перекристаллизовали из смеси толуола и ацетонитрила.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Саликов, Ринат Фаритович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Katritzky A. R. Introduction: Heterocycles // Chem. Rev. - 2004. - V. 104. - Iss. 5. -P. 2125-2126.

2. Islam I., Skibo E. B. Synthesis and physical studies of azamitosene and iminoazamitosene reductive alkylating agents. Iminoquinone hydrolytic stability, syn/anti isomerization, and electrochemistry // J. Org. Chem. - 1990. - V. 55. - Iss. 10.-P. 3195-3205.

3. Gallagher T. F., Seibel G. L., Kassis S. et al. Regulation of stress-induced cytokine production by pyridinylimidazoles; inhibition of CSBP kinase // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 1997. - V. 5, - Iss. 1, - P. 49-64.

4. Snyder H. R., Benjamin L. E. Nitrofuryl heterocycles. IX. Some derivatives and analogs of 6,7-dihydro-3-(5-nitro-2-furyl)-5H-imidazo[2,l-b]thiazolium chloride // J. Med. Chem. - 1970,-V. 13.-Iss. l.-P. 164-165.

5. Седавкина В. А., Беспалова Г. В., Гаранжа В. Г., Куликова JI.K. Синтез и антимикробные свойства замещенных 2,3-триметилентиазолиевых солей и некоторых тиоцианиновых красителей // Хим.-Фарм. Жур. - 1976. - Т. 10. - В. 1. -С. 66-67.

6. Brandes J. L., Kudrow D., Stark S. R., O'Carroll C. P., Adelman J. U., O'Donnell F. J., Alexander W. J., Spuill S. E., Barrett P. S., Lener S. E. // J. Am. Med. Assoc. -2007. - V. 297. - P. 1443-1454.

7. Adams D., Benardeau A., Bickerdike M. J., Bentley J. M., Bissantz C., Bourson A., Cliffe I. A., Hebeisen P., Kennett G. A., Knight A. R., Malcolm C. S., Mizrahi J., Plancher J.-M., Richter H., Rover S., Taylor S., Vickers S. P. // CHIMIA Int. J. Chem. -2004.-V. 58.-P. 613-620.

8. Soldevilla A., Sampedro D. Preparation and application of cyclopropylimines in organic synthesis. A review // Organic Preparations and Procedures International. -2007. - V. 39. - Iss. 6. - P. 561-590.

9. Fittig R., Roeder F. Ueber eine neue mit der Crotonsaure isomere saure // Ber. - 1883. - V. 16. - Ausg. 2. - S. 2592-2593.

10. Perkin W. H. LXXVIII. - On the synthetical formation of closed carbon-chains // J. Chem. Soc. - 1885 - P. 801-855.

11. Pittman C. U., McMannus S. P. Rearrangement of protonated cyclopropyl ketones to 1 -oxacyclopent-1 -eny 1 cations//J. Am. Chem. Soc. - 1969. -V. 91. - P. 5915-5918.

12. Lambert J. B., Napoli J. J., Johnson K. K., Taba K. N., Packard B. S. Scope, limitations, and mechanism of the homoconjugate electrophilic addition of hydrogen halides // J. Org. Chem. - 1985. - V. 50. - Iss. 8. - P. 1291-1295.

13. Dieter R. K., Pounds S. Ring-opening reactions of electrophilic cyclopropanes // J. Org. Chem. - 1982. - V. 47. - Iss. 16. - P. 3174-3177.

14. Miller R. D., McKean D. R. Ring opening of cyclopropyl ketones by trimethylsilyl iodide // J. Org. Chem. - 1981. -V. 46. - Iss. 14. - P. 2412-2414.

15. Walborsky H. M., Plonsker L. Cyclopropanes. VIII. Rates of ring opening of substituted cyclopropyl ketones and carbinoles // J. Am. Chem. Soc. - 1961. - V. 9. -P.2138-2144.

16. Cloke J. B. The formation of pyrrolines from gamma-chloropropyl and cyclopropyl ketimines // J. Am. Chem. Soc. - 1929. - V. 51. - P. 1174-1187.

17. Boeckman R. K. Jr., Jackson P.F., Sabatucci J.P. Mechanistic and synthetic studies of the cyclopropyl iminium ion rearrangement: an efficient route to enammonium salts and related enamines and dienamines // J. Am. Chem. Soc. - 1985. - V. 107. - Iss. 7. -P. 2191-2192.

18. Stevens R. V. General methods of alkaloid synthesis // Acc. Chem. Res. - 1977. - V. 10.-Iss. 6.-P. 193-198.

19. Pinnick H. W., Chang Y.-H. Cyclopropyl imine rearrangement: total synthesis of (±)-isoretronecanol and (±)-trachelanthamidine // Tetrahedron Lett. - 1983. - V. 24. - Iss. 10.-P. 837-840.

20. Vaultier M., Lambert P. H., Carrie R. Use of the inramolecular aza-Wittig reaction for the access to 2-cyclopropyl cyclic imines which are key intermediates in the synthesis of bicyclic alkaloids // Bull. Soc. Chim. Belg. - 1985. - V. 94. - Iss. 7. - P. 449^156.

21. Rawal V. H., Michoud C., Monestel R. F. General strategy for the stereocontrolled synthesis of strychnos alkaloids: a concise synthesis of (±)-dehydrotubifoline // J. Am. Chem. Soc. - 1993,-V. 115.-Iss. 7.-P. 3030-3031.

22. Heidt P. C., Bergmeier S. C., Pearson W. H. Synthesis of indolizidines by the 1,3-dipolar cycloaddition of azidez with methylenecyclopropanes followed by

cyclopropylimine rearrangement 11 Tetrahedron Lett. - 1990. - V. 31. - Iss. 38. ^ P.

5441-5444.

23. Pearson W. H, Bergmeier S. C, Williams J. P. Synthesis of (-)-slaframine and related indolizidines // J. Org. Chem. - 1992. - V. 57. - Iss. 14. - P. 3977-3987.

24. Boeckman R. K. Jr, Goldstein S. W, Walters M. A. Synthetic studies of the cyclopropyl iminium ion rearrangement. 3. Application of the cyclopropyl acyliminium ion rearrangement to a concise and highly convergent synthesis of (±)-lycorine // J. Am. Chem. Soc. - 1988. - V. 110. - Iss. 24. - P. 8250-8252.

25. Bennett III R. B, Cha J. K. // Tetrahedron Lett. - 1990. - V. 31. - Iss. 38. - P. 54375440.

26. Saha S, Reddy Ch. V. R, Patro B. Facile two-step synthesis of crispine A by cyclopropylimine rearrangement // Tetrahedron Lett. - 2011. - V. 52. - Iss. 31. - P. 4014-4016.

27. Grabe K, Zwafelink B, Doye S. One-pot procedure for the synthesis of N-substituted 2-(arylmethyl)pyrrolidines from l-aryl-2-cyclopropylalkynes and primary amines by a hydroamination/cyclopropylimine rearrangement/reduction sequence // Eur. J. Org. Chem. - 2009. - V. 2009. - Iss. 32. - P. 5565-5575.

28. Funke C, Es-Sayed M, de Meijere A. Facile preparation of hexahydropyrrolo[3,2-e][l,4]diazepine-2,5-diones by rearrangement of cyclopropylketimines and cyclopropylketones // Org. Lett. - 2000. - V. 2. - Iss. 26. - P. 4249-4251.

29. Rao V. S. A convenient preparation of 2-carboxy- and 2-alkoxycarbonyl-y-butyrolactones from cyclopropanes-l,l-dicarboxylic acid // Synth. Commun. - 1989. -V. 19.-P. 1389-1393.

30. Kuduk S. D, Ng C, Chang R. K, Bock M. G. Synthesis of 2,3-diaminodihydropyrrolines via thioimidate cyclopropane rearrangement // Tetrahedron Lett. - 2003. - V. 44. - Iss. 7. - P. 1437-1440.

31. Chang R. K, DiPardo R. M, Kuduk S. D. Application of the thioimidate cyclopropane rearrangement to heterocyclic synthesis. Preparation of diaryl pyrrolines // Tetrahedron Lett. - 2005. -V. 46. - Iss. 49. - P. 8513-8516.

32. Yang Y.-H, Shi M. Ring-expanding reaction of cyclopropyl amides with triphenylphoshine and carbon tetrahalide // J. Org. Chem. - 2005. - V. 70. No. 21. — P. 8645-8648.

33. Zhang Z, Zhang Q, Sun., Sun S, Xiong T, Liu Q. Domino ring-opening/recyclization reactions of doubly activated cyclopropanes as a strategy for the synthesis of furoquinoline // Angew. Chem. Int. Ed. - 2007. - V. 46. - P. 1726-1729.

34. Wasserman H. H, Dion R. P. Acid-catalyzed thermolysis of dicyclopropyl ketimines. Substituent effects on the course of the rearrangement // Tetrahedron Lett. - 1983. -V. 24.-Iss. 13.-P. 3409-3412.

35. Wasserman H. H, Dion R. P, Fukuyama J. Cyclopropanone equivalents from 3-chloropropionic acid. Use of 1-piperidino-l-trimethylsilyloxycyclopropane in synthetic applications // Tetrahedron - 1989. - V. 45, - Iss. 10. - P. 3203-3216.

36. Kagabu S, Naruse S, Tagami Y, Watanabe Y. Thermolysis of N-benzyl-2,2-dichlorocyclopropanecarboxaldimines: a novel ring enlargement to 2-phenylpyridines //J. Org. Chem. - 1989. -V. 54. - Iss. 18. - P. 4275-4277.

37. Boeckman R. K. Jr., Shair M. D, Vargas J. R, Stolz L. A. Synthetic and mechanistic studies of the retro-Claisen rearrangement. 2. A facile route to medium-ring heterocycles via rearrangement of vinylcyclopropane- and cyclobutanecarboxaldehydes // J. Org. Chem. - 1993. - V. 58. - Iss. 6. - P. 12951297.

38. Wender P. A, Pedersen Т. M, Scanio M. J. C. Transition metal-catalyzed hetero-[5 + 2] cycloadditions of cyclopropyl imines and alkynes: dihydroazepines from simple, readily available starting materials // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - V. 124. - Iss. 51. -P.15154-15155.

39. Ozaki K.-I, Yamada Y, Oine T. Studies of 4(lH)-quinazolinones. I. A Convenient synthesis and some reactions of l-phenyl-2-substituted-4(lH)-quinazolinones // Chem. Pharm. Bull. - 1980. - V. 28. - Iss. 3. - P. 702-707.

40. Yasuda N, Hsiao Y, Jensen M. S, Rivera N. R, Yang C, Wells К. M, Yau J, Palucki M, Tan L, Dormer P. G, Volante P. J. An efficient synthesis of an aV[33 antagonist // J. Org. Chem. - 2004. - V. 69. - Iss. 6. - P. 1959-1966.

41. Самет А. В, Фирганг С. И, Семенов В. В. Перегруппировка бромида 2-амино-4-циклопропилтиазолия // Химия гетероциклических соединений - 2005. - JVb6. -С. 914-926.

42. Дьяченко В.Д. Эффективный региоселективный метод синтеза 3-замещенных 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с][1,3]тиазол-4-ия бромидов // Журнал органической химии - 2012. - Т. 48. - №1. - С. 147-148.

43. Демченко А. М, Синченко В. Г, Проданчук Н. Г, Ковтуненко В. А, Патратий В. К, Тылтин А. К, Бабичев Ф. С. Синтез и противогрибковая активность 3-арил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазолов // Химико-фармацевтический журнал. - 1987. -Т. 21. -№11. С. 1335-1338.

44. Kanner С. В, Pandit U. К. Base-catalyzed transformations of iminium phenylhydrazones : A new convenient synthesis of imidazo[l,2a]azacycloalkanes // Tetrahedron - 1981. -V. 37. -Iss. 20. - P. 3519-3523.

45. Grantham R. K, Meth-Cohn O. The formation of benzimidazolones and quinoxalines from o-nitro-phenyldialkylanilines: a re-investigation // J. Chem. Soc. C. - 1969. - P. 70-74.

46. Nair M. D, Adams R. Benzimidazole syntheses by oxidative cyclization with peroxytrifluoroacetic acid // J. Am. Chem. Soc. - 1961. - V. 83. - Iss. 16. - P. 35183521.

47. Meth-Cohn O, Suschitzky H. Syntheses of heterocyclic compounds. Part IV. Oxidative cyclisation of aromatic amines and their N-acyl derivatives // J. Chem. Soc.

- 1963.-P. 4666-4669.

48. Miura Yu, Takaku S, Nawata Yo, Hamana M. New cyclization reaction of 3-dialkylamino-4-amino-pyridines under conditions of nitration // Heterocycles. - 1992.

- V. 34. - Iss. 8. - P. 1491-1495.

49. Caroon J. M, Fisher, L. E. Preparation of substituted, annulated benzimidazoles via benzyne mediated cyclization // Heterocycles - 1991. - V. 32. No. 3. - P. 459^167.

50. Nazarenko G. N, Shyrokaya Т. I, Shvidenko К. V, Tolmachev A. A. A novel approach to the synthesis of [1,2-a]fused polymethylenebenzimidazoles // Synth. Commun. - 2003. - V. 33. - Iss. 24. - P. 4303^1311.

51. Liubchak K, Nazarenko K, Tolmachev A. Synthesis of annulated benzimidazoles via amidine cyclization // Tetrahedron. - 2012. - V. 68. - Iss. 14. - P. 2993-3000.

52. Reppe W. Athinylierung // Ann. Chem. - 1955. - Z. 596. - S. 175-209.

53. Haque M. R. and Rasmussen M. Ambident heterocyclic reactivity: Alkylation of 2-substituted-4-methylbenzimidazoles // Tetrahedron. - 1994. - V. 50. - Iss. 18. - P. 5535-5554.

54. Lefebvre A., Rips R., Martine A., Lespagnol Ch. Substitution directe de l'azote N-9 de la théophylline // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1985. - V. 22. - Édition 1. - P. 105-108.

55. Kaiser C., Spagnuolo C. J., Adams T. C. Jr., Audia V. H., Dupont A. C., Hatoum H., Lowe V. C, et al. Synthesis and antimuscarinic properties of some N-substituted 5-(aminomethyl)-3,3-diphenyl-2(3H)-furanones // J. Med. Chem. - 1992. - V. 35. - Iss. 23.-P. 4415-^1424.

56. Kan H.-C. Tseng M.-C., Chu Y.-H. Bicyclic imidazolium-based ionic liquids: synthesis and characterization // Tetrahedron. - 2007. - V. 63. - Iss. 7. - P. 16441653.

57. McClure J. R., Custer J. H., Schwarz D., Lill D. A. Synthesis of annelated imidazoles and benzimidazoles // Synlett. - 2000. - Iss. 5. - P. 710-712.

58. Weintraub P. M., Tiernan P. L., Huffman J. C. Heterocycles. X: A facile synthesis of 7-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazole // Journal of heterocyclic chemistry - 1987.-V. 24. No. 3.-P. 561-563.

59. Uetake T., Nishikawa M., Tada M. Reactions of the alkyl radical attached to the ring nitrogen of 2-phenylthio-indole, -benzimidazole and -uracil // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. - 1997. - P. 3591-3596.

60. Allin S. M., Bowman W. R., Karim R. Rahman S. S. Aromatic homolytic substitution using solid phase synthesis // Tetrahedron - 2006. - V. 62. - Iss. 18. - P. 4306-4316.

61. Lynch M., Hehir S., Kavanagh P., Leech D., O'Shaughnessy J., Carty M. P., Aldabbagh F. Synthesis by radical cyclization and cytotoxicity of highly potent bioreductive alicyclic ring fused [l,2-a]benzimidazolequinones // Chem. Eur. J. -2007.-V. 13.-Iss. 11.-P. 3218-3226.

62. Tan K. L., Bergman R. G., Ellman J. A. Annulation of Alkenyl-Substituted Heterocycles via Rhodium-Catalyzed Intramolecular C-H Activated Coupling Reactions//J. Am. Chem. Soc. -2001. - V. 123.-Iss. 11.-P. 2685-2686.

63. Tsai A. S., Wilson R. M., Harada H., Bergman R. G., Ellman J. A. // Chem. Commun. -2009.-P. 3910-3912.

64.

65.

66.

67.

68.

69.

70

71

72

73

74.

75

76

77

Lewis J. С., Bergman R. G., Ellman J. A. // Acc. Chem. Res. - 2008. - V. 41. - Iss. 8. -P. 1013-1025.

Бабичев Ф. С., Боголюбский В. А., Кибирев В. К., Михайленко Ф. А. Конденсация тиолактамов с галоидкетонами // ЖОХ. - 1962. - Т. 32. - В. 9. - С. 2793-2797.

Беспалова Г. В., Седавкина В. А., Харченко В. Г. О реакционной способности 5-алкил-2-тиопирролидонов // ХГС. - 1979. - Т. 15.-В. 12.-С. 1648-1651. Friedrichsen W., Koenig М., Eine einfache Synthese von 4-Amino-l,3-thiazolium-salzen und ihren N(4)-acetyHerten Analoga // Synthesis. -1983. - V. 7. - P. 582-583. Бабичев Ф. С. Конденсация о-аминофенола с лактонами // ЖОХ. - 1963. - Т. 33. -В. 9.-С. 3016-3032.

Бабичев Ф. С., Неплюев В. М. Бензтиазолилалкилкарбоновые кислоты и их производные // ЖОХ. - 1962. - Т. 32. - В. 3. - С. 860-864.

Ba6i4eB Ф. С., Романов М. М., Сломинський Ю. JI., Толмачов О. I. Ди- та трикарбощанши з трьома цишпчними угрупованнями в xpoмoфopi // Укр. Хим. Ж, - 1975.-Т. 41.-В. 11.-С. 1165-1170.

Brindley J. С., Gillon D. G., Meakins G. D. Routes to pyrrolo[2,l-b]thiazole-5-carbaldehydes // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. - 1986. - P. 1255-1259. Ewins A. J. XXXIII. - The synthsis of 3-ß-aminoethylindole // J. Chem. Soc. Trans. -1911.-V. 99.-P. 270-273.

Nakazawa H., Kumagai H., Yamada H. Aromatic L-amino acid decarboxylase from Micrococcus percitreus. Purification, crystallization and properties //Agric. Biol. Chem. - 1981. - V. 45. - Iss. 11. - P. 2543-2552.

Закурдаев Э. П., Баленкова E. С., Ненайденко В. Г. Синтез замещенных триптаминов и их гомологов: новый аспект в реакции Фишера //Изв. Акад. Наук Сер. Хим.-2005.-Т. 54.-В. 5.-С. 1186-1194.

Shaw Е., Woolley D. W. The synthesis of nitro- and aminoindoles analogous to

serotonin//J. Am. Chem. Soc. - 1953. - V. 75.-Iss. 8.-P. 1877-1881.

Грандберг И. И., Боброва Н. И. Индолы. XXXVI. Метод синтеза 2-

незамещенных триптаминов // ХГС. - 1973. - В. 2. - С. 196-201.

Gore S., Baskaran S., König В. Fischer indole synthesis in low melting mixtures //

Org. Lett.-2012,-V. 14.-Iss. 17.-P. 4568-4571.

78. Виноград Л. X, Суворов Н. Н. Производные индола. 126. Замещенные нитротриптамины // ХГС. - 1985. - В. 9. - С. 1206-1210.

79. Abramovich R. A, Shapiro D. Tryptamines, Carbolines, and related compounds. Part II. A convenient synthesis of tryptamines and P-carbolines // J. Chem. Soc. - 1956. -P.4589-4592.

80. Khedkar V, Tillack A, Michalik M, Beller M. Efficient one-pot synthesis of tryptamines and tryptamine homoloques by amination of chloroalkynes // Tetrahedron Lett. - 2004. - V. 45. - Iss. 15. - P. 3123-3126.

81. Кост A. H, Забродняя В. Г, Портнов Ю. Н, Воронин В. Г. Синтез 2-амино-3-(со-аминоалкил)индолов // ХГС. -1980.-В. 4.-С. 484^188.

82. Бидыло Т. И, Юровская М. А. Синтез триптаминов по методу Фишера с использованием прекурсоров и латентных форм аминобутаналя (обзор) // ХГС. -2008.-В. 4. -С. 493-538.

83. Fleming I, Woolias М. A new synthesis of indoles particularly suitable for the synthesis of tryptamines and tryptamine itself // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. - 1979. -P. 829-837.

84. Nicolaou К. C, Krasovsky A, Trepanier V. E, Chen D. Y.-K. An expedient strategy for the synthesis of tryptamines and other heterocycles // Angew. Chem. Int. Ed. -2008. - V. 47. - P. 4217-4220.

85. Hu Ch, Qin H, Cui Yu, Jia Ya. Palladium-catalyzed synthesis of tryptamines and tryptamine homologuesA synthesis of psilocin // Tetrahedron - 2009. - V. 65. - Iss. 45.-P. 9075-9080.

86. Ganellin C. R, Hollyman D. R, Ridley H. F. Aminoalkylation of metal derivatives of indole. Part II. Indolylmagnesium ioadides with halogenoalkylamines // J. Chem. Soc. (C)- 1967.-P. 2220-2225.

87. Pfeil E, Harder U. P-Aminoathylierung von indol und 2-methylindol // Angew. Chem. - 1967.-P. 188-189.

88. Righi M, Topi F, Bartolucci S, Bedini A, Piersanti G. Synthesis of tryptamine derivatives via a direct, one-pot reductive alkylation of indoles // J. Org. Chem. -2012.-V. 77.-P. 6351-6357.

89. Adams D, Bernardeau A, Bickerdike M. J, Bently J. M, Bissantz C, Bourson A, Cliffe I. A, Hebeisen P, Kennett G. A, Knight A. R, Malcolm C. S, Mizrahi J,

Plancher J.-M., Richter H, Rover S., Taylor S., Vickers S.-P. 5-HT2C receptor agonists for the treatment of obesity. Biological and chemical adventures // Chimia. -2004. -V. 58. -Iss. 9. - P. 613-620.

90. Hoshino Т., Shimodaira K. Synthese des bufotenins und über 2-methyl-3-ß-oxyäthyl-indolenin // Justus Liebigs Ann. Chem. - 1935. - V. 520. - P. 19-30.

91. Bergman J., Bäckvall J.-E., Lindström J.-O. Synthesis and reactions of some 3-(2-haloacyl)indoles // Tetrahedron - 1973. - V. 29. - Iss. 7. - P. 971-976.

92. Brutcher F. V., Vanderwerff W. D. Concerning a preparation of tryptamine // J. Org. Chem. - 1958,- V. 23.-Iss. l.-P. 146-147.

93. Дмитревская JI. И., Смушкевич Ю. И., Поздняков А. Д., Суворов Н. Н. Производные индола.

94. Snyder Н. R., Katz L. The alkylation of aliphatic nitro compounds with gramine. A new synthesis of derivatives of tryptamine // J. Am. Chem. Soc. - 1947. - V. 69. - Iss. 12.-P. 3140-3142.

95. Flaugh M. E., Crowell T. A., Clemens J. A., Sawyer B. D. Synthesis and evaluation of antivulatory activity of a variety of melatonin analogues // J. Med. Chem. - 1978. - V. 2.-Iss. l.-P. 63-69.

96. Noland W. E., Hartman P. J. The nitroethylation of indole. A new synthesis of tryptamine // J. Am. Chem. Soc. - 1954. - V. 76. - Iss. 12. - P. 3227-3228.

97. Young E. H. P. The synthesis of 5-hydroxytryptamine (serotonin) and related tryptamines // J. Chem. Soc. - 1958. - P. 3493-3496.

98. Snyder H. R., Eliel E. L. An alkylation with the methyliodide of l-methyl-3-dimthylaminomethylindole (1-methylgramine) // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - V. 70. -Iss. 5.-P. 1703-1705.

99. Nagarathnam D. A facile synthesis of 3-substituted indoles // J. Het. Chem. - 1992. -V. 29,--P. 953-958.

100. Akabori Sh., Soito K. Synthetische versuche in der indol-gruppe, VIII.: Synthese von harman und harmin // Ber. - 1930. - V. 63. - Ausg. 8. - S. 2245-2248.

101. Ahmad A., Eelnurme I., Spenser I. D. Indolyl-3-acetaldoxime // Can. J. Chem. - 1960. -V. 38.-Iss. 12.-P. 2523.

102. Merour J. Y., Buzas A. A convenient synthesis of tryptamines // Synth. Commun. -1988.-V. 18.-Iss. 18.-P. 2331-2335.

103. Dubois L, Evanno Y, Malanda A. N-(Heteroaryl)-l-heteroarylalkyl-lH-indole-2-car-boxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof // US Patent 20080146646 Al.

104. Elderfield R. C, McCarthy J. R. The reaction of o-phenylenediamines with carbonyl compounds. II. Aliphatic ketones // J. Am. Chem. Soc. - 1951. - V. 73. - P. 975-984.

105. Yang D, Fu H, Hu L, Jiang Y, Zhao Y. Copper-catalyzed synthesis of benzimidazoles via cascade reactions of o-haloacetanilide derivatives with amidine hydrochlorides // J. Org. Chem. - 2008. - V. 73. - P. 7841-7844.

106. Костицын А. Б, Ружек Г, Хейдт Г, Регитц М, Нефедов О. М. Синтез и спектральные свойства циклопропил-замещенных фосфаалкенов // Изв. Акад. Наук Сер. Хим. - 1994. - №4. - С. 684-689.

107. Charton J, Girault-Mizzi S, Debreu-Fontaine, M. Foufelle F, Hainault I, Bizot-Espiard J, Caignard D, Sergheraert C. Synthesis and biological evaluation of benzimidazole derivatives as potent AMP-activated protein kinase activators // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - V. 14. - P. 4490^1518.

108. Haque M. R, Rasmussen M. Ambident heterocyclic reactivity: Alkylation of 2-substituted-4-methylbenzimidazoles // Tetrahedron. - 1994. - Vol. 50. - P. 55355554.

109. Мильвицкая E.M, Тараканова А.В, Платэ А.Ф. Термические перегруппировки винилциклопропанов //Успехи химии. - 1976. - Т. 45. -№5. - С. 938-958.

110. Bonnekessel J,Riichardt С. Darstellung und Thermolyse von 1 ,Г-Diphenylazocycloalkanen und 1-Phenyl-l-cycloalkanperoxycarbonsaure-tert-butylestern // Chem. Ber. - 1973. -V. 106. - S. 2890-2903.

111. Yang Y. H, Shi M. Selective syntheses of benzoxazoles and N-(2-hydroxyaryI)pyrrolidin-2-ones from the corresponding cyclopropyl amides with PPI13/CX4 // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62. - P. 2420-2427.

112. Ohmori H, Ueda C, Nobusue Y, Saitou N, Yokota T, Masui M. Anodic oxidation of carboxamides. Part 3. The mechanism of anodic cyclization of N-methylcarbanilides //J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2. - 1981. - P. 1599-1605.

113. Pettit G. R, Sheo Bux Singh, Boyd M. R, Hamel E, Pettit R. K, Schmidt J. M, Hogan F. Antineoplastic agents. 291. Isolation and synthesis of combretastatins A-4, A-5, and A-6 // J. Med. Chem. - 1995. - V. 38. - P. 1666-1672.

114. Грандберг И. И., Зуянова Т. И., Пржевальский Н. М., Минкин В. И. Индолы. XIII. Электронный и конформационный факторы в синтезе триптаминов // ХГС. - 1970.-С. 750-755.

115. Robinson В., Khan М. I., Shaw М. J The Fischer indolisation of cyclopropyl phenyl ketone and cyclobutyl phenyl ketone phenylhydrazones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1987. - P. 2265-2267.

116. Мацоян С. Г., Вартанян С. А. Превращения метил-Р-алкоксиэтилкетонов // Изв. Акад. Наук Армянск. ССР. - 1955. - Т. 8. -№2. - С. 31-36.

117. Shine Н. J., Fang L.-T, Mallory Н. Е., Chamberlain N. F, Stehling F. 2,4-Dinitrophenylhydrazones. IV. The reactions of vinyl ketones and P-alkoxy ketones. The formation of substituted 6-nitrobenzotriazole oxides // J. Org. Chem. - 1963. - V. 28.-P. 2326-2332.

118. Назаров h. h., Казицына ji. а., Зарецкая И. И. Исследование спектров поглощения 2,4-динитрофенилгидразонов карбонильных соединений // ЖОХ. -1957. - Т. 27. - №3. - С. 606-623.

119. Tan К. L., Bergman R. G., Ellman J. A. Annulation of Alkenyl-Substituted Heterocycles via Rhodium-Catalyzed Intramolecular C-H Activated Coupling Reactions // J. Am. Chem. Soc. - 2001. - V. 123. - P. 2685-2686.

120. Tan K. L., Vasudevan A., Bergman R. G., Ellman J. A., Souers A. Microwave-Assisted C-H Bond Activation: A Rapid Entry into Functionalized Heterocycles // J. Org. Lett. - 2003. -V. 5. - P. 2131-2134.

121. Tsai A. S., Wilson R. M., Harada H., Bergman R. G., Ellman J. A. Rhodium catalyzed enantioselective cyclization of substituted imidazoles via C-H bond activation // Chem. Commun. -2009. - P. 3910-3912.

122. Uetake Т., Nishikawa M., Tada M. Reactions of the alkyl radical attached to the ring nitrogen of 2-phenylthio-indole, -benzimidazole and -uracil // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,- 1997.-P. 3591-3596.

123. Mariella R. P., Raube R. R. Ultraviolet absorption spectra of alicyclic compounds. III. Phenyl cycloalkyl and styryl cycloalkyl ketones // J. Am. Chem. Soc. - 1952. - V. 74. -P. 521-524.

124. Buchanan G. L., McKillop A., Raphael R. A. Bridged ring systems. Part IV. Reactions involving bridge scission // J. Chem. Soc. - 1965. - P. 833-843.

125. Banerjee S., Barnea E., Odom A. L. Titanium-catalyzed hydrohydrazination with monosubstituted hydrazines: catalyst design, synthesis, and reactivity // Organometallics. - 2008. - V. 27. - P. 1005-1014.

126. Wang H.-J., Keilman J., Pabba C., Chen Z.-J., Gregg B. T. Microwave-assisted cross-coupling of 3-chloro-2-pyrazolines and 3-chloro-l-phenyl-l,4,5,6-tetrahydropyridazine with aryl boronic acids // Tetrahedron Lett. - 2005. - V. 46. - P. 2631-2634