Синтез химически модифицированных кремнеземов для получения, иммобилизации и адресной доставки биологически активных веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.21, кандидат химических наук Наумышева, Елена Борисовна

• Наумышева, Елена Борисовна
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Наумышева, Елена Борисовна

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Адресная доставка лекарственных препаратов

1.2 Синтез химически модифицированных кремнеземов

1.3 Матрицы для иммобилизации ферментов

1.4 Твердофазный синтез пептидов

1.4.1 Полимерные носители для твердофазного синтеза

1.4.2 Кремнеземные матрицы для твердофазного синтеза 44 Экспериментальная часть

Глава 2. Характеристика реагентов и методы анализа продуктов

2.1 Определение величины удельной поверхности

2.2 Определение содержания аминогрупп на поверхности твердых 55 тел

2.3 Определение содержания флуоресцеина, 2п-протопрофирина, 58 кардиогрина и 3-(Вос-амино)октановой кислоты на поверхности кремнезема

2.4 Определение содержания брадикинина

2.5 Определение содержания аденозина

2.6 Определение содержания глицина на поверхности 64 неорганических матриц

2.7 Анализ на углерод

2.8 Определение содержания фуллеренов

2.9 Определение содержания карбоксильных групп

2.10 ИК-Фурье спектроскопия диффузного отражения

2.11 Тонкослойная хроматография

2.12 Элементный анализ

Глава 3. Модифицирование поверхности аэросила и иммобилизация 68 биологически активных веществ

3.1 Синтез аминированного кремнезема

3.2 Иммобилизация Zn-пpoтoпopфиpинa и флуоресцеина на 71 аминированный аэросил

3.3 Синтез спейсера

3.4 Иммобилизация 2п-протопорфирина и флуоресцеина на 77 аэросил с, привитым спейсером

3.5 Присоединение янтарного ангидрида к поверхности 79 аминированного аэросила

3.6 Присоединение глутарового диальдегида к поверхности 79 аминированного аэросила

3.7 Иммобилизация брадикинина глутаральдегидным методом

3.8 Сорбция аденозина

3.9 Десорбция аденозина

3.10 Адсорбционная иммобилизация кардиогрина

3.11 Исследование образцов модифицированного аэросила 85 методом ИК-Фурье спектроскопии диффузного отражения

3.12 Исследование 2п-протопорфиринсодержащего кремнезема 89 методом электронной спектроскопии диффузного отражения

Глава 4. Синтез матрицы для получения пептидов

4.1 Синтез модификаторов

4.1.1 Методика синтеза 2-фенилэтилтрихлорсилана

4.1.2 Получение хлорметилметилового эфира

4.2 Модифицирование поверхности кремнезема 95 фенилэтилсилильными группами

4.3 Хлорметилирование привитых фенилэтилсилильных групп

4.4 Иммобилизация п-гидроксибензилового спирта

4.5 Присоединение Бтос-аминокислот и синтез глицил-глицина

4.5.1 Присоединение глицина

4.5.2 Синтез глицилглицина

4.6 Синтез кремнеземов с привитыми пиренильными группами и 106 исследование их хроматографических свойств

4.7 Исследование модифицированных кремнезёмов методом ИК- 111 Фурье спектроскопии диффузного отражения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез химически модифицированных кремнеземов для получения, иммобилизации и адресной доставки биологически активных веществ»

В настоящее время остро стоят проблемы сердечно-сосудистых заболеваний, при этом их доля среди причин смертности составляет около 57% и эта цифра имеет тенденцию к росту. Лекарственные препараты, применяемые для лечения ишемии, зачастую обладают серьезными побочными действиями, помимо этого, для достижения терапевтического эффекта необходимо создать очень высокую концентрацию их во всем организме. Решить данную проблему можно с помощью систем адресной доставки лекарственных препаратов наноносителями непосредственно к поврежденным органам и тканям. Таким образом, появляется возможность не только обеспечить действующую и довольно высокую концентрацию препаратов в зоне ишемии, но и снизить побочные эффекты, связанные с системным влиянием лекарств и их воздействием на интактные ткани. Кроме того, иммобилизация биологически активных веществ на наноразмерных носителях позволяет повысить растворимость и стабильность препаратов, улучшить их биосовместимость, обеспечить контролируемое и пролонгированное высвобождение препарата из структуры носителя.

Среди возможных носителей нанодисперсные кремнеземы обладают следующими преимуществами: они нетоксичны и биологически совместимы; способны к биодеградации в среде живых организмов; существует возможность варьирования размеров частиц; большая удельная поверхность аэросила позволяет получать препараты с высоким содержанием биологически активных веществ; химия поверхности дисперсного кремнезема обеспечивает создание активных центров различной природы для иммобилизации лекарственных препаратов.

Последнее свойство широко используется для разработки методик синтеза разнообразных по своему строению и химическим свойствам функциональных групп на поверхности кремнезема, служащих для присоединения биологически активных веществ, их удержания и высвобождения с необходимой для эффективного терапевтического действия скоростью. Созданные подобным образом материалы получили общее название - химически модифицированные кремнезёмы (ХМК). В настоящее время актуальной задачей является получение носителей - так называемых матриц - именно на основе ХМК, применяемых наряду с традиционно используемыми функционализированными полимерами для синтеза биологически активных соединений, их иммобилизации, а в случае лекарственных препаратов - для доставки к очагу заболевания. Помимо описанных выше преимуществ, ХМК выгодно отличаются от полимерных носителей своими физико-механическими свойствами, размерной стабильностью, химической устойчивостью к действию большинства растворителей, что в совокупности позволяет использовать широкий спектр синтетических подходов, включая метод химической сборки, основанный на многостадийном синтезе с участием органических групп, привитых к поверхности кремнезема.

Целью настоящей работы является разработка методик синтеза нанодисперсных кремнеземных матриц с использованием метода химической сборки, предназначенных для иммобилизации биологически активных веществ (в том числе пептидов) и маркерных соединений, позволяющих фиксировать распределение наночастиц в живом организме, исследование возможности применения полученных носителей для адресной доставки препаратов обладающих кардиопротективным действием, а также получение кремнеземных матриц для пептидного синтеза и сорбентов для разделения фуллеренов.

Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи: • Синтез на поверхности носителя молекул-спейсеров, отвечающих за присоединение биологически активных веществ и маркерных соединений, позволяющих фиксировать распределение наночастиц в живом организме;

• Изучение состава, строения и свойств закрепленных на аэросиле поверхностных соединений, являющихся активными центрами для иммобилизации биологически активных веществ;

• Получение на поверхности нанодисперсного кремнезема привитых функциональных групп, обеспечивающих иммобилизацию кардиопротекторов (аденозин, брадикинин), маркерных соединений (флуоресцеин, кардиогин), противоракового препарата (2,п-протопорфирин);

• Изучение биосовместимости и способности к биодеградации полученных матриц;

• Модифицирование поверхности кремнеземов методом химической сборки с целью создания матриц для синтеза пептидов;

• Синтез сорбента с привитыми пиренильными группами для хроматографического разделения фуллеренов С60, С70.

Заключение диссертации по теме «Химия твердого тела», Наумышева, Елена Борисовна

Выводы

1. Разработана методика синтеза нанодисперсных кремнеземных матриц для иммобилизации биологически активных веществ, включающая хемосорбцию 3-аминопропилтриэтоксисилана с последующим синтезом молекулы спейсера с использованием Ы-защищенной аминооктановой кислоты.

2. Показана возможность ковалентной иммобилизации кардиопротекторов (аденозина и брадикинина) маркерного соединения (флуоресцеина) и противоракового препарата (2п-протопорфирина) на поверхности модифицированных кремнеземных матриц.

3. Установлена возможность адсорбционной иммобилизации маркерного соединения (кардиогрина) на поверхности аминированного аэросила.

4. Показано, что модифицирование поверхности флуоресцеином и кардиогрином обеспечивает контроль за распределением наночастиц кремнезема в живом организме.

5. Разработана методика синтеза кремнезёмных матриц с привитыми п-гидроксибензильными группами и установлена возможность их применения для иммобилизации глицина и синтеза модельного дипептида глицилглицина.

6. Разработана новая методика синтеза сорбента с привитыми пиренильными группами и показана его эффективность в процессе хроматографического разделения фуллеренов С60, С70.

7. Установлено, что многократное введение наночастиц кремнезема не сказывается на системных гемодинамических показателях и дыхании животного, что косвенно свидетельствует о хорошей биологической совместимости модифицированных кремнеземных нанотранспортеров. Было выявлено, что в течение 30 дней происходит существенная биодеградация наночастиц кремнезема путем образования растворимых солей кремниевых кислот. 8. Достоверно установлено, что наночастицы с иммобилизованным аденозином аккумулируются в сердце при ишемии и повышают инфаркт-лимитирующее действие аденозина.

Таким образом, с использованием метода химической сборки были синтезированы новые кремнеземные матрицы для получения, иммобилизации и адресной доставки биологически активных веществ.

Заключение

Проведенные в рамках данной работы исследования продемонстрировали практические возможности получения на поверхности нанодисперсного кремнезёма центров иммобилизации биологически активных соединений и создания носителей для лекарственных препаратов.

Кроме того, оперируя одним общим синтетическим подходом, а именно -методом химической сборки, используя кремнезем в качестве основы и применяя на начальных стадиях синтеза одни и те же реакции, удалось решить три различные задачи: получение неорганических матриц для иммобилизации глицина и твёрдофазного синтеза пептидов, а также — создание сорбента для хроматографического разделения фуллеренов Сбо, С70.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Наумышева, Елена Борисовна, 2013 год

1. Erhlich P. Collected studies on immunity// New York: John Wiley, 1906.— P. 442.

2. Трансляционная медицина. Под ред. член-кор. РАМН, проф. Е.В.Шляхто, СПб., 2010.-425с.

3. Matsumura Y., Maeda Н. A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs// Cancer Res, 1986, V. 46.— P. 6387—6392.

4. Takahama H., MinaminoT., Asanuma H. et al. Prolonged targeting of ischemic/reperfused myocardium by liposomal adenosine augments cardioprotection in rats // Journal of the American College of Cardiology, 2009, V. 53, №. 8.— P. 709—717.

5. Ganta S., Devalapally H., Shahiwala A., Amiji M. A review of stimuli-responsive nanocarriers for drug and gene delivery// J Control Release, 2008, V. 126(3).— P. 187—204.

6. Torchilin V.P., Nanoparticulates as drug carriers. 2006, London: Imperial College Press. Xxix. 724 p.

7. Slowing I.I. Mesoporous silica nanoparticles as controlled release drug delivery and gene transfection carriers // Adv. Drug Deliv. Rev. 2008. - № 60 (11) - p. 1278-1288

8. Э.Г. Раков. Методы получения углеродных нанотрубок // Успехи химии, 69 (1), 2000, стр. 41-59.

9. Foldvari М., Bagonluri М. Carbon nanotubes as functional excipients for nanomedicines: II. Drug delivery and biocompatibility issues// Nanomedicine, 2008, №4(3).—P. 183—200.

10. Cai D., Mataraza J.M., Qin Z.H. et al. Highly efficient molecular delivery into mammalian cells using carbon nanotube spearing// Nat Methods, 2005, № 2.— P. 449—454.

11. Park, J.H., M. Ye, and К. Park, Biodegradable polymers for microencapsulation of drugs. Molecules, 2005. 10(1): p. 146-161.

12. Moghimi S.M., Szebeni J. Stealth liposomes and long circulation nanoparticles: critical issues in pharmacokinetics, opsonization and protein-binding properties. Prog. Lipid. (2003). Res. 42, p. 463-478.

13. Yiyun C, Zhenhua X, Minglu M and Tonguen X, Dendrimers as Drug Carriers: Applications in Different Routes of Drug, J.Pharma.Sci., 97(1), 123-143, 2008.

14. Gregoriadis G., Swain C.P., Wills E.J., Tavill A.S. Drug-carrier potential of liposomes in cancer chemotherapy. Lancet 1974; 1: 1313-1316.

15. Толчева E.B., Оборотова H.A. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул // Российский биотерапевтический журнал. 2006, №1, том 5, стр. 54-61.

16. Барсуков Л.И. Липосомы // Соросовский образовательный журнал, № 10, стр. 2-9, 1998.

17. Hansen С.В., Као G.Y., Moase Е.Н. et al. Attachment of antibodies to sterically stabilized liposomes: evaluation, comparison and optimization of coupling procedures // Biochim. Biophys. Acta. 1995. - Vol. 1239. - P.133-144.

18. Schnyder A., Krahenbuhl S., Torok M. et al. Targeting of skeletal muscle in vitro using bitinylated immunoliposomes // Biochim. J. 2004. - Vol.377. - P.61-67.

19. Барышников А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник Российской академии медицинских наук. 2012. № 3. С. 23-31.

20. Ермаков А.Е., Антипов С.А., Дамбаев Г.Ц., Кокорев О.В. и др. Наноразмерные носители противоопухолевых препаратов. Новые возможностив онкологическом лечении. // Сибирский медицинский журнал, 2009, № 6, стр. 45-49.

21. Митькина В.А. Разработка магнитоуправляемой системы для доставки химиопрепаратов на основе наноразмерных частиц железа. // Сборник тезисов докладов научно-технологических секций международного форума по нанотехнологиям Rusnanotech'08; Том 2, стр. 302.

22. T.T.Shen, A. Bogdanov, A.Bogdanova et al. Magnetically Labeled Secretin Retains Receptor Affinity to Pancreas Acinar Cells // Bioconjung. Chem., т. 7, №3, pp. 311 -316, 1996.

23. Н.А.Брусенцов, В.В.Гогосов, М.В.Лукашевич. Физические и химические критерии ферримагнетиков для биомедицинских целей // Хим. фарм. журн., т. 30, №10, стр.48-53, 1996.

24. Н.А.Брусенцов. Принципы создания и контроля депо- и магнитоуправляемых форм противоопухолевых препаратов // Автореф. дис. докт. фарм. наук, Москва, 1996. 37с.

25. М.И. Давыдов, А.Ю. Барышников. Наноонкология. Сборник тезисов докладов научно-технологических секций международного форума по нанотехнологиям Rusnanotech'08; Том 2, стр. 399.

26. Радченко Е.А., Прилуцкая C.B., Голуб A.A. Наноматериалы с фуллереном С60 иммобилизованным на поверхности аэросила и их медико биологические свойства // Третья Всероссийская конференция Химия поверхности и нанотехнология тезисы докладов. Стр. 280-281.

27. Golub АА, Matyshevska O.P. С60 immobilized on silica surface: topology, structure and bioactivity // J.Mol.Liq. 2002, №11, P. 1015-1022.

28. Патент RU №2372890 «Способ получения наноразмерной системы доставки лекарственных средств на основе диоксида кремния», 2007г.

29. Smith, Geoffrey W. Microcapsules and method for their production // патент US №4746513, Кл. AO IN 25/10, 1986r.

30. E.P. Plueddeman, Silane coupling agents / Plenum Press: New York and London; 1991; p. 221.

31. К. Оккерс, Строение и свойства адсорбентов и катализаторов, Пер. с англ. под ред. Б.Г. Линсена. М.: Мир, 1973.- 464с.

32. Shubhender Kapila, Walter A. Aue, Joseph M. Augl. Chromatographic characterization of surface-modified silica gels // Journal of Chromatography A, Volume 87, Issue 1, 1973, p. 35-48.

33. K.K. Unger, Porous silica, its properties and use a support in column liquid chromatography, J Chromatogr Libr Amsterdam Elsevier. 1979; V. 16, p. 336.

34. Направленный синтез твердых веществ., Под ред. В.Б. Алесковского, JI. Изд. ЛГУ, 1983. Вып. 1, 196 с.

35. В.А. Тертых, Л.А. Белякова, Особенности химического модифицирования кремнезема органическими соединениями // Журнал ВХО им. Д.И. Менделеева, 1989; 34(3): 395-^05.

36. Г.В. Лисичкин, Достижения, проблемы и перспективы химического модифицирования поверхности минеральных веществ // Журнал ВХО им. Д.И. Менделеева, 1989; 34(3): 291-297.

37. В.Б. Алесковский, Стехиометрия и синтез твердых соединений, Л., Наука, 1976, 136 с.

38. В.Б. Алесковский, Химия надмолекулярных соединений, СПб, Изд. ЛГУ, 1998, 256 с.

39. В.А. Тертых, JI.A. Белякова, Химические реакции с участием поверхности кремнезема, Киев, Наукова думка, 1991, 264 с.

40. Модифицированные кремнеземы в сорбции, катализе и хроматографии, Под. ред. Г.В. Лисичкина, М., Химия, 1986, 248 с.

41. Б.Н. Ласкарин, В.В. Стрелко, Д.Н. Стражеско, В.И. Денисов, Сорбенты на основе силикагеля в радиохимии, М., Атомиздат, 1977, 304 с.

42. И.Е. Неймарк, Р.Ю. Шейфаин, Силикагель, его получение, свойства и применение, Киев, Наукова думка, 1973, 200 с.

43. С.И. Кольцов, В.Б. Алесковский, Силикагель, его строение и химические свойства, Госхимиздат, Л., 1963, 136 с.

44. Р. Айлер, Химия кремнезема, т. 1,2. М.: Мир, 1982, 1128 с.

45. В.В. Стрелко, В.А. Каниболоцкий, Классификация реакций с участием поверхности дисперсных кремнеземов и исследование процессов замещения водорода, связанного с поверхностными атомами кремния. Коллоидный журнал, 1971; 33 (5): 750-756.

46. Л.Д. Белякова, A.B. Киселев, Адсорбция и хемосорбция метанола силикагелями с разной степенью гидратации поверхности. // Журн. физ. химии., 1959, т. 33, вып. 7, с. 1534-1539.

47. В.А. Тертых, Особенности хемосорбции спиртов на поверхности кремнезёма // Адсорбция и адсорбенты, 1983; вып. 11, стр. 3-11.

48. В.А. Тертых, В.В. Павлов, Проблемы реакционной способности молекул, атакующих фиксированный центр // Адсорбция и адсорбенты, 1978; вып. 6: 6775.

49. A.B. Киселев, Г.В. Лисичкин, Ю.С. Никитин и соавт., Адсорбционные свойства кремнеземов, химически модифицированных алкилтрихлорсиланами с разной длиной цепи // ЖФХ, 1983; 57(7): 1829.

50. Lambert R. Singer N. J. An isomer effect on the chemisorption of the pentanols on Cab-O-Sil // Colloid Interface Sei. 1973; 45:440.

51. Лисичкин Г.В., Староверов С.М. Синтез и применение химически привитых поверхностных соединений// Вестник МГУ. Сер. хим. -1980. -Т.21. -№ 4. -с.307-320.

52. Химия привитых поверхностных соединений / Под ред. Г.В.Лисичкина. -М.: ФИЗМАТЛИТ, 2003. 592с.

53. Тертых В.А., Павлов В.В., Ватаманюк В.И. О влиянии третьего компонента на протекание реакций в поверхностном слое кремнезёмов // Адсорбция и абсорбенты. 1976; 4: 57-62.

54. Новиков А.Г., Постнов В.Н. Исследование хемосорбции глицина на поверхности кремнезема с привитыми якорными группами // Журнал общей химии, 1997, т.67, №4, стр. 642-643.

55. Алесковский В.Б., Кольцов С.И. Некоторые закономерности реакций молекулярного наслаивания // Тез. докл. научно-техн. конф.-Л.: ЛТИ, 1965, с. 67.

56. Алесковский В.Б. О химии и технологии твёрдых веществ // Журнал прикл. химии. 1974; 47(310): 2145.

57. Алесковский В.Б. Химическая сборка материалов // Вестник АН СССР. 1975; 6: 45.

58. Малыгин A.A. Химическая сборка поверхности твердых тел методом молекулярного наслаивания // Соросовский образовательный журнал. 1998; 7: 58-64.

59. Малыгин A.A. Пути формирования многокомпонентных монослоев на кремнеземе, изучение их строения и межфункциональных взаимодействий на поверхности // Журнал общей химии. 2002; 72: 617-632.

60. Лозинский В.И., Рогожин C.B. Тиосодержащие производные макропористых кремнеземов. Сообщение 2. Использование соединений с защищенной сульфгидрильной группой в синтезе хемосорбентов // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1981; 2: 417-421.

61. Бондаренко С.Н., Соловьев A.A., Шиповский И.Я. Химическая модификация аэросила А-175 и его применение в резиновых смесях на основе диметилсилоксанового каучука / Химическая промышленность сегодня, 2006, №4, стр 23-28.

62. Фоменко O.E., Рёсснер Ф. Модифицирование силикатных поверхностей путем силилирования их кремнийорганическими соединениями // Сорбционные и хроматографические процессы. 2009. Т. 9. Вып. 5, стр. 633-642.

63. А.Г. Кузьмина, М.А. Гавриленко и соавт. Твердофазная экстракция токоферола ацетата на силикагель, модифицированный ацетилацетонатом никеля // Известия Томского политехнического университета. 2008. Т. 312. № 3, стр. 61-64.

64. Шаров A.B., Филистеев О.В. Строение и взаимодействие с растворами металлоиндикаторов силикагелей, модифицированных моноэтаноламином // Сорбционные и хроматографические процессы. 2010. Т. 10. Вып. 3, стр. 450458.

65. Ульянова М.А., Андреев В.П. и соавт. Блоковый сорбент-поглотитель водяных паров для осушки хладонов в контуре холодильных машин // Вестник Международной академии холода, 2011, №4, стр. 54-57.

66. Евгеньев М.И., Николаева Н.Г. и соавт. Реакционная способность химически модифицированных сорбентов в условиях пассивного концентрирования токсикантов // Вестник Казанского технологического университета, 2010, №10, стр. 570-573.

67. Ширинкин C.B., Чурносов М.И. и др. Перспективы использования фуллеренов в качестве антиоксидантов в патогенетической терапии бронхиальной астмы // Клиническая медицина, 2009, №5, стр. 56-58.

68. Карнищенко Н.Н. Наноинженерные лекарства: новые биомедицинские инициативы в фармакологии // Биомедицина, 2009, Т. 1, №2, стр. 5-27.

69. И .Я. Подольский, Е.Г. Макарова, Механизмы нарушения когнитивных процессов на моделях болезни Альцгеймера и фуллерены // Фундаментальные науки медицине. Материалы конференции. М.: Слово, 2007, стр. 22-23.

70. Prylutska S.V., Matyshevska О.Р, Golub А.А. et al. Study of C60 Fullerenes and C60-containing composites cytotoxicity in vitro // Material Science and Engineering^, 2007, 27, pp. 1121-1124.

71. Y.Sayto, H.Ohta, K.Jinno, Design and characterization of novel stationary phases based on retention behavior studies with various aromatic compounds // J Sep. Chem., 26, 225,2003, pp. 225-241.

72. K.Kimata, K.Hosoya, T.Araki, N.Tanaka, 2-(l-Pyrenil)ethyl.silica packing material for liquid chromatographic separation of fullerens // J. Org. Chem., 1993, 58(1), p.282-283.

73. C.H. Lochmuller, M.L. Hannicutt, R.W. Beaver, Separation of Nitro-polynuclear Aromatics on Bonded-Pyrene Stationary Phases in Microbore Columns, J. Chromatog. Sci., 1983, 21, 444.

74. C.H. Lochmuller, A.S. Colborn, M.L. Hunnicutt, J.M. Harris, Organization and distribution of molecules chemically bound to silica, Anal. Chem., 1983, 55 (8), p. 1344-1348.

75. Qiong-Wei Yu, Bo Lin, Hai-Bo He, Zhi-Guo Shi, Yu-Qi Feng, Preparation of pyrenebutyric acid bonded silica stationary phases for the application to the separation of fullerenes, J. of Chromatography A, 1083 (2005) p. 23-31.

76. Биотехнология: Учеб. пособие для вузов. В 8 книгах. / Кн. 8: Инженерная энзимология / И.В.Березин, A.A. Колесов, В.К. Швядас и др. М.: Высш. шк., 1987.- 143с.

77. Weston P.D., Avrameas S. Proteins coupled to Polyacrylamide beads using glutaraldehyde. Biochem. and Biophys. Res. Communs, 1971, 45, p. 1574-1580.

78. Гиманова И.М., Постнов B.H. Синтез неорганических матриц для иммобилизации ферментов методом химической сборки // Сб. Химия и физика твердого тела. Л., Изд. 95 ЛГУ, 1982, ч. II, с. 165-171.

79. Гиманова И.М., Постнов В.Н. Синтез неорганических матриц для иммобилизации ферментов методом химической сборки и исследование их свойств//Журнал прикл. химии. 1984; 57(6): 1428-1430.

80. Гиманова И.М., Постнов В.Н., Алесковский В.Б. Синтез матриц для иммобилизации ферментов методом химической сборки // Докл. АН СССР.1984, 278(2): 362-364.

81. Гиманова И.М., Постнов В.Н., Алесковский В.Б. Иммобилизация ферментов на матрицах, допускающих свободную конформацию // Тезисы докладов V Всесоюзного симпозиума по инженерной энзимологии. Кобулети,1985, с. 54.

82. Гиманова И.М., Постнов В.Н. Гидролиз эфиров под действием фермент-содержащих гетерогенных катализаторов // Тез. докл. 14-й Межвузовской конференции молодых ученых «Современные проблемы физической химии растворов», Душанбе, 1987а, с. 54.

83. Гиманова И.М., Постнов В.Н. Синтез гетерогенных биокатализаторов и исследование их свойств // Сб. Направленный синтез твердых веществ. Л., изд. ЛГУ, 19876, вып. 2, с. 120-132.

84. Гиманова И.М., Постнова A.M., Постнов В.Н. Эстеразная активность иммобилизованных протеолитических ферментов // Вестник ЛГУ. 1988, сер. 4, вып. 2(11): 59-64.

85. Гиманова И.М., Постнов В.Н. Эстеразная активность протеолитических ферментов, иммобилизованных на кремнеземных матрицах // Тезисы VI Всесоюзного симпозиума по инженерной энзимологии. Каунас, 1988а, с. 65.

86. Гиманова И.М., Постнов В.Н. Способ получения иммобилизованного а-химотрипсина // Авторское свидетельство № 1406162, 19886.

87. Е. Bayer, Towards the Chemical Synthesis of Proteins, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 30, 1991, pp. 113-129.

88. Д. Шеррингтон, Получение, свойства и применение реагентов, закреплённых на полимерных носителях, Ж. Успехи химии, т. 60, вып. 7, 1991, стр. 1494-1512.

89. S. Wang, p-Alkoxybenzyl alcohol resin and p-alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide resin for solid phase synthesis of protected peptide fragments, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95 (4), p. 1328-1333.

90. Дж. Стюарт, Дж. Янг, Твердофазный синтез пептидов / Монография. Перевод с англ. Мишина Г.П. Под редакцией проф. Швачкина Ю.П. // М.: МИР, 1971.- 176 с.

91. В.Н. Постнов, Матричный синтез сорбентов и катализаторов, СПбГУ, СПб, 1995.-76с.

92. R. Merrifield, Solid Phase Peptide Synthesis. I. The Synthesis of a Tetrapeptide, J. Am. Chem. Soc., 85 (14), 1963, pp. 2149-2154.

93. В.Н. Постнов, Матричный синтез на кремнезёме и его использование для получения сорбентов и катализаторов, СПбГУ, Санкт-Петербург, 2003, с. 207251.

94. Н. Jakubke, Н. Jeschkeit, Aminosäuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, 1982.-339p.

95. G. Lu, S. Mojsov, J. Tarn and R. Merrifield, Improved synthesis of 4-alkoxybenzyl alcohol resin, J. Org. Chem., 46 (17), 1981 p. 3433-3436.

96. M. Kempe, G. Barany, A Novel Family of Highly Cross-Linked Polymeric Supports for Solid-Phase Peptide Synthesis, J. Am. Chem. Soc., 118 (30), 1996, стр. 7083-7093.

97. JI.H. Сидоров, M.A. Юровская, А.Я. Борщевский. Фуллерены, M.: Экзамен, 2005. 688с.

98. Patrick Н. Toy, Kim D. Janda, New supports for solid-phase organic synthesis: development of polystyrene resins containing tetrahydrofuran derived cross-linkers, Tetrahedron Letters, Volume 40, Issue 35, 27 August 1999, pp 6329-6332.

99. Patrick Garibay, Patrick H. Toy, Thomas Hoeg-Jensen, Kim D. Janda, Application of a New Solid-Phase Resin: Benzamide ortho-Lithiation and the Synthesis of a Phthalide Library, Synlett, 1999, Issue 09, pp 1438-1440.

100. J.A. Moss, Tobin J. Dickerson, K.M. Janda, Solid phase peptide synthesis on JandaJel resin , Tetrahedron Lett., 2002, 43, p. 37 40.

101. W. Parr, K. Grohmann, K. Hagele, Silicon-Matrizen fur die Festphasen-Peptidsynthese // J. Liebigs Ann. Chem., 1974(4); 1974; pp. 655-666.

102. W. Parr, K. Crohmann, Solid-Phase Peptide Synthesis on an Inorganic Matrix having Organic Groups on the Surface // Angew. Chem., 11(4), 1972, pp. 314-315.

103. R.A. Houghten, Y.Yu. "Volatilizable" Supports for High-Throughput Organic Synthesis //J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, p.8582-8583.

104. E.P. Barret, L.G. Joyner, P.P. Halenda. The determination of pore volume and area distribution in porous substances. I. Computations from nitrogen isotherms // The volume and area distribution in porous substances, jan., 1951, pp. 373 380.

105. A.C. Вячеславов, E.A. Померанцева. Измерение площади поверхности и пористости методом капиллярной конденсации азота // Методическая разработка. Москва, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2006, 55 с.

106. Андерсон Р., Иннес В., Гандри П. Экспериментальные методы исследования катализа (перевод с английского Клячко-Гурвич A.JL, Рубинштейн A.M.). -М.: Мир, 1972. 480 с.

107. Булатов Н.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. Д., «Химия», М., 1986. 303с.

108. Билибин А.Ю. Изучение синтеза пептидов с использованием сефадексов в качестве ионных носителей // Автореферат кандидатской диссертации. Л., 1974. -21с.

109. Химия полипептидов // под ред. П. Катсояниса, «Мир», М., 1977. 462с.

110. Реакции на полимерных подложках в органическом синтезе. Пер. с англ. / Под ред. Ходжа П., Шерингтона Д. М.: Мир, 1983. - 608с.

111. В.А. Климова, Основные методы анализа органических соединений, «Химия», М., 1975.-219 с.

112. Ю. Кирхнер. Тонкослойная хроматография. Том 1, М.: Мир, 1981. 616 с.

113. Якубке Х.-Д., Ешкайт X. Аминокислоты, пептиды, белки. М.: Мир, 1985. -455с.

114. Солдатова Л.С., Бабич О.О., Просеков А.Ю. Сравнительная оценка адсорбционного и глутаральдегидного методов иммобилизации L-фенилаланин-аммоний-лиазы на частицах Fe304 // Фундаментальные исследования, №8, 2011, pp. 672-677.

115. Osek J. Detection of the enteroaggregative Escherichia coli heatstable enterotoxin 1 (EAST1) gene and its relationship with fimbrial and enterotoxin markers in E. coli isolates from pigs with diarrhea // Vet. Microbiol. 2003. - Vol. 91, №1. -P. 65-72

116. Общая органическая химия, пер. с англ., т. 3, М.: Химия, 1982. 736с.

117. Гордон А., Форд Р. Спутник химика М.: Мир, 1976. - 544с.

118. Методы элементно-органической химии, под. ред. А.Н. Несмеянова, К.А. Кочешкова, изд. Наука, М., 1968 // К.А. Андрианов, Методы элементно-органической химии Кремний, изд. Наука, М., 1968. - 702 с.

119. Г. Либ, В. Шенигер, Синтез органических препаратов из малых количеств веществ, Госхимиздат, Л., 1957. 164с.

120. Вацуро К. В., Мищенко Г. Л. Именные реакции в органической химии. М., «Химия», 1976. 528с.

121. Общая органическая химия/ Пер. с англ. Под ред. Н.К.Кочеткова, т. 1, М.: Химия, 1981.-736с.

122. Мищенко ГЛ., Вацуро К.В., Синтетические методы органической химии, М., 1982.-440с.

123. В.Н. Постнов, Синтез неорганических матриц методом молекулярного наслаивания и исследование их реакционной способности в процессе сорбции аминокислот // Автореферат канд. дис., Л., 1978. 24с.

124. В.М. Пешкова, М.И. Громова, Практическое руководство по спектрофотометрии и колориметрии, М.: Издательство московского университета, 1965. 237с.

125. Биомедицинское материаловедение: Учебное пособие для вузов / С.П.Вирхов, Т.А. Холомина, П.И. Бегун, П.Н. Афонин М.: Горячая линия -Телеком, 2006 - 383с.

126. Д.П. Зарубин. Растворимость аморфного кремнезема и коэффициенты активности кремниевой кислоты в водных растворах хлоридах натрия. // Химия и химическая технология, 2011, т. 54, вып. 6, стр. 23-26.