Синтез катионных амфифилов на основе стероидных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Соколова, Татьяна Валерьевна

• Соколова, Татьяна Валерьевна
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Соколова, Татьяна Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Структура и химический синтез катионных амфифилов на основе стероидных соединений

2.1.1. Катионные производные на основе холестерина

2.1.2. Холестерилсодержащие производные дистамицина

2.1.3. Катионные липиды на основе витаминов D2 и D

2.1.4. Углеводсодержащие амфифилы

2.1.5. Катионные производные полиаминов и аминокислот

2.2. Генная терапия и механизм липофекции

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Синтез положительно заряженных производных холестерина с различными азотистыми основаниями гетероциклического и алифатического ряда

3.1.1. Синтез катионных липидов со спейсерной группой, представленной остатком 5-бромвалериановой кислоты

3.1.2. Синтез катионных амфифилов с сукцинильной спейсерной группой

3.1.3. Синтез катионного липида с карбамоильной связью

3.1.4. Синтез катионных амфифилов с ацетальной связью с использованием метилтиометилового эфира холестерина

3.2. Синтез поликатионных амфифилов на основе дезоксихолевой кислоты

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 69 4.1. Синтез положительно заряженных производных холестерина с различными азотистыми основаниями гетероциклического и алифатического ряда

4.1.1. Синтез катионных липидов со спейсерной группой, представленной остатком 5-бромвалериановой кислоты

4.1.2. Синтез катионных амфифилов с сукцинильной спейсерной группой

4.1.3. Синтез катионного липида с карбамоильной связью

4.1.4. Синтез катионных амфифилов с ацетальной связью с использованием метилтиометилового эфира холестерина

4.2. Синтез поликатионных амфифилов на основе дезоксихолевой кислоты 5. ВЫВОДЫ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

DOPE - 1,2-диолеоил-5л-глицеро-3-фосфатидилэтаноламин

DOPC - 1,2-диолеоил-5/7-глицеро-3-фосфатидилхолин

DOTMA - Л/-[1-(2,3-диолеилокси)пропил]-Л/,Л/,Л/-триметиламмоний хлорид

DOSPA - 2,3-диолеилокси-Л/-[2-(сперминкарбоксиамидо)этил]-Л/,Л/-диметил-1 пропанаммоний трифторацетат

DC-Choi - 3^-[Л/-^А/'Л/-диметиламиноэтил)карбамоил]холестерин

Cho-TB - Л/-(3/^холестерилбутироил)-Л/,Л/,Л/-триметиламмоний иодид

Спермин - Ы,М'-бис(3-аминопропил)-1,4-диаминобутан

BGSC - бис-(гуанидилспермидил)холестерин

BGTC - бис-[гуанидил-(трис-(2-аминоэтил)амин)]холестерин

Lipofectin - липосомальная композиция DOTMA/DOPE (1:1)

Lipofectamine - липосомальная композиция DOSPA/DOPE (3:1)

PEI - полиэтиленимин

PEG - полиэтиленгликоль

PLL - поли-1-лизин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез катионных амфифилов на основе стероидных соединений»

В современной медицине известно большое число заболеваний, непосредственно связанных с нарушениями функционирования генов. Для их лечения успешно развивается одна из перспективных областей медицины -генная терапия, которая направлена либо на коррекцию наследственного заболевания, возникшего вследствие генетического дефекта, либо на придание клеткам новых функций, способствующих устранению патологических процессов. Необходимым условием генотерапии является эффективная доставка терапевтического гена (трансфекция) в клетки-мишени и обеспечение его экспрессии и длительного функционирования в этих клетках.

В настоящее время большое внимание уделяется разработке невирусных систем доставки гена. Среди них высоким терапевтическим потенциалом обладает липофекция, в основе которой лежит транспорт генетического материала в клетки с помощью катионных липосом. Положительно заряженные < липосомы выступают в качестве компактизирующего средства,. защищая молекулы ДНК, мРНК и олигонуклеотидов от инактивации под действием клеточных ферментов. Они способны переносить через клеточную мембрану молекулы ДНК больших размеров и инициировать эндоцитоз. Важным преимуществом систем доставки генов на основе липосом является их биодеградируемость, низкая вероятность инициации иммунного ответа или воспалительной реакции. Катионные липосомы можно получить традиционными методами, они коммерчески доступны и стабильны при хранении. Необходимо отметить, что метод трансфекции, использующий в качестве медиаторов положительно заряженные липосомы, может оказаться перспективным в ферментно- и гормоно-заместительной терапии при лечении разных форм таких заболеваний, как сахарный диабет, дефекты роста, заболевания крови, сердечно-сосудистые и онкологические заболевания.

Разнообразие состава липосом и структурных параметров образующих их липидов определяет механизмы, их взаимодействия с биологическими системами. Положительно заряженные , липосомы, сформированные из катионных липидов и липидов-«хелперов» способны образовывать комплексы с плазмидной ДНК (геносомы или липоплексы) за счет электростатического взаимодействия между положительно заряженной гидрофильной частью катионного липида и отрицательно заряженными фосфатными группами нуклеиновых кислот. Далее происходит проникновение геносомы в клетки-мишени, внутриклеточное распределение комплекса, его диссоциация и последующая экспрессия ДНК в ядре. Для повышения эффективности метода липофекции необходимо оптимизировать такие характеристики как стабильность геносомы, способность эндосомального высвобождения комплекса липосома-ДНК, регулируемость экспрессии.

Для получения катионных липосом наиболее перспективными являются метаболизируемые липиды с минимальной цитотоксичностью. В связи с этим целесообразно проводить их поиск в ряду модифицированных природных липидов.

В настоящее время синтезирован большой набор положительно заряженных глицеролипидов с различными алифатическими и гетероциклическими катионными. головками, которые показали высокую эффективность трансфекции. Дальнейшее получение и изучение новых катионных липидов, в частности производных холестерина и желчных кислот, может привести к созданию удобных и эффективных систем для введения в клетку различных биологически активных веществ: нуклеозидов, олиго- и полинуклеотидов, гормонов, белков и других природных и синтетических макромолекул с отрицательно заряженными участками молекулы.

Данная работа является продолжением исследований в области катионных амфифилов, предназначенных для трансфекции, и посвящена созданию модификационных рядов катионных липидов с одной или несколькими катионными группами на основе стероидных соединений.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры ХТТОС МИТХТ им М. В. Ломоносова по теме № 1Б-4-865 «Синтез супрамолекулярных структур на основе порфиринов, липидов и углеводов с целью изучения процессов, протекающих в клетке и создания препаратов для онкологии, генной терапии и других областей медицины» и при поддержке РФФИ, проекты № 01-03-33234, 00-15-866, 03-03-32482, научно-технической программы «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники», подраздел «Лекарственные и биологически активные вещества» № 203.05.04.005, гранта Президента РФ по поддержке ведущих научных школ России № НШ-2013.2003.3, гранта МНТЦ № 1813р.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. Синтез положительно заряженных производных холестерина с азотистыми основаниями гетероциклического и алифатического ряда.

2. Получение катионных амфифилов на основе холестерина с использованием метилтиометиловых эфиров.

3. Синтез поликатионных амфифилов на основе дезоксихолевой кислоты.

2. Литературный обзор 2.1. Структура и синтез катионных амфифилов на основе стероидных соединений

Современный этап исследований в области биоорганической химии в значительной степени связан с созданием веществ, обладающих биологической активностью. Это в полной мере относится и к разделу генной терапии, связанной с введением корректирующих генов в клетки с целью направленного устранения или изменения генетических дефектов.

К настоящему времени накоплено большое количество данных по структуре катионных липидов, их синтезу и зависимости между структурой и проявляемой ими биологической активностью. В данном обзоре обобщены сведения о катионных липидах, полученных за последние годы и эффективно использующихся в трансфекции (доставка терапевтических генов в эукариотические клетки), рассмотрена их классификация по строению и приведены синтезы отдельных соединений.

Доставка плазмидной ДНК и РНК в эукариотические клетки впервые была осуществлена in vivo с использованием композиции DOTMA/DOPE (1:1), которая получила название Lipofectin (GIBCO BRL), а также DOSPA/DOPE (3:1) Lipofectamine (GIBCO BRL) (рис. 1). Следовательно, трансфекционную активность новых катионных липидов сравнивают с активностью данных липосомальных композиций. г—0(СН2)8СН=СН(СН2)7СНз

0(СН2)8СН=СН(СН2)7СНз

N+(CH3)3 СГ

DOTMA

Г— 0(СН2)8СН= СН(СН2)7СН3

0(СН2)8СН=СН(СН2)7СН3

N+CH2CH2NHCOCH(CH2)3N+H2(CH2)3N+H3 Н3С СН3 N+H2(CH2j3N+H3

5 CF3COO"

DOSPA

Г—ОСО(СН2)7СН=СН(СН2)7СН3 —ОСО(СН2)7СН=СН(СН2)7СН3 —OP4OCH2CH2N+H3

Рис. 1. Компоненты коммерческих препаратов Lipofectin и Lipofectamine

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Соколова, Татьяна Валерьевна

5. ВЫВОДЫ

1. Разработан и осуществлен синтез новых катионных производных холестерина с различными аммониевыми группировками гетероциклического и алифатического ряда, присоединенными к гидрофобному домену с помощью сложноэфирной или карбамоильной связи.

2. Впервые для синтеза катионных амфифилов на основе холестерина применен метод с использованием метилтиометиловых эфиров.

3. Разработаны удобные способы получения новых поликатионных амфифилов на основе дезоксихолевой кислоты с повышенной плотностью положительного заряда для использования в качестве медиаторов процесса трансфекции.

4. Получены модификационные ряды катионных производных холестерина и дезоксихолевой кислоты в количествах достаточных для изучения взаимосвязи структуры и биологической активности синтезированных соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Соколова, Татьяна Валерьевна, 2003 год

1. Bennett М., Nantz М., Rajiv P., Walker N. Jaslin J. Cholesterol enchances cationic liposome-mediated DNA transfection of human respiratory epithelial cells// Bioscience Rep. 1995. - V. 15. - P. 47-53.

2. Garcia R.A., Pantazatos S.P., Pantazatos D.P., MacDonald R.C. Cholesterol stabilizes hemifused phospholipid bilayer vesicles// Biochim. Biophys. Acta. -2001.-V. 1511.-P. 264-270.

3. Miller A.D. Cationic liposomes for gene therapy// REVIEWS Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V. 37. - P. 1768-1785.

4. Маслов M.A., Сычева E.B., Морозова Н.Г., Серебренникова Г.А. Катионные липиды липидной и нелипидной природы в генной терапии// Изв. Акад. Наук. 2000. - №3. - С. 4-46: ЗЭ5-^00

5. Noguchi A., Furuno Т., Kawaura С., Nakanishi М. Membrane fusion plays an important role in gene transfection mediated by cationic liposomes// FEBS Lett. -1998.-V. 433.-P. 169-173.

6. Тараховский Ю.С., Иваницкий Г.Р. Липосомы в генной терапии. Структурный полиморфизм липидов и эффективность доставки генетической информации// Биохимия. 1998. - Т. 63. - С. 723-736.

7. Zitzinger D.f Brown J., Wala I., Kaufman S. Fate of cationic liposomes and their complex with oligonucleotide in vivofl Biochim. Biophys. Acta. 1996. -V. 1281. -P. 139-149.

8. Konopka K., Pretzer E., Feigner P. Human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) infection increases the sensitivity of macrophages and THP-1 cells to cytotoxicity by cationic liposomes// Biochim. Biophys. Acta. 1996. - V. 1312. -P. 186-196.

9. Huang L., Farhood H., Serbina N. Endosomolytic activity of cationic liposomes enhances the delivery of human immunodeficiency virus-1 trans-activator protein (TAT) to mammalian cells// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. -V. 217.-P. 761-768.

10. Wollf J.A. Methods and applications of direct gene transfer// Gene terapeutics. -1994. P. 1-10.

11. Hasegawa S., Hirashima N., Nakanishi M. Comparative study of transfection efficiency of cationic cholesterols mediated by liposomes-based gene delivery// Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. -V. 12. - P. 1299-1302.

12. Gao X., Huang L. A novel cationic liposome reagent for efficient transfection of mammalian cells// Biochem. Biophys. Res. Commun. -1991. V. 179. - P. 280285.

13. Takeuchi K., Ishikara M., Kawaura C., Noji M. Effect of zeta potentional of cationic liposomes containing cationic cholesterol derivatives on gene transfection// FEBS Lett. 1996. - V. 397. - P. 207-209.

14. Константинова И.Д., Серебренникова Г.А. Положительно заряженные липиды: структура, методы синтеза, применение// Успехи химии. 1996. -Т. 65(6).-С. 581-598.

15. Behr J.P. Gene transfer with synthetic cationic amphiphiles: prospects for gene therapy// Bioconjugate Chem. 1994. - V. 5. - P. 382-389.

16. Okayama R., Noji M., Nakanishi M. Cationic cholesterol with a hydroxyethylamino lead group promotes significantly liposome-mediated gene transfection// FEBS Lett. -1997. V. 408. - P. 232-234.

17. Feigner J., Kumar R., Sridhar C. Enhanced gene delivery and mechanism studies with a novel series of cationic lipid formulations// J. Biol. Chem. -1994. -V. 269. P. 2550-2561.

18. Kisoon N, Ariatti M, Moodley T. A novel cationic cholesterol derivative, its formulation into liposomes, and the efficient transfection of the transformed human cell lines HepG2 and HeLa// Drug Deliv. 2002. - V. 9(3). - P. 161-167.

19. Ghosh Y.K., Visweswariah S.S., Bhattacharya S. Nature of linkage the cationic headgroup and cholesteryl sceleton controls gene transfection efficiency// FEBS Lett. 2000. - V. 473. - P. 341 -344.

20. Ghosh Y.K., Visweswariah S.S., Bhattacharya S. Advantage of the ether linkage between the positive charge and the cholesteryl skeleton in cholesterol-based amphiphiles as vectors for gene delivery// Bioconjugate Chem. 2002. - V. 13 (2). - P. 378-384.

21. Предводителев Д.А., Маленковская M.A., Нифантьев Э.Е. Катионные фосфолипиды на основе холестерина и высших жирных спиртов// Тезисыдокладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань. 2003. С. 195.

22. Предводителев Д.А., Косарев Г.В., Суворкин С.В., Нифантьев Э.Е. Синтез диэфироамидных фосфолипидов катионного типа// ЖОрХ. 2002. - Т. 38. -№ 11.-С. 1671-1675.

23. Vigneron J., Oudrhiri N., Fauguet M. Vergely L. Guanidinum-cholesterol cationic lipids: efficient vectors for the transfection of eucariotic cells// Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1996. -V. 93. - P. 9682-9686.

24. Pitard В., Oudrhiri N., Vigneron J., Hauchecorne M. Structural characteristics of supramolecular assemblies formed by guanidinium-cholesterol reagents for gene transfection// Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1999. - V. 96. - P. 2621-2626.

25. Bleczinski C.F., Richert C. Steroid-DNA interactions increasing stability, sequence-selectivity, DNA/RNA discrimination, . hypochromicity of oligonucleotide duplexes// J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121. - P. 1088910894.

26. Oudrhiri N., Vigneron J., Hauchecorne M., Peuchmaur M. Guanidinium-cholesterol cationic lipids novel reagents for gene transfection and perspectives for gene therapy// Biog. Amines. - 1998. - V. 14. - P. 537-552.

27. Densmore C.L., Giddings Т.Н., Waldrep J.C., Kinsey B.M., Knight V. Gene transfer by guanidinium-cholesterol: dioleoylphosphatidyl-ethanolamine liposome-DNA complexes in aerosol// J. Gene Med. 1999. - V. 1(4). - P. 251264.

28. Bhattacharya S., Thomas M. Novel distamycin analogues: facile synthesis of cholesterol conjugates of distamycin-like oligopeptides// Tetrahedron Lett. -2001.-V.42.-P. 3499-3502.

29. Ren Т., Zhang G., Liu D., Liu F. Synthesis and evaluation of vitamine D-based cationic lipids for gene delivery in vitro// Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - V. 10.-P. 891-894.

30. Walker S., Sofia M., Kakarla R., Kogan A., Wierichs L„ Longley C., Bruker K., Axelrod H., Midha S., Babu S., Kahne D. Cationic facial amphiphiles: a promising class of transfection agents// Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1996. - V. 93.-P. 1585-1590.

31. Zuidam N., Barenholz Y. Electrostatic and structural properties of complexes involving plasmid DNA and cationic lipids commonly used for gene delivery// Biochim. Biophys. Acta. 1998. - V. 1368. - P. 115-128.

32. Jacopin C., Hofland H., Scherman D., Herscovici J. Synthesis and transfecting properties of a glycosylated polycationic DNA vector// Bioorgan. Med. Chem. Lett. 2001. - V. 11. - P. 419-422.

33. Bennett M., Malone R., Nantz M. A flexible approach to synthetic lipid ammonium salts for polynucleotide transfection// Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. - P. 2207-2210.

34. Song Y., Liu D. Free liposomes enhance the transfection activity of DNA/lipid complexes in vivo by intravenous administration// Biochim. Biophys. Acta. -1998.-V. 1372.-P. 141-150.

35. Kawakami S., Yamashita F., Nishikawa M. Asialoglycoprotein receptor-mediated gene transfer using novel galactosylated cationic liposomes// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. -V. 252. - P. 78-83.

36. Дижи Э.Б., Акифьев Б.Н., Миссюльгид Б.В. Рецептор-опосредованный перенос комплексов ДНК-галактозилированный поли^-лизин в клетки млекопитающих in vivo и in vitro/f Биохимия. 2001. - Т. 66(1). - С. 71-79.

37. Hashida М., Takemura S., Nishikawa М. Targeted delivery of plasmid DNA complexed with galactosylated poly(L-lisine)// J. Controlled Rel. 2000. - V. 53. -P. 301-310.

38. Takakura Y., Nishikawa M., Yamashita F., Hashida M. Development of gene drug delivery systems based on pharmacokinetics studies// Eur. J. Pharm. Sci. -2001. -V. 13.-P. 71-76.

39. Kempen M., Hoes C„ Boom J., Santbrink P., Rensen P. A water-soluble cholesteryl-containing trisgalactoside: synthesis, properties and use in directing lipid-containing particles to the liver// J. Med. Chem. 1994. - V. 27. - P. 13061312.

40. Gaucheron J., Santaella C., Vierling P. In vitro gene transfer with a novel galactosylated spermine bolaamphiphile// Bioconjugate Chem. 2001. - V. 12. -P. 569-575.

41. Ghosh P.C., Bachhawat B.K. Role pf surface glycolipids natural or synthetic origin on the biodistribution of liposomes// J. Liposome Research. - 1992. - V. 2(3). - P. 369-382.

42. Duffels A., Green L.G., Ley S.V., Miller A.D. Synthesis of high-mannose type neoglycolipids: active targeting of liposomes to macrophages in gene therapy// J. Chem. Eur. -2000. -V. 6(8). P. 1416-1430.

43. Bessodes M„ Dubertret C., Jaslin G. and Scherman D. Synthesis and biological properties of new glycosidic cationic lipids for DNA delivery// Bioorgan. Med. Chem. Lett. 2000. - V. 10. - P. 1393-1395.

44. Benhamon P., Moriscot C., Prevost P., Rolland E. Standartization of procedure for efficient ex vivo gene transfer in to porcine pancreatic islets with cationic liposomes//Transplantation. 1997. -V. 63. - P. 1798-1803.

45. Kim Y.H., Gihm S., Park C. Structural characteristics of size-controlled self-aggregates of deoxicholic acid modified chitosan and application as a DNA delivery carrier// Bioconjugate Chem. - 2001. - V. 12. - № 6. - P. 932-938.

46. Li S., Rizzo M., Bhattacharya S., Huang L. Characterization of cationic lipid-protamine-DNA (Lpd) complexes for intravenous gene delivery// Gene therapy. -1998.-V. 5.-P. 930-937.

47. Liu F., Yang J., Huang L., Liu D. New cationic lipid formulations for gene transfer// Pharm. Res. -1996. V. 13. - P. 1856-1860.

48. Balasubramaniam R., Bennet M.f Aberle A., Malone J., Nantz M., Malone R. Structural and functional analisis of cationic transfection lipids the hydrophobic domain// Gene therapy. -1996. - V. 3. - P. 163-172.

49. Moradpour D., Schauer J., Zurawski V., Wands J. Efficient gene transfer in to mammalian cells with cholesteryl-spermidine// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. -V. 221. - P. 82-88.

50. Behr Y.P., Demeneix B.A., Loeffler Y., Perez-Mutu L.Y. Efficient gene transfer into mammalian primary endocrine cells with lipopolyamine-coated DNA// Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998. - V. 86. - P. 6982-6986.

51. Thierry A.R., Lunardi-lskandar Y., Bryant J.L., Rabinovitch P., Gallo R.C., Mahan L.C. Systemic gene therapy: biodistribution and long-teem expression of a transgene in mice// Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995. - V. 92. - P. 97429747.

52. Farhood M., Serbina N., Huang L. The role of dioleoylphosphatidylethanolamine in cationic liposome mediated gene transfer// Biochim. Biophys. Acta. 1995. -V. 1235. - P. 289-295.

53. Escrion V., Ciolina C., Lacroixet F. Cationic lipid-mediated gene transfer: effect of serum on cellular uptake and intracellular fate of lipopolyamine/DNA complexes// Biochim. Biophys. Acta. -1998. V. 1368. - P. 276-288.

54. Geall A.J., Eaton M., Baker T. The regiochemical distribution of positive charges along cholesterol polyamine carbamates plays significant roles in modulating DNA binding affinity and lipofection// FEBS Lett. 1999. - V. 459. - P. 337-342.

55. Tang F., Hughes J. Introduction of a disulfide bond in to a cationic lipid enhances transgene expression of plasmid DNA// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. -V. 242. - P. 141-145.

56. Choi J.S., Lee E.J., Jang H.S., Park J.S. New cationic liposomes for gene transfer into mammalian cells with high efficiency and low toxicity// Bioconjugate Chem. -2001. -V. 12(1).-P. 108-113.

57. Fujiwara Т., Hirashima N., Hasegawa S., Nakanishi M., Ohwada T. Space-filling in membrane disruption by cationic amphiphiles// Bioorg. Med. Chem. Lett. -2001. -V. 9.-P. 1013-1024.

58. Fujiwara Т., Hasegawa S., Hirashima N. Nakanishi M., Ohwada T. Gene transfection activities of amphiphilic steroid-polyamine conjugates// Biochim. Biophys. Acta. 2000. - V. 1468. - P. 396-402.

59. Yoshimura Т., Hasegawa S., Hirashima N., Nakanishi M., Ohwada T. Anchoring and bola cationic amphiphiles for nucleotide delivery. Effect of orientation and extension of hydrophobic regions// Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - V. 11. - P. 2897-2901.

60. Takakura Y., Nishikawa M., Yamashita F., Hashida M. Development of gene drug delivery systems based on pharmacokinetic studies// Eur. J. Pharm. Sci. -2001.-V. 13.-P. 71-76.

61. Geall A., Hadithi D., Blagbrough I. Efficient calf thymus DNA condensation upon binding with novel bile acid polyamine amides// Bioconjugate Chem. 2002. - V. 13.-P. 481-490.

62. Каплун А.П., Шон Л.Б., Краснопольский Ю.М., Швец В.И. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ// Вопросы медицинской химии. 1999. - Т. 45. - №1. - С. 3-12.

63. Guy-Caffey J., Bodepudi V.f Bishop J. Novel polyaminolipids enhances the cellular uptake of oligonucleotide// J. Biol. Chem. 1995. - V. 270. - P. 3139131396.

64. Zelphati O., Uyechi L., Barron L., Szoka F. Effect of serum components on the physicochemical properties of cationic lipid/oligonucleotide complexes and on their interactions with cells// Biochim. Biophys. Acta. -1998. -V. 1390. P. 119133.

65. Ito A., Miazoe R., Mitoma J., Akao Т., Osaki T. and Kunitake T. Syntetic cationic amphiphiles for liposome-mediated DNA transfection// Biochem. Inter. 1990. -V. 22. - P. 235-241.

66. Xu Y., Szoka F.C. DNA transfection mediated by cationic liposomes containing lipopolylysine: characterization and mechanism action// Biochemistry. 1996. -V. 35. - № 18. - P. 5616-5623.

67. Drummond D.C., Zingnani M., Leroux J.C. Current status of pH-sensitive liposomes in drug delivery// Prog, in lipid research. 2000. - V. 39. - P. 409-460.

68. Зеленин A.B. Генная терапия на границе третьего тысячелетия// Вестник РАН. 2001. - Т. 71. - №5. - С. 387-404.

69. Баранов B.C. Генная терапия медицина XXI века// Соросовский образовательный журнал. - 1999. - № 3. С. 63-68.

70. Han S., Mahato R.I, Kim S.W. Water-soluble lipopolymer for gene delivery// Bioconjugate Chem. 2001. -V. 12. - P. 337-345.

71. Zanta M.A., Boussif O., Adib A., Behr J.P. In vitro gene delivery to hepatocytes with galactosylated polyethylenimine// Bioconjugate Chem. 1997. - V. 8. - P. 339-344.

72. Huh К., Lee К, Kwon I., Kim Y -Н., Kim С., Jeong S. Synthesis of triarmed poly-(ethyleneoxide)-deoxycholic. acid, conjugate and its micellar characteristics// Langmuir. 2000. - V. 16. - P. 10566-10568.

73. Brash D. Strontium phosphate transfection of cells in primary culture: stable expression of the similar virus to large T-antigen gene in primary human Gronchial epithelial cells// Mol. Cell. Biol. -1987. V. 7. - P. 2031.

74. Zou Y., Zong G.t Ling Y.H., Perez-Soler R. Development of cationic liposome formulations for intratracheal gene therapy of early lung cancer// Cancer Gene Ther. 2000. - V. 7(5). P. 683-696.

75. Akao Т., Fukumoto Т., lhara H., Ito A. Conformational change in DNA induced by cationic bilayer membranes// FEBS Lett. -1996. V. 391. - P. 215.

76. Sternberg В., Sorgi F., Huang L. New structures in complex formation between DNA and cationic liposomes visualized by freeze-fracture electron microscopy// FEBS Lett. -1994. V. 356. - P. 361-366.

77. Lasic D.D. Novel application of liposomes// Tibtech. 1998. - V. 16. - P. 307331.

78. Egilmel N.K., Iwanuma Y., Bankert R.B. Evaluation and optimization of direct cationic liposome formulations for in vivo gene transfer// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. -V. 221. - P. 163-173.

79. Deshpande D., Blezinger P., Pillai R.f Duguid J., Freimark В., Rolland A. Target specific optimization of cationic lipid based systems for pulmonary gene therapy// Pharm. Res. - 1998. - V. 15. - № 9. - P. 1340-1347.

80. Filion M., Phillips N. Toxicity and immunomodulatory activity of liposomal vectors formulated with cationic lipids toward immune effector cells// Biochim. Biophys. Acta. -1997. V. 1329. - P. 345-356.

81. Kikuchi A., Sugaya S., Ueda H., Tanaka K. Efficient gene transfer to receptor overexpressing cancer by means of E6F labeled cationic liposomes// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. -V. 227. - P. 666-671.

82. Boncuk P., Kaser M., Yu Y.f Taeusch W. Effects of cationic liposome DNA complexes on pulmonary surfactant function in vivo and in vitroJJ Lipids. - 1997. -V. 32.-№3.-P. 247-253.

83. Мок К. W., Cullis P. R. Structural and fusogenic properties of cationic liposomes in the presence of plasmid DNA// Biophys. J. -1997. V. 73. - P. 2534.

84. Hui S„ Landler M., Zhao L. The role of helper lipids in cationic liposome -mediated gene transfer// Biophys. J. 1996. - V. 71. - P. 590-599.

85. Ouahabi A., Thiry M., Pector V., Fuks R. The role of endosome destabilizing activity in the gene transfer process mediated by cationic lipids// FEBS Lett. -1997.-V. 414.-P. 187-192.

86. Zuidam N. J., Barenholz Y. Electrostatic and structural properties of complexes involving plasmid DNA and cationic lipids commonly used for gene delivery// Biochim. Biophys. Acta. 1998. - V. 1368. - № 1. - P. 115-128.

87. Wattiaux R., Jadot M.f Dubous F., Laurent N. Cationic lipids delay the transfer of plasmid DNA to lysosomes// Biochem. Biophys. Res. Commun. -1996. V. 227. . p. 448-454.

88. Zuidam N. J., Barenholz Y., Minsky A. Chiral DNA paking in DNA-cationic liposome assemblies// FEBS Lett. -1999. V. 457. - P. 419.

89. Wong F., Reimer D., Bally M. Cationic lipid-binding to DNA characterization of complex formation// Biochemistry. -1996. V. 35. - P. 5756-5763.

90. Nagasaki Т., Taniguchi A., Tamagaki S. Photoenhancement of transfection efficiency using novel cationic lipids having a spaser// Bioconjug. Chem. 2003. -V. 14(3).-P. 513-516.

91. Hong K., Zheng W., Baker A., Papahadjopoulas D. Stabilization of cationic liposome-plasmid DNA complexes by polyamines and poly(ethylene glycol)-phospholipid conjugates for efficient in vivo gene delivery// FEBS Lett. 1997. -V. 400. - P. 233-237.

92. Perrie Y., Gregoriadis G. Liposome-entrapped plasmid DNA: characterisation studies// Biochim. Biophys. Acta. 2000. -V. 1475. - P. 125:132.

93. Баранов B.C. Молекулярная медицина: молекулярная диагностика, превентивная медицина и генная терапия// Молекулярная биология. -2000. Т. 34. - № 4. - С. 684-695.

94. Yang К., Mu X. S., Hayers R. L., Qiu Y. Н., Sorgi F. L.f Huang L., Clifton G. L., Vivian L. DC-Choi liposome-mediated gene transfer in rat spinal cord// Neur. Report. 1997. - V. 8. - P. 2355.

95. Sochanik A., Kaida I., Mitrus I., Rajca A., Szala S. A new cholesterol derivative suitable for transfecting certain type of cells in the presence of 10% serum// Cancer Gene Ther. 2000. - V. 7. - P. 513-520.j

96. Фаворова O.O. Лечение генами фантастика или реальность// Соросовский образовательный журнал. -1997. - №2. - С. 21-27.

97. Mizuguchi Н, Nakagawa Т., Nakanishi М., Imasu S., Nakagawa S., Mayumi Т. Efficient gene transfer into mammalian cells using fusogenic liposome// Biochem. Biophys. Res. Commun. -1996. -V. 218. P. 402.

98. Van der Woude I., Wagenaar A., Meekel A. A. P., Beest M.B.A., Ruiters M.H.J, Engberts J. B. F., Hoekstra D. Novel pyridinium sursactants for efficient, nontoxic in vitro gene delivery// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94. - P. 1160.

99. Ruyschaert. J. M., Ouanabi A. E., Willeaume V., Huez G., Fuks R., Vandenbranden M., Stefano P. A novel cationic amphiphile for transfection of mammalian cells// Biochem. Biophys. Res. Comm. 1994. - V. 203. - P. 1622.

100. Banerjee R., Das P.K., Srilakshmi G.V., Chaudhuri A. Novel series of non-glycerol-based cationic transfection lipids for use in liposomal gene delivery// J. Med. Chem. -1999. -V. 42. P. 4292-4299.

101. Gregoriadis G., Saffie R., Sousa B. Liposome technology: dehydration-rehydration vesicles and their application in drag and vaccine delivery// FEBS Lett.-1997.-V. 402.-P. 107.

102. Tochtrop G.P., DeKoster G.T., Cistola D.P., Covey D.F. Synthesis of 3,4 -13C2.-enriched bile salts as NMR probes of protein-ligand interactions// J. Org. Chem. 2002. - V. 67. - P. 4027-4035.

103. Simoes S., Slepushkin V., Gaspar R., Lima M.P., Duzgunes N. Gene delivery by negatively charged ternary complexes of DNA, cationic liposomes and transferin or fusogenic peptides// Gene therapy. -1998. V. 5. - P. 955-964.

104. Palmer L.R., Chen Т., Lam A.M.,,Fenske D.B., Wong K.F., MacLachlan I., Cullis P.R. Transfection properties of stabilized plasmid-lipid particles containing cationic PEG lipids// Biochim. Biophys. Acta. 2003. - V. 1611(1-2). - P. 204216.

105. Capaccioli S., Pasquale G., Mini E. Cationic lipids improve antisense oligonucleotide uptake and prevent degradation in cultured cells and in human serum// Biochem. Biophys. Res. Commun. -1993. V. 197. - P. 818-823.

106. Мок K.W., Lam A. M., Cullis P. R. Stabilized plasmid-lipid particles: factors influencing plasmid entrapment and transfection properties// Biochim. Biophys. Acta. 1999. -V. 1419. - P. 137.

107. Demeniex В., Boussif O., Zanta M., Remy J., Behr J. Delivery of polynucleotides with polyamine lipids and polymers// Nucleosides and Nucleotides. 1997. - V. 16.-P. 1121-1127.

108. Arima H., Aramaki Y., Tsuchiya S. Effects of oligonucleotides on the physicochemical characteristics and cellular uptake of liposomes// J. Pharm. Sci. 1997. -V. 86. - P. 438-441.

109. Thierry A. R., Lunardi-lskandar Y., Bryant J. L., Rabinovitch P., Gallo R. C., Mahan L. C. Systemic gene therapy: biodistribution and long-term expression of a trasgene in mice// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V. 92. - P. 9742.

110. Langner M. The intracellular fate of non-viral DNA carriers// Cell. Mol. Biol. Lett. -2000.-V. 5.-P. 295-313.

111. Ochiya Т., Takahama Y., Baba-Toriyama H., Tsukamoto M., Yasuda Y., Kikuchi H., Terada M. Evalution of cationic liposome suitable for gene transfer into pregnant animals// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - V. 258. - P. 358.

112. Crystal R. Transfer of genes to humans: early lessons and obstacles to success// Science. 1995. - V. 270. - P. 404-410.

113. Filion M., Phillips N. Major limitations in the use of cationic liposomes for DNA delivery// Int. J. Pharm. 1998. -V. 162. - P. 159-170.

114. Verma I., Somia N. Gene therapy promises, problems and prospects// Nature. - 1997.-V. 389.-P. 239-242.

115. Kawaura C., Nogushi A., Furuno T. Atomic force microscopy for studing gene transfection mediated by cationic liposomes with a cationic cholesterol derivative// FEBS Lett. 1998. - V. 421. - P. 69-72.

116. Kim C., Lee S., Kang S. Synthesis and the miccelar characteristics of poIy(ethyleneoxide)-deoxicholic acid conjugates// Langmuir. 2000. - V. 16. - P. 4792-4797.

117. Janout V., Jing В., Regen S. Molecular umbrella-assisted transport of thiolated AMP and ATP across phospholipid bilayers// Bioconjugate Chem. 2002. - V. 13.-P. 351-356.

118. Kobuke Y„ Nagatani T. Transmembrane ion channels constructed of cholic acid derivatives//J. Org. Chem. 2001. -V. 66. - P. 5094-5101.

119. Flemming C. Cholesterol modulation of molecular activity of reconstituted shark Na+, K+-ATPase// Biochim. Biophys. Acta. -1997. -V. 1329. P. 205-212.

120. Bahdyopadhyaya A.K., Sangeetha N.M., Maitra U. Highly diastereoselective synthesis of the 1,1'-binaphtol unit on a bile acid template// J. Org. Chem. -2000. V. 65. - P. 8239-8244.

121. Solaja В., Terzic N., Pocsfalvi G., Gerena L., Tinant В., Opsenica D., Mithous W. Mixed steroidal 1,2,4,5-tetraoxanes: antimalarial and antimicobacterial activity// J. Med. Chem. 2002. - V. 45. - P. 3331-3336.

122. Li C., Budge L.P., Driscoll C.D., Willardson B.M., Allman G.W., Savage P.B. Incremental conversion of outer-membrane permeabilizers into potent antibiotics for gram-negative bacteria// J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121. - P. 931-940.

123. Maslov M. A., Morozova N. G., and Serebrennikova G. A. Convenient synthesis of cationic giycerolipids via methylthiomethyl ethers// Mendeleev Commun. -2000.-P. 65.

124. Veeneman G.H., Van Der Marel G.A., Van Gen Elst H.,.,Van Boom J.H. An efficient approach to the synthesis of thymidine derivatives containing phosphate-isosteric methylene acetal linkages// Tetrahedron Lett. 1991. - V. 47(8). - P. 1547-1562.