Синтез из растительного сырья и физико-химическое исследование сульфатов микрокристаллической целлюлозы и производных бетулина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат химических наук Левданский, Александр Владимирович

• Левданский, Александр Владимирович
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Левданский, Александр Владимирович

Введение

Глава 1. Литературная часть

1.1. Сульфаты целлюлозы

1.1.1. Синтез сульфатов целлюлозы этерификацией серной кислотой

1.1.2. Синтез сульфатов целлюлозы действием серным ангидридом

1.1.3. Синтез сульфатов целлюлозы обработкой хлорсульфоновой кислотой

1.1.4. Другие способы синтеза сульфатов целлюлозы

1.2. Сульфаты микрокристаллической целлюлозы

1.2.1. Структура и свойства микрокристаллической целлюлозы

1.2.2. Синтез и свойства сульфатов микрокристаллической целлюлозы

1.3. Бетулин и методы его выделения

1.4. Синтез некоторых производных бетулина

1.5. Области применения бетулина и его производных

1.6. Краткие выводы по литературному обзору

Глава 2. Экспериментальная часть

2.1. Используемое сырье и реактивы

2.2. Методика проведения эксперимента

2.2.1. Сульфатирование МКЦ хлорсульфоновой кислотой в диоксане

2.2.2. Выделение бетулина из бересты коры березы

2.2.3. Синтез аллобетулина

2.2.4. Синтез диацетата бетулина

2.2.5. Синтез З-О-бензоата аллобетулина и З-О-фталата аллобетулина

2.2.6. Исследование строения и свойств сульфатированной МКЦ и 54 производных бетулина

2.2.7. Статистическая обработка результатов измерений

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Синтез и исследование сульфатов микрокристаллической 59 целлюлозы

3.1.1. Сульфатирование МКЦ, полученной из соломы пшеницы и древесины осины, хлорсульфоновой кислотой в диоксане

3.1.2. Изучение сульфатов МКЦ методом ИК-спектроскопии

3.1.3. Изучение сульфатов МКЦ методом ЯМР С спектроскопии

3.1.4. Изучение сульфатов МКЦ методом рентгеновской дифрактометрии

3.1.5. Изучение сульфатов МКЦ методом растровой электронной микроскопии и атомно-силовой микроскопии

3.1.6. Исследование антикоагулянтной активности сульфатов МКЦ

3.2. Синтез и физико-химическое исследование производных бетулина

3.2.1. Выделение бетулина из бересты и его физико-химические характеристики

3.2.2. Изучение реакции изомеризации бетулина в аллобетулин

3.2.3. Изучение синтеза аллобетулина из бересты

3.2.4. Изучение превращений бетулина в присутствии ортофосфорной кислоты

3.2.5. Изучение одностадийного синтеза бензоата и фталата аллобетулина из бетулина 93 Заключение 102 Выводы 104 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез из растительного сырья и физико-химическое исследование сульфатов микрокристаллической целлюлозы и производных бетулина»

Актуальность проблемы. Растительная биомасса является постоянно возобновляемым и практически неисчерпаемым сырьем для синтеза разнообразных органических продуктов. Активно развивающимся направлением её переработки является получение биологически активных веществ (БАВ), использование которых в фармацевтической и медицинской промышленности постоянно расширяется.

Возросший интерес к БАВ растительного происхождения обусловлен тем, что они оказывают меньшее побочное действие на организм по сравнению с синтетическими препаратами и веществами, выделяемыми из животного сырья.

Одними из перспективных для практического использования веществ растительного происхождения являются производные целлюлозы и пентациклические тритерпеноиды ряда лупана. Сульфаты целлюлозы могут применяться как антикоагулянты крови, иммуномодуляторы, антивирусные препараты, сорбенты токсичных металлов.

В настоящее время основным антикоагулянтом, использующимся в клинической практике, является полисахарид гепарин, выделяемый из сырья животного происхождения. Однако гепарин может быть заражён патогенами и вирусами. Поэтому, разработка простых способов получения и физико-химическое исследование сульфатов целлюлозы в качестве альтернативы гепарину является актуальной задачей.

В коре различных видов берёз, присутствуют биологически активные пентациклические тритерпеноиды ряда лупана. Они всё шире используются в парфюмерии, фармацевтической и медицинской промышленности. Особый интерес представляет бетулин, содержание которого в бересте достигает 30-35 %, а так же его производные: аллобетулин, диацетат бетулина и другие. Синтез и исследование препаратов, содержащих в своей молекуле бетулиновый фрагмент, является весьма актуальным в плане разработки новых биологически активных веществ и медицинских препаратов.

Цель исследования. Физико-химическое исследование биологически активных веществ — сульфатов микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), бетулина и его производных, получаемых новыми способами из растительных отходов - соломы пшеницы, опилок древесины осины и бересты березы.

Для достижения цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Изучить строение и свойства сульфатов МКЦ, полученных новыми способами из соломы пшеницы, древесины осины и сульфатированных в системе хлорсульфоновая кислота — диоксан.

2. Изучить реакции бетулин-суберинового компонента бересты в органических растворителях в присутствии ортофосфорной и серной кислот и состав получаемых продуктов.

3. Изучить реакции кислотных превращений бетулина, состав получаемых продуктов и разработать более простые, чем известные, способы получения бетулина, аллобетулина, некоторых эфиров бетулина и аллобетулина.

Научная новизна. Выполнено физико-химическое исследование строения биологически активных веществ, получаемых новыми методами из растительных отходов - соломы пшеницы, древесины осины и коры берёзы. Найдены оптимальные условия сульфатирования хлорсульфоновой кислотой в диоксане образцов МКЦ, полученных каталитической окислительной делигнификацией древесины осины и соломы пшеницы, позволяющие в более мягких условиях, по сравнению с известными способами, осуществить полное сульфатирование первичных гидроксильных групп при С6 атомах углерода глюкопиранозных звеньев МКЦ, снизить степень деполимеризации и усилить антикоагулянтную активность полученных сульфатов МКЦ. С применением высокоэффективной жидкостной хроматографии изучено влияние условий выделения бетулина из бересты коры березы на его выход и чистоту.

Предложен усовершенствованный способ получения бетулина из гидролизованной щелочью бересты. При изучении закономерностей превращения бетулина в присутствии ортофосфорной кислоты установлено, что в среде бутанола преобладает реакция изомеризации бетулина в аллобетулин, а в среде уксусной кислоты - ацетилирование до диацетата бетулина. Впервые показано, что при взаимодействии бетулина с бензойной кислотой в среде толуола и с фталевым ангидридом в среде бутанола в присутствии ортофосфорной кислоты одновременно протекают реакции изомеризации пятичленного цикла и ацилирования по вторичной гидроксильной группе с образованием З-О-бензоата аллобетулина и З-О-фталата аллобетулина, соответственно.

Практическая значимость. Разработан новый, более эффективный, чем известный, способ сульфатирования МКЦ в мягких условиях хлорсульфоновой кислотой в диоксане. Показано, что полученные сульфаты МКЦ по своей антикоагулянтной активности не уступают гепарину, применяемому в медицинской практике. Разработаны одностадийные способы синтеза аллобетулина из бетулин-суберинового компонента бересты коры березы основанные на совмещении стадий экстракции бетулина и его кислотной изомеризации в аллобетулин, а также синтеза из бетулина бензоата аллобетулина и фталата аллобетулина.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике», Пермь, 2008, 2010; V Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ», Уфа, 2008; IV Всероссийской научной конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья», Барнаул, 2009; Всероссийской конференции по органической химии, Москва, 2009; II Ежегодной Российско-Корейской конференции «Современные проблемы химии природных соединений и биотехнологии», Новосибирск, 2010; Конференции «Химия и полная переработка биомассы леса», Санкт-Петербург (пос. Репино), 2010; Конференции молодых ученых ИХХТ СО РАН, Красноярск, 2008 - 2010.

Публикации. По результатам исследования опубликовано 20 научных работ, в том числе 9 статей (из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК), получено 6 патентов РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты изучения реакции сульфатирования хлорсульфоновой кислотой в диоксане образцов МКЦ, полученных каталитической делигнификацией соломы пшеницы и древесины осины, а также исследования физико-химических и антикоагулянтных свойств полученных сульфатов МКЦ.

2. Результаты изучения реакций изомеризации бетулина в аллобетулин и ацетилирования бетулина, катализируемых ортофосфорной кислотой.

3. Новый, более эффективный, чем известные, способ синтеза сульфатов МКЦ из растительных отходов — опилок осины и соломы пшеницы.

4. Новые одностадийные способы синтеза бензоата аллобетулина и фталата аллобетулина из бетулина.

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Левданский, Александр Владимирович

выводы

1. Установлено, что реакция сульфатирования хлорсульфоновой кислотой в диоксане образцов МКЦ, полученных из растительных отходов - древесины осины и соломы пшеницы, начинается в гетерогенной, а заканчивается в гомогенной среде. Методами растровой электронной микроскопии и атомно-силовой микроскопии установлено, что полученные сульфаты МКЦ имеют более однородную структуру по сравнению с сульфатами МКЦ синтезированными известными методами.

2. Методом ЯМР 13С спектроскопии показано, что при сульфатировании МКЦ хлорсульфоновой кислотой в диоксане происходит полное замещение первичных гидроксильных групп при Сб атомах углерода глюкопиранозных звеньев МКЦ.

3. Осуществлен подбор условий, позволяющих осуществить реакцию сульфатирования МКЦ в более мягких условиях, по сравнению с известными способами, снизить степень деполимеризации и усилить антикоагулянтную активность полученных сульфатов МКЦ.

4. С применением метода высокоэффективной жидкостной хроматографии изучено влияние концентрации и природы щелочи на процесс экстракции бетулина из гидролизованной щелочью бересты. Установлено, что максимальный выход бетулина из гидролизованной бересты (31-32 % масс, от а.с. бересты) достигается при концентрации щелочи в водном растворе 15-20 %, причем чистота бетулина достигает 94-96 %.

5. Впервые показана возможность одностадийного синтеза аллобетулина из бетулин-суберинового компонента бересты коры березы с выходом 93% путем совмещения стадий экстракции бетулина и его кислотной изомеризации в аллобетулин.

6. Изучено влияние ортофосфорной кислоты на химические превращения бетулина в уксусной кислоте, бутаноле и изобутаноле. Установлено, что в присутствии ортофосфорной кислоты превращение бетулина в среде уксусной кислоты происходит с образованием диацетата бетулина, а в среде бутанола и изобутанола протекает реакция изомеризации бетулина в аллобетулин.

7. Разработаны одностадийные способы синтеза из бетулина З-О-бензоата аллобетулина и З-О-фталата аллобетулина с выходом 89—92%, основанные на совмещении реакций изомеризации бетулина в аллобетулин и ацилирования последнего по вторичной гидроксильной группе в присутствии ортофосфорной кислоты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведено физико-химическое изучение биологически активных веществ, получаемых новыми способами из широко распространенных растительных отходов — соломы пшеницы, опилок древесины осины и коры березы. Показано, что реакция сульфатирования образцов МКЦ, полученных каталитической окислительной делигнификацией растительных отходов — опилок древесины осины и соломы пшеницы, хлорсульфоновой кислотой в диоксане, в отличии от известных способов сульфатирования, начинается в гетерогенной, а заканчивается в гомогенной среде. Характерной особенностью продуктов, получаемых при реакции этого типа, является относительно высокая однородность, как по химическому составу, так и по свойствам, а также хорошая воспроизводимость основных характеристик получаемых сульфатов МКЦ.

Методами сканирующей электронной микроскопии и атомно-силовой микроскопии показано, что полученные нами сульфаты МКЦ имеют более однородную структуру по сравнению с сульфатами МКЦ, полученными известным методом.

Сульфатирование МКЦ хлорсульфоновой кислотой в диоксане протекает в мягких условиях, по сравнению с сульфатированием МКЦ в пиридине или диметилформамиде, что позволяет уменьшить процесс деструкции полимера и получить сульфаты МКЦ по своей антикоагулянтной активности, не уступающие гепарину.

Методом ЯМР 13С спектроскопии показано, что гидроксильные группы при Сб атомах глюкопиранозных звеньев МКЦ сульфатированы полностью.

Разработан новый способ получения бетулина из гидролизованной водной щелочью бересты с выходом до 32 % и чистотой 94-96%.

Изучены закономерности превращения бетулина в присутствии ортофосфорной кислоты. Установлено, что в среде бутанола преобладает реакция изомеризации бетулина в аллобетулин, а в среде уксусной кислоты -ацетилирование до диацетата бетулина.

Разработаны одностадийные способы синтеза аллобетулина из бетулин-суберинового компонента бересты коры берёзы с выходом до 23% от а.с. бересты в присутствии ортофосфорной и серной кислот, путем совмещения стадий экстракции бетулина и его кислотной изомеризации в аллобетулин.

Впервые показано, что при взаимодействии бетулина с бензойной кислотой в среде толуола и с фталевым ангидридом в среде бутанола в присутствии ортофосфорной кислоты одновременно протекают реакции изомеризации пятичленного цикла и ацилирования по вторичной гидроксильной группе с образованием З-О-бензоата аллобетулина и З-О-фталата аллобетулина, соответственно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Левданский, Александр Владимирович, 2011 год

1. Петропавловский, Г.А. Гидрофильные частично замещенные эфиры целлюлозы и их модификация путем химического сшивания / Г.А. Петропавловский. Л.: Наука, 1988. - 298 с.

2. Groth, T. Anticoagulant potential of regioselective derivatized cellulose / T. Groth, W. Wagenknecht // Biomaterials. 2001. - Vol. 22, № 20. - P. 2719-2729.

3. Wang, Z.M. Preparation and anticoagulation activity of sodium cellulose sulfate / Zhao Mei Wang, Lin Li, Bi Sheng Zheng, Nodirali Normakhamatov, Si Yuan Guo // Int. J. Biol. Macromol. 2007. - Vol. 41, № 4. - P. 376-382.

4. Джильберт, Э.Е. Сульфирование органических соединений / Э.Е. Джильберт. М. 1969. - 416 с.

5. Роговин, З.А. Химия целлюлозы / З.А. Роговин. М.: Химия, 1972. —520 с.

6. Роговин, З.А. Химия целлюлозы и её спутников / З.А. Роговин, Н.Н. Шорыгина. — М.: Госхимиздат, 1953. 680 с.

7. Kagawa, I. High-molecular electrolytes. V. Sulfation of cellulose with concentrated sulfuric acid / I. Kagawa // J. Soc. Textile Cellulose Ind. Japan. 1945. -Vol. l.-P. 677-681.

8. Патент 448249 (Бельгия). Procédé pour obtenir des esters sulfuriques de la cellulose / Georges Frank. // Опубл. 1943.

9. Патент 2559914 (США). Process for the production of cellulose sulfuric acid esters / Georges Frank // Опубл. 10.07.1951.

10. Патент 939198 (Франция). Procédé pour obtenir des esters sulfuriques de la cellulose / Frank G. // Опубл. 05.11.1948.

11. Патент 2753337 (США). Process for preparing sulfuric acid esters of cellulose / Eugene D. Klug // Опубл. 03.07.1956.

12. Краткий справочник химика. М.: Госхимиздат, 1952. Т. 3.

13. Патент 2675377 (США). Method of preparing sulfuric acid esters of cellulose / Carl J. Malm, Carlton L. Crane // Опубл. 13.04.1954.

14. Патент 2539451 (США). Method of preparing sulfuric acid esters of cellulose / Carl J. Malm, Carlton L. Crane // Опубл. 30.01.1951.

15. Петропавловский, Г. А. Исследоваеие методов получения сульфоэфиров целлюлозы / Г.А. Петропавловский, М.М. Крунчак // Журнал прикладной химии. — 1963. Т. 36, № 11. - С. 2506-2512.

16. Петропавловский, Г.А. Кондуктометрическое титрование полианионов сульфата целлюлозы в присутствии посторонних электролитов / Г.А. Петропавловский, М.М. Крунчак // Журнал прикладной химии. 1966. - Т. 39, № 1.-С. 170-176.

17. Петропавловский, Г.А. Фракционирование и определение молекулярных весов водорастворимых сернокислых эфиров целлюлозы / Г.А. Петропавловский, М.М. Крунчак // Журнал прикладной химии. 1966. - Т. 39, № 10.-С. 2347-2353.

18. Петропавловский, Г.А. Кинетика гидролитического расщепления сложно-эфирной связи в водорастворимом сульфате целлюлозы / Г.А. Петропавловский, М.М. Крунчак // Журнал прикладной химии. — 1966. — Т. 39, № 12.-С. 2779-2783.

19. Петропавловский, Г.А. Низкозамещенные сульфаты целлюлозы / Г.А. Петропавловский, Г.Г. Васильева, О.А. Васильева // Журнал прикладной химии. 1966. - Т. 39, № 9. - С. 2053-2058.

20. Петропавловский, Г.А. Сернокислые эфиры целлюлозы (сульфатцеллюлоза) / Г.А. Петропавловский, М.М. Крунчак, Г.Г. Васильева // Журнал прикладной химии. 1967. - Т. 40, № 10. - С. 2209-2220.

21. Патент 553396 (Бельгия). Gevaert photo-producten naamloze vennootschap, verblijf houdende te mortsel-bij-antwerpen. Werkwijze voor de bereiding van cellulosessulfaat / Uitvindingsoctrooi // Опубл. 01.04.1957.

22. Патент 925045 (Германия). Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Schwefelsaeureester der Cellulos / Bruno Blaser, Malte Rugenstein // Опубл. 10.03.1955.

23. Патент 647321 (Великобритания). Improvements in and relating to the production of a Water-Soluble Cellulose Compound / Frank Ward, Ernest Edward Tallis//Опубл. 29.01.1951.

24. Неницеску, К.Д. Органическая химия / К.Д. Неницеску. М., 1963.863 с.

25. Патент 670346 (Великобритания). Improvements in and relating to the Production of Cellulose Compounds / Frank Ward // Опубл. 701.03.1952?.

26. Патент 2714591 (США). Cellulose sulfate preparation / Eugene D. Klug, Harold M. Spurlin // Опубл. 02.08.1955.

27. Traube, W. Über Cellulose-Schwefelsäure-ester / Wilhelm Traube, Bruno Blaser, Carl Grunert // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1928. -Bd. 61, № 4. - S. 754-762.

28. Traube, W. Über Cellulose-Schwefelsäure-ester (II. Mitteil.) / Wilhelm Traube, Bruno Blaser, Erich Lindemann // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1932. - Bd. 65, № 4. - S. 603-612.

29. Патент 65269 (Дания). Fremgangsmaade til Fremstilling af Polysakkaridsvovlsyreestere / J.H. Scehultz // Опубл. 30.12.1946.

30. Патент 3077373 (США). Sulfation of cellulose / Ralph W. Kerr // Опубл. 12.02.1963.

31. Gebauer-Fulnegg, E. Schwefelsäure-ester aus Cellulose. (Vorläufige Mitteilung.) / Erich Gebauer-Fülnegg, William H. Stevens, Otto Dingler // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1928. - Bd. 61, № 8. - S. 2000-2003.

32. Патент 2755275 (США). Process for sulfating chitin / Ira B. Cushing, Edward J. Kratovil // Опубл. 17.07.1956.

33. Патент 2862922 (США). Method of making sodium cellulose sulfate / Donald B. Sparrow, William R. Powers // Опубл. 02.12.1958.

34. Wang, Z.M. Wang. Homogeneous sulfation of bagasse cellulose in an ionic liquid and anticoagulation activity / Zhao Mei Wang, Lin Li, Kai-Jun Xiao, Jian-Yong Wu // Bioresource Technology. 2009. - Vol. 100, № 4. - P. 1687-1690.

35. Патент 2511229 (США). Process for the preparation of cellulose sulfate / John Cunningham Thomas // Опубл. 13.06.1950.

36. Толкунова, B.B. Исследование в области синтеза сернокислых и карбоксиметил-сернокислых эфиров целлюлозы: Автореф. дис.канд. хим. Наук / В.В. Толкунова. М., 1969.

37. Фенгел, Д. Древесина: химия, ультраструктура, реакции: Пер. с англ. / Д. Фенгел, Г. М. Вегенер. Лесная промышленность, 1988. - 512 с.

38. Алешина, Л.А. Современные представления о строении целлюлоз (обзор) / Л.А. Алешина, С.В. Глазкова, Л.А. Луговская, М.В. Подойникова, А.Д. Фофанов, Е.В. Силина // Химия растительного сырья. 2001. - №1. - С. 5-36.

39. Петропавловский, Г.А. Микрокристаллическая целлюлоза / Г.А. Петропавловский, Н.Е. Котельникова // Химия древесины. 1979. - №6. — С. 321.

40. Гальбрайх, Л.С. Целлюлоза и ее производные / Л.С. Гальбрайх // Соросовский образовательный журнал. 1996. - №11. - С. 47-53.

41. Баттиста, О.А. Микрокристаллическая целлюлоза. // Целлюлоза и ее производные. Под ред. Н. Байклза, Л. Сегала. М., 1974. -т.2. - С. 412-423.

42. Хакимова, Ф.Х. Получение модифицированной порошковой целлюлозы / Ф.Х. Хакимова, Т.Н. Ковтун, О.А. Носкова // Пермский государственный техн. ун-т. Пермь, 1994. - 21 с.

43. Патент 93028327 (РФ). Способ получения микрокристаллической целлюлозы / Назарьин С.М., Шибаев А.В., Вершинин JI.B., Шигапов О.М., Коненкова С.П., Ивлев С.В. // Заявл. 02.06.1993; Опубл. 27.10.1996.

44. Ono, Н. Spin-lattice relaxation behaviour of water in cellulose materials in relation yo the tablet forming ability of microcrystalline cellulose particles / H. Ono, M. Inamoto, K. Okajima // Cellulose. 1997. - №4. - P. 57-73.

45. Kleinebudde, P. The cristallite-gel-model for microcrystalline cellulose in wet-granulation, extrusion and spheronization / Kleinebudde P. // Pharmaceutical research. 1997. - Vol. 14, №6. - P. 804-809.

46. Ono, H. 'H-NMR relaxation of water molecules in the aqueous microcrystalline cellulose suspension systems and their viscosity / H. Ono, H. Yamada, S. Matsuda, K. Okajima, T. Kawamoto, H. Ijima // Cellulose. 1998. -№5. -P. 231-247.

47. Ardizzone, S. Microcrystalline cellulose powders: structure, surface features and water sorption capability / S. Ardizzone, F. Dioguardi, T. Mussini, P. Mussini, S. Rondinini, B. Vercelli, A. Vertova // Cellulose. 1999. - № 6. - P. 5769.

48. Hehg, P. A study of the effects of the physical characteristics of microcrystalline cellulose on performance in extrusion spheronization / P. Hehg, O. Koo // Pharmaceutical research. 2001. - V. 18, № 4. p. 480-487.

49. Luukkonen, P. Microcrystalline cellulose-water interaction-a novel approach using thermoporosimetry / P. Luukkonen, T. Maloney, J. Rantanen, H. Paulapuro, J. Yliruusi // Pharmaceutical research. 2001. - V. 18, № 11. - P. 15621569.

50. Сарымсаков, А.А. Взаимодействие микрокристаллической целлюлозы с водой / А.А. Сарымсаков, М.С. Балтаева, Б.Б. Шойкулов, Д.С. Набиев, С.Ш. Рашидова // Химия природных соединений. 2002. - №1. - С.70-72.

51. ТУ 9199-005-12043303-2003. Целлюлоза микрокристаллическая порошковая.

52. Азаров, B.H. Химия древесины и синтетических полимеров: учебник для вузов / В.Н. Азаров, А.В. Буров, А.В. Оболенская. СПб: СПбЛТА, 1999. -628 с.

53. Ardizzone, S. Microcrystalline cellulose powders: structure, surface features and water sorption capability / S. Ardizzone, S. Dioguardi, T. Mussini // Cellulose. 1999. - Vol. 6. - P. 57-69.

54. Азаров, В.И. Химия древесины и синтетических полимеров: Учебник для вузов / В.И. Азаров, А.В. Буров, А.В. Оболенская. СПб.: СПбЛТА, 1999. -628 с.

55. Торлопов, М.А. Сульфатированные и карбоксиметилированные производные микрокристаллической целлюлозы / М.А. Торлопов, В.А. Демин // Химия растительного сырья. 2007. - № 3. - С. 55-61.

56. Mahner, С. Synthesis and characterization of dextran and pullan sulphate / C. Mahner, M.D. Lechner, E. Nordmeier //Carbohydrate Research. 2001. - Vol. 331.-P. 203-208.

57. Патент 2776911 (США). Process of coating paper with gellable water soluble salt of cellulose sulfate and pigment and gelling said coating / George P. Gregory// Опубл. 08.01.1957.

58. Piper, J. Toxicology of Synthetic Polysaccharide Polysulphuric Acid Esters / Jorgen Piper // Acta Pharmacol. Toxicol. 1946. - Vol. 2, № 4. - P. 317-328.

59. Патент 2563708 (США). Aqueous emulsions of cellulose esters / Carlton L. Crane// Опубл. 07.08.1951.

60. Bogash, R. Sodium cellulose sulfate. A new medium for barium sulfate / Robert Bogash, Paul A. Shaw // Delaware State Med. J. 1952. - Vol. 24. - P. 100102.

61. Astrup, T. Polysaccharide Sulfuric Acids as Anticoagulants / Tage Astrup, lb Galsmar, Mogens Volkert // Acta Physiol. Scand. 1944. - Vol. 8, № 2-3. - P. 215-226.

62. Karrer, P. Zur Kenntnis blutgerinnungshemmender Polysaccharid-poly-schwefelsäure-ester und ähnlicher Verbindungen / P. Karrer, H. Koenig, E. Usteri // Helv. Chim. Acta. 1943. - Vol. 26, №5.-P. 1296-1315.

63. Wood, J. Synthetic Polysaccharides. III. Polyglucose Sulfates / John W. Wood, Peter T. Mora // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, № 14. - P. 37003702.

64. Astrup, T. Polysaccharide Polysulphuric Acids as Antihyaluronidases / Tage Astrup, Norma Alkjaersig // Nature. 1950. - Vol. 166, № 4222. - P. 568-569.

65. Mutsaars, W. Antagonistic effect of streptomycin on the reaction between alexin and cellulose sulfuric esters / W. Mutsaars, L. Lison // Compt. rend. soc. biol. 1948.-Vol. 142.-P. 1441-1442.

66. Terayame, H. Enzymic activity of catalase-high-molecular weight electrolyte complex. I / Hiroshi Terayama // J. Chem. Soc. Japan, Pure Chem. Sect. — 1949. Vol. 70. - P. 320-322.

67. Mutsaars, W. Alexin. III. Action of polysaccharide sulfate esters. Antagonistic effect of basic dyes / W. Mutsaars, L. Lison // Ann. inst. Pasteur. -1948.-Vol. 74.-P. 40-48.

68. Korn, E. The Kinetics of the Inhibition of Lipoprotein Lipase by Polyanions and Polycations / Edward D. Korn // J. Biol. Chem. 1962. - Vol. 237, № 11.-P. 3423-3429.

69. Morrow, P. Gastrointestinal nonabsorption of sodium cellulose sulfate labeled with sulfur / Paul E. Morrow, Harold C. Hodge, W. F. Neuman, Elliott A.

70. Maynard, Harvey J. Blanchet, Jr., David W. Fassett, R. E. Birk, Spencer Manrodt // J. Pharmacol. Experiment. Therap. 1952. - Vol. 105, № 3. - P. 273-281.

71. Lehn, J.-M. Ourisson G. Resonance magnetique nucleare de produits naturels. I. Introduction generale triterpenes de la serie du lupine: les groupes methyles/ J.-M. Lehn, G. Ourisson // Bull. Sor. Chim. France. 1962. - № 6. - P. 1137-1142.

72. Lehn, J.-M. Resonance magnetique nucleaire de produits naturels—VI : Triterpènes dérivés de la bétuline / J.-M. Lehn, A. Vystrcil // Tetrahedron. 1963. -V. 19, № 11.-P. 1733-1745.

73. Sholichin, M. Carbon-13 nuclear magnetic resonance of lupane-type triterpens, lupeol, betulin and betulinic acid / M. Sholichin, K. Yamasaki, R. Kasai, O. Tanaka // Chem. Pharm. Bull. 1980. - V. 28, № 3. - P. 10006-10008.

74. Lugenwa, F.N. A heliothis zea antifeedant from the abundant birch-bark triterpene betulin / F.N. Lugenwa, F.-Y. Huang, M.D. Bentley, M.J. Mendel, A.R. Alford // J. Agric Food Chem. 1990. - V. 38, № 2. - P. 493-496.

75. Hayek, E.W.H. A bicentennial of betulin / E.W.H. Hayek, U. Jordis, W. Moche, F. Sauter // Phytochemistry. 1989. - Vol. 28, № 9. - P. 2229-2242.

76. Заказов, A.H. Добавки и светостойкость древесной массы / А.Н. Заказов, Г.В. Леонова, Э.И. Чупка // Бум. пром-сть. 1984. - № 11. - С. 20-21.

77. Pasich, J. Emulgatory z grupy trojterpenoidow. Cz. V. Wlasciwosci emulgujace betuliny i jej niektorych estrow / J. Pasich // Farmac. polska. 1965. -Vol. 21, № 17-18. - S. 661-665.

78. Pasich, J. Emulgatory z grupy trojterpenoidow. Cz. II. Otrzymywanie niektorych esterow betuliny / J. Pasich // Farmac. polska. 1965. - Bd. 21, № 1-2. -S. 9-12.

79. Jaaskelainen, P. Betulinol and its utilization / P. Jaaskelainen // Paperi ja Puu-Pap. Och Tra. 1981. - № 10.-P. 599-603.

80. Толстиков, Г.А. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность / Г.А. Толстиков, О.Б. Флехтер, Э.Э. Шульц, JI.A. Балтина, А.Г.

81. Толстиков // Химия в интересах устойчивого развития. — 2005. № 13. — С. 130.

82. Толстиков, Г.А. О случае аномально высокого содержания лупеола в коре белой березы / Г.А. Толстиков, М.И. Горяев, Хя Ок Ким, P.A. Хегай // Журн. прикл. химии. 1967. - Т. 40, вып. 4. - С. 920-921.

83. Одинокова, Л.Э. Тритерпеноиды коры и веточек Betula davurica / Л.Э. Одинокова, Г.В. Малиновская, Н.Д. Похило, Н.И. Уварова // Химия природ, соед. 1985. - № 3. - С. 414-415.

84. Pasich, J. Emulgatory z grupy trojterpenoidow. Cz. I. Ekstrakcja betuliny z kory brozowy Betula alba L. za pomoca trojchloretylenu / J. Pasich // Farmac. polska.- 1964.-Bd. 20, № 23-24. S. 911-914.

85. Eckerman, Ch. Comparison of solvents for extraction and crystallization of betulinol from birch bark waste / Ch. Eckerman, R. Ekman // Paperi ja Puu — Pap. och Tra. 1985. -№ 3. - P. 100-106.

86. Штанько, П.Г. Получение бетулина и синтез сложноэфирных пленкообразователей на его основе: Автореф. дис.канд. техн. наук: 02.00.08 / П.Г. Штанько. М., 1953. - 10 с.

87. Simonsen, J.L. The Terpenes V. IV. / J.L. Simonsen, W.C. J. Ross. -Cambrige: Univ. Press, 1957, pp. 287-367.

88. Коропачинский, И.Ю. Древесные растения Сибири / И.Ю. Коропачинский. Новосибирск: Наука, 1983. - 142 с.

89. Emmert, В. Über N,N'-Dialkyl-tetrahydro-y,y'-dipyridyle. / Bruno Emmert, Otto Varenkamp // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. — 1922.- Bd. 55, № 8. S. 2322-2326.

90. Barton, D.H.R. Triterpenoids. Part V. Some relative configurations in rings C, D, and E of the (3-amyrin and the lupeol group of triterpenoids. / D. H. R. Barton, N. J. Holness // J. Chem. Soc. 1952. - P. 78-92.

91. Errington, S.G. The chemistry of the Euphorbiaceae. XXIV. Lup-20(29)-ene-3|3,16f3,28-triol from Beyeria brevifolia var. brevifolia. / S.G. Errington, E.L. Ghisalberti, P.R. Jefferies // Austr. J. Chem. 1976. - Vol. 29, № 8. - P. 1809-1814.

92. Lavoie, S. Synthesis of betulin derivatives with solid supported reagents. / Serge Lavoie, André Pichette, François-Xavier Garneau, Michel Girard, Daniel Gaudet//Synth. Commun.-2001.-Vol. 31, № 10.-P. 1565-1571.

93. Патент № 2174126 (РФ). Способ получения аллобетулина / Кислицын А.Н., Трофимов А.Н. // Опубл. 27.09.2001.

94. Патент № 6280778 (США). Process for preparing natural product derivatives from plants in a single step / Daniel Gaudet, Andre Pichette // Опубл. 28.08.2001.

95. Патент № 2150473 (РФ). Способ получения диацетата бетулинола / Кислицын А.Н., Трофимов А.Н., Патласов В.П., Чупрова В.А. // Опубл. 10.06.2000.

96. Кузнецов, Б.Н. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях «взрывного» автогидролиза. / Б.Н. Кузнецов, В.А. Левданский, А.Н. Есысин, Н.М. Полежаева // Химия растительного сырья. — 1998. -№ 1.-С. 5-9.

97. А. с. 69481 СССР. Способ получения лаковых смол / А.Л. Пирятинский, И.И. Бардышев, В.В. Фефилов. Опубл. 31.10.47. 5 с.

98. Aslam, M. Properties and applications of betulin based rosin esters / M. Aslam, K. Alam // Pakistan J. Sci. Ind. Res. 1961. - Vol. 4. - P. 62-65.

99. Aslam, M. Preparation of linseed fatty acids betulinol esters and their evaluation as propertive coating vehicles / M. Aslam, K. Alam // Pakistan J. Sci. Ind. Res. - 1965. - Vol. 8. - P. 31-36.

100. Era, V. Fatty acid esters from betulinol / V. Era, P. Jaaskelainen, K. Ukkonen // J. Amer. Oil Chem. Soc. 1981. - Vol. 58, № 1. - P. 20-23.

101. Vasnev, V.V. Syntheses of unsaturated polyesters containing betulinol moieties / V.V. Vasnev, I.N. Konkina, V.V. Korshak, S.V. Vinogradova, J.J. Lindberg, P. Jaaskelainen, K. Pironen // Macromol. Chem. 1987. - Vol. 188. - P. 683-691.

102. Era, V. Polyurethanes from betulinol / V. Era, P. Jaaskelainen, K. Ukkonen // Angew. Makromol. Chem. 1980. - Bd. 88. - S. 79-88.

103. Барнаулов, О. Д. Сравнительная оценка влияния некоторых тритерпеновых соединений на резистентность организма к повреждающим воздействиям / О.Д. Барнаулов // Экстрактивные вещества древесных растений. -Новосибирск, 1986.-С. 160-161.

104. Гусев, Г.П. Пентациклические тритерпены и экскреция ионов почкой крысы / Г.П. Гусев, Т.К. Ложкина, Л.Г. Матюхина, И.А. Салтыкова, М.М. Соколова // Бюл. эксперим биологии и медицины. 1975. - Т. LXXIX, № 3. - С. 63-65.

105. Nowak, G.A. Cosmetic and medicinal properties of the birch / G.A. Nowak // Amer. Perfumer Cosmet. 1966. - № 1. - P. 37-38.

106. Schoonhoven, L.M. Effects of secondary plant substances in drinking behaviour in some Heteroptera / L.M. Schoonhoven, I. Derksen-Koppers // Entomol. Exp. Appl.- 1973. -Vol. 16.-P. 141-145.

107. Оболенская, A.B. Лабораторные работы по химии древесины и целлюлозы: учебное пособие для вузов / A.B. Оболенская, З.П. Ельницкая, A.A. Леонович. М.: Экология, 1991. - 320 с.

108. Патент 2203995 (РФ). Способ получения микрокристаллической целлюлозы / В.Г. Данилов, О.В. Яценкова, С.А. Кузнецова, Б.Н. Кузнецов // Заявл. 09/07/2002; Опубл. 10.05.2003.

109. Патент 2312110 (РФ). Способ получения микрокристаллической целлюлозы из соломы злаковых / Б.Н. Кузнецов, В.Г. Данилов, О.В. Яценкова, Е.Ф. Ибрагимова//Заявл. 19.07.2006; Опубл. 10.12.2007.

110. Геллер, A.A. Практическое руководство по физико-химии волокно образующих полимеров / А. А. Геллер, Б. Э. Геллер. - Л.: Химия, 1972. - 200с.

111. Баркаган, З.С., Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. Москва: «Ньюдиамед», 2001. - 292 с.

112. Колмен, Р.У., Нарушение реакций образования тромбина / Р.У. Колмен. Москва: Медицина, 1988. - 240 с.

113. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. — Москва: «Мир», 1976.-545 с.

114. Патент 2404994 (РФ)- Способ сульфатирования микрокристаллической целлюлозы / В.А. Левданский, С.А. Кузнецова, A.B. Левданский, Б.Н. Кузнецов // Заявл. 13.07.2009; Опубл. 27.11.2010.

115. Торлопов, М.А. Сульфатирование порошковой целлюлозы, полученной методом каталитической деструкции тетрахлоридом титана / М.А. торлопов, С.Ф. Фролова, В.А. Демин // Химия в интересах устойчивого развития. 2007. - Т. 15, №4.-С. 491-496.

116. Mousa, S.A. Heparin, Low Molecular Weight Heparin, and Derivatives in Thrombosis, Angiogenesis, and Inflammation: Emerging Links / Shaker A. Mousa // Semin. Throm. Haemost. 2007. - Vol. 33, № 5. - P. 524-533.

117. Mao, W. Sulfated polysaccharides from marine green algae Ulva conglobata and their anticoagulant activity / Wenjun Mao, Xiaoxue Zang, Yi Li, Huijuan Zhang // J. Appl. Phycol. 2006. - Vol. 18, № 1. - P. 9-14.

118. Goun, E.A. Anticancer and antithrombin activity of Russian plants / Elena A. Goun, V. M. Petrichenko, S. U. Solodnikov, Т. V. Suhinina, Martin A. Kline, Glenn Cunningham, Chi Nguyen, Howard Miles // J. Ethnopharmacol. 2002. - Vol. 81, №3.-P. 337-342.

119. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. — М.: Медицина, 1978. -т.1.-624с.

120. Кейл, Б. Разделение веществ при помощи мембран // Лабораторная техника органической химии. Под ред. Б. Кейла. М.: Мир, 1966. - С. 194-206.

121. Патент 2138508 (РФ). Способ выделения бетулинола / А.Н. Кислицын, И.И. Сластников, А.Н. Трофимов // Заявл. 17.08.1998; Опубл. 27.09.1999.

122. Патент 2172178 (РФ). Способ получения бетулина / Г.В. Сироткин, Ю.И. Стернин // Заявл. 29.11.2000; Опубл. 20.08.2001.

123. Патент 2184120 (РФ). Способ получения бетулина / В.И. Рощин, Н.Ю. Шабанов, Д.Н. Ведерников // Заявл. 02.02.2001; Опубл. 27.06.2002.

124. Патент 2192879 (РФ). Способ получения бетулина / Ю.И. Стернин // Заявл. 04.01.2002; Опубл. 20.11.2002.

125. Патент 2206572 (РФ). Способ выделения бетулинола / М.С. Борц, Е.Г. Николаева, И.С. Лаевский // Заявл. 12.03.2002; Опубл. 20.06.2003.

126. Патент 2234936 (РФ). Способ получения бетулина из березовой коры /Ю.И. Стернин, C.B. Куликов // Заявл. 25.06.2003; Опубл. 27.08.2004.

127. Патент 2340624 (РФ). Способ получения бетулина / В.А. Левданский, A.B. Левданский, Б.Н. Кузнецов // Заявл. 11.07.2007; Опубл. 10.12.2008.

128. А. с. 382657 СССР. Способ выделения бетулина и суберина / Т.И. Федорищев, В.Г. Калайков. Опубл. 1973. Бюл. №23.

129. Кислицин, А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение: Обзор / А.Н. Кислицин // Химия древесины. -1994. -№3.- С. 3-28.

130. Левданский, В.А. Новые способы одностадийного синтеза аллобетулина, бензоата и фталата аллобетулина / В.А. Левданский, A.B. Левданский, Б.Н. Кузнецов // Химия растительного сырья. — 2010. — №1. С.75-80.