Синтез и трансформации α-тетразолил- и этинилзамещённых конденсированных тетрагидропиридинов и пирролопиразинов под действием активированных алкинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Самавати Реза

• Самавати Реза
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Самавати Реза

Введение

1. Литературный обзор

Синтез гетероциклических соединений с помощью домино-реакций третичных аминов с активированными алкинами

1.1. Взаимодействие азиридинов с активированными алкинами

1.2. Взаимодействие 2-винилазетидинов с активированными алкинами и изоцианатами

1.3. Взаимодействие замещенных и конденсированных пирролидинов и пирролинов с активированными алкинами

1.4. Взаимодействие 2-винилпиперидинов и аннелированных

тетрагидропиридинов с активированными алкинами

1.5. Трансформация замещенных и конденсированных азепинов под действием активированных алкинов

1.6. Трансформация под действием активированных алкинов конденсированных азоцинов, диазепинов, бензотиазолов и бензотиазинов

2. Обсуждение результатов

2.1. Синтез и превращения тетразолилзамещенных тетрагидроизохинолинов и /в-карболинов

2.2. Синтез и превращения 1-фенилизохинолинов и 1-фенилэтинил-в-карболинов при действии активированных алкинов

2.3. Синтез и превращения 1-метил(фенил)-1-

фенилэтинилтетрагидропирролопиразинов

2.4. Изучение цитотоксической активности синтезированных соединений

3. Экспериментальная часть

Выводы

Список используемой литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и трансформации α-тетразолил- и этинилзамещённых конденсированных тетрагидропиридинов и пирролопиразинов под действием активированных алкинов»

Введение

Средние циклы довольно широко распространены в природе. Они являются основой ряда природных и синтетических биологически активных соединений. Наиболее распространенным методом трансформации биологической активности соединений является способ введения дополнительного биологически активного фрагмента. В этом случае можно ожидать усиления биологического действия или появления других видов активности. На кафедре органической химии РУДН разработали метод расширения конденсированных тетрагидропиридинов с третичным атомом азота на два атома углерода. Это достигается взаимодействием тетрагидропиридинов с активированными электроноакцепторными заместителями алкинами, как правило, в ацетонитриле или дихлорметане. Этим методом были получены азоцины, конденсированные с фенильным, пиррольным, тиофеновым, индольным, бензотиофеновым, пиримидиновым и пиримидоновым циклами. Ряд полученных азоцинов обладают способностью ингибировать ацетил- и бутирилхолинэстеразы, и эти соединения перспективны для создания антинейродегенеративных препаратов. Для расширения группы конденсированных азоцинов планировалось введение в азоциновый цикл тетразолильного или этинильного заместителей, которые относятся к группам, обладающим формакофорными свойствами. Бензо- и индолоазоцины с такими заместителями не описаны.

1. Литературный обзор

Синтез гетероциклических соединений с помощью домино-реакций третичных аминов с активированными алкинами

Домино-реакции, которые начинаются с присоединением первичного и вторичного атома азота к тройной связи алкина, достаточно многочисленны и хорошо изучены. Домино-реакции, включающие в качестве первого акта присоединение к активированной тройной связи третичного атома азота немногочисленны и, как правило, относятся к превращениям азациклоалканов (схема 1).

Схема 1

Реакции третичных циклических аминов начинаются с образования цвиттер-иона аммонийного типа А, за счет присоединения третичного атома азота к тройной связи алкина по реакции Михаэля. Трансформация цвиттер-иона А определяется типом растворителя, природой заместителей Я1 в а-положение к аммонийному атому азота, основностью и нуклеофильностью образовавшегося анионного центра. Превращения А показаны на примере производных тетрагидропиридина (схема 1). Если Я1 обладает сильным электронодонорным эффектом, то имеет место расщепление связи углерод -аммонийный азот, и образование нециклического цвиттер-иона типа В. В результате трансформации В реализуется синтез продуктов расширения начального азакольца на два атома углерода с образованием С. К этому же результату может приводить нуклеофильная атака анионного центра на С1 в цвиттер-ионе А. Участие в превращениях с тетрагидропиридиновым фрагментом аннелированного цикла может завершиться образованием спиросоединений Б. Анионный центр может играть роль основания, и тогда продуктами реакций становятся винилзамещенные арены Е либо илиды Г. Если Я1 является винилом, то в цвиттер-ионе А может происходить [3,3]-сигматропная перегруппировка, что обуславливает расширение гидрированного кольца на четыре атома углерода (перегруппировка Коупа).

1.1. Взаимодействие азиридинов с активированными алкинами

Реакции ^-бензилазиридина 1 с ДМАД (диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты) в трет-бутаноле

[1] и #-бензил-2-винилазиридина 2 с тозилацетиленом [2] в метаноле протекают через образование аммонийного цвиттер-иона, где происходит расщепление азиридиного кольца с участием молекулы спирта, при этом образуются бензилвинилалкоксиэтиламины 3,4 (схема 2).

\~7

N

I

Вп

1-ВиОН

1Ви Н

вп'

N

I

Вп

,01В и

N

I

Вп

-Тэ

МеО.

МеОН

© N1-Вп

Н

в)

"Тэ

Тэ

I

Вп

,ОМе

По-другому протекает взаимодействие 2-винил-2-фенилазиридина 5 с ДМАД в хлороформе [3]. В этом случае после образования цвиттер-иона имеет место реакция Коупа, что приводит к образованию дигидроазепина 6 (схема 3).

Схема 3

Е=С02Ме

Аналогично протекает взаимодействие с ДМАД 2-фенил-3-винилазиридина 7 в толуоле при 20 0С. В результате реакции аза-Коупа в промежуточном цвиттер-ионе образуется 7-фенилазепин 8, для которого наиболее предпочтительным является енаминная форма (схема 4).

н

Р1Г

Р11Ме,200С

е е

/ ©^

РИ'

е „

85%

15%

ОМБО 45°С

Е , \V--Upjn

Н

н 10

Е=С02Ме

Замена толуола на ДМСО приводит к синтезу смеси изомерных 2-азабицикло[3.2.0]гептены 9 и 10, которые являются результатом трансформации семичленного переходного состояния [4,5].

1-Фталимидоилзамещенные азиридины в условиях термического пирролиза с участием ацетилендикарбонового эфира превращаются в тетразамещенные пирролины 13,15,16 [6] (схема 5).

Схема 5

рмим-М;

11 Е

220°с

рмим-Ы

13

20%

14

РМИМ

СМ

жГ

N0

120-150°с

РМЬМ-Ы

12

Е=С02Ме R=CN,Ph

N0

15

33%

N0

РИИ^-М I

РИ

Пиррол 13 в условиях реакции частично ароматизируются в тетраметоксикарбонилпиррол 14.

Азабицикло[1.1.0]бутан 17 при взаимодействии с ДМАД при комнатной температуре превращается в бензилиденазетидин 18 [7]. Расщепление мостиковой связи происходит в первоначально образовавшемся Михаэлевском цвиттер-ионе (схема 6).

Схема 6

рж2с

n 17

20°с

рж2с

n ©

.0 Е

р11нс

n

Е=С02Ме

18

Диазиридиновый цикл в соединениях 19 под действием ДМАД в бензоле расщепляется по связи Ы-Ы с образованием смеси продуктов 20 и 21, соотношение которых зависит от стерической доступности для атаки нуклеофильного центра промежуточного цвиттер-иона протонов в бензольном заместителе или в трехчленном цикле [8] (схема 7).

Схема 7

* м'Ме

><

н

\

n 19

^ = РЬ, Ме, н Я2 = Вп, Р1п

рж 25 °с

/Xе

м / ©

р11н;

н

рК

\

N.

_/ Ме

е е

20

+

н^ХЕ

ри-М

N

"Ме

21

1,2-Дифенил- и 1,2,3-триалкилзамещенные диазиридины 23 в ионных жидкостях с диэтилацетилендикарбоксилатом образуют диэтил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4,5-дикарбоксилаты 24 [9] (схема 8).

Е

Е,

К1Н2С.

рсн2* Е Е . "УУ

к.2 г

А

23

ИОННАЯ ЖИДКОСТЬ Е^^^^СНоК1

А Е

24

^ е

Е ею2с снд е

А В

Р1= Н, Ме, Е^ Рг; Я2= Н, Ме, Е^ Е= СС^

Ионные жидкости - [Ьт1т][ВР4]"; [Ьт1т][РР6]"; [Ьт1т][Н804]"

После образования цвиттер-иона А, в ионной жидкости образуется интермедиат В со второй молекулой диэтилацетилендикарбоксилата, который превращается в пиримидин 24. Если у атомов азота и углерода имеются объемные заместители, но экранирования второй молекулы алкинами не происходит, образовавшийся первоначальный цвиттер-ион типа А сразу превращается в пиразолин (схема 9).

Схема 9

ри(н2с)2

р11н2с

N.

У

е-сес-е

n.

ЧСНЖРИ

ри(н2с)2 / н

р11н2с

/

N7© n

С02Е1 С02Е1

ч(сн2)2ри

ри(н2с)2 ^

(сн2)2р11 сн2р11

ею2с

С02Е1

Диазиридины 23, реагируя с метилпропиолатом в СН2С12 или МеСК при 20 оС, образуют продукты расщепления азиридинового цикла соединения 25 [10] (схема 10).

С02Ме

к1н2сч

МеСМ,СН2С12

23

25

К1= Ме, Е^ Рг, СН2РЬ, 4-МеОС6Н4-СН2; I*2 = Н,

В ионных жидкостях из диазиридинов 23 образуются 1,2,3,4-тетрагидропиримидинов 26, однако в реакции 1,2-дибензил-, 1,2-диизопропил-и 1,2-диэтилзамещенных выделены еще и продукты расщепления азиридинового цикла с участием молекул метилпропиолата соединения 25 (схема 11).

Авторы полагают, что реакция начинается с образования цвиттер-иона А. Атака анионного центра на радикал у атома азота приводит к илиду В и далее к пиримидину 26. Атака на метиленовую группу при соседнем атоме азота завершается синтезом интермедиата С, иминной связи которого в ионной жидкости присоединяется метилпропиолат, давая интермедиат Б. После присоединения алкина по вторичному атому азота происходит образование соединения 25 (схема 12).

Схема 11

26

25

=—С02Ме

к1нс.м рн^1 2 \

ь

С02Ме

С02Ме

^ рн2к1 рни1 У^ "

■Ы а ^М СР2Ме *

Л2 '

С02Ме

В

С02Ме МеС^С^^СН^1

26

С02Ме

Н2

,1.С=кЛм'СН2к1

Н'

С С02Ме

Т

С02Ме Я2

Н

н н

н

С02Ме

Н

н-

н

С02Ме С02Ме 25

1.2. Взаимодействие 2-винилазетидинов с активированными алкинами и изоцианатами

А. НаББпег и N. Wiegand впервые изучили присоединение 2-винил-2-метилазитидина 27 к ДМАД, метилпропиолату и фенилэтинилметилкетону [11]. Присоединение ДМАД и метилпропиолата протекает стереоспецифично с образованием одного изомера 1,2-дивинилазетидина 28а,Ь, в то время как фенилэтинилметилкетон образует смесь двух изомеров 28с в соотношении 1:1(схема 13).

Схема 13

28а, 29а Р=С02Ме, ОМе; 28Ь, 29Ь Р= Н, Р1= ОМе; 28с, 29с Р1п; ОМе

Термической перегруппировкой аза-Коупа из дивинилазетидинов 28а-с были получены тетрагидроазоцины 29а-с, существующие в виде смесей имин-енамин таутомеров.

В работе [11] также изучено взаимодействие изомерных 1-бензил(фенил)-2-винилазетидинов 30а-И с этилпропиолатом в этаноле при 20 оС. Первым актом такого взаимодействия является образование 1,2-дивиниламмониевого иона. Затем следует перегруппировка 3-аза-Коупа, приводящая к образованию дигидроазоцинов 31а-Г (схема 14).

Схема 14

а ь с с1 е

f 9 11

Азетидины 30а-И изучены в реакции с этилпропиолатом (схема 15).

Схема 15

I

Вп

31а-И

(4=1-1, РЬ

Таблица 1. Выход в % азоцинов 31.

Азетидин 30 а Ь с а е Г 8 И

Азоцин 31 82 98 45 - 16 38 8 -

В процессе [3,3]-сигматропной перегруппировки промежуточных азетидинов взаимная ориентация заместителей при С-3 и С-4 в

Ч

N

I

Вп 30а-Ь

К

©1 Вп

@--С02Е1

дигидроазоцинах 31 сохраняется. Различная активность цис- и транс-винилазетидинов 30с и 3Ы обусловлена различным строением переходного состояния. В транс-изомере 30с, который существует в виде 1,2,3-триэкваториальной конформации, образуется (схема 16) цвиттер-ион с благоприятным для перегруппировки цис-расположением кратных связей, в случае же цис-изомера 30d из четырех возможных конформеров только 1,2- и 1,3-диаксиальные ведут к переходному состоянию, обуславливающему расширение цикла.

Схема 16

По-видимому, их содержание в равновесии (схема 17) мало и образование цвиттер-иона необратимо, что и препятствует протеканию сигматропной перегруппировки.

Схема 17

30с1

Уменьшение выхода азоцинов из винилазетидинов 30е, g (из соединения 30И он не образуется даже в следовых количествах) связано со стерическими препятствиями образования переходного состояния для сигматропной перегруппировки, что обуславливает синтез продуктов расщепления азетидинового кольца. Ниже это показано на примере азетидина 30Г (схема 18).

РИ

—С02Е1

РИ

з<и

РИ

X 1°Е1

* РЬ

С02Е1

РЬ

РИ

Вп'®Л .

Уое

ЕЮ

ЕЮН

РИ

© ЕЮ

J

©

С02Е1

З-аза-Коупа перегруппировка

С02Е1

В статье [11] также описано взаимодействие азетидина 30а с тозилацетиленом при 20 с выходом 70% получен соответствующий дигидроазоцин 32 (схема 19).

Схема 19

2-Винил-1-бензилазетидин 33 реагирует с изоцианатами, имеющими сильные электроноакцепторные группы (тозил, бензоил, трихлорацетил) в CH2Q2, давая продукты расширения азетидинового кольца на четыре и два атома - восьмичленные циклические мочевины 34 и восьмичленные имины 35 [12] (схема 20).

к

N

I

Вп 33

о=с=м

оь^с^

20°С

К= Те, РЬЮО, СОСС13

п о

В|?А

Г©Хе

0 N А о©

о

34

и-м

Вп^

35

После образования цвиттер-ионного аддукта А атака анионного атома азота на винильную группу приводит к диазоцинам 34. Аатака анионного кислорода завершается образованием оксазоцинов 35. Так как нуклеофильность атома азота выше, чем кислорода в реакционных смесях всегда преобладают диазоцины.

В ДМФА при взаимодействии азетидина 33 с тозилизоцианатом восьмичленные циклические продукты 34 и 35 не образуются. В этом случае с выходом 24% выделен оксазин 36 - продукт расширения азетидинового кольца на два атома (схема 21).

Схема 21 Те,

N

1

Вп

33

+ 0=0=14—Те —

N0

Вп' ^-N18

О

©

N

Вп.А,

N О

36

Авторы полагают, что в ДМФА происходит расщепление азетидинового кольца в первоначальном аддукте и дальнейшая циклизация в шестичленный цикл.

Основными продуктами взаимодействия 1-бензил-2-(1'-Я-винил) азетидинов 37 с тозилизоцианатом являются диазоцины 38. Оксазоцины 39 образуются в небольших количествах. Отмечено влияние электронных

эффектов заместителей на соотношение образующихся продуктов реакции (схема 22).

Схема 22

О Тз

ч / чч + 0=С=М-Тв -► I + I

Вп

37 38 39

Таблица 2. Выходы соединений 38 и 39.

Выход соединения, % R=H R=Me R=4-MeOC6H4 R=Ph R=4-CFзC6H4

38 71 65 67 77 89

39 19 18 6 следы 3

При взаимодействии 2-метил-2-винил-1-бензилазетидина с тозилизоцианатом образуются смесь диазоцина 40 и пиримидина 41. Оксазоцин из продуктов реакции не выделен (схема 23).

Схема 23

о Тэ о

/Ч,Ме т СН2С12 вп.м>4 ВП.МЛМ.Т8

Вп Ме

40 (52%) 41 (24%)

Образование пиримидина 41 обусловлено расщеплением азетидинового кольца в первоначальном цвиттер-ионном аддукте.

1.3. Взаимодействие замещенных и конденсированных пирролидинов и пирролинов с активированными алкинами

1-Бензил-2-винилпирролидин под действием тозилацетилена или других активированных алкинов в дихлорметане или метаноле в результате расширения пирролидинового кольца превращается в азоцин 42 [2] (схема 24).

N

V

Вп

\ +

-Те

СН2С12 или МеОН

0°С

Вп

Те

а-

Вп

42 (87 или 91%)

Реакция протекает через образование цвиттер-иона - 1,2-дивинилпирролидина и последующую [3,3]-сигматропную перегруппировку. В метаноле реакция идет медленнее, чем в дихлорметане, что связано с депротонированием метанола анионным центром цвиттер-иона. Образующийся при этом катион дивиниламмония в сигматропной перегруппировке менее активен, чем первоначальный цвиттер-ион.

Аналогично под действием тозилацетилена расширяется пирролидиновый фрагмент 3-винилпергидроиндолизина 43 [2] (схема 25). Пиридоазонин 44 был получен с весьма высоким выходом.

Схема 25

Те

СН2С12-эфир (3:5)

43

Те

44(81%)

содержащие в положении 2

1 -Бензил-2-гетарилпирролидины 45, фурильный, тиенильный, бензофурильный и бензотиенильный заместители, при действии тозилацетиленов ацетонитриле при 20 0С превращаются в гетарилзамещенные азепины 46 [13] (схема 26).

Схема 26

а.

-Тэ

N

I

Вп 45

МеСМ

N к

вп' ^^е Те

N

Вп

К Те

Тэ

К

I 1Ч-Вп

46

о

4-1 \

3'

Такое направление превращений обусловлено расщеплением пирролидинового кольца в первоначальном аммонийном цвиттер-ионе.

Направление превращений 2-индолилзамещенных 1-бензилпирролидинов определяется электронными эффектами заместителя у индольного атома азота [13] (схема 27).

Схема 27

| н

302Р11 47 (95%)

Если у атома азота находится донорный заместитель, то превращение протекает через образование открытого цвиттер-иона, что приводит к образованию индолилзамещенного азепина 46. При наличии электронакцепторного заместителя в первоначальном цвиттер-ионе имеет место нуклеофильная атака на С-3 индольного заместителя и расщепление пирролидинового цикла. В образовавшемся индолоазоцине происходит

18

элиминирование протона из положения 3 индола и внутримолекулярная аза-Коупа циклизация с образованием тетрациклического

пиридоциклопентаиндола 47.

Имидазолидинилзамещенный индол 48 и пирролидин 49 реагирует с п-хлорсульфонилацетиленом и тозилацетиленом соответственно с образованием индолилзамещенного 1,4-диазепина 50 и пирролилзамещенного азепина 51 (схема 28).

Схема 28

Вп

ОК.З

¿0,Р11 Вп

48

Вп

СУЮ

302Р11

302С6Н4-С1-р

Те

О,Б'

Я^-а-р

,Вп

N

802Р11 Вп

50 (54%)

,Вп

49

51 (93%)

Образование азепинов 50 и 51 свидетельствует о том, что в этом превращении реализуется последовательность стадий - присоединение-расщепление-циклизация.

Пирролиновое кольцо в бензо[с]индолах (изоиндолинах) устойчивы к действию активированных алкинов. Напротив их 4-гидроксиметилзамещенные 52 под действием ДМАД, метилпропиолата и ацетилацетилена в метаноле и ацетонитриле рециклизуются в 2-бензофураны 53, выход которых составил 4388% (схема 29).

Схема 29

.он

е

52

А

В

КЧ-Рг, /'-Ви, Вп, (СН2)3ОМе, ¡-СбНц;

|*1=Р2=С02Ме; Р1=Н, Р2=СОМе; 1^=1-1, |*2=С02Ме

53

В этой реакции анионный центр аммонийного цвиттер-иона А, образующийся в результате Михаэлевского присоединения атома азота изоиндолина к тройной связи алкина, депротонирует гидроксильную группу, давая окс-анион В, который и расщепляет пирролиновое кольцо с образованием 2-бензофуранов [14].

Лишь только в случае 4-гидроксиизоиндолина 54 в его реакции с метилпропиолатом в метаноле при 0-5 °С был получен продукт расширения пирролинового фрагмента - бензоазепин 55. Кроме 55 из реакционной смеси был выделен ^-винилзамещенный изоиндолил 56, который образуется в результате дебензилирования промежуточного аммонийного цвиттер-иона [15] (схема 30).

4-Изоиндолилкабральдегиды 57 под действием метилпропиолата в метаноле в результате расщепления индоленинового кольца превращаются в циклические ацетали 58 [14] (схема 31).

Схема 31

В результате депротонирования метанола анионным центром первоначального цвиттер-иона А образуется окс-анион полуацетального типа, который и осуществляет рециклизацию пирролинового фрагмента.

В ацетонитриле взаимодействие альдегидов 57 протекает медленно. Альдегиды частично окисляются в соответствующие кислоты, которые по аналогии с альдегидами превращаются в лактоны гидроксиметилбензойных кислот 59 (схема 32).

4-Нитроизоиндолины 60 при взаимодействии с ДМАД, метилпропиолатом и ацетилацетиленом превращаются в 3-винилизоиндолы 61 [16] (схема 33).

Схема 33

Образование 3-винилиндолов 61 протекает в результате перегруппировки

Стивенса в илиде А, который образуется в результате депротонирования СН2-

группы анионным центром первоначального аммонийного цвиттер-иона. В

случае ДМАД из реакционной смеси выделен ^-винилизоиндолин 62, который

получается в результате отщепления изопропильного радикала от цвиттер-иона

А. С избытком метилпропиолата и ацетилацетилена изоиндолины 60

22

превращаются в 1,1-дизамещенные изоиндолины 63 [17] - продукты двукратной перегруппировки Стивенса.

В работе [18] описано превращение пирролоиндолинов 64 в азепино[4,5-¿]индолы 65 под действием активированных алкинов с участием в качастве катализатора Си1 и аскорбата натрия (схема 34).

Схема 34

х=н

У=С02Е1 Х=У=С02Ме

ОМР, 20 °С, N2 Си1

СиПп

•(Г Ме ¿Си1_п

К2=Ме,ЕЦСН2)3ОН ■Си1"П Р1=Н,Вг,М3

1Ч-Ме

ву/^-^/Г* /Р

Ме 1_пСиО—^

СЖ2

Азепиноиндолы 65 получены практически с количественными выходами

1 2

независимо от типа заместиителей в индольном фрагменте Я и Я и независимо от типа использованного алкина, активированного электроноакцепторными заместителями. Фенилацетилен в этой реакции не активен.

Реакция протекает через присоединение атома азота пирролидинового фрагмента к алкину, которое активируется йодидом Си. В образовавшемся интермедиате происходит расщепление связи аммонийный азот-углерод и генерация иминиевого иона. Далее следует циклизация, элиминирование меди и синтез азепиноиндола 65.

1.4. Взаимодействие 2-винилпиперидинов и аннелированных тетрагидропиридинов с активированными алкинами

Наиболее хорошо изучены трансформации под действием активированных алкинов гетероциклических систем, содержащих пиперидиновый и тетрагидропиридиновый фрагмент с третичным атомом азота.

Впервые трансформации такого рода исследованы американскими и японскими учеными на примере тебаина 66 и его аналогов [19,20,21,22,23] (схема 35).

Схема 35

ОМе

68

В бензоле при 50 ^ тебаин 66 при действии ДМАД образует продукт реакции Дильса-Альдера 67а (X=Y=CO2Me) с выходом 91% [19]. Выход аналогичного продукта 67Ь (X=H, Y=CO2Et) с этилпропиолатом составляет только 6%. Реакция 66 с метил- и этилпропиолатами, ацетилацетиленом в ацетонитриле, ТГФ и хлористом метилене приводит к образованию конденсированных азоцинов 68 - продуктов расширения пиперидинового фрагмента. В метаноле с метил- и этилпропиолатами образуются замещенные

фенантрены 69. Аддукты Дильса-Альдера - соединения 67 при нагревании до 140 0С превращается в производные бензофуроазоцинов.

Полагают [20], что реакция 66 с активированными алкинами начинается с Михаэлевского присоединения третичного атома азота к тройной связи алкина. В образовавшемся цвиттер-ионе А происходит расщепление связи аммонийный атом азота-С9 с образованием цвиттер-иона В (схема 36).

Схема 36

МеО.

МеО

МеО.

N.

Ме + У — X

МеО

66

-м X ^ уКУ ¡Vх

1 XIм!

МеО' ^ 0 у МеО"^5-"^ 0 у А

МеОН

В

МеСМ

МеО

МеО'

МеО

N. ^Х

У МеО

Ме

N. У.

I

©У

МеО.

МеО

Ме

У 68

ОН Ме

В апротонных растворителях (МеСК, СН2С12, ТГФ) в интермедиате В имеет место нуклеофильная атака анионного центра на С-8, что и обуславливает замыкание азоцинового кольца. В метаноле (протонных растворителях) происходит ипсо-атака растворителя на С-6 и образование ацеталя 69 [20]. Учитывая высокую основность анионного центра в цвиттер-ионе В, нам кажется более логичным предположить первоначальное депротонирование метанола, а затем атака метоксид-аниона на С6, приводящая к синтезу ацеталя 69.

6-Деметокситебаин 71 реагирует только с ДМАД в кипящем бензоле с образованием аддукта Дильса-Альдера 72 [19], который при 140оС с количественным выходом превращается в бензофуроазоцин 73 (схема 37).

МеО

МеО

О МАО

1Ч-Ме -► о;

С6Н6,А

МеО

М-Ме 140"С

71

С02Ме С02Ме

72

С02Ме

73

С метил- и этилпропиолатами деметокситебаин 71 не реагирует даже в полярных растворителях и с избытком алкина. По мнению авторов [19] это связано с отсутствием метокси-гуппы в положении 6, которая обуславливает расщепление связи C-N в промежуточном цвиттер-ионе.

Ацетильное производное 74 реагирует и в полярных (метанол, ацетонитрил) и неполярных (бензол) растворителях с ДМАД и метилпропиолатом, давая продукты расщепления пиперидинового кольца замещенные фенантрены 75 и 76 соответственно (схема 38).

Схема 38

1Ч-Ме х"

МеО

74

,Ме

После образования раскрытого цвиттер-иона А в неполярных растворителях анионный центр депротонирует ^5 и превращается в 75. В полярных (метаноле) происходит депротонирование под действием анионного центра растворителя. Образовавшийся анионнный центр осуществляет ипсо-атаку на ^6, имеющий метокси-группу, с образованием соединения 76.

Тебаин 77 реагирует с избытком метилпропиолата в ацетонитриле при 20оС, в результате происходит расщепление пиперидинового цикла и синтез диметилкеталя 78 ^^^ Аналогично реагирует тебаин 77 с ДМАД в ацетонитриле и метаноле, образуя соединение 78 (X=CO2Me) с выходом 42% и 53% соответственно (схема 39).

Схема 39

МеО

МеО'

Г\1-Ме .

X — СО?Ме

МеО.

МеО

МеО.

С02Ме МеО'

МеОН

-МеО"

77

С02Ме

МеО.

МеО'

С02Ме

С02Ме

78

После образования цвиттер-иона происходит расщепление пиперидинового кольца, чему способствует образование катиона аллильного типа. Последующее элиминирование атома водорода от С10 анионным центром приводит к получению фенантрена 78.

По-разному реагируют с ДМАД 2-винил-1,2-дигидро- и 1,4-дигидроизохинолины 79 и 80 в ацетонитриле [24] (схемы 40, 41).

Схема 40

79

81 (61%)

Е = С02Ме

Дигидропроизводное 79 через аддукт [2+2]-циклоприсоединения превращается в бензоазоцин 81. Такого рода реакции расширения азакольца характерны для циклических енаминов. Тетрагидропроизводное 80 образует

цвиттер-ионный аммонийный комплекс и по реакции аза-Коупа превращается в смесь бензоазоцинов 82а и Ь, в которой транс-изомер 82а преобладает. Процесс катализируется камфорсульфокислотой (схема 41).

Схема 41

Е = Е

Ме

®М'М!Е

I

Ге

Ме

80

82а

Н2, Рс1/С

Ме

I

N. Л

82Ь

83

Гидрирование смеси 82а и 82Ь на Рё/С приводит к образованию азецина

83.

Аналогичное расширение шестичленного кольца в 2-винилпиперидине 84 и синтез азоцинов 85 происходит под действием ДМАД и метилпропиолата в ацетонитриле, СБСЬ или ТГФ [25] (схема 42).

Схема 42

= С02Ме -►

-8- ч

Ме'

С02Ме

84

Ме\

85

= Н, С02Ме

С ДМАД выход азоцина 85 в МеСК составил 58%, при катализе п-толуолсульфокислотой - 71%, с метилпроиолатом в ТГФ - 71% без катализатора.

При взаимодействи ДМАД с 3-метил-1-метилпиперидином 86 в СЭС13 в присутствии 10% ПТСК происходит Ы-деметилирование с образованием Ы-винилпиперидина 87 (схема 43).

В работе систематически изучено взаимодействие #-бензил-2-винилпиперидинов 88 с арилсульфонилацетиленами. Исследовано влияние растворителей и заместителей при двойной связи на скорость трансформации [2,26] (схема 44).

Схема 44

Таблица 3. Выход соединений 89 в различных растворителях.

Растворитель Ш202 эфир ша3 MeCN ДМФА MeOH

Выход 89, % 91 75 72 63 27 87

Превращение а-винилпиперидина 88 в азецины 89 проводили при температуре 0-20 оС, выход азецинов в различных растворителях приведен в таблице 3. Во всех растворителях образуется смеси 2- и Е-изомеров 89, в которой Е-изомер преобладает. Влияние заместителей при двойной связи изучено на примере взаимодействия 2-винилпиперидинов 90 с тозилацетиленом в дихлорметане (схема 45). Пропенил- изопропенилзамещенные 90 образют азeцины 93 практически с одинаковым выходом, по реакции изопропилзамещенного протекает в кипящем дихлорметане.

н-

-Тв

сн2с12

90

91

Таблица 4. Выход соединений 91.

Пиперидин 90 R=H, R1=Me R=Me, R=H, R1=CH=CH2

Выход 91, % 89 86 58

Аналогичное расширение шестичленного азакольца происходит в реакции винилморфолина 92 с тозилацетиленом в дихлорметане при 20 оС или в кипящем ТГФ. Оксоазецин 93 получен с выходом 87% в дихлорметане и с 84% в тетрагидрофуране (схема 46).

Схема 46

Метоксивинилзамещенный пиперидин 94 в метаноле в результате расщепления пиперидинового цикла по связи C-N превращается в циклический амин 95 [2]. Авторы полагают, что MeO-группа за счет донорного электронного эффекта способствует расщеплению пиперидинового кольца, стабилизируя при этом аллильный катион. Последующее взаимодействие с метанолом, протекающее быстрее, чем [3,3]-сигматропная перегруппировка, приводит к амину 95 (схема 47). Корректность такого предположения подтверждается проведением указанного выше превращения в дихлорметане. В этих условиях

образуется сложная смесь неидентифицированных продуктов.

30

Изучение кинетики расширения пиперидинового кольца в реакциях 1-бензил-2-изопропинилпиперидина 90 с арилсульфонилацетиленами с различными заместителями в «-положении арильного фрагмента показало, что реакция стимулируется электроноакцепторными заместителями (р=+1.19).

Лимитирующей стадией процесса является стадия присоединения, ведущая к образованию цвиттер-ионного интермедиата. Последующая [3,3]-сигматропная перегруппировка реакции 3-аза-Коупа протекает быстро [2].

На кафедре органической химии РУДН было проведено систематическое изучение закономерностей превращений конденсированных

тетрагидропиридинов под действием активированных алкинов.

^-Этилзамещенные 1-арилизохинолины 92 легко реагируют с терминальными алкинами - метилпропиолатом, «-тозил- и ацетилацетиленами при комнатной температуре в ацетонитриле и метаноле с образованием бензо[^]азоцинов 97 [27,28] (схема 48).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самавати Реза, 2018 год

Список используемой литературы

1 Winterfeldt, E., Dillinger, H. Heterocyclen aus Acetylenverbindungen. // Chem. Ber. - 1966. - Vol. 99. - №450. - P. 1558-1568.

Weston, M. H., Nakajima, K., Back, T. G. Tandem conjugate additions and 3-aza-cope rearrangements of tertiary allyl amines and cyclic a-vinylamines with acetylenic sulfones Applications to simple and iterative ring expansions leading to medium and large-ring nitrogen heterocycles. // J. Org. Chem. - 2008. - Vol. 73. - № 12. - P. 4630-4637.

-5

Hassner, A., D'Costa, R. Cycloaddition of vinyl aziridines with unsaturated substrates A novel rearrangement of an unsaturated nitro compound. // Tetrahedron Lett. - 1981. - Vol. 22. - № 38. - P. 3691-3694.

4 Hassner, A., Wiegand, N. Synthesis and Ring Expansion of Vinylazetidines A Synthesis of Hydroazocines. // J. Org. Chem. - 1986. - Vol. 51. - № 19. - P. 36523656.

5 Baktharaman, S., Afagh, N., Vandersteen, A., Yudin, A. K. Unprotected vinyl aziridines: Facile synthesis and cascade transformations. // Org. Lett. - 2010. -Vol.12. - № 2. - P. 240-243.

6 Pan'kova, A. S., Ushkov, A. V., Kuznetsov, M. A., Selivanov, S. I. On the structure of reaction products of 2,3-disubstituted N-phthalimidoaziridines with dimethyl acetylenedicarboxylate. // Russ. J. Gen. Chem. - 2009. - Vol. 79. - № 4. - P. 858861.

n

Funke, W. Uber Synthesen und Reaktionen von 1-Aza-bicyclo[l.1.0]butanen. // Chem. Ber. - 1969. - Vol. 102. - P. 3148-3158.

o

Carboni, B., Toupet, L., Carrie, R. Reactions de diazirdines monosubstituees sur le carbone cyclique avec l'acetylene dicarboxylate de methyle. Obtention de diaziridines diastereolsomeres pures. // Tetrahedron Lett. - 1987. - Vol. 43. - № 10. - P. 2293-2302.

9 Syroeshkina, Y. S., Kuznetsov, V. V., Kachala, V. V., Makhova, N. N. A New Reaction of 1,2-Di- and 1,2,3-Trialkyldiaziridines: Ring Expansion under the Action

of Diethyl Acetylenedicarboxylate in Ionic Liquids. // J. Heterocycl. Chem. - 2009. -Vol. 46. - P. 1195-1202.

10 Petukhova, V. Y., Fershtat, L. L., Kachala, V. V., Kuznetsov, V. V., Khakimov, D. V., Pivina, T. S., Makhova, N. N. Reaction of 1,2-Dialkyldiaziridines and 1,2,3-Trialkyldiaziridines with Methyl Propiolate in Ionic Liquids and in Organic Solvents. // J. Heterocycl. Chem. - 2011. - Vol. 50. - P. 326-336.

11 Drouillat, B., Couty, F., Razafimahaléo, V. Ring Expansion of 2-Alkenyl Azetidines into Unsaturated Azocanes. // Synlett. - 2009. - Vol. 2009. - № 19. - P. 3182-3186.

1 9

Koya, S., Yamanoi, K., Yamasaki, R., Azumaya, I., Masu, H., Saito, S. Selective Synthesis of Eight-membered Cyclic urea by the [6+2] Cycloaddition Reaction of 2-Vinylazetidines and Electron-Deficient Isocyanates. // Org. Lett. - 2009. - Vol. 11. -№ 23. - P. 5438-5441.

1 ^

Weston, M. H., Parvez, M., Back.,T. G. Conjugate Additions, Aza-Cope, and Dissociative Rearrangements and Unexpected Electrocyclic Ring Closures in the Reactions of 2-(2-Pyrrolidinyl)-Substituted Heteroaromatic Systems with Acetylenic Sulfones. // J. Org. Chem. - 2010 - Vol. 75. - № 15. - P. 5402-5405.

14 Voskressensky, L. G., Kulikova, L. N., Kleimenov, A., Guranova, N., Borisova, T. N., Varlamov, A. V. A novel alkyne-induced recyclization of 4-hydroxymethyl or 4-formyl-1#-2,3-dihydroisoindoles-an effective pathway to substituted isobenzofurans. // Tetrahedron Lett. - 2009. - Vol. 50. - № 34. - P. 4851-4853.

15 Voskressensky, L. G., Kulikova, L. N., Kleimenov, A. V., Borisova, T. N., Nikitina, E. V., Listratova, A. V., Varlamov, A. V. Interaction of 4-hyroxymethyl-2-(3,4-dimethoxybenzyl)isoindoline with methy propiolate. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2009. - Vol. 45. - № 3. - P. 456-458.

16 Voskressensky, L. G., Kulikova, L. N., Kleimenov, A. V., Guranova, N. I., Listratova, A. V., Varlamov, A. V. Transformations of Nitro-Substituted Dihydroisoindoles in Reactions With Activated Alkynes. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2010. - Vol. 46. - № 5. - P. 625-626.

17

Гуранова, Н. И., Куликова Л. Н., Клейменов, А. В., Листратова А. В. Изучение превращений ^-замещенных дигидропирролов под действием активированных алкинов.// Успехи синтеза и комплекообразования. Тезисы докладов. - 2011. - С. 72.

1 8

Wang, F-S., Zhang, D., Konga, C., Qin, Y. Synthesis of 3-substituted 8,9-didehydroazepino[4,5-6]indolines via ring expansion reaction of pyrroloindolines. // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52 - № 26. - P. 3295-3297.

19 Hayakawa, K., Fujii, I., Kanematsu, K. Addition Reaction of Thebaine and Related Compounds with Acetylenic Dienophiles: The Structure-Reactivity Relationship. // J. Org. Chem. - 1983. - Vol. 48 - № 2. - P. 166-173.

90

Hayakawa, K., Motohiro, S., Fujii, I., Kanematsu, K. Novel Addition Reaction of Thebaine with Acetylenic Dienophiles: Construction of a New Morphine Skeleton. // J. Am. Chem. Soc. - 1981. - Vol. 103 - № 15. - P. 4605-4606.

91

Rapoport, H., Sheldrick, P. The Diels-Alder Reaction with Thebaine Thermal Rearrangement of Some Adducts from Acetylenic Dienophiles. // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - Vol. 85 - № 11. - P. 1636-1642.

Singh, A., Archer, S. Thebaine and Acetylenic Dienophiles. // J. Org. Chem. -1983. - Vol. 48 - № 2. - P. 173-177.

9

Amrik Singh, Sydney Archer. A General Synthesis of B-(cw-1-Bromo-1-alkeny1)dialkylboranes. Valuable Intermediates for the Synthesis of Ketones, Trans Alkenes, and Trisubstituted Alkenes. // J. Org. Chem, 1982, 47 (4), 752-754.

Bamatraf, M. M. M., Vernon, J. M., Wilson, G. D. Ring expansion reactions of isoquinoline derivatives to 2-benzazocine and 3-benzazecine derivatives. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1995. - Vol. 1. - P. 1647-1648.

9 ^

Vedejs, E., Gingras, M. Aza-Claisen Rearrangements Initiated by Acid-Catalyzed Michael Addition. // J. Am. Chem. Soc. - 1994. - Vol. 116 - № 2. - P. 579-588.

26 Weston, M. H., Nakajima, K. Parvez, M., Back, T. G. Ring-expansion of tertiary cyclic a-vinylamines by tandem conjugate addition to (p-toluenesulfonyl)ethyne and formal 3-aza-Cope rearrangement. // Chem. Commun. - 2006. - Vol. 0 - № 37. - P. 3903-3905.

97

Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Listratova, A. V., Kulikova, L. N., Titov, A. A., Varlamov, A. V. Tandem enlargement of the tetrahydropyridine ring in 1-aryl-tetrahydroisoquinolines using activated alkynes-a new and effective synthesis of benzoazocines. // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47 - №27. - P. 4585-4589.

9 8

Voskressensky, L. G., Listratova, A. V., Borisova, T. N., Alexandrov, G. G., Varlamov, A. V. Synthesis of Benzoazocines from Substituted

192

Tetrahydroisoquinolines and Activated Alkynes in a Tetrahydropyridine Ring Expansion. // European J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 2007 - № 36. - P. 6106-6117.

9 Q

Borisov, R. S., Voskressensky, L. G., Polyakov, A. I., Borisova, T. N., Varlamov, A. V. A concise approach toward tetrazolyl-substituted benzazocines via a novel isocyanide-based multicomponent reaction. // Synlett. - 2014. - Vol. 25 - № 7. - P. 955-958.

Voskressensky, L. G., Listratova, A. V., Bolshov, A. V., Bizhko, O. V., Borisova, T. N., Varlamov, A. V. A new approach towards the synthesis of pyrrolo[2,1-ajisoquinolines. // Tetrahedron Lett. - 2010. - Vol. 51 - № 5. - P. 840-842.

-5 1

Varlamov, A. V., Borisova, T. N., Voskressensky, L. G., Soklakova,T. A., Kulikova, L. N., Chernyshev, A. I., Alexandrov, G. G. The first synthesis and X-ray crystal structure of tetrahydropyrrolo [2,3-d] azocines. // Tetrahedron Lett. - 2002. -Vol. 43. - P. 6767-6769.

Borisova, T. N., Voskressensky, L. G., Soklakova, T. A., Kulikova, L. N., Varlamov, A. V. Cleavage of some annulated tetrahydropyridines under the action of dimethyl acetylene dicarboxylate in protic solvents. New practical route to substituted pyrroles and indoles. // Short Commun. - 2003. - Vol. 6. - P. 207-212.

-5-5

Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Soklakova, T. A., Kulikova, L. N., Borisov, R. S., Varlamov, A. V. First Efficient One-Pot Synthesis of Tetrahydropyrrolo [2,3-d] azocines and Tetrahydroazocino[4,5-6]indoles. // Synthesis. - 2005. - Vol. 2. - P. 18-20.

34 Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Vorobeva, T. A., Chernyshev, A. I., Varlamov, A. V. Tandem transformations of tetrahydropyrrolo[3,2-c]pyridines under the action of dimethyl acetylenedicarboxylate A novel route to pyrrolo[2,3-d] azocines. // Russ. Chem. Bull. - 2005. - Vol. 54 - № 11. - P. 2594-2601.

-5 c

Varlamov, A. V., Borisova, T. N., Voskressensky, L. G., Brook, A. A., Chernyshev, A. I. Unusual transformations of 1-vinyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-ethanopyrrolo[3,2-c]pyridine to cyclohepteno[6]pyrroles under acetylation conditions // Arkivoc. - 2000. - Vol. 2000 - № ii. -P. 147-150.

36 Kunng, F-A., Gu, J-M, Chao, S., Chen, Y., Mariano, P. S. A Novel Synthetic Approach to Reserpine Based upon Amino-Claisen Rearrangements of Zwitterioncc N-Vinylisoquinuclidenes. // J. Org. Chem. - 1983. - Vol. 48 - № 23. - P. 42624266.

Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Kulikova, L. N., Varlamov, A. V. Tandem cleavage of 2,3,5-trimethyl 7-trifluoroacetyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[1,2-

c]pyrimidine by activated alkynes, caused by michael addition of a tertiary nitrogen atom to a triple bond. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2007. - Vol. 43 - № 7. - P. 913-917.

-50

Voskresensky, L. G., Borisova, T. N., Kamalitdinova, T. M., Terenin, V. I., Titov, A. A., Varlamov, A. V. First example of synthesis of pyrrolo[1,2-d]diazocine by the reaction of tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazines with activated alkynes. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2008. - Vol. 44 - № 5. - P. 634-636.

-5 Q

Voskressensky, L G, Borisova, T.N., Kamalitdinova, T M, Titov, A.A., Listratova, A. V, Varlamov, A V. 1,2,3,6-Tetrahydropyrrolo[1,2-d][1,4]diazocines Reactions of 1-methyl-2-R-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines with alkynes. // Russ. Chem. Bull. -2010. - Vol. 59 - № 3. - P. 647-653.

40 Voskressensky, L. G., Titov, A. A., Borisova, T. N., Listratova, A.V., Borisov, R. S., Kulikova, L. N., Varlamov, A. V. A novel synthesis of pyrrolo[1,2-

d][1,4]diazocines from tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines using activated alkynes in pyrazine ring expansion. // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66 - № 27-28. - P. 51405148.

41 Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Kulikova, L. N., Varlamov, A. V., Catto, M., Altomare, C., Carotti, A. Tandem Cleavage of Hydrogenated ¡- and y-Carbolines - New Practical Synthesis of Tetrahydroazocmo[4,5-6]indoles and Tetrahydroazocino[5,4-6]indoles Showing Acetylcholinesterase Inhibitory Activity. // European J. Org. Chem. - 2004. - Vol. 2004 - № 14. - P. 3128-3135.

AO

Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Chervyakova, T. M., Titov, A. A., Kozlov, A. V., Sorokina, E. A., Samavati, R., Varlamov, A. V. Synthesis of 6-aryl-substituted azocino-[5,4-6]indoles from 1-aryl-substituted 2-ethyltetrahydro-3-carbolines. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2014. - Vol. 50 - № 5. - P. 658-669.

43 Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Kulikova, L. N., Dolgova, E. G., Kleimenov, A. I., Sorokina, E. A., Titov, A. A., Varlamov, A. V. Reaction of 1-substituted tetrahydro-P-carbolines with activated alkynes - a new original approach to the synthesis of tetrahydroazocino[5,4-6]indoles. // Chem. Heterocycl. Compd. -2007. - Vol. 43. - № 5. - 586-598.

44 Voskressensky, L. G., Kulikova, L. N., Kasatochkina, A. S, Listratova, A. V. Transformation of 2-ethyl-1-m-fluoro-phenyl-y3-carboline by the action of dimethyl

acetylenedicarboxylate in the presence of indoles New method of synthesis of bisindolylmethanes. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2010. - Vol. 46. - № 8. - P. 1013-1015.

45 Voskressensky, L. G., Granik, V. G., Borisova, T. N., Titov, A. A., Grishina, E. I., Sorokina, E. A., Varlamov, A. V. Synthesis of hexahydro[1,4]diazocino[7,8,1-jk]carbazoles and 1-methoxy-9-(e-vinylethylamino)ethylcarbazoles. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2012. - Vol. 48. - № 4. - P. 620-624.

46 González-Gómez, Á., Domínguez, G., Amador, U., Pérez-Castells, J. Novel domino reactions in в-carbolines with triple bonded dienophiles. // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - № 38. - P. 5467-5470.

AH r

Medina, S., González-Gómez, Á., Domínguez, G., Pérez-Castells, J. Medium-sized and strained heterocycles from non-catalysed and gold-catalysed conversions of ¡3-carbolines. // Org. Biomol. Chem. - 2012. - Vol. 10 - № 35. - P. 7167-7176.

ДО r

González-Gómez, Á., Domínguez, G., Pérez-Castells, J. Novel chemistry of ¡3-carbolines. Expedient synthesis of polycyclic scaffolds. // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - № 17. - P. 3378-3391.

49 Воскресенский, Л. Г., Борисова, Т. Н., Титов, А. А., Листратова, А. В., Куликова, Л. Н., Варламов, А. В., Хрусталев, В. Н., Александров, Г. Г. Синтез азецино[5,4-Ь]индолов и индоло[3,2-е][2]бензазонинов тандемной трансформацией гидрированных индолохинолизинов и индолизинов. // Изв. АН, Сер. Хим. - 2012. - № 6. - С. 1218-1227. [Russ.Chem.Bull., Int.Ed. - 2012. -Vol. - 61. - № 6. - P. 1231-1241.]

50 Henin, J., Vereauteren, J., Mangenot, C., Nuzillard, J. M., Gullhem, J. New Entries Into the Indolizino[8,7-b]Indole Ring System. // Tetrahedron. - 1999. - Vol. 55. - № 1999. - P. 9817-9828.

51 Варламов А. В., Борисова Т. Н., Воскресенский Л. Г., Титов А. А. ^особ получения производных бензо[7,8]азонино[5,4-Ь]индолов, 7,9-этеноазецино[5,4-Ь]индолов и 7,9-этаноазецино[5,4-Ь]индолов. // Патент РФ на изобретение № 2397984/27.08.2010 Бюл.№24.

гл

Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Listratova, A. V., Sorokina, E. A., Tolkunov, S. V., Varlamov, A. V. Transformations of 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]- and 1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]pyridines in reactions with alkynes activated by electron-withdrawing substituents. // Russ.Chem.Bull., Int.Ed. - 2007. -

Vol. 56. - № 5. - P. 1041-1048.

C"3

Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Chervyakova, T. M., Matveeva, M. D., Galaktionova, D. V., Tolkunov, S. V., Tolkunov, V. S., Eresko, A. B., Varlamov, A. V. The first example of 4,7,8,9-tetrahydrothino[2,3-d]azocine synthesis by domino reaction of 4-aryl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridines with activated alkynes. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2014. - Vol. 50. - № 9. -P. 1338-1345.

54 Voskressensky, L. G., Listratova, A. V., Borisova, T. N., Kovaleva, S. A., Borisov, R. S., Varlamov, A. V. The first example of tetrahydrothieno [3,2-d] azocines synthesis. // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 64. - P. 10443-10452.

55 Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Listratova, A. V., Tolkunov, S. V., Varlamov, A. V. Novel approach to synthesis of tetrahydrobenzo[6]thieno[3,2-d]azocines. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2005. - Vol. 41. - № 7. - P. 944-945.

56 Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Listratova, A. V., Sorokina, E. A., Tolkunov, S. V., Varlamov, A. V. Transformations of 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]- and 1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]pyridines in reactions with alkynes activated by electron-withdrawing substituents. // Rus. Chem. Bull. - 2007. - Vol. 56. -№ 5. - P. 1041-1048.

Voskressensky, L. G., Kovaleva, S. A., Borisova, T. N., Listratova, A. V., Tolkunov, V. S., Eresko, A. B., Tolkunov, S. V., Varlamov, A. V. Formation of spiro[benzothieno-3,4-pyridines] by the reaction of benzothieno[2,3-c]pyridines with actylene dicarboxylic ester. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2010. - Vol. 46. - № 3. -P. 356-357.

CO

Voskressensky, L. G., Kovaleva, S. A., Borisova, T. N., A Listratova, A. V., Eresko, A. B., Tolkunov, V. S., olkunov, S. V., Varlamov, A. V. Tandem transformations of tetrahydrobenzothieno [2,3-c] pyridines in the presence of activated alkynes. // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66. - № 48. - P. 9421-9430.

59 Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Kovaleva, S. A., Kulikova, L. N., Listratova, A. V., Tolkunov, S. V., Varlamov, A. V. The chemistry of the tandem reaction of 1-aryltetrahydrobenzothieno[2,3-c]pyridines with activated alkynes. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2010. - Vol. 46 - № 3. - P. 354-355.

60 Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Kovaleva, S. A., Listratova, A. V., Kulikova, L. N., Khrustalev, V. N., Ovcharov, M. V., Varlamov, A. V.Transformations of tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d|pyrimidin-4(3#)-ones

196

in the presence of alkynes bearing electron-withdrawing substituents. // Russ. Chem. Bull. - 2012. - Vol. 61. - № 2. - P. 370-379.

61 Voskressensky, L. G., Kovaleva, S. A., Borisova, T. N., Titov, A. A., Toze, F., Listratova, A. V., Khrustalev, V. N., Varlamov, A, V. Synthesis of 2-(chloro(methoxy, morpholino)methyl)hexahydropyrimidothieno [3,2-cjazocines and tetrahydrospiro[pyrido[4,5']thieno[2,3-d]pyrimidines]. // Chem. Heterocycl. Compd.

- 2015. - Vol. 51. - № 1. - P. 17-25.

62 Voskressensky, L. G., Kovaleva, S. A., Borisova, T. N., Eresko, A. B., Tolkunov, V. S., Tolkunov, S. V., Listratova, A. V., de Candia, M., Altomare, C., Varlamov, A. V. Recylization of benzofuropyridines by the action of activated alkynes in the synthesis of spiro[benzofuropyridines], represenesterase inhibitors. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2013. - Vol. 49. - № 6. - P. 930-940.

63 Voskressensky, L. G., Kovaleva, S., Borisova, T. N., Eresko, A. B., Tolkunov, V. S., Tolkunov, S. V., Khrustalev, V. N., Varlamov, A, V. Novel Synthetic Route Toward Benzofuran-pyridine-Based Spirans. // Synth. Commun. - 2012. - Vol. 42. -P. 3337-3343.

64 Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Kostenev, I. S., Kulikova, L. N., Varlamov, A. V. Tetrahydropyridine (THP) ring expansion under the action of activated terminal alkynes. The first synthesis and X-ray crystal structure of tetrahydropyrimido[4,5-d]azocines. // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - № 6. - P. 999-1001.

65 Voskressensky, L. G., Ovcharov, M. V., Borisova, T. N., Kulikova, L. N., Listratova, A. V., Borisov, R. S., Varlamov, A. V. 2-Alkyl-4-oxohexahydropyrimido[4,5-d]-[5,4-d]azocines. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2011.

- Vol. 47. - № 2. - P. 222-228.

66 Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Ovcharov, M. V., Kulikova, L. N., Sorokina, E. A., Borisov, R. S., Varlamov, A. V. Transformations of tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidines[6]-condensed with isoxazole, thiadiazole, and triazole units under the action of activated alkynes. // Chem. Heterocycl. Compd. -2008. - Vol. 44. - № 12. - P. 1510-1519.

67 Voskressensky, L. G., Ovcharov, M. V., Borisova, T. N., Listratova, A. V., Kulikova, L. N., Sorokina, E. A., Gromov, S. P., Varlamov, A. V. Synthesis of 4-amino-substituted tetrahydropyrimido[4,5-d]azocines // Chem. Heterocycl. Compd. -2013. - Vol. 49. - № 8. - P. 1180-1187.

68 Варламов, А. В., Овчаров, М. В., Воскресенский, Л. Г., Борисова, Т. Н., Куликова, Л. Н., Титов, А. А., Сорокина, Е. А. Способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-^]азоцинов, имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы // Патент РФ на изобретение №2478637/10.04.2013 Бюл.№10.

69 Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Kostenev, I. S., Vorobiev, I. V., Varlamov, A. V. Transformations of tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridines and tetrahydropyrido [4,3-6] pyrimidines under the action of dimethyl acetylene dicarboxylate. // Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. - P. 1975-1979.

70

Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Vorobiev, I. V., Varlamov, A. V. Reaction of 10-cyanotetrahydrobenzo[1,6]naphthyridines with acetylenedicarboxylic ester. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2004. - Vol. 40. - № 9. - P. 1226-1227.

71

Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Listratova, A., Vorobiev, I. V., Aleksandrov, G. G., Varlamov, A. V. First Synthesis and X-ray Crystal Structure of Hexahydr obenzo[b]pyrido[3,4,5-^e]-1,6-naphthyridines. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2005. - Vol. 42. - P. 1207-1210.

79

Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Vorobiev, I. V., Postika, N. M., Sorokina, E. A., Varlamov, A. V. Tandem transformations of 10 substituted tetrahydrobenzo [b][1,6] naphthyridines resulted from the Michael addition of the nitrogen atom of the tetrahydropyridine fragment to the triple bond of activated alkynes. // Russ. Chem. Bull. - 2008. - Vol. 57. - № 7. - P. 1547-1558.

Voskressensky, L. G., Vorobiev, I. V., Borisova, T. N., Varlamov, A. V. Synthesis and Reactivity of a Novel Class of Long-Lived Ammonium Ylides: Derivatives of Benzo[b]pyrrolo[2,1-/][1.6]naphthyridine. // J. Org. Chem. - 2008. - Vol. 73. - P. 4596-4601.

HA

Voskressensky, L. G., Akbulatov, S. V., Borisova, T. N., Varlamov, A. V. A novel synthesis of hexahydroazoninoindoles using activated alkynes in an azepine ring expansion. // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62. - № 2006. - P. 12392-12397.

nc

Voskressensky, L. G., Akbulatov, S. V., Borisova, T. N., Kleimenov, A. V., Varlamov, A. V. Synthesis of hexahydroazonino [5,6-b] indoles from hexahydroazepino [4,3-b]-and-[3,4-b] indoles and activated alkynes. // Russ. Chem. Bull. - 2007. - Vol. 56. - № 11. - P. 2323-2329.

76 Gherbovet, O., Coderch, C., Alvarez Garcia, M. C., Bignon, J., Thoret, S., Martin, M-T., Gueritte, F., Gago, F., Roussi, Fanny. Synthesis and Biological Evaluation of a New Series of Highly Functionalized 7'-homo-Anhydrovinblastine Derivatives. // J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 56. - P. 6088-6100.

77 Williams, D. E., Craig, K. S., Patrick, B., McHardy, L. M., van Soest, R., Roberge, M., Andersen, R. J. Motuporamines, anti-invasion and anti-angiogenic alkaloids from the marine sponge Xestospongia exigua (Kirkpatrick): Isolation, structure elucidation, analogue synthesis, and conformational analysis. // J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 67. - №1. - P. 245-258.

no

Spitz, C., Lohier, J-F. Sopkova-de Oliveira Santos, J., Reboul, V., Metzner, P. Fluoride Ion and Phosphines as Nucleophilic Catalysts: Synthesis of 1,4-Benzothiazepines from Cyclic Sulfenamides. // J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 74. - P. 3936-3939.

70

Fodor, L., Csomosa, P., Csampaid, A., Sohar, P., Holczbauer, T., Kalmanf, A. Expected and unexpected reactions of 1,3-benzothiazine derivatives, II. Formation of isomeric 5,6-dihydro-1,5-benzothiazocines. // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52. -№5. - P. 592-594.

Fodor, L., Csomos, P., Bernath, G., Holczbauer, T., Kalman, Alajos. Reactions of 1,3-benzothiazines and 1,4-benzothiazepines with dimethyl acetylenedicarboxylate. // Orig. Pap. - 2010. - P. - 431-436.

o 1

Voskressensky, L. G., Akbulatov, S. V., Borisova, T. N., Kulikova, L. N., Listratova, A. V., Sorokina, E. A., Varlamov, A. V. Transformatios of tetrahydro-1,4-benzoxazepines and tetrahydro-1,4-benzothiazepines under the action of alkynes. First example of synthesis of tetrahydro 1,4-benzothiazonine-6-carboxylate. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2013. - Vol. 49. - №2. - P. 331-340.

Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Babakhanova, M. I., Akbulatov, S. V., Tsar'kova, A. S., Titov, A. A., Khrustalev, V. N., Varlamova, A. V. On the reaction of fused benzodiazepines with alkynes containing electron-withdrawing groups. // Russian Chemical Bulletin. - 2012. - Vol. 61 - №6. - P. 1220-1230.

Q "5

Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Babakhanova, M. I., Chervyakova, T. M., Titov, A. A., Khrustalev, V. N., Varlamov, A. V. Synthesis of pyrrolo[1,2-a][1,6]benzodiazonines from pyrrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepines and alkynes containing electron-acceptor substituents. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2013. -Vol. 49. - №7. - P. 1024-1032.

О л

Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Babakhanova, M. I., Titov, A. A., Chervyakova, T. M., Novikov, R. A., Butin, A. V., Khrustalev, V. N., Varlamova, A. V. Transformation of 4-substituted tetrahydropyrrolobenzodiazepines in a three-component reaction with methyl propiolate and indole. // Chem. Heterocycl. Compd.

- 2014. - Vol. 49. - № 12. - P. 1785-1794.

Of

Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Babakhanova, M. I., Chervyakova, Titov, A. A., Novikov, R. A., Toze, F., Dang Anh T. T., Varlamova, A. V. Transformations of 4-arylpyrrolo[1,2-a][1,4]benzodiazepines in three-component reactions with activated alkynes and СН, NH, SH, and ОН acids. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2015. - Vol. 51 - № 7. - P. 639-646.

86 Jiaranaikulwanitch, J.; Boonyarat, C.; Fokin, V. V., Vajragupta, O. Triazolyl tryptoline derivatives as в-secretase inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. -Vol. 20. - № 22. - P. 6572.

on

Mofakham, H.; Shaabani, A.; Mousavifaraz, S.; Hajishaabanha, F.; Shaabani, S.; Weng Ng, S. A novel one-pot pseudo-five-component condensation reaction towards bifunctional diazepine-tetrazole containing compounds: synthesis of Ш-tetrazolyl-1#-1,4-diazepine-2,3-dicarbonitriles and 1#-tetrazolyl-benzo[b][1,4]diazepines. // Mol. Divers. - 2012. - Vol. 16. - № 2- P. 351.

oo

Bhaskar, V. H., Mohite, P. B. Synthesis, characterization and evaluation of anticancer activity of some tetrazole derivatives. // J. Optoelectron. Biomed. M. -2010. - Vol. 2. - № 4. - P. 249.

89 Carotti, A., de Candia, M., Catto, M., Borisova, T. N., Varlamov, A. V., Mendez-Alvarez, E., Soto-Otero, R., Voskressensky, L. G., Altomare, C. Ester derivatives of annulated tetrahydroazocines: A new class of selective acetylcholinesterase inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14. - P. 7205.

90 (a)Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Kulikova L. N., Varlamov, A. V., Catto, M., Altomare, C., Carotti, A. Tandem Cleavage of Hydrogenated в- and y-Carbolines

- New Practical Synthesis of Tetrahydroazocino[4,5-b]indoles and Tetrahydroazocino[5,4-b]-indoles Showing Acetylcholinesterase Inhibitory Activity. // Eur. J. Org. Chem. - 2004. - P. 3128; (b) Овчаров, M. B. Pазработка компьютерной модели каталитического прямоточного реактора для осуществления изотопного обмена между парами воды и водородом: дис. на соискание уч. степ. канд. хим. наук: 02.00.03 / Овчаров Андрей Валентинович. -М., 2010. - C. 168

91 Borisov, R. S., Voskressensky, L. G., Polyakov, A. I., Borisova, T. N., Varlamov, A. V. A Concise Approach Toward Tetrazolyl-Substituted Benzazocines via a Novel Isocyanide-Based Multicomponent Reaction. // Synlett. - 2014. - Vol. 25. - P. 955958.

Q9

Voskressensky, L. G., Kovaleva, S. A, Borisova, T. N., Listratova, A. V., Eresko, A. B.; Tolkunov, V. S., Tolkunov, S. V., Varlamov, A. V. Tandem transformations of tetrahydrobenzothieno[2,3-c]pyridines in the presence of activated alkynes. // Tetrahedron - 2010. - Vol. 66. - P. 9421-9430.

Voskressensky, L. G., Kovaleva, S., Borisova, T. N., Eresko, A. B., Tolkunov, V. S., Tolkunov, S. V., Khrustalev, V. N., Varlamov, A. V. Novel Synthetic Route Toward Benzofuran-pyridine-Based Spirans. // Synth. Commun. - 2012. - Vol. 42. -P. 3337-3343.

94 Voskressensky, L. G., Borisova, T. N., Kovaleva, S. A., Listratova, A. V., Kulikova, L. N., Khrustalev, V. N.; Ovcharov, M. V., Varlamov, A. V. Transformations of tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-<i]pyrimidin-4(3#)-ones in the presence of alkynes bearing electron-withdrawing substituents. // Russ. Chem. Bull. Int. Ed. - 2012. - Vol. 61. - № 2. - P. 370. [Изв. АН, Сер. хим. - 2012. - С. 368.]

95 Voskressensky, L. G., Kovaleva, S. A., Borisova, T. N., Titov, A. A., Toze, F., Listratova, A. V., Khrustalev, V. N., Varlamov A. V. Synthesis of 2-(chloro(methoxy, morpholino)methyl)-hexahydropyrimidothieno[3,2-c]azocines and tetrahydrospiro[pyrido[4,5']thieno[2,3-<i]pyrimidmes]. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2015. - Vol. 51. - № 1. - P. 17. [ХГС. - 2015. - С. 17.]

96 Taylor, A. M.; Schreiber, S. Enantioselective Addition of Terminal Alkynes to Isolated Isoquinoline Iminiums. // L. Org. Lett. - 2006. - Vol. 8. - № 1. - P. 143146.

07

Ukhin, L. Yu.; Suponitskii, K. Yu.; Kartsev, V. G. Alkynylation of cotarnine hydrochloride by Ag(I) acetylenides. - Chem. Nat. Compd. - 2003. - Vol. 39. - P. 482. [Химия природ. соединений 2003, 395].

QO

Voskressensky, L. G., Titov, A. A., Dzhankaziev, M. S., Borisova, T. N., Kobzev, M. S., Dorovatovskii, P. V., Khrustalev, V. N., Aksenov, A. V., Varlamov, A. V. First synthesis of heterocyclic allenes - benzazecine derivatives. // New J. Chem. -

2017. - Vol. 41. - P. 1902-1904.

99 Пересада В. П., Сорин И. Б., Кирсанов Г. Ю., Лихошерстов A. M., Чичканов Г. Г., Сколдинов А. П. Азациклоалканы. XXXI. Арилалкильные производные пирроло[1,2-а]пиразина и их влияние на ишемизированный миокард. // Хим.-фарм. Журн. - 1988. - Т. 22. - С. 1193.

100 Теренин, В. И., Целищева, Н. А., Кабанова, Е. В., Плешкова, А. П., Зык, Н. В. Формилирование 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов // ХГС. - 2000. - № 10. -

C. 1395-1402. [Chem. Heterocycl. Compd. - 2000. - Vol. 36. - № 10. - P. 12061212.]

101 Al-Hiari, Y. M., Bennetta, S. J., Coxb, B., Davies, R. J., Khalaf, A. I., Waigh, R.

D., Worsley, A. J. Steps Towards a Practical Synthesis of Macrocyclic Bisbenzylisoquinolines . // J. Heterocyclic Chem. - 2005. - Vol. 42. - P. 654.

1 00

Pacheco Orejarena, J. C., Lahm, G., Opatz. T. Synthesis of Alkaloids by Stevens Rearrangement of Nitrile-Stabilized Ammonium Ylides: (+/-)-Laudanosine, (+/-)-Laudanidine, (+/-)Armepavine, (+/-)-7-Methoxycryptopleurine, and (+/-)-Xylopinine J. Org. Chem. - 2013. - P. 11.

103 Bertrand, M., Poissonnet, G., The'ret-Bettiol, M-H., Gaspard, C., Werner, G. H., Pfeier, B., Renard, P., Le'once, S., Dodda, R. H. Cytotoxic Activities of Novel Hexahydroindolizino[8,7-&]indole Derivatives Prepared by 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of 3,4-Dihydro-^-carboline Ylides. // /Bioorg. Med. Chem.

- 2001. - Vol. 9- P. 2155-2164.

104 Borisov, R. S., Polyakov, A. I., Medvedeva, L. A., Guranova, N. I., Voskressensky, L. G. Synthesis of tetrazolodiazepines by a fivecentered fourcomponent azide Ugi reaction. Scope and limitations. // Russ.Chem.Bull., Int.Ed.

- 2012. - Vol. 61. - № 8. - P. 1609-1615.

105 Mikhailovskii, A. G. Shklyaev, V. S., Feshina, E. V. Synthesis and alkylation of cyclic azomethines - 3-spiro- and 3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolines. // Chem. Heterocycl. Compd. - 1998. - Vol. 34. - № 2. - P. 211-214.