Синтез и свойства новых аналогов ДНК, содержащих неприродные межнуклеотидные вставки, реакционноспособные группировки и пептиды тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, доктор химических наук Кузнецова, Светлана Александровна

• Кузнецова, Светлана Александровна
• доктор химических наук
• 2000

Оглавление диссертации доктор химических наук Кузнецова, Светлана Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПОЛУЧЕНИЕ РЕАКЦИОННОСПОСОБНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ СТРУКТУРЫ И ФУНКЦИЙ БИОПОЛИМЕРОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Алкилирующие производные нуклеиновых кислот.

1.1.1. Получение алкилирующих производных олигонуклеотидов.

1.1.1.1. Введение алкилирующих групп по 3'(5')-концам олигонуклеотидов

1.1.1.2. Введение алкилирующих групп по гетероциклическим основаниям

1.1.2. Использование алкилирующих производных нуклеиновых кислот для аффинной модификации биополимеров.

1.2. Фотоактивируемые производные нуклеиновых кислот.

1.2.1. Производные нуклеиновых кислот, содержащие азидогруппу.

1.2.1.1. Введение арилазидных групп в нуклеиновые кислоты.

1.2.1.2. Ковалентное присоединение производных НК, содержащих азидогруппы, к биополимерам.

1.2.2. Производные нуклеиновых кислот, содержащие галогено- или меркаптогруппы.

1.2.2.1. Получение галогено- и меркаптопроизводных олигонуклеотидов.

1.2.2.2. Использование галогено- и меркаптопроизводных олигонуклеотидов для ковалентного присоединения к белкам и нуклеиновым кислотам.

1.2.3. Псораленовые производные нуклеиновых кислот.

1.2.3.1. Введение псораленовой группировки в олигонуклеотиды.

1.2.3.2. Ковалентное присоединение псораленовых производных олигонуклеотидов к биополимерам.

1.3. Pt-Содержащие производные нуклеиновых кислот.

1.3.1. Методы введения Pt-содержащих реагентов в олигонуклеотиды.

1.3.2. Ковалентное присоединение Pt-содержащих производных олигонуклеотидов к биополимерам.

1.4. Перспективы использования реакционноспособных производных нуклеиновых кислот как реагентов для направленной модификации биополимеров in vivo.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ АНАЛОГОВ ДНК, СОДЕРЖАЩИХ НЕПРИРОДНЫЕ МЕЖНУКЛЕОТИДНЫЕ ВСТАВКИ, РЕАКЦИОННОСПОСОБНЫЕ ГРУППИРОВКИ И ПЕПТИДЫ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).

2.1. Введение остатка рибоуридина в структуру синтетического ДНК-дуплекса

2.1.1. Сравнение эффективности синтеза межолигомерной связи, образующейся с участием цис-диольной группировки, при использовании различных методов лигирования.

2.1.2. Установление природы связи, образующейся с участием цис-диольной группировки.

2.1.3. Взаимодействие ферментов рестрикции и модификации ЕсоРИ и Муа1 с синтетическим ДНК-дуплексом, содержащим остаток рибоуридина в участке узнавания.

2.2. Введение остатков алифатических диаминов и гликолей в сахарофосфатный остов ДНК.

2.2.1. Сравнение эффективности химического лигирования при использовании различных методов активации фосфатной группы.

2.2.2. Влияние длины углеводородной цепи на эффективность химического лигирования.

2.2.3. Физико-химические свойства ДНК-дуплексов, содержащих углеводородные мостики вместо одного из нуклеозидных остатков.

2.2.4. Использование ДНК-дуплексов, содержащих углеводородные мостики, для изучения механизма действия эндонуклеаз рестрикции ЕсоКИ и 1\/№а

2.3. Направленное введение реакционноспособных тризамещенных пирофосфатных межнуклеотидных группировок в структуру ДНК.

2.3.1. Дизайн и синтез линейных ДНК-дуплексов, содержащих тризамещенную пирофосфатную группировку в одной из цепей.

2.3.1.1. Получение О-алкиловых эфиров и амидов олигонуклеотидов.

2.3.1.2. Изучение закономерностей введения реакционноспособных тризамещенных пирофосфатных групп в структуру линейных ДНК-дуплексов. Влияние метода активации фосфатной группы, природы ненуклеотидного заместителя и структуры реакционного узла на эффективность реакции.

2.3.1.3. Свойства линейных ДНК-дуплексов, содержащих тризамещенную пирофосфатную группировку внутри одной из цепей.

2.3.1.4. Использование ДНК-дуплексов, содержащих тризамещенную пирофосфатную группировку внутри одной из цепей, для аффинной модификации эндонуклеазы рестрикции EcoRII.

2.3.1.5. Зондирование активного центра фактора транскрипции HNF1 с помощью набора линейных ДНК-дуплексов, содержащих О-метилзамещенную пирофосфатную группу в различных положениях участка узнавания.

2.3.2. Синтез и свойства ДНК-дуплексов, содержащих тризамещенную пирофосфатную группу между комплементарными цепями.

2.3.2.1. Выбор исходных ДНК-дуплексов.

2.3.2.2. Получение и свойства модифицированных олигонуклеотидных зондов.

2.3.2.3. Введение тризамещенной пирофосфатной группировки между цепями ДНК-дуплексов. Определение оптимальных условий реакции.

2.3.2.4. Свойства ДНК-дуплексов, содержащих тризамещенную пирофосфатную группировку между комплементарными цепями.

2.3.2.5. Перспективы использования ковалентно связанных ДНК-дуплексов, содержащих реакционноспособную группировку между цепями.

2.3.3. Синтез и свойства ковалентно замкнутых ДНК-дуплексов, содержащих пирофосфатную и тризамещенную пирофосфатную межнуклеотидные группировки.

2.3.3.1. Выбор исходных ДНК-дуплексов.

2.3.3.2. Синтез ковалентно замкнутых ДНК-дуплексов, содержащих пирофосфатную и тризамещенную пирофосфатную межнуклеотидные группировки.

2.3.3.3. Термическая устойчивость ковалентно замкнутых ДНК-дуплексов, содержащих пирофосфатную межнуклеотидную группировку.

2.3.3.4. Свойства ковалентно замкнутых ДНК-дуплексов, содержащих реакционноспособную тризамещенную пирофосфатную группировку.

2.3.3.5. Использование ковалентно замкнутых ДНК-дуплексов, содержащих пирофосфатную и тризамещенную пирофосфатную группировки, для исследования ферментов рестрикции и модификации БбоИ, эндонуклеаз рестрикции Есо1ЧИ и Муа1 и фермента репарации урацил-ДНК гликозилазы

2.4. Направленное введение реакционноспособных ацилфосфатных межнуклеотидных группировок в структуру ДНК.

2.4.1. Синтез и свойства линейных ДНК-дуплексов, содержащих ацилфосфатную межнуклеотидную группировку в одной из цепей.

2.4.1.1. Получение карбоксилсодержащих олигонуклеотидов.

2.4.1.2. Дизайн исходных ДНК-дуплексов.

2.4.1.3. Введение ацилфосфатных межнуклеотидных групп. Определение оптимальных условий реакции.

2.4.1.4. Свойства линейных ДНК-дуплексов, содержащих ацилфосфатную межнуклеотидную группировку.

2.4.2. Синтез и свойства ковалентно замкнутых ДНК-дуплексов, содержащих ацилфосфатную межнуклеотидную группировку.

2.4.3. Перспективы использования реакционноспособных ДНК-дуплексов, содержащих ацилфосфатные межнуклеотидные группировки.

2.5. Получение ковалентных коньюгатов олигонуклеотидов с пептидами.

2.5.1. Синтез и исследование свойств ковалентных коньюгатов триплексообразующих олигонуклеотидов с пептидами, содержащими несколько повторов активного домена фактора транскрипции \/Р16.

2.5.2. Использование ковалентных коньюгатов олигонуклеотидов с пептидами для активации экспресии генов.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Реактивы и материалы.

3.2. Приборы и методы.

3.3. Общие методики.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства новых аналогов ДНК, содержащих неприродные межнуклеотидные вставки, реакционноспособные группировки и пептиды»

Успехи органической химии в области синтеза природных фрагментов нуклеиновых кислот привели к созданию современных эффективных методов получения олиго- и полинуклеотидов с любой заданной последовательностью, а также различных участков генома и отдельных генов в количествах, достаточных для их изучения.

Одним из наиболее перспективных направлений современной биоорганической химии становится разработка методов синтеза и получение аналогов НК, содержащих направленные модификации - замены определенных атомов или групп атомов в молекулах ДНК или РНК. Синтетические аналоги нуклеиновых кислот, содержащие модифицированные фрагменты, являются важнейшим инструментом исследования фундаментальных проблем молекулярной биологии, биоорганической химии и медицины. Они широко используются для изучения субстратной специфичности и механизма действия ферментов нуклеинового обмена и НК-связывающих белков, в структурно-функциональных исследованиях белков и нуклеиновых кислот, для регуляции экспрессии генетического материала, а также для его направленной реконструкции.

Среди различных типов модификаций НК, включающих модификации гетероциклических оснований, остатков рибозы и дезоксирибозы, межнуклеотидных связей и различных их комбинаций, модификации межнуклеотидных (межолигомерных) связей занимают особое место. Это связано с тем, что аналоги НК с модифицированными межнуклеотидными связями наряду с сохранением основного свойства природных НК -способности вступать в специфические взаимодействия с комплементарными последовательностями, могут обладать рядом уникальных свойств, таких как устойчивость к действию экзо- и эндонуклеаз, способность проникать через клеточную мембрану и воздействовать на экспрессию генов.

Направленную модификацию углеводофосфатного остова нуклеиновых кислот в основном проводят в процессе их автоматического синтеза. Этот подход является достаточно сложным и трудоемким и, как правило, требует разработки специальных методов синтеза модифицированных мономеров или олигонуклеотидных блоков для получения каждого определенного типа аналогов. Кроме того, набор модифицированных соединений ограничен рамками методов органического синтеза и жесткими условиями постсинтетических обработок. В связи с этим актуальными являются задачи разработки эффективных универсальных схем синтеза, основанных на реакциях, протекающих в водной среде и пригодных для введения различных ненуклеотидных группировок в заданное положение углеводофосфатного остова НК, а также получение с их помощью новых соединений.

Особый интерес вызывают производные нуклеиновых кислот, содержащие химически активные группировки. Эти соединения, обладая способностью к образованию ковалентных связей с реакционноспособными группами биополимеров, являются чрезвычайно перспективными реагентами для изучения топографии активных центров белков и молекулярного механизма НК-белкового узнавания. В последние годы, в связи с развитием смысловой и антисмысловой стратегии в биотехнологии резко возрос интерес к подобного рода соединениям. Он обусловлен, в первую очередь, перспективой применения реакционноспособных производных НК для необратимого ингибирования экспрессии генетического материала и создания на их основе эффективных противовирусных и противоопухолевых терапевтических препаратов. Основное внимание уделяется поиску новых реакционноспособных групп и разработке методов их направленного введения в структуру нуклеиновых кислот.

К настоящему времени разработан ряд методов получения таких соединений и показана возможность их использования для регуляции активности НК-узнающих белков. Однако существенным ограничением при использовании реакционноспособных производных нуклеиновых кислот в живых системах является возможность неспецифической модификации этими реагентами различных функциональных компонентов клетки, а также их чувствительность к действию клеточных нуклеаз. В связи с этим является актуальной проблема создания методов, позволяющих просто, надежно и с высокой эффективностью получать новые структуры нуклеиновых кислот, содержащие реакционноспособные группировки и обладающие, наряду с устойчивостью к нуклеазной деградации, способностью к образованию прочных и специфичных ковалентных комплексов с НК-узнающими белками, в том числе и с белками, участвующими в экспрессии генетического материала. Такие соединения способны необратимо ингибировать экспрессию вирусных генов, мутантных генов и онкогенов и, в перспективе, могут быть использованы при создании терапевтических препаратов для лечения широкого спектра заболеваний, включая онкологические заболевания и СПИД.

Настоящая работа посвящена дизайну, синтезу и исследованию свойств новых аналогов ДНК, содержащих неприродные межнуклеотидные вставки, реакционноспособные группировки и пептиды, а также созданию на их основе аффинных реагентов для зондирования активных центров и ковалентной модификации ДНК-узнающих белков.

В ходе исследования разработаны методы направленного введения ненуклеотидных группировок различной природы в углеводофосфатный остов синтетических ДНК-дуплексов. Для введения неприродных межолигомерных фрагментов, таких как остатки различных аминов, спиртов, а также аминокислоты глицина использован принцип химического лигирования. Опробованы различные методы активации фосфатной группы в водной среде: карбодиимидный, имидазолидный и М-оксибензотриазоловых эфиров.

Изучены различные аспекты образования гибридной рибо/дезоксирибо фосфодиэфирной межолигомерной связи, разработаны оптимальные методы введения остатков алифатических диаминов и гликолей в структуру синтетических ДНК-дуплексов.

Разработан метод синтеза нового типа реакционноспособных производных ДНК -ДНК-дуплексов, содержащих тризамещенные пирофосфатные группировки в одной из комплементарных цепей. Исследованы закономерности введения тризамещенных пирофосфатных групп в структуру линейных ДНК-дуплексов. Изучена зависимость эффективности реакции от метода активации фосфатной группы, структуры узла, в котором образуется модифицированная связь, а также от природы ненуклеотидного заместителя в пирофосфатном остатке. Изучены свойства тризамещенной пирофосфатной группировки в составе линейных ДНК-дуплексов и подобраны условия ее быстрого и количественного расщепления. Установлено, что эти соединения являются мягкими фосфорилирующими реагентами и избирательно расщепляются по модифицированной группе под действием нуклеофилов по механизму нуклеофильного замещения у атома фосфора. Замещение протекает у дизамещенного атома фосфора с уходом моноанионфосфата.

Исследована новая реакция, приводящая к образованию ДНК-дуплексов, содержащих реакционноспособную тризамещенную пирофосфатную группировку между комплементарными цепями. Изучены свойства образующихся соединений. Установлено, что тризамещенная пирофосфатная группа в составе ковалентно связанных ДНК-дуплексов избирательно расщепляется под действием нуклеофильных агентов с переносом остатка одного из олигонуклеотидов, входящих в состав ковалентно связанного дуплекса, на нуклеофил. Впервые показано, что реакция нуклеофильного замещения идет одновременно по обеим фосфатным группам тризамещенной пирофосфатной группировки.

В ходе работы изучены реакции химического лигирования, протекающие с участием карбоксилсодержащих олигонуклеотидов и приводящие к направленному введению реакционноспособных ацилфосфатных межнуклеотидных группировок различной структуры в углеводофосфатный остов ДНК. Исследованы свойства и реакционная способность синтезированных соединений. Установлено, что в отличие от ДНК-дуплексов, содержащих тризамещенную пирофосфатную группировку, ацилфосфат-содержащие ДНК-дуплексы являются эффективными ацилирующими реагентами в водной среде.

Предложен новый подход, позволяющий с высокой эффективностью получать ковалентно замкнутые ДНК-дуплексы и вводить в их структуру реакционноспособные тризамещенную пирофосфатную и ацилфосфатную межнуклеотидные группировки. Изучена реакционная способность модифицированных групп в составе полученных соединений. Показано, что ковалентно замкнутые ДНК-дуплексы, содержащие тризамещенную пирофосфатную и ацилфосфатную группировки, достаточно эффективно взаимодействуют с нуклеофилами в водной среде и в то же время обладают устойчивостью к действию клеточных экзонуклеаз. В связи с этим такие соединения, содержащие активную связь в участке узнавания ДНК-связывающих белков, являются перспективными реагентами для зондирования их активных центров, а также могут использоваться в качестве потенциальных ингибиторов ряда белковых факторов.

В работе предложен метод синтеза ковалентных коньюгатов олигонуклеотидов и пептидов, основанный на взаимодействии активированной концевой фосфатной группы олигонуклеотида с а-аминогруппой пептида. Этот метод был использован для синтеза ковалентных коньюгатов триплексообразующих олигонуклеотидов с пептидами, содержащими несколько повторов активного домена фактора транскрипции УР16. Показано, что ковалентные коньюгаты подобного типа способны активировать транскрипцию генов за счет адресной доставки биологически активного пептида -фрагмента транскрипционного фактора к узнаваемой им последовательности в ДНК, обеспечиваемой последовательностью триплексообразующего олигонуклеотида.

Разработанные в настоящем исследовании методы направленной модификации ДНК основаны на реакциях, протекающих в пространственно организованных комплексах нуклеиновых кислот в водной среде. Эти методы достаточно просты в экспериментальном отношении и могут быть использованы для модификации углеводофосфатного остова ДНК-дуплексов любой длины и состава, а также для модификации природных фрагментов нуклеиновых кислот. Предложенный подход позволяет существенно расширить спектр модифицированных ДНК за счет введения в их структуру группировок, лабильных в условиях автоматического синтеза олигонуклеотидов и последующих постсинтетических обработок.

Полученные в работе соединения были использованы для изучения механизма действия ферментов рестрикции и модификации &о11, эндонуклеаз рестрикции ЕсоШ1 и Mval и фермента репарации урацил-ДНК-гликозилазы. В результате были выявлены новые закономерности их функционирования. Показана перспективность использования синтезированных реакционноспособных ДНК-дуплексов для кросслинкинга с НК-узнающими белками и их аффинной модификации. С эффективностью 15-20% осуществлена аффинная модификация эндонуклеаз рестрикции Eco R11 и »S'.soíl реакционноспособными ДНК-дуплексами, содержащими тризамещенные пирофосфатные группы в участке узнавания. Зондирование активного центра фактора транскрипции HNF1, полученного генно-инженерным путем, а также в составе ядерного экстракта клеток печени крысы проведено с помощью набора ДНК-дуплексов, содержащих О-метилзамещенную пирофосфатную группировку в различных положениях участка узнавания. В обоих случаях с эффективностью 40% был получен ковалентно связанный комплекс олигонуклеотида с белком. Впервые было показано, что ковалентное связывание модифицированного субстрата с белком в составе ядерного экстракта происходит специфично, при этом модификации других компонентов ядерного экстракта не происходит. Этот результат открывает перспективы применения олигонуклеотидов с замещенными пирофосфатными группами in vivo и создания на их основе терапевтических препаратов нового поколения.

Перспективы использования предложенных реакционноспособных производных ДНК как реагентов для направленной модификации биополимеров in vivo обсуждаются в настоящей работе.

Работе предшествует литературный обзор, в котором суммированы сведения о получении реакционноспособных производных НК и их использовании для исследования структуры и функций биополимеров.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Кузнецова, Светлана Александровна

выводы

1. Разработан эффективный подход к синтезу новых аналогов ДНК, содержащих неприродные межнуклеотидные вставки, реакционноспособные группировки и пептиды. Он основан на реакциях, протекающих в пространственно организованных комплексах нуклеиновых кислот.

2. Осуществлен синтез серии модифицированных ДНК-дуплексов, содержащих остатки алифатических диаминов или гликолей в заданном положении углеводофосфатного остова. Показано, что оптимальным методом их введения в структуру ДНК является метод тУ-оксибензотриазоловых эфиров.

3. Получен новый тип реакционноспособных производных ДНК, содержащих тризамещенные пирофосфатные межнуклеотидные группировки вместо природной фосфодиэфирной связи. Установлено, что эти соединения эффективно взаимодействуют с нуклеофилами в водной среде, причем нуклеофильной атаке подвергается дизамещенный атом фосфора ангидридной группировки. Показано, что более реакционноспособными являются тризамещенные пирофосфаты, в которых ненуклеотидный заместитель у атома фосфора представлен алкоксигруппой.

4. Разработана новая региоселективная реакция, протекающая в двухспиральных ДНК и приводящая к введению реакционноспособной тризамещенной пирофосфатной группировки между комплементарными цепями. Установлено, что аминолиз таких соединений протекает с расщеплением модифицированной группы, причем нуклеофильная атака идет одновременно по обоим атомам фосфора.

5. Изучены реакции, протекающие в двухспиральных комплексах ДНК между карбоксильной и фосфатной группами. Показано, что в результате таких реакций в углеводофосфатный остов ДНК вводится реакционноспособная ацилфосфатная межнуклеотидная группа. Установлено, что ацилфосфат-содержащие олигонуклеотиды являются мягкими ацилирующими агентами в водной среде.

6. Предложен новый подход, позволяющий с высокой эффективностью получать циклические полидезоксирибонуклеотиды гантелеподобной структуры и вводить в них реакционноспособные тризамещенную пирофосфатную или ацилфосфатную межнуклеотидные группы. Установлено, что эти соединения обладают повышенной устойчивостью к нуклеазному гидролизу.

7. На основе синтезированных модифицированных соединений сконструированы новые аффинные реагенты для зондирования активных центров и ковалентной модификации эндонуклеаз рестрикции £со!111, &о11, фермента репарации урацил-ДНК гликозилазы, а также фактора транскрипции РШН. Показана возможность их применения для ингибирования генной экспрессии в живых организмах.

8. Разработан эффективный метод синтеза ковалентных коньюгатов триплексообразующих олигонуклеотидов с биологически активными пептидами. Предложен новый подход к активации генной экспрессии с использованием такого рода соединений. Продемонстрирована способность синтезированных коньюгатов активировать экспрессию генов.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Кузнецова, Светлана Александровна, 2000 год

1. Knorre D.G., Zarytova V.F., Karpova G.G., Stephanovich L.E. Specific modification ofnucleic acids inside the cell with alkylating derivatives of oligonucleotides ethylated at internucleotide phosphate. (1981) Nucleic Acids Res., 9, 195-198.

2. Райт В.К., Карпова Г.Г., Гринева Н.И. Конформация 2',3'-0-4-(ТМ-2-хлорэтил-Мметиламино)-бензилиден.олигоцитидилатов и свойства их комплексов с полиинозиновой кислотой. (1977) Биоорган, химия, 3, 31-38.

3. Гринева Н.И., Зарытова В.Ф., Кнорре Д.Г. Алкилирующие производные компонентовнуклеиновых кислот. II. Синтез уридилил-(3'-5')2',3'-0-4-(А^2-хлорэтил-.У-метиламино)-бензилиден]уридина. (1968) Язе. Сиб. Отд. АН СССР, сер. хим. наук., 5, 118-124.

4. Гринева Н.И., Ломакина Т.С. Алкилирующие производные компонентов нуклеиновыхкислот. XIV. Синтез 5'-амидофосфитов олигонуклеотидов, производных 4-(Л-2-хлорэтил-7У-метиламино)бензиламинов. (1972) Ж Общей Химии, 42, 1630-1640.

5. Будкер В.Г., Зарытова В.Ф., Кнорре Д.Г., Кобец И.Д., Рязанкина О.И. Синтез 5'трифосфатов олигонуклеотидов. (1977) Биоорган, химия, 3, 618-625.

6. Зарытова В.Ф., Райт В.К., Черникова Т.С. Действие активирующих реагентов намежнуклеотидную связь полирибонуклеотидов. (1977) Биоорган, химия, 3, 1626-1632.

7. Temple M.D., Cairns M.J., Denny W.A., Murray V. Protein-DNA interactions in the human

8. B-globin locus control region hypersensitive site-2 as revealed by four nitrogen mustard. (1997) Nucleic Acids Res., 25, 3255-3260.

9. Belousov E.S., Afonina I.A., Podyminogin M.A., Gamper H.B., Reed M.W., Wydro R.M., Meyer R.B. Sequence-specific targeting and covalent modification of human genomic DNA. (1997) Nucleic Acids Res., 25, 3440-3444.

10. Iverson B.L., Dervan P.B. Nonenzymatic sequence-specific cleavage of single-strand DNA to nucleotide resolution. DNA methyl thioether probes. (1987) J. Am. Chem. Soc., 109, 1241-1243.

11. Webb T.R., Matteucci M.D. Hybridization triggered cross-linking of deoxyoligonucleotides. (1986) Nucleic Acids Res., 14, 7661-7674.

12. Borowy-Borowski H., Lipman R., Tomasz M. Recognition between mitomycin C and specific DNA sequences for cross-link formation. (1990) Biochemistry, 29, 2999-3006.

13. Lee C.S., Gibson N.W. DNA interstrand cross-links induced by the cyclopropylpyrroloindole antitumor agent bizelesin are reversible upon exposure to alkali. (1993) Biochemistry, 32, 9108-9114.

14. Ross, W.C.J. Biological Alkylating Agents. 1962, London: Butterworths.

15. Гринева Н.И., Карпова Г.Г. Алкилирование рибосомальной РНК в комплементарных комплексах с 2',3'-0-4-(^-2-хлорэтил-УУ-метиламино)бензилиден. олигонуклеотидами. (1975) Биоорган, химия, 1, 588-597.

16. Бросалина Е.Б., Власов В.В., Кутявин И.В., Мамаев С.В., Плетнев А.Г., Подыминогин М.А. Комплементарно адресованная модификация и расщепление фрагмента ДНК алкилирующими производными олигонуклеотидов. (1986) Биоорган, химия, 12, 240247.

17. Зарытова В.Ф., Кутявин И.В., Подыминогин М.А., Сильников В.Н., Шишкин Г.В. Модификация нуклеиновых кислот в стабилизированном комплементарном комплексе. (1987) Биоорган, химия, 13, 1212-1220.

18. Salganik R.I., Dianov G.L., Ovchinnikova L.P., Voronina E.N., Kokoza E.B., Mazin A.V. Gene-directed mutagenesis in bacteriophage T7 provided by polyalkylating RNAs complementary to selected DNA sites. (1980) Proc. Natl. Acad. Sci., 77, 2796-2800.

19. Summerton, J.J. Intracellular inactivation of specific nucleotide sequences: a general approach to the treatment of viral diseases and virally-mediated cancers. (1979) J. Theor. Biol., 78, 77-99.

20. Iverson B.L., Dervan P.B. Nonenzymatic sequence-specific methyl transfer to single-stranded DNA. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci., 85, 4615-4619.

21. Sylvers L.A., Wower J. Nucleic acid-incorporated azidonucleotides: probes for studying the interaction of RNA or DNA with proteins and other nucleic acids. (1993) Bioconjugate Chemistry, 4, 411-418.

22. Ивановская М.Г., Соколова Н.И., Шабарова З.А. Синтез фотоактивируемых арилазид-содержащих производных пентадезоксирибонуклеотидов. (1979) Биоорган, химия, 5, 35-43.

23. Зарытова В. Ф., Левина А.С., Халимская Л.М., Сергеева З.А. Сайт-специфическая модификация нуклеиновых кислот производными олигонуклеотидов, содержащими алкилирующую группу в С5-позиции дезоксиуридина. (1992) Биооргаи. химия, 18, 640-645.

24. Bartholomew В., Kassavetis G.A., Braun B.R., Geiduschek Е.Р. The subunit structure of Saccharomyces cerevisiae transcription factor IIIC probed with a novel photocrosslinking reagent. (1990) EMBOJ., 9, 2197-2205.

25. Гимаутдинова О.И., Зенкова M.A., Карпова Г.Г., Подуст Л.М. Аффинное мечение рибосом из Escherichia coli фотоактивируемыми анлогами мРНК. (1984) Мол. биология, 18, 907-914.

26. Кобец Н.Д., Горожанкин А.В., Годовикова Т.С., Синельников В.Н., Кнорре Д.Г. Аффинная модификация хроматина фотоактивными производными олиготимидилатов. (1996) Докл. АН СССР, 349, 822-825.

27. Годовикова Т.С., Березовский М.В., Кнорре Д.Г. (1995) Фотоаффинная модификация аминокислотных производных олигонуклеотидов в комплементарном комплексе. Биоорган, химия, 21, 858-867.

28. Mayer A.N., Barany F. Photoaffmity cross-linking of Taql restriction endonuclease using an aryl azide linked to the phosphate backbone. (1995) Gene, 153, 1-8.

29. Hanna M.M., Zhang Y., Reidling J.C., Thomas M.J., Jou J. Synthesis and characterization of a new photocrosslinking CTP analog and its use in photoaffmity labeling E.coli and T7 RNA polymerases. (1993) Nucleic Acids Res., 21, 2073-2079.

30. Godovikova T.S., Knorre D.G., Maksakova G.A., Sil'nikov V.N. Synthesis of azidoanilin derivatives of oligonucleotides and investigation of their photochemical behavior. (1996) Bioconjugate Chemistry, 7, 343-348.

31. Reizer A., Wagner H.M. Photochemistry of aido group. In The chemistry of the azido group.1971, ed. S. Patai, New York: Interscience. 441-501.

32. Liang T.-Y., Schuster G.B. Photochemistry of 3- and 4-nitrophenylazides: detection and characterization of reaction intermediates. (1987) J. Am. Chem. Soc., 109,7803-7809.

33. Dubreuil Y.L., Expert-Bezancon A., Favre A. Conformation and structural fluctuations of a 218 nucleotides long rRNA fragment: 4-thiouridine as an intrinsic photolabelling probe. (1991) Nucleic Acids Res., 19, 3653-3660.

34. Liu J., Sodeoka M., Lane W.S., Verdine G.L. Evidence for a non-alpha-helical DNA-binding motif in the Rel homology region. (1994) Proc. Natl. Acad. Set., 91, 908-912.

35. Sheardy R.D., Seeman N.C. The synthesis of a deoxyoligonucleotide incorporating 5-iododeoxyuridine. (1986) J. Org Chem., 51,4301-4303.

36. Willis M.C., LeCuyer K.A. Meisenheimer K.M., Uhlenbeck O.C. Koch Т.Н. An RNA-protein contact determined by 5-bromouridine substitution, photocrosslinking and sequencing. (1994) Nucleic Acids Res., 22, 4947-4952.

37. Meisenheimer K.M., Meisenheimer P.L., Willis M.C., Koch Т.Н. High yield photocrosslinking of a 5-iodocytidine (1С) substituted RNA to its associated protein. (1996) Nucleic Acids Res., 24, 981-982.

38. Dietz T.M., Vontrebra R.J., Swanson B.J., Koch Т.Н. Photochemical coupling of 5-bromouracil (brU) to a peptide linkage a model for brU-DNA protein photocrosslinking. (1987) J. Am. Chem. Soc., 109, 1793-1797.

39. Dietz T.M., Koch T.H. Photochemical coupling of 5-bromouracil to tryptophan, tyrosine and histidine, peptide-like derivatives in aqueous fluid solution. (1987) Photochem. Photobioi, 46, 971-978.

40. Cereghini S., Blumenfeld M., Yaniv M. (1988) A liver-specific factor essential for albumin transcription differs between differentiated and dedifferentiated rat hepatoma cells. Genes Development, 2, 957-974.

41. Wang X.Y., Kolb A, Cannon W., Buck M. Nucleoprotein complex formation by enhancer binding protein NifA. (1997) Nucleic Acids Res., 25, 3478-4385.

42. Willis M.C., Hicke B.J., Uhlenbeck O.C., Cech T.R., Koch T.H. Photocrosslinking of 5-iodouracil-substituted RNA and DNA to proteins. (1993) Science, 262, 1255-1257.

43. Dontsova O., Tishkov V., Dokudovskaya S., Bogdanov A., Doring T., Rinke-Appel J., Thamm S., Greuer B., Brimacombe R. Steam-loop IV of 5S ribosomal RNA lies close to the peptidyltransferase center. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4125-4129.

44. Wahg X., Hug I., Raha T. HIV-1 TAR RNA recognition by an unnatural biopolymer. (1997) J. Am. Chem. Soc., 119, 6444-6445.

45. Shi Y.B., Hearst J.E. Wavelength dependence for the photoreactions of DNA-psoralen monoadducts. 2. Photo-cross-linking of monoadducts. (1987) Biochemistry, 26, 3792-3798.

46. Shi Y.B., Gamper V, Hearst J.E. The effects of covalent additions of a psoralen on transcription by E.coli RNA polymerase. (1987) Nucleic Acids Res., 15, 6843-6854.

47. Kanne D., Straub K., Hearst J.E., Rapoport H. Isolation and characterization of pyrimidine-psoralen-pyrimidine photodiadduct from DNA. (1982) J. Am. Chem. Soc., 104, 6754-6759.

48. Giovannangeli C., Thuong N.T., Helene C. Oligodeoxynucleotide-directed photo-induced cross-linking of HIV proviral DNA via triple-helix formation. (1992) Nucleic Acids Res., 20, 4275-4281.

49. Lee B.L., Murakami A., Blake K.R., Lin S.B., Miller P.S. Interaction of psoralen-derivatized oligodeoxyribonucleoside methylphosphonates with single-stranded DNA. (1988) Biochemistry, 27, 3197-3203.

50. Pieles U., Englisch U. Psoralen covalently linked to oligodeoxyribonucleotides: synthesis, sequence specific recognition of DNA and photo-cross-linking to pyrimidine residues of DNA. (1989) Nucleic Acids Res., 17, 285-299.

51. Raha M., Wang G., Seidman M.M., Glazer P.M. Mutagenesis by third-strand-directed psoralen adducts in repair-deficient human cells: high frequency and altered spectrum in a xeroderma pigmentosum variant. (1996) Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 93, 2941-2946.

52. Roberts W.R., Essigmann J.M. Solid-phase synthesis of oligonucleotides containing a site-specific psoralen derivative. (1997)7. Am. Chem. Soc., 119, 5960-5961.

53. Shi Y.B., Hearst J.E. Wavelength dependence for the photoreactions of DNA-psoralen monoadducts. 1. Photoreversal of monoadducts. (1987) Biochemistry, 26, 3786-3792.

54. Pinto A.L., Lippard S.J. Binding of the antitumor drug c/^-diamminedichloroplatinum(II) (cisplatin) to DNA. (1985) Biochim. Biophys. Acta, 780, 167-180.

55. Kasparkova J., Brabec V. Recognition of DNA interstrand cross-links of cis-diamminedichloroplatinum(II) and its trans isomer by DNA-binding proteins. (1995) Biochemistry, 34, 12379-12387.

56. Chu B.C., Orgel L.E. Inhibition of DNA synthesis by cross-linking the template to platinum-thiol derivatives of complementary oligodeoxynucleotides. (1989) Nucleic Acids Res., 17, 4783-4789.

57. Gruff E.S., Orgel L.E. An efficient, sequence-specific method for crosslinking complementary oligonucleotides using binuclear platinum complexes. (1991) Nucleic Acids Res., 19, 6849-6854.

58. Vlassov V.V., Gorn V.V., Ivanova E.M., Kazakov S.A., Mamaev S.V. Complementary addressed modification of oligonucleotide d(pGpGpCpGpGpA) with platinum derivative of oligonucleotide d(pTpCpCpGpCpCpTpTpT). (1983) FEBSLett., 162, 286-289.

59. Brabec V., Leng M. DNA interstrand cross-links of trans-diamminedichloroplatinum(II) are preferentially formed between guanine and complementary cytosine residues. (1993) Proc. Natl. Acad. Sei., 90, 5345-5349.

60. Boudvillain M., Dalbies R., Aussourd C., Leng M. Intrastrand cross-links are not formed in the reaction between transplatin and native DNA: relation with the clinical inefficiency of transplatin. (1995) Nucleic Acids Res., 23, 2381-2388.

61. Невинский Г.А., Подуст B.H., Левина A.C., Халабуда О.В., Лаврик О.И. ДНК-полимераза альфа из плаценты человека. Эффективность взаимодействия между олигонуклеотидами различной длины и участка, связанного с матрицей. (1986) Биоорган, химия, 12, 357-368.

62. Oshita F., Eastman A. Gene-specific damage produced by cisplatin, ormaplatin and UV lightin human cells as assayed by the polymerase chain reaction. (1993) Oncol. Res. ,5, 111-118.

63. Brabec V., Kleinwachter V., Butour J.L., Jonhson N.P. Biophysical studies of the modification of DNA by antitumour platinum coordination complexes. (1990) Biophys, Chem., 35, 129-141.

64. Chu B.C., Orgel L.E. Crosslinking transcription factors to their recognition sequences with PtII complexes. (1992) Nucleic Acids Res., 20, 2497-2502.

65. Власов В.В., Горн В.В., Кутявин И.В., Юрченко JI.B., Шарова Н.К., Буклинская А.Г. Возможность подавления инфекции гриппа алкилирующими производными олигонуклеотидов. (1984) Мол. ген. микробиол. и вирусол., 11, 36-42.

66. Mishima Y., Steitz J.A. Site-specific crosslinking of 4-thiouridine-modified human tRNA(3Lys) to reverse transcriptase from human immunodeficiency virus type I. (1995) EMBOJ., 14, 2679-2687.

67. Tam R.C., Li Y., Noonberg S., Hwang D.G., Lui G., Hunt C.A., Garovoy M.R. Biological availability and nuclease resistance extend the in vitro activity of a phosphorothioate 3'-hydroxypropylamine oligonucleotide. (1994) Nucleic Acids Res., 22, 977-986.

68. Chu B.C.F., Orgel L.E. The stability of different forms of double-stranded decoy DNA in serum and nuclear extracts. (1992) Nucleic Acids Res., 20, 5857-5858.

69. Khan I.M., Coulson J.M. A novel method to stabilise antisense oligonucleotides against exonuclease degradation. (1993) Nucleic Acids Res., 21, 2957-2958.

70. Анцыпович С.И., Орецкая Т.С. Двуспиральные нуклеиновые кислоты с ковалентно-связанными цепями синтез и применение в молекулярной биологии (1998) Успехи химии, 67, 274-293.

71. Dolinnaya N.G., Blumenfeld М., Merenkova I.N., Oretskaya T.S., Krynetskaya N.F., Ivanovskaya M.G., Vasseur M., Shabarova Z.A. Oligonucleotide circularization by template-directed chemical ligation. (1993) Nucleic Acids Res., 21, 5403-5407.

72. Wilman D.E., Connors T.A. Molecular structure and antitumor activity of alkylating agents, in Molecular Aspects of Anti-Cancer Drug Action. (1983) Eds. Neidl S. and Waring M.J. Verlag Chemie, West Germany: Weinheim.

73. Zamecnik P.C., Stephenson M.L. Inhibition of Rous sarcoma virus replication and cell transformation by a specific oligodeoxynucleotide. (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 75, 280-284.

74. Stephenson M.L., Zamecnik P.C. Inhibition of Rous sarcoma viral RNA translation by a specific oligodeoxyribonucleotide. (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 75, 285-288.

75. Agrawal S., Goodchils J. Oligodeoxynucleoside metylphosphonates: synthesis and enzymic degradation. (1987) Tetrahedron Lett., 28, 3539-3542.

76. Stein C.A., Subasinghe C., Shinozuka K., Cohen J.S. Physicochemical properties of phosphorothioates oligodeoxynucleotides. (1988) Nucleic Acids Res., 16, 3209-3221.

77. Miller P.S., McParland КБ., Jayaraman К, Ts'o P.О.P. Biochemical and biological effects ofnonionic nucleic acid methylphosphonates. (1981) Biochemistry, 20, 1874-1880.

78. Зарытова В.Ф., Карпова Г.Г., Кнорре Д.Г., Попова B.C., Стефанович Л.Е., Шешегова Е.А. Алкилирующие производные этиловых эфиров олигонуклеотидов — проникающие в клетки комплементарно-адресованные реагенты. (1980) Докл. АН СССР, 255, 110-113.

79. Shabarova Z.A. Chemical development in the design of oligonucleotide probes for binding to DNA and RNA. (1988) Biochimie, 70, 1323-1334.

80. Dolinnaya N.G., SokolovaN.I., Gryaznova O.I., Shabarova Z.A. Site-directed modification of DNA duplexes by chemical ligation. (1988) Nucleic Acids Res., 16, 3721-3738.

81. Ивановская М.Г., Готтих М.Б., Шабарова З.А . Активные эфиры олигонуклеотидов -новый тип фосфорилирующих агентов в водной среде. (1987) Докл. АН СССР, 293, 477-480.

82. Sproad B.S., Gait M.J. Oligonucleotide synthesis a practical approach. Ed. Gait M.J. (1984) Oxford, Washington DC, IRL Press, p. 99-120.

83. Blackburn P., Moore S. The Enzymes. 3d ed., 15, Nucleic Acids. Pt. B, Ed. Boyer P.D.N.Y.: Acad. Press (1982) 485 p.

84. Wang A.H.-J., Fujii S., van Boom J.H., van der Marel G.A., van Boeckel C.A.A., Rich A. Molecular structure of r(GCG)d(TATACGC): a DNA-RNA hybrid helix joined to double helical DNA. (1982) Nature, 299, 601-604.

85. Sawai H., Shibata Т., Ohno M. Preparation of oligoadenilates 2'-5' linkage using Pb2+ ion catalyst. (1981) Tetrahedron, 37, 481-485.

86. Nomoto A., Fon Lee J., Wirnrner E. The 5' end of polivirus mRNA is not capped with m7G(5')ppp(5')Np. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 73, 375-380.

87. Виноградова М.Н., Громова Е.С., Грязнова О.И., Исагулянц М.Г., Кузнецова С.А., Косых В.Г., Шабарова З.А. Взаимодействие ферментов рестрикции и модификации £coRII с синтетическими фрагментами ДНК. (1987) Биоорган, химия, 13, 1194-1204.

88. Кубарева Е.А. Эндонуклеазы рестрикции Mval и iscoRII: элементы механизма узнавания и расщепления синтетических субстратов. (1988,) Дисс. канд.хим.наук, Москва, 167 с.

89. Lindahl Т., Nyberg В. Rate of depurination of native deoxyribonucleic acid. (1972) Biochemistry, 11,3610-3618.

90. Lawly P.D., Warren W. Removal of minor methylation products 7-methyladenine and 3-methylguanine from DNA of Escherichia coli treated with dimethyl sulfate. (1976, Chem. Biol. Interact., 12, 211-221.

91. Wasseur J.-J., Rayner B., Imbach J.-L., Verla S., McCloskey J.A., Lown J.W., Chang D.K. DNA apurinic sites: synthesis of a model compound and study of its reactivity with 3-aminocarbazole. (1987) Nucleosides and Nucleotides, 6, 467-468.

92. Sagher D., Strauss B. Abasic sites from cytosin as termination signals for DNA synthesis. (1985) Nucleic Acids Res., 13,4285-4298.

93. Takeshita M., Chang C.-N., Johnson F., Will S., Grollman A.P. Oligodeoxynucleotides containing synthetic abasic sites. Model substrates for DNA polymerases and apurinic/apyrimidinic endonucleases. (1987) J.Biol. Chem., 262, 10171-10179.

94. Randall S.K., Eritja R., Kaplan B.E., Petruska J., Coodman M.F. Nucleotide insertion kineticks opposite abasic lesions in DNA. J. Biol Chem., 1987, 6864-6870.

95. Eritja R., Walker P.A., Randall S.K., Goodman M.P., Kaplan B.E. Synthesis of oligonucleotides containing the abasic site model compound l,4-anhydro-2-deoxy-D-ribitol. (1987) Nucleosides and Nucleotides, 6, 803-813.

96. Seela F., Kaiser K. Oligodeoxyribonucleotides containing 1,3-propandiol as nucleoside substitute. (1987) Nucleic Acids Res., 15, 3113-3129.

97. Povirk L.F., Goldberg I.H. Base substitution mutations induced in the CI gene of lambda phage by neocarzinostatin chromophore: correlation with depyrimidination hotspots at the sequence AGC. (1986) Nucleic Acids Res., 14, 1417-1426.

98. Крынецкая Н.Ф., Заякина Г.В., Елов А.А., Шабарова З.А., Прокофьев М.А. 3'-фосфорилирование олигодезоксирибонуклеотидов. (1985) Докл. АН СССР, 285, 489492.

99. Пурмаль А.А. Новый тип модификации ДНК. Направленное введение межолигомерных пирофосфатных связей. Дисс. канд. хим. наук, Москва, 1984,187 с.

100. Shabarova Z.A., Dolinnaya N.G., Drutsa V.L., Melnikova N.P., Purmal А.А. DNA-like duplexes with repetitions. III. Efficient template-guided chemical polymerization of d(TGGCCAAGCTp). (1981) Nucleic Acids Res., 9, 5747-5759.

101. Кочетков H.K., Будовский Э.И., Свердлов Е.Д., Симукова Н.А., Турчинский М.Ф., Шибаев В.Н. Органическая химия нуклеиновых кислот. М., Химия, 1970, с. 383-385.

102. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М., Мир, 1976, с. 75.

103. Seela F., Kaiser К. Oligomers containing 2'-deoxyinosine isosters as ambiguous nucleoside or 1,3-propanediol as nucleoside substitute. (1987) Nucleosides and Nucleotides, 1987, 6, 447-450.

104. Смирнов В.В., Громова Е.С., Нефедьева Н.Н., Шабарова З.А., Прокофьев М.А. Некоторые свойства комплексов ароматических аминокислотных амидов олигонуклеотидов с полинуклеотидами. (1978) Мол. биология, 12, 429-442.

105. Гатинская Л.Г., Смирнов В.В., Соколова Н.И., Шабарова З.А., Прокофьев М.А Комплементарные взаимодействия амидов олигодезоксиаденилатов. (1975) Докл. АН СССР, 212, 363-366.

106. Shakked Z., Rabinovich D. Sequence-dependent conformation of an A-DNA double helix. The crystal structure of the octamer d(G-G-T-A-T-A-C-C). (1983) J. Mol. Biol., 166, 183201.

107. Пурмаль А.А., Друца В.Л., Шабарова З.А. Новый тип модификации ДНК. Направленное введение 3',5'-пирофосфатных межнуклеотидных связей. (1984) Биоорган, химия, 10, 394-400.

108. Пурмаль А.А., Друца В.Л., Шабарова З.А. Введение межнуклеотидных три- и тетрафосфатных связей в олигодезоксирибонуклеотиды. (1988) Биоорган, химия, 14, 1183-1187.

109. Микельсон A.M. Химия нуклеозидов и нуклеотидов. М., Мир, 1962, 253-255, 326-344.

110. Зарытова В.Ф. Механизм реакций фосфорилирования, используемых в биоорганической химии. В кн.: Итоги науки и техники. Сер. биоорган, хим., М., ВИНИТИ, 1984, 4, 232 с.

111. Пурмаль А. А. Новый тип модификации ДНК. Направленное введение межолигомерных пирофосфатных связей. Дисс. канд. хим. наук, Москва, 1984, 187 с.

112. Matteucci M.D., Caruthers М.Н., Nucleotide chemistry. 4. Synthesis of deoxyoligonucleotides on a polymer support. (1981)У. Am. Chem. Soc, 103, 3185-3191.

113. Maxam A.M., Gilbert W., Rous sarcoma virus genome is terminally redundant: the 5' sequence. (1977) Proc. Natl. Acad. Sci., 74, 560-564.

114. Ivanovskaya M.G., Gottikh M.B., Shabarova Z.A. Modification of oligo(poly)nucleotide phosphomonoester groups in aqueous solutions. (1987) Nucleosides and Nucleotides, 6, 913-934.

115. Кирби А., Уоррен С. Органическая химия фосфора. М., Мир, 1971, 166 с.

116. McClarin J.A., Frederick C.A., Wang B.C., Greene P., Boyer H.W., Grable J., Rosenberg J.M. Inhibition of Rous sarcoma viral RNA translation by a specific oligodeoxyribonucleotide. (1986) Science, 234, 1526-1541.

117. Дженкс В., Катализ в химии и энзимологии, ред. И.В. Березин. 1972, Москва: Мир. 467.

118. Корана Г. В кн.: Новые направления в химии биологически важных эфиров фосфорной кислоты. М.: Мир, 1964,166 с.

119. Shabarova Z.A., Ivanovskaya MG., Isaguliants M.G. DNA-like duplexes with repetitions: efficient template-guided polycondensation of decadeoxyribonucleotide imidazolide. (1983) FEBSLett., 154,288-292.

120. Maniatis Т., Goodbourn S., Fisher J.A. Regulation of inducible and tissue-specific gene expression. (1987) Science, 236, 1237-1245.

121. Clusel C., Ugarte E, Enjorlas N., Vasseur M., Blumenfeld M. (1993) Nucleic Acids Res., 21, 3405-3411.

122. Ceregini S., Blumenfeld M, Yaniv M. A liver-specific factor essential for albumin transcription differs between differentiated and dedifferentiated rat hepatoma cells. (1988) Genes Development, 2, 957-974.

123. Blumenfeld M., Maury M., Chouard Т., Yaniv M., Condamine H. Hepatic nuclear factor 1 (HNF1) shows a wider distribution than products of its known target genes in developing mouse. (1991) Development, 113, 589-599.

124. Frain M., Swart G., Monaci P., Nicosia A., Stampfli S., Frank R., Cortese R. The liver-specific transcription factor LF-B1 contains a highly diverged homeobox DNA binding domain. (1989) Cell, 59, 145-157.

125. Studier F.W., Rosenberg A.H., Dunn J.J., Dubendorff J.W. Use of T7 RNA polymerase to direct expression of cloned genes. (1990) Methods Enzymol, 185, 60-89.

126. Ceska T.A., Lamers M., Monaci P, Nicosia A., Cortese R., Suck D. The X-ray structure of an atypical homeodomain present in the rat liver transcription factor LFB1/HNF1 and implications for DNA binding. (1993) EMBOJ., 12, 1805-1810.

127. Волков E.M., Романова E.A., Круг А., Орецкая Т.С., Потапов В.К., Шабарова З.А., Автоматический синтез олигодезоксирибонуклеотидов с концевыми фосфатными группами. (1988) Биоорган, химия, 14, 1034-1039.

128. Соколова Н.И., Гурова Г.П., Гатинская Л.Г., Шабарова З.А., Прокофьев М.А., Свойства межнуклеотид-(Рм-ГЧ)-пептидного узла в модельных соединениях. (1969) Мол. биология, 3, 837-845.

129. Shaw J.P., Kent К., Bird J., Fishback J., Froehler В., Modified deoxyoligonucleotides stable to exonuclease degradation in serum. (1991) Nucleic Acids Res., 19, 747-750.

130. Blummenfeld M., Vasseur M., Oligonucleotides "sense": ligands rationnels des facteurs de transcription. (1994) Syntese, 10, 274-281.

131. Fathi R., Huang Q., Coppola G., Delaney W., Teasdale R., Krieg A.M., Cook A.F. Oligonucleotides with novel, cationic backbone substituents: aminoethylphosphonates. (1994) Nucleic Acids Res., 22, 5416-5424.

132. Wemmer D.E., Benight A.C. Preparation and melting of single strand circular DNA loops. (1985) Nucleic Acids Res., 13, 8611-8621.

133. Ashley G.W., Kushlan D.M. Chemical synthesis of oligodeoxynucleotide dumbbells. (1991) Biochemistry, 30, 2927-2933.

134. Kubareva E.A., Fedorova O.A., Gottikh M.B., Tanaka H., Malvy C., Shabarova Z.A., NF-kappaB p50 subunit cross-linking to DNA duplexes, containing a monosubstituted pyrophosphate internucleotide bond. (1996) FEBS Lett., 381, 35-38.

135. Savva R., McAuleu-Hecht K., Brown T., Pearl L., The structural basis of specific base-excission repair by uracil-DNA glycosylase. (1995) Nature, 373, 487-493.

136. Klimasauskas S., Kumar S., Roberts R.J., Cheng X., Hhal methyltrnsferase flips its target base out of the DNA helix. (1994) Cell, 76, 357-369.

137. Millins L.S., Zawadzke L.E., Walsh S.T., Raushel F.M. Kinetic evidence for the formation of D-alanyl phosphate in the mechanism of D-alanyl-D-alanine ligase. (1990) J. Biol. Chem., 265, 8993-8998.

138. Королева О.H., Волков Е.М., Орецкая Т.С. Шабарова З.А. Химические реакции в двуспиральиых нуклеиновых кислотах. XVI. Синтез ДНК-дуплексов, содержащих регулярно повторяющиеся ковалентные сшивки. (1994) Биоорган, химия, 20, 40-49.

139. Волков Е.М., Романова Е.А., Круг А., Орецкая Т.С., Потапов В.К., Шабарова З.А. Автоматический синтез олигодезоксирибонуклеотидов с концевыми фосфатными группами. (1988) Биоорган, химия, 14, 1034-1039.

140. Gupta K.C., Kumar P., Bhatia D., Sharma A.K. A rapid methods for the functionalisation of polymer supports for solid phase oligonucleotide synthesis. (1995) Nucleosides & Nucleotides, 14, 829-832.

141. Guzaev A., Hovinen J., Azhayev A., Lonnberg H. A general approach for the hydroxy group functionalisation of synthetic oligonucleotides. (1995) Nucleosides & Nucleotides, 14, 833-837.

142. Jones R.A. Preparation of Protected Deoxyribonucleosids, in Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, ed. Gait M. 1984, Oxford: IRL. 35-81.

143. Munson H.S., Jr., Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, eds. Tipson R.S., Zorbach W.W. Vol. 1, New York: Wiley-Interscience. 321.

144. Долинная Н.Г., Цытович А.В., Сергеев B.H., Герцюк М.Н., Шабарова З.А. Химические реакции в двуспиральных кислотах. X. Кинетика конденсации олигомеров под действием синтетических водорастворимых карбодиимидов. (1990) Биоорган, химия, 16, 1183-1194.

145. Ивановская М.Г., Нарышкин Н.А., Шабарова З.А. Синтез и свойства новых производных олигонуклеотидов, содержащих химически активные уреидные группировки. (1995) Биоорган, химия, 21, 454-460.

146. Zon G. History of antisense drug discovery. In Antisense Research and applications. Ed. Crooke S.T., Lebleu B. 1993, Ch. 1 CRC Press, Boca Raton, FL

147. Cook P.D. Making drugs out of oligonucleotides: a brief review and perspective. (1999) Nucleosides & Nucleotides, 18, 1141-1162.

148. Svinarchuk F., Nagibneva I., Cherny D., Ait-Si-Ali S., Pritchard L.L., Robin P., Malvy C., Harel-Bellan A. Recruitment of transcription factors to the target site by triplex-forming oligonucleotides. (1997) Nucleic Acids Res., 25, 3459-3464.

149. Pichon C., Arar K., Stewart A.J., Dodon M.D., Gazzolo L., Courtoy P.L., Mayer R., Monsigny M., Roche A.C. Intracellular routing and inhibitory activity oligonucleopeptides containing a KDEL motif. (1997) Mol. Pharmacol., 51, 431-438.

150. Arar K, Aubertin A.M., Roche A.C., Monsigny M., Mayer R. Synthesis and antiviral activity of peptide-oligonucleotide congugates prepared by using N-alpha-(bromoacetyl)peptides. (1995) Biocong. Chem., 6, 573-577.

151. Reed M.W., Frada D., Schwartz D.E., Scoller J., Hinrichsen R.D. Synthesis and evaluation of targeting peptide-antisense oligodeoxynucleotide congugates. (1995) Biocong. Chem., 6, 101-108.

152. Tung C.H., Wang J., Leibowitz M.J., Stein S. Dual-specificity interaction of HIV-1 TAR RNA with Tat peptide-oligonucleotide congugates. (1995) Biocong. Chem., 6, 292-295.

153. Debin A., Malvy C., Svinarchuk F. Investigation of the formation and intracellular stability of purine.(purine/pyrimidine) triplexes. (1997) Nucleic Acids Res., 25, 1965-1974.

154. Gilham P.T. An addition reaction specific for uridine and guanosine nucleotides and its application to the modification of ribonuclease action. (1962) J. Am. Chem Soc., 84, 687688.

155. Narang SA. DNA-synthesis. (1983) Tetrahedron, 39, 3-22.

156. Остерман JI.А. Методы исследования белков и нуклеиновых кислот. Электрофорез и центрифугирование. -М., Наука, 1981, с. 7-173.

157. Волков Е.М., Кубарева Е.А., Сергеев В.Н., Орецкая Т.С. Синтез олигодезоксирибонуклеотидов, содержащих 1,2-дидезокси4>рибофуранозу. (1990) Химия природ, соед., 3, 417-419.