Синтез и свойства хроменопиримидинов – конденсированных продуктов реакции Биджинелли с резорцинами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Макарова Елена Сергеевна

• Макарова Елена Сергеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Макарова Елена Сергеевна

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Синтез дигидропиримидинов

1.1.1 Реакция Биджинелли и ее модификации

1.1.2 Асимметричные синтезы

1.2 Синтез хроман-2-онов

1.2.1 Синтез хроманов из предварительно полученных кумаринов

1.2.1.1 Восстановление

1.2.1.2 Реакции присоединения по двойной связи

1.2.1.3 Реакции декарбоксилирования

1.2.2 Синтез хроманов из 3-фенилпропановых кислот

1.2.3 Синтез хроманов из фенилакрилатов

1.2.4 Синтез хроманов из инданонов

1.2.5 Циклизация 3-(о-гидроксифенил)пропановой кислоты и ее предшественников в хроманы

1.2.6 Синтез хроманов из фенолов

1.2.7 Синтез из С5-дизамещенных кислот Мельдрума

1.3 Конденсированные хроменопиримидиновые системы

1.4 Свойства и применение хромановых и пиримидиновых структур

1.4.1 Природные биологические вещества

1.4.2 Пищевая промышленность

1.4.3 Анти-ВИЧ агенты

1.4.4 Антигипертензивные средства

1.4.5 Противоопухолевая активность

ГЛАВА 2. Экспериментальная часть

2.1 Методика синтеза 4-арил-2-тио-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-5Н-хромено[4,3-^]пиримидин-5-онов

2.2 Методика синтеза 4-арил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-2Н-хромено[4,3-^]пиримидин-2,5(1Я)-дионов

2.3 Методика синтеза промежуточных соединений

2.4 Методика ацетилирования

2.5 Методика алкилирования

2.6 Методика синтеза (4Л>*,55*,6Л>*)-2-тио(оксо)-гексагидропиримидин-5-карбогидразидов

2.7 Методика синтеза (4Л>*,55,*,6Л>*)-4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-6-арил-2-оксо(тио)гексагидропиримидин-5-карбоновых кислот

2.8 Методика получения тиоурониевых солей

2.9 Методика синтеза (4Л>*,5Л>*,6Л>*)-6-арил-5-ацетил-4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-гексагидропиримидин-2-онов(тионов)

2.10 Методика синтеза (4Л>*,10аЛ>*)-4-арил-8-гидрокси-5,10а-диметил-1,3,4,10а-тетрагидро-2Я-хромено[2,3-^]пиримидин-2-онов(тионов)

2.11 Рентгеноструктурный анализ

ГЛАВА 3. Обсуждение результатов

3.1 Синтез замещенных хромено[4,3-^]пиримидинов

3.1.1 Синтез 2-тиогексагидро-5Я-хромено[4,3-^]пиримидин-5-онов

2.1.2 Синтез гексагидро-2Я-хромено[4,3-^]пиримидин-2,5(1Я)-дионов

3.1.3 Мониторинг накопления диастереомеров хромено[4,3-^]пиримидинов

3.1.4 Стереонаправленность синтеза хромено[4,3-^]пиримидинов

3.2 Модификация хромено[4,3-^]пиримидинов

3.2.1 Ацетилирование хромено[4,3-^]пиримидинов

3.2.2 Алкилирование гексагидро-2Я-хромено[4,3-^]пиримидин-2,5(1Я)-дионов

3.2.3 Раскрытие лактонового цикла

3.2.3.1 Получение 4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-2-оксо(тио)-6-арилгексагидропиримидин-5-карбогидразидов

3.2.3.2 Получение 4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-6-арил-2-оксо(тио)-

гексагидропиримидин-5-карбоновых кислот

3.2.4 Получение тиоурониевых солей

3.3 Региоселективный синтез замещенных тетрагидрохромено[2,3-^]пиримидин-2-онов(тионов)

3.4 Биологические испытания

3.4.1 Прогнозирование биологической активности с помощью PASSOnline

3.4.2 Исследование in vitro антимикробной активности синтезированных

соединений

Заключение

Список литературных источников

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д

Приложение Е

Приложение Ж

Приложение И

Приложение К

Список сокращений

ДГП - Дигидропиримидины;

п-TsOH - п-толуолсульфоновая кислота;

PEG-SO3H - полиэтиленгликольсульфоновая кислота;

TMSCl - триметилхлорсилан;

CAN - нитрат аммония церия;

THF - тетрагидрофуран;

DCM - дихлорметан;

DEMS - диэтоксиметилсилан;

PCC - хлорхроматпиридиния;

HBpin - пинаколборан;

DIPEA - NN-диизопропилэтиламин;

Ru(bpy3)2(PF6)2 -трис(2,2'-бипиридин)рутения (II) гексафторфосфат; TEA - триэтаноламин;

[Cp*RhQ2]2 - пентаметилциклопентадиенил родия дихлорид димер;

NMM - N-метилморфолин;

MAHO - полуоксиэфиры малоновой кислоты;

TTFA - трифторацетат таллия (III);

PIFA - фенилиодина (III) бистрифторацетат;

TFA - трифторуксусная кислота;

NBS - N-бромсукцинимид;

Sm(OTf)3 - трифторметансульфонат самария (III); AgOTf - трифторметансульфонат серебра; m-CPBA - м-хлорнадбензойная кислота; Yb(OTf)3 - трифторметансульфонат иттербия (III); ИЖ - ионная жидкость;

SBPPSP - кремний-связанный N-пропилпиперазин-н-пропионат натрия; TBTU - 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат.

6

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства хроменопиримидинов – конденсированных продуктов реакции Биджинелли с резорцинами»

Введение

Актуальность темы исследований и степень ее разработанности.

Разработка методов синтеза новых гетероциклических структур, содержащих пиримидиновый и хромановый фрагменты, является актуальной научной задачей органической и фармацевтической химии. Природные пиримидиновые структуры являются важнейшими азотистыми основаниями (урацил, тимин, цитозин), входящими в состав нуклеиновых кислот. В настоящее время синтетические производные пиримидина, как ароматические, так и гидрированные, часто применяются как лекарственные препараты противоинфекционной и противоопухолевой направленности (цитарабин, зидовудин, ацикловир), а также могут обладать снотворным, противосудорожным и наркотическим действием (барбитураты).

Производные хромана и хромена привлекают все большее внимание химиков-синтетиков благодаря их разнообразной биологической активности, включая противоопухолевую, антибактериальную, противовирусную, антиоксидантную, антидепрессивную, гипотензивную и

противодиабетическую, а также фунгицидные и инсектицидные свойства. Хроменовый фрагмент является основным в препаратах: аценокумарол, варфарин, этил бискумацетат, выступающих в качестве антикоагулянтов (агонистов витамина К). Есть данные, что соединения с хромено[2,3-^]пиримидиновой структурой проявили активность как потенциальные препараты для лечения некоторых видов рака. Хорошо известны как биологически активные соединения хромено[4,3-^]пиримидины, имеющие ненасыщенный пиримидиновый цикл, получаемые по реакции Биджинелли с использованием в качестве метиленовой компоненты кумаринов. Синтез диастереомерно чистых хроманов, проявляющих широкий спектр биологической активности, в настоящее время привлекает все больше внимания. Однако, несмотря на практическую значимость синтеза хиральных

или диастереомерных хроманов, существует лишь несколько надежных методов их получения на основе легкодоступных предшественников.

Несмотря на большое разнообразие модификаций продуктов Биджинелли, в литературе было обнаружено немного исследований по реакционной способности двойной связи дигидропиримидинов.

Цель и задачи исследования. Разработка общих диастереоселективных методов синтеза структур хроменопиримидинового типа, получаемых на основе конденсации продуктов реакции Биджинелли с резорцинами, и изучение свойств синтезированных соединений. Согласно поставленной цели, планировалось осуществить следующие задачи: а) синтез хромено[4,3-^]пиримидинов и хромено[2,3-^]пиримидинов б) изучить особенности протекания реакции и установить строение ранее неописанных соединений; в) исследовать процессы модификации хромено[4,3-^]пиримидинов - алкилирование, ацетилирование и раскрытие лактонового цикла под действием основных реагентов.

Научная новизна исследования. Впервые предложен и экспериментально реализован новый диастереоселективный подход к модификации 5-карбоксиэфирных и 5-ацетильных дигидропиримидин-2-тионов(онов) (классических продуктов реакции Биджинелли) путем кислотно-катализируемой конденсации с замещенными резорцинами (резорцин, 2-метилрезорцин, пирогаллол).

В результате разработаны методы получения диастереомерно чистых замещенных (4Л,*,4а5*,10ЬЛ>*)-2-тиогексагидро-5И-хромено[4,3-

^]пиримидин-5-онов и (4Л>*,4а5*10аЛ>*)-гексагидро-2И-хромено[4,3-^]пиримидин-2,5(1И)-дионов. Изучен диастереомерный состав хромено[4,3-^]пиримидинов и промежуточных продуктов синтеза. На основе хромено[4,3-^]пиримидинов разработаны диастереоселективные методы получения карбогидразидов и карбокислот путем раскрытия лактонового цикла гидразингидратом и щелочами. Установлены основные закономерности ацетилирования ЫЙ- и ОИ-групп в 8-гидрокси-10Ь-

метилгексагидрохромено[4,3-^]пиримидинах, а также полученных на основе хромено[4,3-^]пиримидинов карбокислот и карбогидразидов. Показана неустойчивость гидразидов и кислот при обработке различными ацетилирующими и алкилирующими агентами, приводящая к циклизации в исходные гексагидрохромено[4,3-^]пиримидины с сохранением первоначальной диастереомерной конфигурации и образованию соответствующих продуктов ацетилирования или алкилирования. Этот процесс по своим свойствам можно сравнить с эффектом «химической памяти».

Впервые исследованы закономерности взаимодействия замещенных 5-ацетилдигидропиримидинов с резорцинами и разработаны региоселективные методы синтеза замещенных (4Я*,5Я*,6Я*)-5-ацетил-4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метилгексагидропиримидин-2-онов(тионов) и

(4Л>*,10аЛ>*)-тетрагидро-2Я-хромено[2,3-^]пиримидин-2-онов(тионов). Установлено, что при циклизации 6-арил-5-ацетил-4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метилгексагидро-пиримидин-2-онов(тионов) вместо ожидаемого образования хромено[4,3-^]пиримидинового цикла происходила кислотно-катализируемая внутримолекулярная перегруппировка с образованием хромено[2,3-^]пиримидиновой системы.

Теоретическая и практическая значимость работы. Установлены диастереоселективные закономерности во взаимодействии классических продуктов Биджинелли с резорцинами и разработаны методы получения диастереомерно чистых хромено[4,3-^]пиримидинов. Определена стереонаправленность присоединения резорцина по двойной связи дигидропиримидинов, которая обуславливала образование двух диастереомеров хромено[4,3-^]пиримидинов. Установлено, что преимущественное образование (4Л>*,4а£*Д0ЬЛ>*)-диастереомеров характерно только для производных тиомочевины. С помощью ЯМР-спектроскопии проведен мониторинг взаимодействия 5-карбоксиэфирных дигидропиримидин-2-тионов(онов), подобрано наилучшее время реакции и

определена динамика накопления (4R*,4aS*,10bR*)- и (4R*,4aS*,10bS*)-диастереомеров. Установлено, что в случае использования резорцина для хроманов, содержащих фрагмент тиомочевины, доминирует (4^*,4а^*,10Ь^*)-диастереомер над (4^*,4а^*,10Ь^*)-диастереомером в соотношении 3:1, а для 2-метилрезорцина - 2:1. Для структур, полученных на основе мочевины, соотношение (4R*,4aS*,10bR*)- и (4R*,4aS*,10bS*)-диастереомеров было близко к 1:1.

Более однозначно стереонаправленность проявилась при синтезе хромено[2,3-^]пиримидин-2-онов(тионов), которые образовывались только в виде одного (4^*,10а^*)-диастереомера. Экспериментально доказано образование хромено[2,3-^]пиримидинов в результате кислотно-катализируемой перегруппировки 5-ацетил-4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-6-арилгексагидро-пиримидин-2-онов(тионов).

Большинство синтезированных соединений были протестированы на способность угнетать рост штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий. Установлено, что соединения 2.16b,f, 2.19c, 2.20a проявили антибактериальную активность на Staphylococcus aureus ATCC-25923, E.coli С600 и Pseudomonas fluorescens A1, минимальная ингибирующая концентрация (МИК) составила 64 мкг/мл.

Разработанные методы синтеза могут широко использоваться в органическом синтезе для получения более сложных гетероциклических структур.

Методология и методы исследования. Состав, строение полученных соединений и их индивидуальность подтверждались путем комплексного анализа совокупности данных ИК- и ЯМР-спектроскопии (одно- и двумерная 1Н, 13С), масс-спектрометрии, элементного и рентгеноструктурного анализа с привлечением метода тонкослойной хроматографии на всех этапах работы. Методология проведения исследования базируется на фундаментальных правилах и законах различных областей химии в совокупности с современными подходами, описанными в литературе.

Положения исследования, выносимые на защиту:

1. Диастереоселективные методы получения замещенных (4Л>*,4а5,*Д0ЬЛ>*)-2-тио-1,2,3,4,4аД0Ь-гексагидро-5Я-хромено[4,3-^]пиримидин-5-онов и (4^*,4а^*,10Ь^*)-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-2Я-хромено[4,3-^]пиримидин-2,5(1Я)-дионов.

2. Стереоселективная обратимая циклизация карбогидразидов и карбокислот, полученных путем раскрытия лактонового цикла замещенных гексагидро-5Я-хромено[4,3-^]пиримидин-5-онов и гексагидро-2Н-хромено[4,3-^]пиримидин-2,5(1Я)-дионов, в реакциях метилирования и ацетилирования, с образованием соответствующих ацетатов и метиловых эфиров хромено[4,3-^]пиримидинов.

3. Региоселективные методы синтеза замещенных (4R*,10aR*)-5,10а-диметил-1,3,4,10а-тетрагидро-2Я-хромено[2,3-^]пиримидин-2-онов(тионов) и (4Л>*,5Л>*,6Л>*)-5-ацетил-4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-гексагидропиримидин-2-онов(тионов).

Степень достоверности и апробация результатов работы.

Степень достоверности результатов исследований подтверждается воспроизводимостью экспериментальных данных, полученных с использованием современного комплекса оборудования, физико-химических методов анализа, а также публикациями основных экспериментальных данных в рецензируемых журналах, индексируемых в Scopus и WoS.

Результаты диссертационной работы были представлены на Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2020), на Всероссийском конгрессе по химии гетероциклических соединений «K0ST-2021» (Сочи, 2021), на VI Международной научной конференции «Теория и практика процессов химической технологии» (Марушкинские чтения) (Уфа, 2021), на IX Всероссийской конференции посвященной 55-летию Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова «Актуальные вопросы химической технологии и защиты окружающей среды» (Чебоксары, 2022).

Публикации.

По результатам проведенных исследований опубликовано 13 работ, из них 4 статьи в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий, 2 патента РФ и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Личный вклад соискателя. Состоит в поиске, анализе и обобщении научной информации по тематике исследования, выполнении описанных в диссертации химических экспериментов, выделении и очистке образующихся соединений, доказательстве их строения с помощью физико-химических и спектральных методов анализа. Соискатель осуществлял апробацию работ на конференциях и выполнял подготовку публикаций по выполненным исследованиям.

Структура и объем работы. Работа состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, заключения, списка цитируемой литературы (165 источников) и 9 приложений (31 стр.). Работа изложена на 213 страницах, содержит 49 схем, 19 рисунков и 16 таблиц.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Синтез дигидропиримидинов

Гетероциклические системы ряда дигидропиримидинов (ДГП) проявляют широкий спектр биологической активности. Они обладают противовирусной, антипролиферативной, противоопухолевой, а также противотуберкулезной активностью [1]. В связи с этим разработано большое количество методов получения данных гетероциклов [2-3]. В настоящее время в качестве основного способа синтеза ДГП используется многокомпонентная реакция Биджинелли и ее модификации.

Реакция Биджинелли была разработана в 1893 году итальянским химиком Пьетро Биджинелли (Pietro Biginelli) [4]. Она заключается в кислотно-катализируемой циклоконденсации альдегида 1.1, ß-кетоэфира 1.3 и мочевины 1.2 в этаноле, содержащем каталитические количества HCl (Схема 1.1). В результате образовываются ДГП 1.4 с низкими выходами, не превышающими 20-30%, в случае алифатических альдегидов и альдегидов, имеющих орто-заместители, которые влияют на карбонильную группу [5].

1.1.1 Реакция Биджинелли и ее модификации

l.i

1.2

1.3

О '-4

Схема 1.1

Несмотря на то, что данный метод синтеза дигидропиримидинов известен уже более ста лет, до сих пор в научном сообществе нет единого мнения о пути его протекания. В литературе рассмотрены несколько

возможных механизмов реакции Биджинелли: иминиевый [6], енаминовый [7] и реакция по типу Кнёвенагеля [8]. В пользу каждого из этих путей есть свои экспериментальные доказательства, зависящие от выбора исходных соединений и каталитической системы [9-11], при этом многие ученые склоняются к предпочтительности иминиевого механизма для классической реакции Биджинелли [12, 13].

Наличие трех типов реагентов сделало синтез ДГП вариативным, что позволило получить широкий спектр модифицированных продуктов. Так к настоящему времени в реакции Биджинелли были использованы различные алифатические, ароматические, гетероциклические и редкие альдегиды, включая альдозы сахаров [14], кроме того, сообщалось о случаях применения ароматических спиртов [15]. Что касается компонента мочевины, очень успешно используются тиомочевина, мочевина, и другие родственные системы, такие как гуанидин [16], аминотриазолы [17], аминотиазолы, а также различные #-моно/дизамещенные мочевины [18, 19]. В качестве метиленовой компоненты используются традиционные и нетрадиционные (необходимо активировать) СЯ-соединения, например, ацетофеноны [20-22], сложные эфиры и их производные [23-26], орагнические кислоты [27], циклоалканоны [28-30], гетероциклические системы [31, 32].

С целью улучшения выхода ДГП, Атвал (Atwal) и его сотрудники [3335] предложили двухстадийную методику, где на первой стадии енон типа 1.5 реагирует с подходящим защищенным производным мочевины или тиомочевины 1.6 в мягких основных условиях посредством конденсации Кнёвенагеля. Вторая стадия синтеза заключается в снятии защиты с полученного 1,4-дигидропиримидина 1.7, что приводит к желаемым ДГП 1.8 с выходами до 60-91% (Схема 1.2).

Аг

\_/ / ^

^^ Н N4

Аг

МаНС03 е1ес1горЫ1е^

ОМР

1.5

1.6

II II

к^ м х

I I

1.7 Н 1*2

Е'

Аг

►Ах

I

1.9 к2

deprotection

Аг

у."

I

н

Аг

р^М^Х н

1.8 1.10

Аг = замещенный арил; Е = эфир, амид; R1 = алкил; R2 = Ме, 4-МеОСбНц X = О, S Схема 1.2

Модификация Атвала (Atwal) отличалась большей надежностью и широким применением, что сделало ее привлекательной альтернативой традиционной одностадийной конденсации Биджинелли. Кроме того, 1,4-дигидропиримидины 1.7 могут быть алкилированы или ацилированы региоспецифически в положение N3 различными электрофилами, что делает легко доступными фармакологически интересные аналоги ДГП типа 1.10 [36].

Поскольку структура дигидропиримидинов имеет большое практическое значение, существует много исследований, направленных на оптимизацию и совершенствование условий реакции Биджинелли. В поисках эффективных способов синтеза процесс был изучен с использованием различных каталитических систем, в частности кислот Бренстеда (НС1, Н28О4, п-ТэОН, СНзСООН, СНзБОзН, HBF4, молибденфосфорная кислота, фенилборная кислота, PEG-SO3H) [37-40] и кислот Льюиса (галогениды, трифлаты и другие соли большого количества металлов Li, В^ Fe, Се, Sn) [41-44]. При этом в настоящее время особое внимание уделяется экологической безопасности, а также возобновляемости катализаторов, поэтому широкое применение в усовершенствовании реакции Биджинелли

получили поверхностно-активные вещества [45-48] и ионные жидкости ([ВттРеСи] [49], [Нтт]Ш04 [50], [С4тт][Ш04] [51], [Втт^4, иммобилизованный Си(асас)2 [52], и многие другие [53-55]).

В течение последних нескольких десятилетий начались интенсивные исследования по разработке методов получения тех или иных энантиомеров, потому что отдельные энантиомеры зачастую проявляют большую или противоположную биологическую активность [56]. Соединения Биджинелли содержат стереогенный центр, и было исследовано влияние абсолютной конфигурации на биологическую активность, например, (5)-энантиомер монастрола обладает в 15 раз более сильной противораковой активностью, чем (К)-монастрол [57, 58]. Каппе (Kappe) и его сотрудники получили оптически чистые ДГП путем хирального разделения рацемической смеси методом фракционной кристаллизации. Наиболее перспективной и плодотворной стратегией получения энантиомерно чистых ДГП в настоящее время является органокаталитическая асимметричная реакция.

Ван (Wan) и соавторы разработали способ получения тетрагидропиримидинонов 1.15 посредством четырехкомпонентной конденсации ароматического альдегида 1.12, енаминона 1.11, ароматического амина 1.14 и тиомочевины 1.13. Описанный метод синтеза 1.15 дает продукты с превосходной диастереоселективностью при комнатной температуре с выходами до 99% (Схема 1.3) [59].

1.1.2 Асимметричные синтезы

1.15

Аг1, Аг2 = замещенные арилы Схема 1.3

1.2 Синтез хроман-2-онов

Кумарины (2Н-хромен-2-оны) представляют собой один из наиболее значимых классов кислородсодержащих гетероциклических соединений, которые играют важную роль в метаболизме различных растений, микроорганизмов, животных и человека [60, 61]. Как правило, кумарины синтезируются с использованием реакций Перкина (Регкш), Пехмана (Ре^тапд), Виттига ^й^) и Реформатского, реакций конденсации Кнёвенагеля (Knoevenagel), а также другими реакциями циклизации [62].

Хроман-2-он, также называемый дигидрокумарином, содержит пирановое кольцо, присоединенное к бензольному. В литературе имеется достаточно данных о его дегидрированной структуре, т.е. кумарине, однако самому хроману и его свойствам уделяется меньшее внимание. Несмотря на это, было установлено, что хромановые каркасы, содержащие хиральные центры, могут проявлять широкий спектр биологической активности [63, 64]. На данный момент известно немало структур, имеющих в своем составе хромановый цикл, и, как следствие, способов синтеза данных соединений [65-67]. На схеме 1.4 представлены основные пути синтеза хроман-2-онов 1.16, описанные в литературе: i - модификация кумаринов 1.16; и - синтез из 3-фенилпропановых кислот; ш - получение из фенилакрилатов; ш - синтез из инданонов; V - циклизация 3-(о-гидроксифенил)пропановой кислоты и ее предшественников; vi - синтез из фенолов. Все эти методы отличаются по механизму образования (или разрыва) связей в молекуле дигидрокумарина.

R

R 123

О

R

1.22

Схема 1.4

1.2.1 Синтез хроманов из предварительно полученных кумаринов

Существуют различные способы трансформации кумаринов в соответствующие хроман-2-оны, например, такие как гидрирование и добавление коньюгата к исходным материалам. Помимо этого, можно найти несколько примеров получения дигидрокумаринов с участием [3+2], [4+2], [2+2] и 1,3-диполярных циклоприсоединений к уже имеющимся кумаринам.

Одной из самых простых модификаций кумаринов является реакция гидрирования двойной связи с использованием в качестве катализатора Pd/C [68]. Сонг (Song) и соавторы синтезировали дигидрокумарин 1.25 гидрированием продукта реакции сочетания Сузуки 4-тозилоксикумарина с 4-метоксифенилбороновой кислотой 1.24. Полученный хроман-2-он 1.25 может подвергаться дальнейшим превращениям, таким как деметилирование, алкилирование и гидролиз, для получения соединения 1.26, которое является аналогом агониста GPR40 (Схема 1.5). Агонист GPR40 способен индуцировать опосредованную глюкозой секрецию инсулина в линии в" клеток поджелудочной железы мыши MIN6 [69].

1.2.1.1 Восстановление

Ск /.О

Н2, Рс1/С, ЕЮН

1-24 С6Н4-рОМе

0 0 1. ВВг3, ОСМ, -78 °С " 2. /7-ВШ, СБР, РМР >

3. 1.ЮН, ТНР/МеОН, Н20*

125 С6Н4-рОМе

1.26

ОС4Н9

Схема 1.5

Метод гидрирования двойной связи кумаринов имеет ограничения, так

как исключает наличие в молекуле многих функциональных групп, склонных

к восстановлению, кроме того, он не подходит для получения хиральных

структур, поэтому в таких случаях используется процесс восстановления

различными агентами. Коррейя (Сопша) и его коллеги получили несколько

производных кумарина, используя реакцию циклизации Хека-Мацуда (Неск-

Matsuda) между этил-2-гидрокси-5-метилциннаматом 1.27 и

тетрафторборатом 4-бромбензолдиазония 1.28 с последующим

дебромированием, которое привело к кумарину 1.29. Затем соединение 1.29

было восстановлено до хирального лактола 1.30 фосфин-лигированными

частицами СиН (Схема 1.6). Лактол 1.30, в свою очередь, был окислен до

дигидрокумарина 1.31 с использованием РСС [66]. о

чОН МеОН, 60 °С, 4 И Си(ОАсЬ, Н20,

11^1 ^СаСОз.РЩОАсг), (КЫозфИоз, ^ 0 ОН

1.27

2. Н2, Л, оуегтдМ НзС^^у^ Н3С

/ х РИ (2:1), ¿-ВиОН,

Вг—<1 У-Ы2ВР4 1.29 ОЕМБ, К, 3 И 1-30 РИ

1.28

Схема 1.6

Помимо этого, возможно селективное восстановление двойной связи кумарина при помощи LiBH4. Сопряженное восстановление 3-

алкоксикарбонил-6-гидрокси-5-галокумаринов 1.32 под действием LiBH4 дает дигидрокумарины 1.33 (Схема 1.7) [70]. В данном случае наличие в молекуле кумарина галогенов исключает использование каталитического гидрирования, которое является стандартным методом для получения дигидрокумаринов из кумаринов. Кроме того, обработка 1.33 20%-ным водным раствором соляной кислоты при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч с последующим нагреванием в толуоле в присутствии каталитического количества TsOH H2O приводила к общему декарбоксилированию 1.33, что позволило получить хроман-2-оны 1.34.

„о___,о LiBH4 /^/CL/O HCl, then TsOH q О

" 91-100% _ if J 80-91% " - -

MsO ^^ COOEt MsO у v COOEt MsO'

Hal 1.33 Hal 1.34

Схема 1.7

1.2.1.2 Реакции присоединения по двойной связи

Еще одним способом получения хроман-2-онов из кумаринов являются реакции присоединения. Рико (Rico) получил несколько новых 4-аминодигидрокумаринов 1.36, из которых получают биологически важные ß-аминокислоты [71]. Синтез был осуществлен путем присоединения по Михаэлю бис(триметилсилил)амида лития к коммерчески доступным кумаринам 1.35 при низкой температуре (Схема 1.8).

i. (Me3Si)2NLi, THF

ГС f" 78 0 °С'30 m'" > R

ii. HCI/dioxane

1.35 °°C 136 NH,*HCI

60-70%

R = H, 7-OMe, 7-Me, 6-Me Схема 1.8

В последствии триметилсилильную группу удаляли с помощью сухой смеси HCl/диоксана с получением 4-аминодигидрокумаринов 1.35 в виде их гидрохлоридных солей.

Ким (Kim) и Ян (Yun) смогли получить энантиомерно обогащенные дигидрокумарины 1.38 путём стереоселективного 1,4-гидроборирования кумаринов 1.37 с использованием пинаколборана (HBpin) в присутствии медного катализатора и последующей реакции с электрофилом (вода или пиперональ). При этом выходы целевых продуктов после хроматографирования составили 80-89% (Схема 1.9) [72].

Ri = 4-MePh, 4-MeOPh, 4-FPh, 2-MePh, Ph, Me; R2 = H, 6-Me, 6-OMe, 7-OMe

Схема 1.9

1.2.1.3 Реакции декарбоксилирования

В последние годы наибольшее распространение получил синтез хроман-2-онов путем декарбоксилирования соответствующих кумаринов, который позволяет не просто перейти к насыщенному циклу, но и ввести необходимый заместитель в С-4 положение лактонового фрагмента. Способ синтеза дигидрокумарина из 3-цианокумарина был описан в литературе Трипати (ТпраШ^ и его коллегами (Схема 1.10) [73].

о о

1.39

Eosin Y, DIPEA CH2CI2, it, 24h

1.41

Схема 1.10

В качестве модельных субстратов для декарбоксилатного алкилирования ими использовались 3-цианокумарин 1.39 и N ацилоксифталимид циклогексилкарбоновой кислоты 1.40, которые вступали в реакцию присутствии фотоокислительного катализатора при облучении зеленым светодиодом. В результате авторами было установлено, что сочетание Eosin Y и DIPEA в дихлорметане под фотооблучением и при комнатной температуре является наилучшим, давая желаемый продукт 1.41 с 60% выходом.

Мочульский (Moczulski) и соавторами была предложена методика синтеза хроман-2-онов 1.43 путём фотокаталитического двойного декарбоксилирования Гизе в мягких условиях (Схема 1.11) [74].

Ru(bpy3)2(PF6)2, DIPEA CH2CI2; 24h, blue LED -С02

1.43

Схема 1.11

Для оптимизации условий реакции авторами были изучены различные фоторедокс-катализаторы. Было установлено, что в присутствии Ru(bpy3)2(PF6)2 был получен продукт с максимальным выходом (82%). Растворители так же оказывали большое влияние на протекание процесса. Среди рассмотренных авторами растворителей CH2Cl2 оказался наилучшим и обеспечил высокий выход целевого продукта. Оценка влияния основания на результат реакции показала, что использовании DIPEA позволило получить желаемые продукты с более высоким выходом по сравнению с TEA или хинином, введение которых в реакционную среду снижало выход или не приводило к образованию целевого продукта [74].

Хан (Han) и его коллеги изучили реакцию взаимодействия кумарин-3-карбоновой кислоты 1.42 с 2-фенилпиридином 1.44 для получения

производных дигидрокумаринов 1.45 в присутствии [Ср*КЪС12]2 в качестве катализатора (Схема 1.12) [75]. При использовании AgNTf2 и повышении температуры реакционной среды до 120 °С был достигнут наилучший результат с выходом 1.45 90%.

1.42

1.44

[Ср*РИС12]2 Адгт2

АсЮ02Н, Ыиепе 120 °С, 2411

-СО,

1.45

Схема 1.12

Исследование реакции между гидрохлоридом 2-пиридилуксусной кислоты 1.46 и кумарин-3-карбоновой кислотой 1.42 в мягких основных условиях проводил Бояновский (Bojanovski) (Схема 1.13) [76]. Оценка условий протекания реакции позволила установить, что использование N метилморфолина (NMM) в качестве основания и 1,5-кратного избытка гидрохлорида 2-пиридилуксусной кислоты 1.46 по отношению к 1.42 оказалось наиболее эффективным, позволяя получить целевой продукт 1.47 с высоким выходом 98%.

„о НС1

1-42 1.46 1.47

Схема 1.13

Полуоксиэфиры малоновой кислоты (МАНО) 1.48, как показали Фагноу (Fagnou) и соавторы, подвергаются реакциям декарбоксилирующего нуклеофильного присоединения с кумарин-3-карбоновой кислотой 1.42 в

присутствии триэтиламина, в результате чего образуются хроман-2-оны 1.49 (Схема 1.14) [77].

о

R = H, Me Схема 1.14

1.2.2 Синтез хроманов из 3-фенилпропановых кислот

Одним из первых способов синтеза хроман-2-онов из 3-фенилпропановых кислот является реакция 4-метоксифенилпропановой кислоты 1.50 с ^-бромсукцинимидом в буферном растворе №ОАс-МеС^ которая дает дигидрокумарин 1.52 через промежуточное соединение 1.51 (Схема 1.15) [78].

Схема 1.15

В 1964 году Боннер (Bonner) и Манго (Mango) обнаружили, что 4-фенил-3,4-дигидрокумарин 1.53 является продуктом электролиза Кольбе 3,3-дифенилпропановой кислоты 1.54 в ацетат-ионе, содержащем уксусную кислоту (Схема 1.16) [79]. Дигидрокумарины 1.55 также были синтезированы посредством внутримолекулярного захвата катион-радикал промежуточных соединений из 3-(алкоксиарил)пропановых кислот 1.54, их окисления трифторацетатом таллия (III) с последующим гашением трет-бутиловым спиртом [80]. Однако выходы продуктов составили 21-53%.

Ч II

О /О Ко1Ье ^ ' е1ес1го1ув1в м " и

1.53 ^ = Н; = РИ

1.ТТРА

2. *-ВиОН

И II

1.54 Я2

Р1РА ог Охопе ВР3*ОЕ^, ТРА

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Макарова Елена Сергеевна, 2023 год

Список литературных источников

1. Suresh. Past, present and future of the Biginelli reaction: a critical perspective / Suresh, J.S. Sandhu // ARKIVOC. - 2012. - Vol. 1. - P. 66-133.

2. Fisyuk, A.S. Domino reactions in the synthesis of tetrahydropyrimidin-2(1H)-ones(thiones) annelated at the N(1)-C(6) bond / A.S. Fisyuk // Chem. Heterocycl. Compd. - 2012. - Vol. 48. - № 4. - P. 548-565.

3. Nagarajaiah, H. Biginelli reaction: an overview / H. Nagarajaiah, A. Mukhopadhyay, J.N. Moorthy // Tetrahedron Lett. - 2016. - Vol. 57. - № 47. - P. 5135-5149.

4. Biginelli, P. Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-Ones / P. Biginelli, P. Gazz // Gazz. Chim. Ital. - 1893. - Vol. 23. - P. 360-416.

5. Kappe, C.O. 100 years of the biginelli dihydropyrimidine synthesis / C.O. Kappe // Tetrahedron. - 1993. - Vol. 49. - № 32. - P. 6937-6963.

6. Kappe, C. O. A reexamination of the mechanism of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. Support for an N-Acyliminium ion intermediate1 / C. O. Kappe // J. Org. Chem. - 1997. - Vol. 62. - № 21. - P. 7201-7204.

7. Folkers, K. Researches on pyrimidines. CXXXVI. the mechanism of formation of tetrahydropyrimidines by the Biginelli reaction / K. Folkers, T. B. Johnson // J. Am. Chem. Soc. - 1933. - Vol. 55. - № 9. - P. 3784-3791.

8. Sweet, F. Synthesis of 3, 4-dihydro-2 (1H)-pyrimidinones and the mechanism of the Biginelli reaction / F. Sweet, J. D. Fissekis // J. Am. Chem. Soc. - 1973. - Vol. 95. - № 26. - P. 8741-8749.

9. N-Donor ligand activation of titanocene for the Biginelli reaction via the imine mechanism / S. Zheng, Y. Jian, S. Xu [etc.] // RSC Adv. - 2018. - Vol. 8. - № 16. - P. 8657-8661.

10. Kamat, V. Catalytic role in Biginelli reaction: Synthesis and biological property studies of 2-oxo/thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines / V. Kamat, D. S. Reddy, A. Kumar // Arch. Pharm. - 2023. - P. e2300008.

11. CuBr-promoted domino Biginelli reaction for the diastereoselective synthesis of bridged polyheterocycles: Mechanism studies and in vitro anti-tumor activities / M. Zeng, Y. Xue, Y. Qin [etc.] // Chin. Chem. Lett. - 2022. - Vol. 33. -№ 11. - P. 4891-4895.

12. Mechanistic Studies on Lewis Acid Catalyzed Biginelli Reactions in Ionic Liquids: Evidence for the Reactive Intermediates and the Role of the Reagents / L. M. Ramos, A. Y. Ponce de Leon y Tobio, M. R. dos Santos [etc.] // J. Org. Chem. - 2012. - Vol. 77. - № 22. - P. 10184-10193.

13. The Biginelli reaction is a urea-catalyzed organocatalytic multicomponent reaction / M. Puripat, R. Ramozzi, M. Hatanaka [etc.] // J. Org. Chem. - 2015. - Vol. 80. - № 14. - P. 6959-6967.

14. Dihydropyrimidinones scaffold as a promising nucleus for synthetic profile and various therapeutic targets: A Review. / S. Khasimbi, F. Ali, K. Manda [etc.] // Curr. Org. Synth. - 2021. - Vol. 18. - № 3. - P. 270-293.

15. Srivastava, V. P. Biginelli reaction starting directly from alcohols / V. P. Srivastava, L. D. S.Yadav // Tetrahedron Lett. - 2010. - Vol. 51. - № 49. - P. 6436-6438.

16. A novel and efficient one step synthesis of 2-amino-5-cyano-6-hydroxy-4-aryl pyrimidines and their anti-bacterial activity / M. B. Deshmukh, S. M. Salunkhe, D. R. Patil, P. V. Anbhule // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44. -№ 6. - P. 2651-2654.

17. Multicomponent facile synthesis of novel dihydroazolopyrimidinyl carbamides / E. Gladkov, S. Sirko, B. Khanetskii [etc.] // Chem. Pap. - 2007. -Vol. 61. - P. 146-149.

18. Tuning of chemo-and regioselectivities in multicomponent condensations of 5-aminopyrazoles, dimedone, and aldehydes / V. A. Chebanov, V. E. Saraev, S. M. Desenko [etc.] // J. Org. Chem. - 2008. - Vol. 73. - № 13. - P. 5110-5118.

19. Fang, Z. A rapid and convenient synthesis of 5-unsubstituted 3,4-dihydropyrimidin-2-ones and thiones / Z. Fang, Y. Lam // Tetrahedron. - 2011. -Vol. 67. - № 6. - P. 1294-1297.

20. Shen, Z. L. Brensted base-catalyzed one-pot three-component Biginelli-type reaction: An efficient synthesis of 4,5,6-triaryl-3,4-dihydropyrimidin-2 (1H)-one and mechanistic study / Z. L. Shen, X. P. Xu, S. J. Ji // J. Org. Chem. - 2010. - Vol. 75. - № 4. - P. 1162-1167.

21. Guo, S. R. Convenient One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones Using TMSCl as a Catalyst with Ultrasonic Irradiation in DMF / S. R. Guo, Y. Q. Yuan // Synth. Commun. - 2009. - Vol. 39. - № 12. - P. 2205-2220.

22. Novel Biginelli-like three-component cyclocondensation reaction: efficient synthesis of 5-unsubstituted 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones / Z. T. Wang, L. W. Xu, C. G. Xia, H. Q. Wang // Tetrahedron Lett. - 2004. - Vol. 45. -№ 42. - P. 7951-7953.

23. One-pot synthesis of oxime derivatives of 1,3-diphenylpyrazole-4-carboxaldehydes from acetophenone phenylhydrazones using Vilsmeier-Haack reagent / O. Prakash, K. Pannu, R. Naithani, H. Kaur // Synth. Commun. - 2006. - Vol. 36. - № 23. - P. 3479-3485.

24. One-pot two step synthesis of 5-cyano-dihydropyrimidinones using polyphosphate ester / R. J. Schmidt, L. J. Lombardo, S. C. Traeger, D. K. Williams // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - № 18. - P. 3009-3010.

25. Murata, H. Synthesis of Biginelli dihydropyrimidinone derivatives with various substituents on aluminium-planted mesoporous silica catalyst / H. Murata, H. Ishitani, M. Iwamoto // Org. Biomol. Chem. - 2010. - Vol. 8. - № 5. -P. 1202-1211.

26. Acyl pyruvates as synthons in the Biginelli reaction / S. V. Ryabukhin, A. S. Plaskon, S. S. Bondarenko [etc.] // Tetrahedron Lett. - 2010. -Vol. 51. - № 32. - P. 4229-4232.

27. Synthesis and anti-inflammatory activity of some 3-(4,6-disubtituted-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)propanoic acid derivatives / S. N.

Mokale, S. S. Shinde, R. D. Elgire [etc.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. -Vol. 20. - № 15. - P. 4424-4426.

28. Niralwad, K. S. Microwave-assisted one-pot synthesis of octahydroquinazolinone derivatives using ammonium metavanadate under solventfree condition / K. S. Niralwad, B. B. Shingate, M. S. Shingare // Tetrahedron Lett. - 2010. - Vol. 51. - № 28. - P. 3616-3618.

29. Lei, M. An efficient and environmentally friendly procedure for synthesis of pyrimidinone derivatives by use of a Biginelli-type reaction / M. Lei, L. Ma, L. Hu // Monatsh. Chem. - 2010. - Vol. 141. - P. 1005-1008.

30. One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2 (1H)-ones using CuBr2 as Catalyst / H. Zhou, M. He, C. Liu [etc.] // Prep. Biochem. Biotechnol. - 2006. -Vol. 36. - № 4. - P. 375-381.

31. Pandey, J. L-Proline catalyzed multicomponent reaction of 3,4-dihydro-(2H)-pyran, urea/thiourea, and aldehydes: Diastereoselective synthesis of hexahydropyrano pyrimidinones (thiones) / J. Pandey, N. Anand, R. P. Tripathi // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - № 45. - P. 9350-9356.

32. Two Novel Diastereoselective Three-Component Reactions of Alkenes or 3,4-Dihydro-(2H)-pyran with Urea/Thiourea- Aldehyde Mixtures: [4+2] Cycloaddition vs Biginelli-Type Reaction / Y. Zhu, S. Huang, J. Wan [etc.] // Org. Lett. - 2006. - Vol. 8. - № 12. - P. 2599-2602.

33. O'Reilly, B.C. Synthesis of substituted 1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid esters: the Biginelli condensation revisited / B.C. O'Reilly, K.S. Atwal // Heterocycles. - 1987. - Vol. 26. - № 5. - P. 1185-1188.

34. Synthesis of substituted 1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxylic acid esters / K.S. Atwal, B.C. O'Reilly, J.Z. Gougoutas, M.F. Malley // Heterocycles. - 1987. -Vol. 26. - № 5. - P. 1189-1192.

35. Substituted 1,4-dihydropyrimidines. 3. Synthesis of selectively functionalized 2-hetero-1,4-dihydropyrimidines / K.S. Atwal, G.C. Rovnyak, B.C. O'Reilly, J. Schwartz // J. Org. Chem. - 1989. - Vol. 54. - № 25. - P. 5898-5907.

36. Kappe, C.O. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type - a literature survey / C.O. Kappe // Europ. J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 35. - P. 1043-1052.

37. Synthesis and Evaluation of Some 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine-2-thione and Condensed Pyrimidine Derivatives as Potential Antihypertensive Agents / M.M.F. Ismail, N.A.M. El-Sayed, H.S. Rateb [etc.] // Arzneim. Forsch. -2006. - Vol. 56. - № 5. - P. 322-327.

38. Svetlik, J. The chameleon-like behaviour of 3-amino-1,2,4-triazole in the Biginelli reaction: unexpected formation of a novel spiroheterocyclic system / J. Svetlik, V. Kettmann // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52. - № 10. - P. 10621066.

39. Synthesis of 4-unsubstituted dihydropyrimidines. Nucleophilic substitution at position-2 of dihydropyrimidines / H. Cho, Y. Nishimura, Y. Yasui [etc.] // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67. - № 14. - P. 2661-2669.

40. Mousawi, S. M. A. Enaminones in Heterocyclic Synthesis: A Novel Route to Tetrahydropyrimidines, Dihydropyridines, Triacylbenzenes and Naphthofurans under Microwave Irradiation / S. M. A. Mousawi, M. A. E. Apasery, M. H. Elnagdi // Molecules. - 2010. - Vol. 15. - № 1. - P. 58-67.

41. Munoz-Muniz, O. An enantioselective approach to the Biginelli dihydropyrimidinone condensation reaction using CeCl3 and InCl3 in the presence of chiral ligands / O. Munoz-Muniz, E. Juaristi // ARKIVOC. - 2003. - Vol. 11. -P. 16-26.

42. A microwave-assisted, copper-catalyzed three-component synthesis of dihydropyrimidinones under mild conditions / K. K. Pasunooti, H. Chai, C. N. Jensen [etc.] // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52. - № 1. - P. 80-84.

43. Desai, N. C. Catalytic synthesis and antimicrobial activity of N-(3-chloro-2-oxo-4-phenylazetidin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)-6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamides / N. C. Desai, M. J. Bhatt // Heterocycl. Commun. - 2016. - Vol. 22. - № 3. - P. 131-136.

44. One-Pot Synthesis of Pyrimido[4,5-d]pyrimidine Derivatives and Investigation of Their Antibacterial, Antioxidant, DNA-Binding and Voltammetric Characteristics / R. Santosh, P. Paul, M. K. Selvam [etc.] // ChemistrySelect. -2019. - Vol. 4. - № 3. - P. 990-996.

45. Synthesis, characterization and biological evaluation of fused thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives / J. Banothu, M. K. S. Basavoju, R. Bavantula [etc.] // RSC Adv. - 2014. - Vol. 4. - № 44. - P. 22866-22874.

46. Sogukomerogullari, H. G. Synthesis, characterization, antioxidant and antimicrobial studies of Cu(II), Co(II), Ni(II) and Mn(II) complexes with a new Schiff base ligand containing a pyrimidine moiety / H. G. Sogukomerogullari, M. Sonmez, I. Berber // Int. J. PharmTech Res. - 2016. - Vol. 9. - № 8. - P. 391-398.

47. One-pot facile and mild construction of densely functionalized pyrimidines in water via consecutive C-C and C-S bonds formation / P. K. Sahu, P. K. Sahu, M. S. Kaurav [etc.] // RSC Adv. - 2018. - Vol. 8. - № 59. - P. 3395233959.

48. Banari, H. Efficient synthesis of bis(indolyl)methanes, bispyrazoles and biscoumarins using 4-sulfophthalic acid / H. Banari, H. Kiyani, A. Pourali // Res. Chem. Intermed. - 2017. - Vol. 43. - P. 1635-1649.

49. Chen, X. Chloroferrate(III) Ionic Liquid: Efficient and Recyclable Catalyst for Solvent-free Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones / X. Chen, Y. Peng // Catal. Lett. - 2008. - Vol. 122. - P. 310-313.

50. Solvent-Free Approach to 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-(thio)ones: Biginelli Reaction Catalyzed by a Wells-Dawson Reusable Heteropolyacid / G. P. Romanelli, A. G. Sathicq, J. C. Autino [etc.] // Synth. Commun. - 2007. - Vol. 37. - № 22. - P. 3907-3916.

51. One-pot green procedure for Biginelli reaction catalyzed by novel task-specific room-temperature ionic liquids / F. Dong, L. Jun, Z. Xinli [etc.] // J. Mol. Cat. A: Chem. - 2007. - Vol. 274. - № 1-2. - P. 208-211.

52. Concise Synthesis of Guanidine-Containing Heterocycles Using the Biginelli Reaction / B. L. Nilsson, L. E. Overman // J. Org. Chem. - 2006. - Vol. 71. - № 20. - P. 7706-7714.

53. Heravi, M. M. A catalytic method for synthesis of Biginelli-type 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one using 12-tungstophosphoric acid / M. M. Heravi, F. Derikvand, F. F. Bamoharram // J. Mol. Cat. A.: Chem. - 2005. - Vol. 242. - № 12. - P. 173-175.

54. Wang, J. S. Iodine Catalyzed One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones Under Ultrasound Irradiation / J. S. Wang, J. T. Li, Z. P. Lin // Lett. Org. Chem. - 2006. - Vol. 3. - № 7. - P. 523-525.

55. Multicomponent Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2-(1H)-Ones with a Cu/Silica Xerogel Composite Catalyst / D. Russowsky, E. V. Benvenutti, G. S. Roxo, F. Grasel // Lett. Org. Chem. - 2007. - Vol. 4. - № 1. - P. 39-42.

56. An Efficient And Improved Method For The Biginelli Reaction Using Solid Super acid (Sulphated SnO2) / R. S. Bhosale, A. M. Hashmi, P. K. Zubaidha, M. K. Dongre // Heterocycl. Commun. - 2005. - Vol. 11. - № 5. - P. 399-402.

57. Gong, L.Z. Asymmetric Organocatalytic Biginelli Reactions: A New Approach To Quickly Access Optically Active 3,4-Dihydropyrimidin-2-(1H)-ones / L. Z. Gong, X. H. Chen, X. Y. Xu / Chem. - Eur. J. - 2007. - Vol. 13. - № 32. -P. 8920-8926.

58. Maliga, Z. Evidence that Monastrol Is an Allosteric Inhibitor of the Mitotic Kinesin Eg5 / Z. Maliga, T. M. Kapoor, T. J. Mitchison // Chem. Biol. -2002. - Vol. 9. - № 9. - P. 989-996.

59. Wan, J.P. Novel four-component reaction towards diastereoselective synthesis of tetrahydropyrimidinthiones / J. P. Wan, C. P. Wang, Y. J. Pan // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67. - P. 922-926.

60. Plant polyphenols: Chemical properties, biological activities, and synthesis / S. Quideau, D. Deffieux, C. Douat-Casassus, L. Pouysegu // Angew. Chem., Int. Ed. - 2011. - Vol. 50. - P. 586-621.

61. Pietta, P. G. Flavonoids as antioxidants / P. G. Pietta // J. Nat. Prod. -2000. - Vol. 63. - № 7. - P. 1035-1042.

62. New approach to synthesis of 4-arylcoumarin derivatives / A. U. Alekseeva, O. V. Ershov, M. D. Surazhskaya [etc.] // Tetrahedron Lett. - 2015. -Vol. 56. - № 44. - P. 6145-6148.

63. Recent progress in the drug development of coumarin derivatives as potent antituberculosis agents / R. S. Keri, B. S. Sasidhar, B. M. Nagaraja, M. A. Santos // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 100. - P. 257-269.

64. Emami, S. Current developments of coumarin-based anti-cancer agents in medicinal chemistry / S. Emami, S. Dadashpour // Eur. J. Med. Chem. -2015. - Vol. 102. - P. 611-630.

65. Syntheses and Biological Activities of Chroman-2-ones. A Review / D. P. Kamat, S. G. Tilve, V. P. Kamat, J. K. Kirtany // Org. Preparat. Proced. Int. -2015. - Vol. 47. -№ 1. - P. 1-79.

66. Coumarins from Free ortho-Hydroxy Cinnamates by Heck-Matsuda Arylations: A Scalable Total Synthesis of (R)-Tolterodine / D. A. Barancelli, A. G. Salles, J. G. Taylor, C. R. D. Correia // Org. Lett. - 2012. - Vol. 14. -№ 23. - P. 6036-6039.

67. Garazd, M. M. Neoflavones. 2. Methods for Synthesizing and Modifying 4-Arylcoumarins / M. M. Garazd, Y. L. Garazd, V. P. Khilya // Chem. Nat. Compd. - 2005. - Vol. 41. - P. 245-271.

68. Semeniuchenko, V. Synthesis of Chroman-2-ones by Reduction of Coumarins / V. Semeniuchenko, U. Groth, V. Khilya // Synthesis. - 2009. - Vol. 2009. - № 21. - P. 3533-3556.

69. Synthesis and Biological Evaluation of 3-Aryl-3-(4-phenoxy)-propionic Acid as a Novel Series of G Protein-Coupled Receptor 40 Agonists / F. Song, S. Lu, J. Gunnet [etc.] // J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 50. - № 12. - P. 2807-2817.

70. Stoffman, E. J. The coumarins indole transformation—a method for preparing 4-halo-5-hydroxyindoles from coumarins / E. J. Stoffman, D. L. Clive, // Org. Biomol. Chem. - 2009. - Vol. 7. - № 23. - P. 4862-4870.

71. Rico, J. G. Synthesis of Novel P-Amino Acid Precursors: P-Amino-Hydrocoumarins as Unusual Aspartic Acid Mimetics Used in Fibrinogen Receptor Antagonists / J. G. Rico // Tetrahedron Lett. - 1995. - Vol. 35. - № 36. - P. 65996602.

72. Kim, H. Copper-Catalyzed Asymmetric 1,4-Hydroboration of Coumarins with Pinacolborane: Asymmetric Synthesis of Dihydrocoumarins / H. Kim, J. Yun // Adv. Synth. Catal. - 2010. - Vol. 352. - № 11-12. - P. 1881-1885.

73. Tripathi, K. N. Organo Photoinduced Decarboxylative Alkylation of Coumarins with N (Acyloxy)phthalimide / K. N. Tripathi, M. Belal, R. P. Singh // J. Org. Chem. - 2020. - Vol. 85. - № 2. - P. 1193-1201.

74. Visible-light synthesis of 4-substituted-chroman-2-ones and 2-substituted-chroman-4-ones via doubly decarboxylative Giese reaction / M. Moczulski, E. Kowalska, E. Kusmierek [etc.] // RSC Adv. - 2021. - Vol. 11. - № 45. - P. 27782-27786.

75. Traceless-Activation Strategy for Rh-Catalyzed Csp2-H Arylation of Coumarins / F. Han, S. Xun, L. Jia [etc.] // Org. Lett. - 2019. - Vol. 21. - № 15. -P. 5907-5911.

76. Bojanowski, J. Doubly Decarboxylative Synthesis of 4-(Pyridylmethyl)chroman-2-ones and 2-(Pyridylmethyl)chroman-4-ones under Mild Reaction Conditions / J. Bojanowski, A. Albrecht // Molecules. - 2021. - Vol. 26. - № 15. - P. 4689.

77. Decarboxylative Ketone Aldol Reactions: Development and Mechanistic Evaluation under Metal-Free Conditions / N. Blaquiere, D. G. Shore, S. Rousseaux [etc.] // J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 74. - № 16. - P. 6190-6198.

78. Electrooxidation of tyrosyl derivatives: a model for coumarin biosynthesis / A. I. Scott, P. A. Dodson, F. McCapra, M. B. Meyers // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - Vol. 85. - № 22. - P. 3702-3704.

79. Bonner, W. A. Kolbe Electrolyses of 3-Phenyl- and 3,3-Diphenylpropanoic Acids / W. A. Bonner, F. D. Mango // J. Org. Chem. - 1964. -Vol. 29. - № 2. - P. 430-435.

80. Thallium in organic synthesis. Oxidations of 3-(alkoxyaryl)propionic acids by thallium(III) trifluoroacetate: synthesis of dihydrocoumarins, spirocyclohexadienone lactones, and p-benzoquinones / E. C. Taylor, J. G. Andrade, G. J. H. Rall, A. McKillop // J. Org. Chem. - 1978. - Vol. 43. - № 18. -P. 3632-3634.

81. Gu, Y. Direct oxidative cyclization of 3-arylpropionic acids using PIFA or Oxone: synthesis of 3, 4-dihydrocoumarins / Y. Gu, K. Xue // Tetrahedron Lett. - 2010. - Vol. 51. - № 1. - P. 192-196.

82. Hajra, S. Lewis acid catalyzed intramolecular halo-arylation of tethered alkenes using N-halosuccinimide (NXS) as the halogen source: a general method for the synthesis of chromanones, chromans, quinolones, tetrahydroquinolines and tetralins / S. Hajra, B. Maji, A. Karmakar // Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. - № 49. - P. 8599-8603.

83. Synthesis of (R)-(-)-3-methoxymethyl-3-propyl-3,4-dihydrocoumarin from a chiral Michael adduct: absolute configurations of the allylated products of enantioselective radical-mediated reactions / M. Murakata, Y. Mizuno, H. Yamaguchi, O. Hoshino // Chem. Pharm. Bull. - 1999. - Vol. 47. - № 10. - P. 1380-1383.

84. Wu, K. L. A Convergent Total Synthesis of (±)-y-Rubromycin / K. L. Wu, E. V. Mercado, T. R. Pettus // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - Vol. 133. - № 16. - P. 6114-6117.

85. Kamat, D. P. Solvent-free synthesis of 4-aryl-3,4-dihydrobenzopyran-2-ones via [3+3] cyclocoupling of phenols with cinnamic acid catalyzed by molecular iodine / D. P. Kamat, S. G. Tilve, V. P. Kamat // Tetrahedron Lett. -2012. - Vol. 53. - № 33. - P. 4469-4472.

86. Regioselective synthesis and estrogenicity of (±)-8-alkyl-5,7-dihydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydrocoumarins / F. Roelens, K. Huvaere,

W. Dhooge [etc.] // Eur. J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 40. - № 10. - P. 10421051.

87. Shachan-Tov, S. Novel and Convenient Synthesis of Benzofurans from Dihydrocoumarins / S. Shachan-Tov, A. A. Frimer // J. Heterocycl. Chem. -2012. - Vol. 49. - № 4. - P. 905-908.

88. Synthesis of Neoflavonoids: 4-(4'-methoxyphenyl)-3,4-dihydrocoumarins / M. Z. B. Bezerra, M. I. L. Machado, S. M. D. Morais, R. Braz-Filho // J. Braz. Chem. Soc. - 1997. - Vol. 8. - P. 229-234.

89. Jakkampudi, S. Stereoselective synthesis of chromane derivatives via a domino reaction catalyzed by modularly designed organocatalysts / S. Jakkampudi, R. Parella, J.C. G. Zhao // Org. Biomol. Chem. - 2019. - Vol. 17. -№ 1. - P. 151-155.

90. C5-Disubstituted Meldrum's Acid Derivatives as Platform for the Organocatalytic Synthesis of C3-Alkylated Dihydrocoumarins / T. Martzel, J. Annibaletto, V. Levacher [etc.] // Adv. Synth. Catal. - 2019. - Vol. 361. - № 5. -P. 995-1000.

91. Yb(OTf)3-Catalyzed Reactions of 5-Alkylidene Meldrum' s Acids with Phenols: One-Pot Assembly of 3,4-Dihydrocoumarins, 4-Chromanones, Coumarins and Chromones / E. Fillion, A. M. Dumas, B. A. Kuropatwa [etc.] // J. Org. Chem. - 2006. - Vol. 71. - № 1. - P. 409-412.

92. An efficient multicomponent synthesis and in vitro anticancer activity of dihydropyranochromene and chromenopyrimidine-2, 5-diones / M. R. Bhosle, D. B. Wahul, G. M. Bondle [etc.] // Synth. Commun. - 2018. - Vol. 48. - № 16. -P. 2046-2060.

93. An efficient, mild and metal free l-proline catalyzed construction of fused pyrimidines under microwave conditions in water / M. S. Kaurav, P. K. Sahu, P. K. Sahu [etc.] // RSC Adv. - 2019. - Vol. 9. - № 7. - P. 3755-3763.

94. Puvithra, J. Tannic acid catalyzed green synthesis of functionalized chromeno-pyrimidine-2,5-dione/thione derivatives / J. Puvithra, D. Parthiban // Asian J. Chem. - 2020. - Vol. 32.- P. 2067-2074.

95. Brahmachari, G. Catalyst-free one-pot three-component synthesis of diversely substituted 5-aryl-2-oxo-/thioxo-2,3-dihydro-1H-benzo[6,7]chromeno-[2,3-d]pyrimidine-4,6,11(5H)-triones under ambient conditions / G. Brahmachari, N. Nayek // ACS Omega. - 2017. - Vol. 2. - № 8. - P. 5025-5035.

96. Synthesis of new derivatives of pyrazol-chromeno[2,3-d]pyrimidine-ones by a one-pot three-component reaction / E. Soleimani, M. Ghanbarian, P. Saei, M. Taran // J. Iran. Chem. Soc. - 2015. - Vol. 2. - P. 2227-2232.

97. Moskvin, A. V. Condensation of hydroxypyrimidines with carbonyl compounds: I. Barbituric acids / A. V. Moskvin, N. R. Reznikova, B. A. Ivin // Russ. J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 38. - № 4. - P. 463-474.

98. Sve, J. Biginelli-like reaction with dialkyl acetone-1,3-dicarboxylates: a remarkable case of steric control / J. Sve, L. Veizerova, V. Kettmann // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - № 21. - P. 3520-3523.

99. Synthesis of fused dihydro-pyrimido[4,3-d]coumarins using Biginelli multicomponent reaction as key step / M. Matache, C. Dobrota, N. D. Bogdan [etc.] // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - № 31. - P. 5949-5957.

100. Shaterian, H. R. Mild preparation of chromeno[2,3-d]pyrimidines catalyzed by Bransted acidic ionic liquids under solvent-free and ambient conditions / H. R. Shaterian, M. Aghakhanizadeh // Res. Chem. Intermed. - 2013.

- Vol. 39. - P. 3877-3885.

101. Niknam, K. Synthesis of benzopyrano[2,3-d]pyrimidines using silica-bonded N-propylpiperazine sodium N-propionate as heterogeneous solid base catalyst under solvent-free conditions / K. Niknam, N. Borazjani // Monatsh. Chem.. - 2016. - Vol. 147. - P. 1129-1135.

102. Jannati, S. Synthesis of novel spiro[benzo[4,5]thiazolo[3,2-a]chromeno[2,3-d]pyrimidine-14,3'-indoline]-1,2',13(2H)-triones via three component reaction / S. Jannati, A. A. Esmaeili // Tetrahedron. - 2018. - Vol. 74.

- № 24. - P. 2967-2972.

103. Synthesis of some novel chromenopyrimidine derivatives and evaluation of their biological activities / A. Mobinikhaledi, N. Foroughifar, T. Mosleh, A. Hamta // Iran. J. Pharm. Res. - 2014. - Vol. 13. - № 3. - P. 873.

104. Synthesis and Antimicrobial Activity of New 3H-Chromeno[2,3-d]pyrimidine Derivatives / A. H. Moustafaa, S. M. Mohammeda, E. A. Abd ElSalama, H. A. El-Sayeda // Russ. J. General Chem. - 2020. - Vol. 90. - № 8. - P. 1566-1572.

105. Isolation, structure elucidation, antioxidative and immunomodulatory properties of two novel dihydrocoumarins from Aloe vera / X. F. Zhang, H. M. Wang, Y. L. Song [etc.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16. - № 4. - P. 949-953.

106. Molecular interaction and energy transfer between human serum albumin and bioactive component Aloe dihydrocoumarin / X. F. Zhang, L. Xie, Y. Liu [etc.] // J. Mol. Struct. - 2008. - Vol. 888. - № 1-3. - P. 145-151.

107. Two Cytotoxic Coumarin Glycosides from the Aerial Parts of Diceratella elliptica (DC.) Jonsell Growing in Egypt / M. M. Marzouk, A. Elkhateeb, L. F. Ibrahim [etc.] // Rec. Nat. Prod. - 2012. - Vol. 6. - № 3. - P. 237241.

108. Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (-)-Batzelladine D via [4+2]-Annulation of Vinyl Carbodiimides with N-Alkyl Imines / M. A. Arnold, K. A. Day, S. G. Duron, D. Y. Gin // J. Am. Chem. Soc. - 2006. - Vol. 128. - № 40.

- P. 13255-13260.

109. Polycyclic guanidine-containing compounds from the Mediterranean sponge Crambe crambe: the structure of 13,14,15-isocrambescidin 800 and the absolute stereochemistry of the pentacyclic guanidine moieties of the crambescidins / E. A. Jares-Erijman, A. L. Ingrum, J. R. Carney [etc.] // J. Org. Chem. - 1993. - Vol. 58. - № 18. - P. 4805-4808.

110. The FEMA GRAS assessment of lactones used as flavour ingredients / T. B. Adams, D. B. Greer, J. Doull [etc.] // Food Chem. Toxicol. - 1998. - Vol. 36.

- № 4. - P. 249-278.

111. Novel Alkaloids from the Sponge Batzella sp.: Inhibitors of HIV gp120-Human CD4 Binding / A. D. Patil, N. V. Kumar, W. C. Kokke [etc.] // J. Org. Chem. - 1995. - Vol. 60. - № 15. - P. 1182-1188.

112. Recent Progress in the Development of Coumarin Derivatives as Potent Anti-HIV Agents / D. Yu, M. Suzuki, L. Xie [etc.] // Med. Res. Rev. -2003. - Vol. 23. - № 3. - P. 322-345.

113. Antihypertensive activity of newer 1,4-dihydro-5-pyrimidine carboxamides: Synthesis and pharmacological evaluation / O. Alam, S. A. Khan, N. Siddiqui [etc.] // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45. - № 11. - P. 51135119.

114. Structural Basis for Inhibition of Eg5 by Dihydropyrimidines: Stereoselectivity of Antimitotic Inhibitors Enastron, Dimethylenastron and Fluorastrol / H. Y. K. Kaan, V. Ulaganathan, O. Rath [etc.] // J. Med. Chem. -2010. - Vol. 53. - № 15. - P. 5676-5683.

115. Synthesis and in vitro cytotoxicity evaluation of some fluorinated hexahydropyrimidine derivatives / O. C. Agbaje, O. O. Fadeyi, S. A. Fadeyi [etc.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21. - № 3. - P. 989-992.

116. The Flavoring Agent Dihydrocoumarin Reverses Epigenetic Silencing and Inhibits Sirtuin Deacetylases / A. J. Olaharski, J. Rine, B. L. Marshall [etc.] // PLoS Genet. - 2005. - Vol. 1. - № 6. - P. 689-694.

117. Synthesis and biological evaluation of a-methylidene-5-lactones with 3,4-dihydrocoumarin skeleton / J. Modranka, A. Albrecht, R. Jakubowski [etc.] // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Vol. 20. - № 16. - P. 5017-5026.

118. Synthesis, characterization, computational chemical studies and antiproliferative activity of some heterocyclic systems derived from 3-(3-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)acryloyl)-2H-chromen-2-one / M. M. Kaddah, A. A. Fahmi, M. M. Kamel [etc.] // Synth. Commun. - 2021. - Vol. 51. - № 12. - P. 1798-1813.

119. Design and synthesis of 2-phenylpyrimidine coumarin derivatives as anticancer agents / N. Lv, M. Sun, C. Liu, J. Li // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2017. - Vol. 27. - № 19. - P. 4578-4581.

120. Design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling of new coumarin derivatives as potent anticancer agents / E. A. Fayed, R. Sabour, M. F. Harras, A. B. Mehany // Med. Chem. Res. - 2019. - Vol. 28. - P. 1284-1297.

121. Rawat, A. Recent advances on anticancer activity of coumarin derivatives / A. Rawat, A. V. B. Reddy // Eur. J. Med. Chem. Rep. - 2022. - P. 100038.

122. Пентин, Ю.А. Физические методы исследования в химии / Ю.А. Пентин, Л.В. Вилков. - М.: «Мир», 2003. - 683 c.

123. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. - М.: «Мир»,

1976.

124. APEX2 and SAINT, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA,

2014.

125. Sheldrick, G. M. Crystal structure refinement with SHELXL / G. M. Sheldrick // Acta Crystallogr. - 2015. - Vol. 71. - № 1. - P. 3-8.

126. Recent developments in the enantioselective synthesis of polyfunctionalized pyran and chromene derivatives / K. U. Sadek, R. A. H. Mekheimer, M., Abd-Elmonem [etc.] // Tetrahedron: Asymmetry. - 2017. - Vol. 28. - № 11. - P. 1462-1485.

127. Choi, H. Metal-free, Bronsted acid-mediated synthesis of coumarin derivatives from phenols and propiolic acids / H. Choi, J. Kim, K. Lee // Tetrahedron Lett. - 2016. - Vol. 57. - № 32. - P. 3600-3603.

128. Ytterbium triflate promoted coupling of phenols and propiolic acids: Synthesis of coumarins / S. Fiorito, F. Epifano, V. A. Taddeo, S. Genovese // Tetrahedron Lett. - 2016. - Vol. 57. - № 26. - P. 2939-2942.

129. Filimonov, S. I. Reactions of resorcinols with ketones / S. I. Filimonov, N. G. Savinsky, E. M. Evstigneeva // Mendeleev Commun. - 2003. -Vol. 13. - № 4. - P. 194-197.

130. Barbero, M. A Bransted acid catalysed enantioselective Biginelli reaction / M. Barbero, S. Cadamuro, S. Dughera // Green Chem. - 2017. - Vol. 19. - № 6. - P. 1529-1535.

131. Sheykhan, M. A novel cooperative Lewis acid/Bransted base catalyst Fe3O4@SiO2-APTMS-Fe(OH)2: An efficient catalyst for the Biginelli reaction / M. Sheykhan, A. Yahyazadeh, L. Ramezani // Mol. Catal. - 2017. - Vol. 435. - P. 166-173.

132. A condensation of Biginelli products with 1,3-benzenediols: a facile access to diastereomerically pure hexahydro-5H-chromeno[4,3-d]pyrimidin-5-ones / S. I. Filimonov, Zh. V. Chirkova, M. V. Kabanova, E. S. Makarova [etc.] // ChemistrySelect. - 2019. - Vol. 4. - № 33. - P. 9550-9555.

133. Filimonov, S. I. Synthesis of Substituted Hydroxyspiro([1]benzo-pyran-2,4'( 1 'H)-pyrimidine)-2'(3'H)thiones and Hydroxyspiro([1 ]benzopyran-2,4'(1'H)-pyrimidin)-2'(3'H)ones / S. I. Filimonov, E. I. Vaganova // Chem. Heterocycl. Compd. - 2003. - Vol. 39. - № 2. - P. 233-237.

134. Synthesis of substituted octahydrochromeno[3,2-i]quinazoline-2(1H)-thiones / S. I. Filimonov, S. A. Filimonova, A. S. Shashkov [etc.] // Russ. Chem. Bull. - 2005. - Vol. 54. - P. 1500-1504.

135. Синтез и модификация по гидроксильной группе замещенных гексагидро-2Я-хромено[4,3-<^]пиримидин-2,5-дионов / Е. С. Макарова, М. В. Кабанова, С. И. Филимонов [и др.] // Изв. АН. Сер. хим. - 2022. - № 5. - с. 1034-1042.

136. Пат. 2785713 Российская Федерация, МПК C07D491/052, СПК C07D491/052. Способ получения замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидро-2Я-хромено[4,3-<^]пиримидин-2,5(1Я)-дионов / Е. С. Макарова, С. И. Филимонов, М. В. Кабанова, Ж. В. Чиркова, И. Г. Абрамов - Опубл. 12.12.2022, бюл. № 35.

137. Диастереомерный состав реакции образования гексагидро-5Н-хромено[4,3-^]пиримидин-5-онов / С. И. Филимонов, Е. С. Макарова, Ж. В.

Чиркова, М. В. Кабанова // От химии к технологии шаг за шагом. - 2022. - Т. 3. - № 1. - С. 68-75.

138. Veitch, G. E. Magnesium nitride as a convenient source of ammonia: preparation of primary amides / G. E. Veitch, K. L. Bridgwood, S. V. Ley // Org. Lett. - 2008. - Vol. 10. - № 16. - P. 3623-3625.

139. Bundesmann, M. W. Amidation of esters assisted by Mg(OCH3)2 or CaCl2 / M. W. Bundesmann, S. B. Coffey, S. W. Wright // Tetrahedron Lett. -2010. - Vol. 51. - № 30. - P. 3879-3882.

140. Magnesium ethoxide mediated lactone aminolysis with aminoheterocycles / E. V. Mercado-Marin, P. R. Chheda, A. Faulkner, D. Carrera // Tetrahedron Lett. - 2020. - Vol. 61. - № 9. - P. 151552.

141. Asymmetric synthesis of 4-Aryl-3,4-dihydrocoumarins by N-heterocyclic carbene catalyzed annulation of phenols with enals / G. T. Li, Z. K. Li, Q. Gu, S. L. You // Org. Lett. - 2017. - Vol. 19. - № 6. - P. 1318-1321.

142. Syntheses of Chroman-2-ones and a-Amino Acids through a Diastereoselective Domino Reaction / D. B. Chandrasekhar, S. C. Tsay, T. K. Pradhan, J. R. Hwu // J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 82. - № 11. - P. 5524-5537.

143. Синтез и свойства замещенных 2-тиогексагидропиримидин-5-карбогидразидов / Е. С. Макарова, М. В. Кабанова, А. С. Данилова [и др.] // Изв. АН. Сер. хим. - 2021. - № 7. - с. 1377-1382.

144. Пат. 2776954 Российская Федерация, МПК C07D239/10, СПК C07D239/10. Способ получения замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тиогексагидропиримидин-5-карбогидразидов / Е. С. Макарова, С. И. Филимонов, М. В. Кабанова, Ж. В. Чиркова, И. Г. Абрамов - Опубл. 29.07.2022, бюл. № 22.

145. Asymmetric hydroesterification of diarylmethyl carbinols / D. Tian, R. Xu, J. Zhu [etc.] // Angew. Chem., Int. Ed. - 2021. - Vol. 133. - № 12. - P. 6375-6379.

146. Carlson, E. J. Donor-acceptor biaryl lactones: pH induced molecular switches with intramolecular charge transfer modulation / E. J. Carlson, A. M. S. Riel, B. J. Dahl // Tetrahedron Lett. - 2012. - Vol. 53. - № 46. - P. 6245-6249.

147. Michael-Type Adducts of 3-Carbethoxycoumarins via Diels-Alder Reaction: Tandem Ring Construction of Furopyranochroman-2-one Skeletons / M. Prabhakar, G. N. Reddy, G. Srinu [etc.] // Synlett. - 2010. - Vol. 2010. - № 06. -P. 947-951.

148. Синтез и свойства замещенных оксо- и тиогексагидропиримидин-5-карбоновых кислот / Е. С. Макарова, М. В. Кабанова, С. И. Филимонов [и др.] // Изв. АН. Сер. хим. - 2022. - № 10. - с. 2255-2262.

149. Regiospecific S-aminoalkylation of 5-substituted 6-hydroxy-2-thiouracil derivatives in the synthesis of structural analogs of isothiobarbamine / I. A. Novakov, D. S. Sheikin, V. V. Chapurkin // Russ. Chem. Bull. - 2021. - Vol. 70. - № 5. - P. 943-948.

150. Sartori, S. K. Lactones: Classification, synthesis, biological activities, and industrial applications / S. K. Sartori, M. A. N. Diaz, G. Diaz-Munoz // Tetrahedron. - 2021. - Vol. 84. - P. 132001.

151. Preparation of dihydrotetrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives from Biginelli 3,4-dihydropyrimidine-2-thiones / J. Hashim, N. Arshad, I. Khan [etc.] // Tetrahedron. - 2014. - Vol. 70. - № 45. - P. 8582-8587.

152. Novel pyrimidinic selenourea induces DNA damage, cell cycle arrest, and apoptosis in human breast carcinoma / F. A. Barbosa, T. Siminski, R. F. Canto [etc.] // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 155. - P. 503-515.

153. Efficient synthesis of 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidines from reactions of 3,4-dihydropyrimidine-thiones with a-bromoacetone in aqueous media / Z. J. Quan, Z. Zhang, J. K. Wang [etc.] // Heteroat. Chem. - 2008. - Vol. 19. - № 2. -P. 149-153.

154. Shelke, A. V. New synthesis of 3,5-disubstituted-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine via ring annulation of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-thione using

alkynyl (aryl) iodonium salts / A. V. Shelke, B. Y. Bhong, N. N. Karade // Tetrahedron Lett. - 2013. - Vol. 54. - № 6. - P. 600-603.

155. Thiazolidione derivatives as novel antibiofilm agents: Design, synthesis, biological evaluation, and structure-activity relationships / B. Pan, R. Huang, L. Zheng [etc.] // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 46. - № 3. - P. 819824.

156. Synthesis, crystal structure, and biological evaluation of fused thiazolo [3,2-a]pyrimidines as new acetylcholinesterase inhibitors / M. Y. Mahgoub, A. M. Elmaghraby, A. E. A. Harb [etc.] // Molecules. - 2019. - Vol. 24. - № 12. - P. 2306.

157. Roy, D. K. Exploiting silver trifluoromethanesulfonate as efficient and reusable catalyst for the synthesis of dihydropyrimidine derivatives under different reaction environments / D. K. Roy, K. J. Tamuli, M. Bordoloi / J. Heterocycl. Chem. - 2019. - Vol. 56. - № 12. - P. 3313-3323.

158. Discovery of 4H-chromeno[2,3-d]pyrimidin-4-one derivatives as senescence inducers and their senescence-associated antiproliferative activities on cancer cells using advanced phenotypic assay / S. Oh, J. Y. Lee, I. Choi [etc.] // Eur. J. Med. Chem. - 2021. - Vol. 209. - P. 112550.

159. Henderson, A. R. The Truce-Smiles rearrangement and related reactions: a review / A. R. Henderson, J. R. Kosowan, T. E. Wood // Can. J. Chem.

- 2017. - Vol. 95. - № 5. - P. 483-504.

160. Synthesis of 7,8-dicyanopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazoles / Z. V. Chirkova, R. S. Tukhvatshin, S. I. Filimonov [etc.] // Mendeleev Commun. - 2013.

- Vol. 23. - № 4. - P. 215-216.

161. Zhang, W. The Retro-Claisen Rearrangement of 2-Vinylcyclopropylcarbonyl Substrates and the Question of its Synthetic Potential / W. Zhang, B. Nay // Europ. J. Org. Chem. - 2020. - Vol. 2020. - № 24. - P. 3517-3525.

162. Highly Selective Three-Step Synthesis of Rhein in Chloroaluminate Molten Salt: Preclusion of the Hayashi Rearrangement / V. Gonnot, C. Antheaume,

M. Nicolas [etc.] // Europ. J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 2009. - № 35. - P. 62056210.

163. Miki, Y. Synthesis of 5H-Benzo(b)carbazole-6,11-diones from Benzoylindolecarboxylic Acids / Y. Miki, Y. Tsuzaki, H. Matsukida // Heterocycles. - 2002. - Vol. 57. - № 9. - P. 1645-1652.

164. Straightforward synthesis, antiproliferative screening, and density functional theory study of some pyrazolylpyrimidine derivatives / K. N. Halim, S. A. Rizk, M. A. El-Hashash, S. K. Ramadan // J. Heterocycl. Chem. - 2021. - Vol. 58. - № 2. - P. 636-645.

165. PassOnline: [Электронный ресурс]. URL: http://way2drug.com/PassOnline/. (Дата обращения 23.03.2023).

182

Приложение А Данные рентгеноструктурного анализа

Соединение C19H18O4N2S, триклинная, пространственная группа Рь а = 9,0909(4) А, Ь = 9,9436(5) А, с = 10,8435(5) А, а = 70,6210(10)°, р = 77,0380(10)°, у = 69,5320(10)°, V = 859,78(7) А3, 2 = 2, М = 370,41, ^ = 1,431 гсм-3, F(000) = 388, wR2 = 0,0923, вСР = 1,024 для 4227 независимых отражений с 26 < 28,22°, Я1 = 0,0341 для 3882 отражений с I > 2о(1).

Монокристаллы 2.12a, С19Н18Ы204 при температуре 150 К триклинные: а = 8.0624(4) А, Ь = 10.9680(5) А, с = 11.0228(5) А, а = 66.3089(17)°, р = 76.3513(18)°, у = 71.3620(17)°, V = 839.25(7) А3, Ъ = 2, пространственная группа Р-1, ^ = 1.339 г-см-3, Д000) = 236, wR2 = 0.1053, GOF = 1.043 для 4032 независимых отражений с 20 < 55.9°, R1 = 0.0402 для 3410 отражений с I > 2а(Т).

Монокристаллы соединения 2.15^ C18H18N2O5•H2O при температуре 120 К моноклинные: a = 7.5115(4) А, Ь = 11.9748(6) А, о = 19.2734(11) А, р = 96.452(2)°, V = 1722.64(16) А3, 2 = 4, пространственная группа Р21/п, = 1.389 г-см-3. , Д000) = 264, wR2 = 0.0941, Ов¥ = 1.080 для 3394 независимых отражений с 20 < 52.0°, R1 = 0.0348 для 2777 отражений с I > 2а(Т).

Таблица А.1 - Кристаллографические данные и параметры РСА экспериментов соединений 2.19g, 2.2 ^

Параметр 2.^ 2.21е

Брутто-формула С20Н22^04 С3Н7Ш Cl9Hl8N2Oз

Молекулярная масса 427.49 322.35

Кристаллическая система моноклинная моноклинная

Пространственная группа Р21/п Р2х/п

а, А 10.9501(5) 13.6127(3)

Ь, А 12.0300(5) 8.2042(2)

о, А 17.6058(8) 14.5997(4)

Окончание таблицы А.1

Параметр 2.19g 2.21е

в, ° 93.6155(16) 99.6205(9)

Y, °

V, A3 2314.59(18) 1607.58(7)

Z 4 4

dcryst, гсм-3 1.227 1.332

Коэфф. поглощения ju, мм-1 0.087 0.091

F(000) 912 680

Инт. сканирования по в, град 2.05 - 26.86 1.89 - 28.84

Число независимых отражений 4968 4211

Rint 0.0383 0.0310

Количество уточняемых параметров 301 231

Количество отражений с I > 2а(Т) 4313 3579

Полнота массива отражений, % 99.9 100.0

GOOF 1.031 1.036

Сходимость уточнения (R1(F))a по отражениям с I > 2o(I) 0.0391 0.0389

Сходимость уточнения по всем отражениям (wR2(F2)b 0.1060 0.1052

Остаточный мин./макс., e/A3 0.273/-0.198 0.315/-0.224

■ R1 = Z|Fo - |Fc||/I(Fo); b wR2 = (I[w(Fo2 - Fc2)2]/Z[w(Fo2)2 11/2

184

Приложение Б Спектры хромено[4,3-^]пиримидинов

Рисунок Б.1 - Спектр ЯМР 1Н соединения 2.3a

Рисунок Б.2 - Спектр ЯМР 13C соединения 2.3a

Рисунок Б.3 - Спектр ЯМР 1Н смеси соединений (4R*,4aS*,10bR*)- 2^ и

^*,4а5*,10Ь5*)- 2.4a

Рисунок Б.4 - Спектр ЯМР 13С смеси соединений (4R*,4aS*,10bR*)- 2.3a и

^*,4а5*,10Ь5*)- 2.4a

20-М0Е5У

_Л_1_

• Л. -- •

- ... • * -

■ •I в 1 * -ч «г

Ш

& г' ; -

• •Ф" « * 9 >

9 - ■

► «

▼

—1—■—|—I—|—1—\—I—|—I—|—■—|—I—I—■—|—■—|—I—\—I—|—■—\—I—\—I—|—■—|—

10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 1.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5

Г2(мд)

Рисунок Б.5 - NOESY спектр соединения 2.3а

20-Н0Е5У

л

| |

© - © «ь

■■ ... .н к' : Э

ы а

„ ■ а» О

• и т г"

• аг ж { - в 1 Я

Ф — I1 1:0.34 но' Н сг 3

т — нг » Моа $ 1 !1 !>НТ ] но'^'ЛгЧ) __1___: 1_ он _

10.0 9.5 9.0 В.5

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 '.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0

К(мд)

Рисунок Б.6 - NOESY спектр смеси соединений (4^*,4а^*,10Ь^*)- 2.3а и

(4Я*,4а£*,10Ь£*)- 2.4а

Мг

4а 4

7 9

10а-Т6' -У 4'5' Г -

он _ 1 "1 10 7 4 1 Ме

и •

1 1 И « " а 1

но 7 5^0 , 3"

1 10а 4а | 1 1.

10 .Лшь Н11 6' ж

Г'

1»

♦ и 1

10 н 1(3 п (

» в 1

(1 1

V • |

« в

1 1

-'¡0

100 110 £ 120 130 140 150 160 170 180 190

10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0

12 (мд)

Рисунок Б.7 - НМВС спектр соединения 2.3а

Рисунок Б.8 - Масс-спектр соединения ^Л^Да^ДОЬЗ*)^^

Рисунок Б.9 - Спектр ЯМР 1Н смеси диастереомеров (4Я*,4а£*Д0ЬЯ*)/(4Я*,4а£*Д0Ь£*)-2Ш2Лd в соотношении 2/3

Рисунок Б.10 - Спектр ЯМР 13С (4Я*, 4а£*Д0Ь£*)-2.7й

Рисунок Б.11 - NOESY спектр (4R*,4aS*,10bS*)-2.7d

lOb-M«

10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5

Й (ид)

Рисунок Б.12 - NOESY спектр (4R*,4aS*,10bR*)-2.6e

190

Приложение В

Спектры мониторинга синтеза хромено[4,3-</]пиримидинов

С В

А

и

I ^

I "

:

- г----1

0.98 0.87 0.340.30 0.960?91 0.45 0?76 0.35 0.40^88 0.33 0.84 0^31 0.21 0.26 0.21 1.00 0.330.09 0.88 2.21 0.22 0.50 0.33

и и и и и и и ц и и и и и и и и и ц и и ЦI ц и ц и

"11.0.....10.5.....10.0......9^5.......э!о.......¿!б..............7'5......."?!о.......¿¡5.......б'о.......5^5.......5^0.......^5.......4.0.......з'б.......з'с.......¿'.Б.......¿¡О.......Г 5.......^'.О.......¿¡б"

Слепне а! ЭШ (рргл)

А -система через 1 час реакции; В - чистый (4^*,4а5'*,10Ь^*)-диастереомер 2.3Ь; С - реакционная смесь через 6.5 часов Рисунок В.1 - Сравнение спектров ЯМР 1Н при получении 2.3Ь, 2.4Ь

Голубым цветом выделены сигналы (4^*,5^*,6^*)-В1 для 2.1Ь; оранжевым -

(4£*,5£*,6Я*)-В2 для 2.1Ь Рисунок В.2 - Фрагмент ЯМР 1Н спектра реакционной смеси через 6,5 ч при

получении 2.3Ь, 2.4Ь

10 5.......19.а.......9.5.......Э.'о........8.5.......З.а.......7.5.......7.0.......6.5.......6.0.......5.5.......к'о-'.......4.5.......4.'о.......3.5.......3.0.......2.5'.......2.0.......1.5.......' '

Г.||егп1г.я1.4(114 Гппт)

А - чистый (4^*,4а5'*,10Ь^*)-диастереомер 2.3о; В - практически чистый исходный дигидропиримидин 2.1Ь (система через 1 час реакции); С -

реакционная смесь через 8 часов Рисунок В.3 - Сравнение спектров ЯМР 1Н при получении 2.3о, 2.4о

------ -г----г . ... | . . . I ■ - 1 т-г-г-.---^-.-^уч-,--,--- -■ --,-.■:■■ ■ ■ - ■

Е.С1 4.5 ¿..а 3.5 3.0 2.5 2 0 1.5 1.0

Синим выделены сигналы (4.К*,4а£*Д0ЬК*)-диастереомера 2.3о; оранжевым - (4^*,4а5'*,10Ь £К*)-диастереомера 2.4о; голубым - промежуточные

продукты

Рисунок В.4 - Фрагмент спектра реакционной смеси через 8 часов при

получении 2.3о, 2.4о

192

Приложение Г Спектры этил 4-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-6-арил-2-оксо(тио)гексагидропиримидин-5-карбоксилатов

Рисунок Г.1 - NOESY спектр (4^*,5^*,6^*)-диастереомера 2.8c

Рисунок Г.2 - Спектр ЯМР 13С (4^*,5^*,6^*)-диастереомера 2.8c

5.2 5.0 4.8 4.6 4.4 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 2.6 2.4 2.2 2.0 1В 1.6 1.4 1.2 1,0 0.8

Рисунок Г.3 - Спектры ЯМР 1Н при циклизации (4^*,5^*,6^*)-диастереомера

2.8a в 2^

—I—I—|—■—|—I—I—1—|—I—I—I—|—I—I—I—|—1—|—I—I—I—|—I—1—I—|—1—|—I—I—1—|—I—I—I—|—I—|—I—I—1—|—I—I—

5.2 5.0 4.8 4.6 4.4 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 2.6 2.4 2.2 2.0 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8

Рисунок Г.4 - Спектры ЯМР 1Н при циклизации (4^*,5^*,6^*)-диастереомера

2^ в 2.6с и 2.7с

195

Приложение Д Спектры моно- и диацетилированных соединений

Рисунок Д.1 - Масс-спектр (4R*,4aS*,10bR*)-2.10а

Рисунок Д.2 - Спектр ЯМР 1Н (4R*,4aS*,10bR*)-2.10а

Рисунок Д.3 - Спектр ЯМР 13С (4R*,4aS*,10bR*)-2.10а

Рисунок Д.4 - Спектр ЯМР 1Н (4R*,4aS*,10bR*)-2.11b

Рисунок Д.5 - Спектр ЯМР 13С (4R*,4aS*,10bR*)-2.11b

Рисунок Д.6 - NOESY спектр (4R*,4aS*,10bR*)-2.11b

198

Приложение Е Спектры карбогидразидов

Рисунок Е.1 - Фрагмент масс-спектра (4^*,5^*,6^*)-карбогидразида 2.13a

Рисунок Е.2 - Спектр ЯМР 1H (4R*,5S*,6R*)-2.13b

nh2 I

OH HN. -NH

T

s

<тш............JiU»w—

—r-1-r-'-1-'-1-'-1-'-r-»-1-'-1-'-1-'-1-r-1-'-1-'-1-'-1-»-1-'-Г"

170 160 150 HO 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20

Рисунок Е.3 - Спектр ЯМР 13C (4R*,5S*,6R*)-2.13b

Рисунок Е.4 - NOESY спектр (4Я*,5£*,6Я*)-карбогидразида 2.13b

200

npn^o^eHHe ^ CneKTpw Kap60KHC^0T

IH, b

¿-UI-I 4'OH L 4"l 3-NH ,-. J, 6 i 5 1 A 1..

\ ! i -J 1 > • 1

t 1 i' •

«3 * H • ♦

i • i

■ « • * ir' i i » •

i • Jf a

<1 1 • 1

» it • O H

"I

o NH O 1

i 0

12 11 10

PncyHOK - NOESY cneKTp coegHHeHHa 2.14i

OH

Iaa. 6' 'T4 ST HN Nh J-HÍ1 5" № N 2" 1 0

* a * • 0 lili 1

• i ■

■ B s 1-NH

•

< V ffi *

s

PncyHOK ^.2 - HMBC cneKTp coegHHeHHa 2.14i

201

Приложение И

Спектры 5-ацетилгексагидропиримидин-2-онов(тионов) и хромено[2,3-

^]пиримидин-2-онов(тионов)

Рисунок И.1 - NOESY спектр соединения 2.19f

мнс (2'6' Э'5'

с ' 1 - - 4

л_г:Д1_1Л_1

ОМе 5-Ме

1.1

<

1» о 01