Синтез и свойства гетероциклических производных ферроцена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Родионов, Алексей Николаевич

• Родионов, Алексей Николаевич
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Родионов, Алексей Николаевич

СОДЕРЖАНИЕ.

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ДАННОЙ РАБОТЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Синтез и свойства ферроценилпиримидинов.

1.2. Синтез и свойства ферроценилпиразолов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Ферроценилалкилирование тиопиримидинов.

2.2. АлкилированиеК,К-диметиламинометилферроцена.

2.3. Синтез ферроценилпиразолкарбальдегидов.

2.4. Восстановительное аминирование ферроценилформилпиразолов.

2.5. Синтез ферроцениламинопиразолов.

2.6. Синтез конденсированных ферроценсодержащих гетероциклов.

2.7. Окислительно-восстановительные свойства некоторых гетероциклических производных ферроцена.

2.8. Масс-спектральные данные.

2.10. Рентгеноструктурное исследование производных ферроцена.

2.11. Биологическая активность некоторых синтезированных соединений.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Реагенты и приборы.

3.2. Синтез ферроценил(алкил)тиопиримидинов.

3.3. Синтез ферроценилметиламинокислот.

3.4. Синтез 1-арил-3-ферроценил-1Н-пиразол-4-альдегидов.

3.5. Синтез 1-арил-5-ферроценил-1Н-пиразол-3-альдегидов.

3.6. Синтез 1-арил-5-ферроценил-1Н-пиразол-4-альдегидов.

3.7. Восстановительное аминирование ферроценилпиразолкарбальдегидов.

3.8. Синтез ферроценилпиразоло[1,5-а]пиримидинов.

3.9. Синтез 3-ферроценил-7-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства гетероциклических производных ферроцена»

Уже более полувека активно развивается химия ферроцена. При этом особое внимание в последние три десятилетия уделяется синтезу производных ферроцена, содержащих фармакофорные группы: аминокислоты, пептиды, сахара, нуклеиновые основания и различные гетероциклы. Исследования in vivo и in vitro показали, что многие из них проявляют широкий спектр биологической активности, в том числе противомикробную, антибактериальную, противоанемийную, противоопухолевую и другие. В частности, в лаборатории механизмов реакций ИНЭОС РАН разработаны методы синтеза ферроценилалкилазолов, которые обладают выраженной, сравнимой с используемыми в клинической практике препаратами, противоопухолевой активностью в сочетании с низкой токсичностью. Поэтому целью настоящей работы является разработка препаративных методов синтеза гетероциклических производных ферроцена, исследование их строения физико-химических свойств и биологической активности.

-5

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Многочисленными исследованиями установлено, что замена ароматического ядра в органических соединениях на ферроцен может привести к соединениям, обладающих необычными свойствами, которые отсутствуют или менее выражены в исходной молекуле. Это послужило основной для синтеза самых разнообразных производных ферроцена, многие из которых являются модификацией известных соединений, обладающих полезными свойствами, в которых определенные группы заменены на остаток ферроцена. Так, многие ферроценсодержащие соединения широко изучаются в качестве новых материалов [1], например макромолекулы, содержащие ферроцен, сочетают уникальные оптические, электрические, магнитные и химические свойства полимеров [2,3]. Биоконьюгаты, содержащие металлоцен, представляют собой новый класс биоматериалов, где металлоорганический остаток может выступать в роли чувствительного датчика, хромофорной группы, биологического маркера, редокс метки, каталитическим центром [4]. Большое количество ферроценсодержащих лигандов в настоящее время применяются в координационной химии [1,5], а комплексы переходных металлов с хиральными лигандами широко используются в качестве катализаторов в стереоселективном органическом синтезе [1,6]. В настоящее время проводится огромное число исследований по изучению биологической активности производных ферроцена [715]. Поскольку многие гетероциклические соединения обладают биологической активностью, не удивительно, что синтез ферроценсодержащих гетероциклов и всестороннее изучение свойств таких коньюгатов является актуальным направлением исследований и по сей день.

В настоящее время для получения ферроценсодержащих гетероциклических соединений применяют несколько методов синтеза. Во-первых, это введение ферроценильного фрагмента в гетероцикл, уже содержащий необходимые функциональные группы. К таким реакциям можно отнести ферроценилалкилирование гетероциклов различными агентами, например аммониевыми солями алкилферроценов (а также ферроценилалкильными солями пиридиния), а-галогеналкильными производными ферроцена а также ферроценил(алкил)карбинолами. Этот способ обычно используют для получения ферроценилалкильных производных азолов. Также введение ферроценильного остатка в гетероцикл возможно посредством металлокомплексного катализа. В этом случае исходными соединениями являются сравнительно труднодоступные галогенпроизводные ферроцена. Такие реакции обычно протекают с количественным выходом, однако требуют использования дорогостоящих катализаторов. Другой и, пожалуй, самый распространённый метод заключается в построении из простейших производных ферроцена скелета необходимого гетероцикла и его дальнейшая модификация. Чаще всего для этого используют легкодоступные производные ферроцена — ферроценилкетоны, этинилферроцен и другие различные кислородсодержащие производные ферроцена.

К настоящему времени уже опубликовано несколько обзоров, посвященных методам синтеза и свойствам ферроценсодержащих гетероциклам, которые опубликованы в 70-х и 80-х годах XX века [16,17]. В данном обзоре мы рассматриваем методы синтеза и свойства ферроценил-замещёных пиримидинов и 1,2-азолов (пиразолов, оксазолов и изоксазолов), описанные в литературе за последние 15 лет.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Родионов, Алексей Николаевич

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы синтеза новых гетероциклических и аминокислотных производных ферроцена, с помощью которых получены ферроценсодержащие гетероциклы ряда ферроценилалкилтиопиримидинов, ферроценилазолов и ферроценилпиразоло-пиримидинов, а также аминокислотные производные ферроцена.

2. Предложены селективные методы синтеза изомерных ферроценилпиразол-карбальдегидов и способы их дальнейшей функционализации.

3. Показано, что реакция восстановительного аминирования ферроценилпиразолальдегидов с аминами и аминокислотами (как с рацемическими, так и оптически активными формами) протекает с высокими выходами.

4. Осуществлена реакция конденсации ферроцениламинопиразолов с 1,3-дикарбонильными соединениями, с помощью которой получен ряд новых ферроценилпиразолопиримидинов.

5. В экспериментах irt vivo изучена острая токсичность и противоопухолевая активность двух синтезированных соединений, которые проявили значимый противоопухолевый эффект в сочетании с низкой токсичностью.

-127

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Родионов, Алексей Николаевич, 2010 год

1. A. Togni, Т. Hayashi (Eds.), Ferrocenes: Homogenous Catalysts, Organic Synthesis, Material Science, VCH, Weinheim, 1995, 540 S.

2. S. Barlow, D. O'Hare, С hem. Rev., "Metal-Metal Interactions in Linked Metallocenes", 1997, 97, 637-670.

3. K. Kulbaba, I. Manners, "Polyferrocenylsilanes: Metal-Containing Polymers for Materials Science, Self-Assembly and Nanostructure Applications", Macromol. Rapid Commun., 2001, 22,711-724.

4. T. Moriuchi, T. Hirao, "Ferrocene-Peptide Bioconjugates", Top. Organomet. Chem., 2006, 17, 143-175.

5. W.R. Cullen, J.D. Woollins, "Ferrocene-containing metal complexes", Coord. Chem. Rev., 1981, 39,1-30.

6. T.J. Colacot, "A Concise Update on the Applications of Chiral Ferrocenyl Phosphines in Homogeneous Catalysis Leading to Organic Synthesis", Chem. Rev., 2003, 103, 3101-3118.

7. C. Biot, G. Glorian, L.A. Maciejewski, J.S. Brocard, "Synthesis and Antimalarial Activity in Vitro and in Vivo of a New Ferrocene-Chloroquine Analogue", J. Med. Chem., 1997, 40, 3715-3718.

8. D. Osella, M. Ferrali, P. Zanello, F. Laschi, M. Fontani, C. Nervid, G. Cavigiolio, "On the mechanism of the antitumor activity of ferrocenium derivatives", Inorg. Chim. Acta, 2000, 306, 42-48.

9. G. Jaouen, S. Top, A. Vessinres, R. Alberto, "New paradigms for synthetic pathways inspired by bioorganometallic chemistry", J. Organomet. Chem., 2000, 600,23-36.

10. D.R. van Staveren, N. Metzler-Nolte, "Bioorganometallic Chemistry of Ferrocene", Chem. Rev., 2004,104, 5931-5985.

11. E.W. Neuse, "Macromolecular Ferrocene Compounds as Cancer Drug Models", J. Inorg. Organomet. Polym. Mat., 2005, 15, 3-32.

12. C.S. Allardyce, A. Dorcier, C. Scolaro, P.J.Dyson, "Development of organometallic (organo-transition metal) pharmaceuticals", Appi. Organomet. Chem., 2005, 19, 1-10.

13. G. Jaouen, W. Beck, M.J. McGlinchey, in: G. Jaouen (Ed.), Bioorganometallics: Biomolecules, Labeling, Medicine, Wiley-VCH, Weinheim, 2006.

14. M.F.R. Fouda, M.M. Abd-Elzaher, R.A. Abdelsamaia, A.A. Labib, "On the medicinal chemistry of ferrocene", Appl. Organomet. Chem., 2007, 21, 613-625.

15. O. Payen, S. Top, A. Vessinres, E. Brûlé, M.-A. Plamont, M.J. McGlinchey, H. Muller-Bunz, G. Jaouen, "Synthesis and Structure-Activity Relationships of the First Ferrocenyl

16. Aryl-Hydantoin Derivatives of the Nonsteroidal Antiandrogen Nilutamide", J. Med. Chem., 2008,51, 1791-1799.

17. A.R. Katritzky, A.J. Boulton (eds.), "Advances in heterocyclic chemistry", New York and London, Academic press, v. 13,1971,453 s.

18. Xu, C.; Gong, J. F.; Wu, Y. J. Tetj-ahedron Lett. 2007, 48,1619.

19. Yu.I. Puzin, R.Kh. Yumagulova, V.A. Kraikin, Eur. Polym. J., 2001, vol. 37, no. 9, pp. 1801-1812.

20. Kraikin, V.A., Ionova, I.A., Puzin, Yu.I., et al., Vysoko-mol. Soedin., Ser. A, 2000, vol. 42, no. 9, pp. 1569-1573.

21. Islamova, R.M., Puzin, Yu.I., Fatykhov, A.A., et al., Vysokomol. Soedin. B, 2006, vol. 48, no. 6, pp. 1014-1018.

22. Islamova, R.M., Sadykova, G.R., Puzin, Yu.I., et al., Vysokomol. Soedin., Ser. B, 2008, vol.50, no. 5, pp. 938-944.

23. Islamova, R.M., Sadykova, G.R., Ionova, I.A., et al., Vysokomol. Soedin., Ser. B, 2009, vol.51, no. 7, pp. 1204-1210.

24. J. Acker, D. Mirelman, Exp.Parasitol., 2005,110, 170-172.

25. M.S. Manhas, S.N. Ganguly, S . Mukherjee, A.K. Jain, A.K. Bose, Tetrahedron Lett., 2006, 47,2423.

26. Nan-Yan Fu, Yao-Feng Yuan, Mei-Li Pang, Ji-Tao Wang, Clovis Peppe, "Indium(III) halides-catalyzed preparation of ferrocenedihydropyrimidinones", J. Organomet. Chem., 2003, 672, 52-57.

27. A. Csámpai, A.Z. Gyorfi, Gy.I. Túrós, P. Sohár, "Application of Biginelli reaction to the synthesis of ferrocenylpyrimidones and 3.-ferrocenophane-containing pyrimido[4,5-d]pyrimidinediones", J. Organomet. Chem., 2009, 694, 3667-3673.

28. С. Fehér, Л. Kuik, L. Mark, L. Kollár, R. Skoda-Foldes, "A two-step synthesis of ferrocenyl pyrazole and pyrimidine derivatives based on carbonylative Sonogashira coupling of iodoferrocene", J. Organomet. Chem., 2009, 694, 4036-4041.

29. Arellano, P. Sharma, J.L. Arias, A. Toscano, A. Cabrera, N. Rosas, "First catalytic synthesis of 7-ferrocenyI-2,4-dioxopyrido 2,3-d.pyrimidines derivatives in water", J. Mol. Cat. A: Chemical, 2007,266,294-299.

30. T. Mochida, F. Shimizu, H. Shimizu, K. Okazawa, F. Sato, D. Kuwahara, "Ferrocenyl-pyrazole A versatile building block for hydrogen-bonded organometallic supramolecular assemblies", J. Organomet. Chem., 2007, 692, 1834-1844.

31. M. Sato; S. Ebine, S. Akabori, Synthesis, 1981, 472.

32. M. Herberhold, M. Ellinger, W. Kremnitz, J. Organomet. Chem., 1983, 241, 227-240.

33. V.H. Purecha, N.S. Nandurkar, B.M. Bhanage, J.M. Nagarkar, "Copper bis(2,2,6,6-tetra-methyl-3,5-heptanedionate) catalyzed synthesis of N-substituted ferrocenes", Tetrahedron Letters, 2008,49, 1384-1387.

34. C. Feher, A. Kuik, L. Mark, L. Kollar, R. Skoda-Foldes, "A two-step synthesis of ferrocenyl pyrazole and pyrimidine derivatives based on carbonylative Sonogashira coupling of iodoferrocene", J. Organomet. Chem:, 2009, 694, 4036-4041.

35. M. Zora, M. Goormen, "Synthesis of ferrocenyl pyrazoles by the reaction of (2-formyl-l-chlorovinyl)ferrocene with hydrazines", J. Organomet. Chem., 2007, 692, 5026-5032.

36. M. Zora, A. Nur Pinar, M. Odabasoglu, O. Biiyukgtingor, G. Turgut, "Synthesis of ferrocenyl pyrazoles by the reaction of 3-ferrocenylpropynal with hydrazinium salts", J. Organomet. Chem., 2008, 693, 145-154.

37. J. Polin, H. Schottenberger, in: R.K. BoeckmanJr. (Ed.), Organic Syntheses, vol. 73, Wiley, New York, 1996, p. 262.

38. G. Doisneau, G. Balavoine, T. Fillebeen-Khan, J. Organomet. Chem., 1992, 425, 113.

39. A. Auffrant, F. Diederich, Helv. Chim. Acta, 2004, 87, 3085.

40. X. Wu, P. Wilairat, M. L. Go, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2002, 12, 2299 -2302.

41. L. Barfod, K. Kemp, M. Hansen, A. Kharazmi, Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 545 -555.

42. G. Saydam, H.H. Aydin, F. Sahin, O. Kucukoglu, E. Erciyas, E. Terzioglu, F. Buyukkececi, S.B. Omay, Leukemia Res., 2003, 27, 57- 64.

43. V. Kudar, V. Zsoldos-Mady, K. Simon, A. Csampai, P. Sohar, "Synthesis, IR-, NMR- and X-ray investigations on some novel N-hetaryl-dihydro-pyrazolyl ferrocenes. Study on ferrocenes, part 16", J. Organomet. Chem., 2005, 690, 4018-4026.

44. V. Zsoldos-Mady, O. Ozohanics, A. Csampai, V. Kudar, D. Frigyes b, P. Sohar, "Ferrocenyl pyrazolines: Preparation, structure, redox properties and DFT study on regioselective ring-closure", J. Organomet. Chem., 2009, 694,4185-4195.

45. Toldy, U. Feh r, S. Lendvay, J. Hem. Soc., 1957, 151, 805 -809.

46. Биометаллоорганическая химия; пер. с англ. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010.-494 с.

47. М.Д. Машковекий. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна», 2007, 1206 с.

48. А.А. Сименел, Дисс. канд. хим. наук, ИНЭОС РАН, М., 2002.

49. S.C. Nigam, G.S. Saharia, H.R. Sharma. Studies in heterocyclic compounds, "Synthesis and in vitro screening of 4,6-dimethyl-5-(arylaso-.V-substituted /7-sulphamylbenzeneazo) pyrimidine-2-thiols", J. Ind. Chem. Soc., 60,1983, 583

50. D.G. Crosby, R.V. Berthold, H.E. Johnson, "2-Mercaptopyrimidine", Org. Synth., Wiley, New York, vol. 43,1963, 68.

51. A. v. Merkatz, "Zur Kenntnis der Pyrimidine", Ber. Deutsch. Chem. Ges., v. 52,1919, 869.

52. Хрущева H.C., Соколов В.И., "Синтез многоцелевых интермедиатов ферроценового ряда: восстановительное аминирование ферроценкарбальдегида", Изв. АН, Сер.-хим., т.4,2004, 794-798.

53. D.R. van Staveren, N. Metzler-Nolte, "Bioorganometallic Chemistry of Ferrocene", Chem. Rev., 104, 2004, 5931.

54. Joksovic M., Ratkovic Z., Vukicevic M., Vukicevic D., "Syntehesis of 1/i-ferrocenyl-l-fenyl-4-substituted pyrazoles", Synlett, v. 16,2006, 2581.

55. M. Lacan, V. Rapic, "Ferrocene compounds. I. Acetylferrocene and diethyl oxalate condensation products and their derivatives", Croat. Chem. Acta, v. 42,1970, 411-416.

56. D. Lednicer, C.R. Hauser, "Ferrocenylacetonitrile", Org. Synth., Wiley, New York, vol. 40, 1960, 45-46.

57. Коридзе A.A., Вишнякова Т.П., "Синтез ферроценовых ^-нитрилов", Журн. общ. химии, 1969, 922-923.

58. A.J. Deeming, Comprehensive Organometallic Chemistry, G. Wilkinson, F.G.A. Stone, E.W. Abel (eds.), Pergamon Press, 1982,481.

59. Yu.S. Nekrasov, D.V. Zagorevskii, "Stereochemical effects in mass spectrometry of transition metal 7r-complexes", Org. Mass Spectrom., 26,1991, 73.

60. J. Muller, "Decomposition of organometallic complexes in the mass spectrometer", Angew. Chem. Int. Ed., 11,1972, 653.

61. Garmaise D. L., Schwartz R., McKay A. F., "Amino acids. VI. Preparation and chemistry of G)-carbalkoxyalkyl isothiocyanates", J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 3332.