Синтез и свойства биологически активных соединений, содержащих NO-донорный фрагмент тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, доктор химических наук Серков, Игорь Викторович

• Серков, Игорь Викторович
• доктор химических наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор химических наук Серков, Игорь Викторович

содержащие органические нитраты.

1.1. Введение.

1.2. Окись азота. Биосинтез в организме и механизм действия.

1.3. Экзогенные доноры оксида азота.

1.4. Противовоспалительные препараты.

1.5. Препараты для лечения нейродегенеративных заболеваний.

1.6. Антиоксиданты.

1.7. Карнитин.

1.8. Олеаноловая кислота.

1.9. Гибридные кардиопрепараты.

1.10. Другие гибридные соединения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства биологически активных соединений, содержащих NO-донорный фрагмент»

Создание эффективных лекарственных средств — фундаментальная проблема современной медицинской химии. В последнее время.активно разрабатывается концепция многофункциональных лекарств. Эта концепция противостоит понятию лекарственного средства как «магической пули» с максимальной селективностью, действующего на одну, строго определённую мишень. Для многофункциональных лекарств характерна широта фармакологического действия и способность взаимодействовать с несколькими мишенями, что существенно , повышает их эффективность. Структура молекулы многофункционального лекарственного препарата содержит несколько фармакофоров, действие которых дополняет друг друга. Такие препараты имеют более предсказуемый фармако-кинетический профиль по сравнению с одновременно вводимыми несколькими селективными лекарствами, у них существенно снижен риск несовместимости с другими препаратами за счёт уменьшения количества прописываемых пациенту лекарств, и, наконец, пациенты психологически больше доверяют таким препаратам. Одним из направлений в. создании многофункциональных соединений является введение в молекулу известного лекарственного препарата фрагмента генератора оксида азота (N0). Оксид азота — химически активное соединение, непрерывно продуцируется в организме из аминокислоты аргинина с помощью Ж)-синтаз и является внутри- и межклеточным мессенджером со многими важными биохимическими и физиологическими свойствами. Эта маленькая, молекула не только передает биохимические сигналы, влияя, таким образом, на различные биологические системы, включая центральную нервную, сердечно-сосудистую и иммунную системы, но и действует как важный регулятор основных клеточных процессов. Нарушение биосинтеза и метаболизма оксида азота приводит к тяжелым заболеваниям, таким как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, астма, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгейме-ра, болезнь Паркинсона), диабет и многие другие. Введение Ж)-донорного фрагмента придает известному препарату новые свойства за счет активации физиологических механизмом, опосредуемых NO, и предотвращения различных патологий, вызванных отсутствием или недостатком генерации NO. Такая модификация существенно изменяет фармакологические свойства лекарственных веществ, расширяя области их применения и снижая, в большинстве случаев, присущие немодифицированным соединениям побочные эффекты. Это увеличивает фармакологический потенциал и эффективность лекарственного препарата.

К началу наших исследований были известны лишь несколько соединений, которые можно отнести к многофункциональным органическим нитратам (например, никорандил). Поэтому разработка новых и развитие существующих методов создания гибридных препаратов, содержащих остаток органического нитрата, разработка способов введения NO-донорной группировки в молекулу биологически активного соединения, синтез соответствующих библиотек многофункциональных веществ была и остаётся актуальной задачей биоорганической и медицинской химии в плане создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов, а так же вносит существенный вклад в познание химических свойств биологически активных соединений и в теорию дизайна потенциальных лекарственных препаратов.

Данная работа является частью плановой тематики Института физиологически активных веществ РАН и выполнялась в соответствии с общесоюзной программой АН СССР «Простагландин», государственной научно-технической программой «Атеросклероз», поддержана грантами РФФИ 94-03-09326-а «Разработка новых способов синтеза эфиров и тиоэфиров природных простагланди-нов», 00-04-48797-а «Исследование молекулярного механизма и нейрорецеп-торной активности эндогенных каннабиноидов и их нитроэфиров как новых эффективных биорегуляторов и потенциальных нейрокорректоров», 02-04-22002-НЦНИа (PICS 1582) «Изучение отношений структура-активность в ряду новых производных полиненасыщенных жирных кислот как потенциальных нейропротекторов», 04-04-49515-а «Эфиры полиненасыщенных жирных кислот. Синтез и исследование их влияния на ионные каналы в мембране нервных клеток».

Цель и задачи работы.

Основная цель данной работы - разработка подходов и способов создания гибридных многофункциональных физиологически активных соединений, содержащих Ж)-донорный фрагмент, на основе биологически активных спиртов как основы новых потенциальных высокоэффективных лекарственных препаратов в рамках фундаментальной проблемы биоорганической химии - установление связи между структурой биологических соединений и их физиологической активностью. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1 - разработка общих способов введения М>донорной группировки на основе нитратов спиртов в молекулы биологически'активных соединений;

2 - синтез модифицированных соединений содержащих МЭ-донорную группировку на основе различных классов фармакологически значимых агентов;

3 - изучение фармакологических свойств синтезированных соединений.

Научная новизна.

Разработаны новые конструкции и способы создания гибридных многофункциональных физиологически активных соединений на основе нитратов биологически активных спиртов - ИО-донорных фармакофоров. Разработаны способы синтеза эфиров и амидов простагландинов и полиненасыщенных жирных кислот с нитратами спиртов и аминоспиртов. Показана универсальность разработанных способов введения МЗ-донорных группировок на основе нитратов биологически активных спиртов. Впервые синтезированы нитраты природных гидроксиаминокислот и пептиды на их основе. Впервые описано нитрование аллильной гидроксильной группы в молекуле простагландина. Проведено исследование биологических свойств синтезированных гибридных соединений и изучено влияние Ж)-донорного фрагмента на их физиологическую активность. Таким образом, создано новое направление в конструировании новых многофункциональных лекарственных препаратов.

Практическая значимость работы.

На основе предложенных методов получения гибридных соединений, содержащих нитраты биологически активных спиртов как Ж)-донорный фрагмент, синтезированы 1,3-динитроглицериновые и нитроэтиленгликолевые эфиры, а также амиды с нитроаминоспиртами ряда физиологически активных соединений. В качестве исходных фармакофоров были использованы проста-гландины, полиненасыщенные жирные кислоты, нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота), це-фалоспорин О. Это означает, что разработанные методы применимы к разнообразным классам биологически активных соединений и могут использоваться при создании гибридных препаратов и с другими фармакофорами. Разработаны препаративные способы синтеза нитросерина и нитротреонина. Проведено нитрование аллильной гидроксильной группы в молекуле простагландина и синтезированы 15-Онитраты простагландинов. Предложено использовать триметил-силильную защитную группу для синтеза фторангидридов простагландинов, которые были использованы при получении производных по карбоксильной группе. Показано, что введение Ж)-донорной группировки в молекулу фарма-кофора резко меняет фармакологические свойства последнего с уменьшением побочных эффектов, что открывает путь к направленному конструированию новых лекарственных препаратов. Так, созданная на основе 1,3-динитроглице-ринового эфира простагландина Е] мазь оказалась эффективной при лечении ожоговых травм у экспериментальных животных.

На защиту выносится.

1. Разработанные конструкции и способы создания гибридных многофункциональных физиологически активных соединений на основе нитратов биологически активных спиртов - ТчЮ-донорных фармакофоров.

2. Разработаные способы синтеза гибридных соединений на основе проста-гландинов и полиненасыщенных жирных кислот, содержащих нитроксигруппу в качестве Ж)-донорного фрагмента.

3. Нитрование аллильной гидроксильной группы в молекуле простагландина.

4. Разработанные способы синтеза нитратов гидроксиаминокислот и дипепти-дов на их основе.

5. Синтезированные гибридные соединения, содержащие нитроксигруппу, на основе антибиотиков и ряда нестероидных противовоспалительных средств.

6. Данные о фармакологических свойствах синтезированных соединений.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Серков, Игорь Викторович

выводы

1. На основе созданной концепции гибридных соединений, содержащих N0-донорный фрагмент, разработаны общие схемы их синтеза как с помощью линкеров, несущих NO-донорную группу, так и в безлинкерном варианте.

2. Показана универсальность разработанных методов введения NO-донорного фрагмента на основе биологически активных спиртов.

3. Разработаны способы синтеза гибридных соединений на основе простаглан-динов и полиненасыщенных жирных кислот, содержащих нитроксигруппу в качестве NO-донорного фрагмента. Впервые предложено использовать три-метилсилильную защиту в синтезе фторангидридов простагландинов.

4. Впервые описано нитрование аллильной гидроксильной группы в молекуле простагландина и синтезированы 15-нитраты 11-дезокси-ПГЕ1 и его метилового эфира.

5. Синтезированы новые гибридные соединения, содержащие нитроксигруппу, на основе антибиотиков и ряда нестероидных противовоспалительных средств.

6. Разработаны способы синтеза нитратов гидроксиаминокислот и впервые синтезированы нитраты L- и D-серина и L-треонина, а также дипептиды на их основе.

7. Проведенные биологические исследования на моделях in vitro и in vivo показали, что добавление NO-донорных группировок в молекулу простагландина или полиненасыщенной жирной кислоты резко меняет профиль действия последних, усиливая фармакологически полезные свойства и снижая побочные эффекты. Так динитроглицериновый эфир ПГЕ2 показал увеличенную более чем в 20 раз бронхолитическую активность по сравнения с немодифи-цированным ПГЕ2, а динитроглицериновый эфир ШТ2(Х на порядок превосходил природный ПТТ2а как констриктор мышц изолированной матки крысы. Введение динитроглицериновой группы в молекулу природного простагландина превратило последние из вазоконстрикторов в вазоделататоры по отношению к препаратам изолированной аорты. Введение динитроглицери-новой группы в молекулы полиненасыщенных жирных кислот придаёт им способность ингибировать агрегацию тромбоцитов человека. Включение в молекулу арахидоновой кислоты динитроглицеринового фрагмента привело к полной потере этой кислотой проагрегационных свойств и превратило ее в антиагрегант.

8. Разработанная на основе 1,3-динитроглицеринового эфира ПГЕ1 композиция была эффективной при лечении ожоговых травм у экспериментальных животных.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Серков, Игорь Викторович, 2010 год

1. Hopkins A.L. Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery // Nature Chem. Bio. - 2008. - Vol. 4, № 11. - p. 682-690.

2. Drews J. Case histories, magic bullets and the state of drug discovery // Nature Rev. Drug Discov. 2006. - Vol. 5, № 8 - P. 635-640.

3. Gershell L.J., Atkins J.H. A brief history of novel drug discovery technologies // Nature Rev. Drug Discov. 2003. - Vol. 2, № 4. - P. 321-327.

4. Dogne J.-M., Hanson J., Supuran C., Pratico D. Coxibs and cardiovascular side-effects: from light to shadow // Curr. Pharmac. Design. 2006. - Vol. 12. - P. 971— 975.

5. Linker R.A., Kieseier B.C., Gold R. Trends in pharmacological sciences // Trends Pharm. Sci. 2008. - Vol. 29, № 11. - P. 558-565.

6. Morphy R., Kay С., Rankovic Z. From magic bullets to designed multiple ligands // Drug Discov. Today. -2004. Vol. 9. - P. 641-651.

7. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO) // Москва: Вузовская книга, 2004.-359 с.

8. Furchgott R.F., Zawadski J. V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial muscle by acetylcholine // Nature. 1980. - Vol. 288. - P. 373-376.

9. Furchgott R.F., Cherry P.D., Zawadzki J. V., Jothianandan D. Endothelial cells as mediators of vasodilation of arteries // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1984. - Vol. 6. -P. S336-S343.

10. SoRelle R. Nobel Prize awarded to scientists for nitric oxide discoveries // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 2365-2366.

11. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs C.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43. - P. 109-142.

12. Ignarro L.J., Buga G.M., Wood K.S., Byrns R.E., Chaudhnri G. Endothelium-de-rived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - Vol. 84, № 24. - P. 9265-9269.

13. Moncada S., Higgs C.A. The L-arginine nitric oxide pathway // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 2002-2012.

14. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности // Биохимия. 2002. - Т. 67, № 3. - С.353-376.

15. Kwon N.S., Nathan С.F., Stuehr D.J. Reduced biopterin as a cofactor in the generation of nitrogen oxides by murine macrophages // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264.-P. 20496-20501.

16. Stuehr D.J., Kwon N.S., Nathan C.F., Griffith O.W., Feldman P.L., Wiseman J. N-omega-hydroxy-L-arginine is an intermediate in the biosynthesis of nitric oxide from L-arginine // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266, № 10. - P. 6259-6263.

17. Mayer В., Hemmens B. Biosynthesis and action of nitric oxide in mammalian cells // Trends Biochem. Sci. 1997. - Vol. 22, № 12. - P. 477-481.

18. Moncada S., Higgs C.A., Furchgott R. International union in pharmacology nomenclature in nitric oxide research // Pharmacol. Rev. 1997. - Vol. 49. - P. 137-142.

19. Nathan C., Xie Q-W. Nitric oxide synthases: roles, tolls, and controls // Cell. -1994. -Vol. 78.-P. 915-918.

20. Tatoyan A., Giulivi C. Purification and characterization of a nitric-oxide synthase from rat liver mitochondria // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 11044-11048.

21. Sethi S., Dikshit M. Modulation of polymorphonuclear leukocytes function by nitric oxide // Thrombosis Research. 2000. - Vol. 100. - P. 223-247.

22. Schmidt H.H.H.W., Walter U. NO at work // Cell. 1994. - Vol. 78. - P. 919-925.

23. BeckK.F., Eberhardt W., FrankS., Huwiler A., Messmer U.K., Muhl H., Pfeilsc-hifter J. Inducible NO synthase: role in cellular signaling // J. Exp. Biol. 1999. -Vol. 202.-P. 645-653.

24. Weitzberg E., Lundberg J. O. Nonenzymatic nitric oxide roduction in humans // Nitric Oxide: Biology and Chemistry. 1998. - Vol. 2, № 1. - P. 1-7.

25. Ignarro L.J. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived nitric oxide // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1990. - Vol. 30. - P. 535-560.

26. Ignarro L.J. Heme-dependent activation of guanylate cyclase by nitric oxide: a novel signal transduction mechanism // Blood Vessels. 1991. - Vol. 28. — P. 67—73.

27. Hobbs A.J. Soluble guanylate cyclase: the forgotten sibling // Trends Pharmacol. Sci.- 1997.-Vol. 18.-P. 484-91.

28. Schlossmann J., Hofmann F. cGMP-dependent protein kinases in drug discovery //DrugDiscov. Today. -2005. Vol. 10. - P. 627-634.

29. Schmidt H.H.H.W., Lohmann S.M., Walter U. The nitric oxide and cGMP signal transduction system: regulation and mechanism of action // Biochim. Biophys. Acta. 1993.-Vol. 1178.-P. 153-175.

30. Moncada S., Bolanos J.P. Nitric oxide, cell bioenergetics and neurodegeneration // J. Neurochem. 2006. - Vol. 97. - P. 1676-1689.

31. Brunori M., Giuffre A., Sarti P., Stubauer G., Wilson M.T. Nitric oxide and cellular respiration // Cell Mol. Life Sci. 1999. - v 56. - P. 549-557.

32. Wiesinger H. Arginine metabolism and the synthesis of nitric oxide in the nervous system//Prog. Neurobiol. -2001. Vol. 64, № 4. -P. 365-391.

33. Luo Z.D., Cizkova D. The role of nitric oxide in nociception // Curr. Rev. Pain. -2000. Vol. 4, № 6. - P. 459-466.

34. Garthwaite J., Charles S.L., Chess-Williams R. Endotheliumderived relaxing factor release on activation of NMDA receptors suggests a role as intercellular messenger in the brain // Nature. 1988. - Vol. 336. - P. 385-387.

35. Hibbs J.B.Jr., Taintor R.R., Vavrin Z., Rachlin E.M. Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophage effector molecule // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. -Vol. 157.-P. 87-94.

36. Stuehr D.J., Nathan C.F. Nitric oxide: a macrophage product responsible for cy-tostasis and respiratory inhibition in tumour target cells // J. Exp. Med. — 1989. Vol. 169.-P. 1543-1555.

37. Akaike T. Role of free radicals in viral pathogenesis and mutation // Rev. Med. Virol.-2001.-Vol. 11, №2.-P. 87-101.

38. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. 1987. -Vol. 327.-P. 524-526.

39. Radomski M.W., Palmer R.M., Moncada S. An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1990. Vol. 87. -P. 5193-5197.

40. Bath P.M.W., Hassal D.G., Gladwin A.M., Palmer R.M.J., Martin J.F. Nitric oxide and prostacyclin: Divergence of inhibitory effects on monocyte chemotaxis and adhesion to endothelium in vitro // Arterioscler. Thromb. 1991. - Vol. 11. - P. 254260.

41. Garg U.C., HasidA. Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic gu-anosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 83. - P. 1774-1777.

42. Nakaki T., Nakayama M., Kato R. Inhibition by nitric oxide and nitric oxide-producing vasodilators of DNA synthesis in vascular smooth muscle cells // Eur. J. Pharmacol. 1990. - Vol. 189. - P. 347-353.

43. Brorson J.R., Schumacker P.T., Zhang H. Nitric oxide acutely inhibits neuronal energy production. The Committees on Neurobiology and Cell Physiology // J. Neurosci. 1999. - v 19. - P. 147-158.

44. Brown G.C. Nitric oxide and mitochondrial respiration // Biochim. Biophys. Acta-Bioenergetics. 1999. - Vol. 1411. - P. 351-369.

45. Jourd'heuil D., Grisham M.B., Granger D.N. Nitric oxide and the gut // Curr. Gastroenterol. Rep. 1999. - Vol. 1, № 5. - P. 384-388.

46. Lipton S.A. Neuronal protection and destruction by NO // Cell Death Differ. -1999.-Vol. 6.-P. 943-951.

47. Lipton S.A., Choi Y.B. A redox-based mechanism for the neuroprotective and neurodestructive effects of nitric oxide and related nitroso-compounds // Nature. -1993. Vol. 364. - P. 626-632.

48. Wimalawansa S.J. Nitric oxide: new evidence for novel therapeutic indications // Expert Opin. Pharmacother. 2008. - Vol. 9. - P. 1935-1954.

49. Гранин В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) // Успехи химии. 1997. -Т. 66, № 8. - С. 792-807.

50. Граник ВТ., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота (химический аспект) // Изв. АН, Сер.хим. 2002. - № 8. - С. 1268-1313.

51. Everett S.A., Smith К.А., Patel К.В., Dennis M.F., Stratford M.R.L., Wardman P. Nitric oxide involvement in the toxicity of hydroxyguanidine in leukaemia HL60 cells//Br. J. Cancer. 1996. - Vol. 74. //P. S172-S176.

52. Bailey D.M., DeGrazia C.G., Lape B.E., Frering R., Fort D., Skulan T. Hydroxy-guanidines. New class of antihypertensive agents // J. Med. Chem. 1973. - Vol. 16, №2.-P. 151-156.

53. Fukuto J.M., Chaudhuri G. Inhibition of constitutive and inducible nitric oxide synthase: potential selective inhibition I I Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. 1995. -Vol. 35.-P. 165-194.

54. Машковский М.Д. Лекарственные средства // Москва: Медицина, 1993. — Т. 1.-731 с.

55. Левина В.И., Данилов А.В., Григорьев Н.Б. Использование реакции образования нитропруссид-иона для непрямого полярографического детектирования соединений, генерирующих окись азота//Хим. фарм. журн. 1995. - Т. 29, № 8. -С. 55-59.

56. Rehse К., Shahrouri Т. New NO donors with antithrombotic and vasodilatingactivities, part 25. Hydroxylamine derivatives // Arch. Pharm. (Weinheim). 1998. -Vol. 331.-P. 365-367.

57. Koikov L.N., Alekseeva N. V., Lisitza E.A., Krichevsky E.S., Grigoriev N.B., Dani-lovA.V., Severina I.S., Pyatakova N.V., Granik V.G. Oximes, amidoximes and hydroxamic acids as nitric oxide donors // Mend. Commun., 1998. Vol. 8, № 4. - P. 165168.

58. Wang P.G., Xian M., Tang X., Wu X, Wen Z., Саг Т., Janczuk A.J. Nitric oxide donors: chemical activities and biological applications // Chem.Rev. 2002. -Vol. 102, P. 1091-1134.

59. Харкевич Д.А. Фармакология // Москва: ГЭОТАР Медицина, 1999. 527 с.

60. Brunton T.L. On the use of nitrite of amyl in angina pectoris // Lancet. 1867. -Vol. 2.-P. 97-98.

61. Schonafinger К,J. Heterocyclic NO prodrugs // Farmaco. 1999. — Vol. 54. -P. 316-320.

62. Feelisch M. The use of nitric oxide donors in pharmacological studies // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998. - Vol. 358. - P. 113-122.

63. Bohn H., Beyerle R., Martorana P.A., Schonafinger K. CAS 936, a novel sydno-imine with direct vasodilating and nitric oxide-donating properties: effects on isolated blood vessels // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991 - Vol. 18. - P. 522-527.

64. Megson I.L. Nitric oxide donor drugs // Drugs Future. 2000. - Vol. 25. - P. 701.

65. Feelisch M., Schonafinger K., NoackE. Thiol-mediated generation of nitric oxide accounts for the vasodilator action of furoxans // Biochem. Pharmacol. 1992. -Vol. 44.-P. 1149-1157.

66. Medana C., Ermondi G., Fruterro R., Di Stilo A., Ferretti A., Gasco A. Furoxansas nitric oxide donors. 4-Phenyl-3-furoxancarbonitrile: thiol-mediated nitric oxide release and biological evaluation // J. Med. Chem., 1994. ~ Vol. 37, № 25. P. 44124416.

67. Sorb a G., Medana C., Fruttero R., Cena C., Di Stilo A., Galli U., Gasco A. Water soluble furoxan derivatives as NO prodrugs // J. Med. Chem. 1997. - Vol. 40, № 4. -P. 463-469.

68. Bertinaria M. H3 receptor ligands: new imidazole H3-antagonists endowed with NO-donor properties // II Farmaco. 2003. - Vol. 58, № 3. - P. 279-283.

69. Lolli M.L., Cena C., Medana C., Lazzarato L., Morini G., Coruzzi G., Manarini S., Fruterro R, Gasco A. A new class of Ibuprofen derivatives with reduced gastrotoxi-city // J. Med. Chem. 2001. - Vol. 44, № 21. - P. 3463-3468.

70. Nirode W.F., Luis J.M., Wicker J.F., Wachter N.M. Synthesis and evaluation of NO-release from symmetrically substituted furoxans // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2006.-Vol. 16.-P. 2299-2301.

71. Ghigo D., Heller R., Calvino R., Alessio P., Fruttero R., Gasco A., BosiaA., Pes-carmona G. Characterization of a new compound, S3 5b, as a guanylate cyclase activator in human platelets // Biochem. Pharmacol. 1992. - Vol. 43, № 6. - P. 12811288.

72. Oae S., Shinhama K. Organic thionitrites and related substances // Org. Prep. Proc. Int.- 1983.-Vol. 15.-P. 165-198.

73. Konorev E.A., Kalyanaraman B., Hogg N. Modification of creatine kinase by S-nitrosothiols: S-nitrosation vs. S-thiolation // Free Radic. Biol. Med. 2000. -Vol. 28.-P. 1671-1678.

74. Askew S.C., Barnett D.J., McAninly J., Williams D.L.H. Catalysis by Cu2+ of nitric oxide release from S-nitrosothiols (RSNO) // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1995. -Vol. 2.-P. 741-745.

75. Williams D.L. S-nitrosothiols and role of metal ions in decomposition to nitric oxide // Methods Enzymol. 1996. - Vol. 268. - P. 299-308.

76. Singh R.J., Hogg N., Joseph J., Kalyanaraman B. Mechanism of nitric oxide release from S-nitrosothiols //J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 18596-18603.

77. Wang P.G., Xian M., Tang X.P., Wu X.J., Wen Z, Cai T.W., Janczuk A.J. Nitric oxide donors: chemical activities and biological applications I I Chem. Rev., 2002.1. Vol. 102.-P. 1091-1134.

78. Hogg N. The kinetics of S-Transnitrosation a reversible second-order reaction // Anal. Biochem. - 1999 - Vol. 272. - P. 257-262.

79. PatelRP., HoggN., Spencer N.Y., Kalyanaraman B., Matalon S., Darley-Usmar V.M. Biochemical characterization of human S-nitrosohemoglobin: Effects on oxygen binding and and transnitrosation // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 15487-15492.

80. Meyer D.J., Kramer H., Ozer N., Coles B., Ketterer B. Kinetics and equilibria of S-nitrosothiol-thiol exchange between glutathione, cysteine, penicillamines and serum albumin // FEBS Lett. 1994. - Vol. 345. - P. 177-180.

81. Stamler J.S. S-nitrosothiols and the bioregulatory actions of nitrogen oxides through reactions with thiol groups // Curr. Topics Microbiol. Immunol. 1995. -Vol. 196.-P. 19-36.

82. Arnelle D.R., Stamler J.S. NO+, NO*, and NO- donation by S-nitrosothiols: implications for regulation of physiological functions by S-nitrosylation and acceleration of disulfide formation // Arch. Biochem. Biophys. 1995. - Vol. 318. - P. 279-285.

83. Hogg N., Singh R.J., Kalyanaraman B. The role of glutathione in the transport and catabolism of nitric oxide // FEBS Lett. 1996. - Vol. 382. - P. 223-228.

84. Wong P.S., Hyun J., Fukuto J.M., Shirota F.N., DeMaster E.G., Shoeman D.W., Nagasawa H.T. Reaction between S-nitrosothiols and thiols: generation of nitroxyl (HNO) and subsequent chemistry // Biochemistry. 1998. - Vol. 37. - P. 5362-5371.

85. HoggN., Singh R.J., Konorev E., Joseph J., Kalyanaraman B. S-Nitrosoglutathi-one as a substrate for gamma-glutamyl transpeptidase // Biochem. J. 1997. -Vol. 323.-P. 477-481.

86. Butler A.R., Al-Sadoni H.H., Megson I.L., Flitney F.W. Synthesis, decomposition, and vasodilator action of some new S-nitrosated dipeptides // Nitric Oxide. 1998. -Vol. 2, № 3. — P. 193-202.

87. Keefer L.K., Nims R.W., Davies KM., Wink D.A. «NONOates» (1-substituted diazen-l-ium-l,2-diolates) as nitric oxide donors: convenient nitric oxide dosageforms // Meth. Enzymol. 1996. - Vol. 268. - P. 281-293.

88. Davies K.M., WinkD.A., Saavedra J.E., Keefer L.K. Chemistry of diazeniumdio-lates. 2. Kinetics and mechanism of dissociation to nitric oxide in aqueous solution // J. Am. Chem. Soc. -2001. Vol. 123. -P. 5473-5481.

89. Al-Sadoni H., Ferro A. S-Nitrosothiols: a class of nitric oxide donor drugs // Clinical Science. 2000. - Vol. 98, № 5. - P. 507-520.

90. Fitzhugh A.L., Keefer L.K. Diazeniumdiolates: pro- and antioxidant application of the «NONOates» // Free Rad. Biol. Med. // 2000. Vol. 28, № 10. - P. 1463-1469.

91. Furnandez T.P., Lizasoqin I., Lera I.C., Moro M.A. Neuroprotective effects of DETA-NONOate, a nitric oxide donor, on hydrogen peroxide-induced neurotoxicity in cortical neurons // Neuropharmacology. 1999. - Vol. 38, № 9. - P. 1307-1315.

92. Saavedra J.E., Shami P.J., Wang L.Y., Davies KM., Booth M.N., Citro M.L., Keefer L.K. Esterase-sensitive nitric oxide donors of the diazeniumdiolate family. In vitro antileukemic activity // J. Med. Chem. // 2000. Vol. 43, № 20. - P. 261-269.

93. McClean R.E., Campbell M.L., Vorce M.D. Association reaction of manganese, iron and ruthenium with nitric oxide // J. Phys. Chem. A. 1999. - Vol. 103. -P. 2659-2663.

94. Hayton T.W., Ledzdins P., Sharp W.B. Coordination and organometallic chemistry of metal-NO complexes // Chem. Rev. 2002. - Vol. 102. - P. 935-992.

95. Ford P.C., Laverman L.E. Reaction mechanisms of the relevant to formation of iron and ruthenium nitric oxide complexes // Coord. Chem. Rev. 2005. - Vol. 249. -P. 391-403.

96. Kowaluk E.A., Seth P., FungH.L. Metabolic activation of sodium nitroprusside to nitric oxide in vascular smooth muscle // J. Pharmaco. Exper. Therap. 1992. -Vol. 262, №3.-P. 916-922.

97. Bates J.N., Baker M.T., Guerra R., Harrison D.G. Nitric oxide generation from nitroprusside by vascular tissue. Evidence that reduction of the nitroprusside anion and cyanide loss are required // Biochem. Pharmacol. 1991. - Vol. 42. - P. SI 57-S165.

98. Орлова Е.Ю. Химия и технология бризантных взрывчатых веществ // Москва: Химия, 1981.-310 с.

99. Murrel W. Nitroglycerine as a remedy for angina pectoris // Lancet. 1879. -Vol. l.-P. 80-81.

100. Berlin R. Historical aspects of nitrate therapy // Drugs. 1987. - Vol. 33. (Suppl. 4)-P. 1-4.

101. Ahlner J., Andersson R.G., Torfgard K., Axelsson K.L. Organic nitrate esters: clinical use and mechanisms of actions I I Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43. -P. 351-423.

102. Parker J.D., Parker J.O. Nitrate therapy for stable angina pectoris // N. Engl. J. Med.-1998.-Vol. 338.-P. 520-531.

103. Pataricza J., Репке В., Balogh G.E., Papp J. G. Polarographic detection of nitric oxide released from cardiovascular compounds in aqueous solutions // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 1998. - Vol. 39. - P. 91-95.

104. Kurz M.A., Boyer T.D., Whalen R., Peterson Т.Е., Harrison D.G. Nitroglycerin metabolism in vascular tissue: role of glutathione S-transferases and relationship between NO- and N02-formation // Biochem. J. 1993. - Vol. 292 (Pt. 2). - P. 545-550.

105. McGuire J. J., Anderson D.J., McDonald B.J., Narayanasami R., Bennett B.M. Inhibition of NADPH-cytochrome P450 reductase and glyceryl trinitrate biotransformation by diphenyleneiodonium sulfate // Biochem. Pharmacol. 1998. - Vol. 56. -P. 881-893.

106. Chung S.J., Fung H.L. Identification of the subcellular site for nitroglycerin metabolism to nitric oxide in bovine coronary smooth muscle cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - Vol. 253. - P. 614-619.

107. Ignarro L.J. After 130 years, the molecular mechanism of action of nitroglycerinis revealed // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99. - P. 7816-17.

108. Chen Z, Zhang J., Stamler J.S. Identification of the enzymatic mechanism of nitroglycerin bioactivation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99. -P. 8306-8311.

109. Ignarro L.J. Biological actions and properties of endothelium-derived nitric oxide formed and released from artery and vein // Circ. Res. 1989. - Vol. 65. -P. 1-21.

110. ChongS., FimgH.L. Biochemical and pharmacological interactions between nitroglycerin and thiols. Effects of thiol structure on nitric oxide generation and tolerance reversal // Biochem. Pharmacol. 1991. - Vol. 42. - P. 1433-39.

111. Fung H.-L. Biochemical mechanism of nitroglycerin action and tolerance: Is this old mysterysolved? 11 Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2004. - Vol. 44. - P. 67-85.

112. Wessler C., Homann A., Fricke U., Lehmann J. NO donors, part 8 1.: synthesis and vasodilating activities of substituted benzylnitrates compared to cyclohexylme-thylnitrate and GTN // Eur. J. Med. Chem. 2003. - Vol. 38, № 6. - P. 581-586.

113. Noack E. Investigation on structure-activity relationship in organic nitrates 11 Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1984. - Vol. 6, № 10. - P. 583-586.

114. Bron J., Sterk G.J., Vanderwerf J.F., Timmerman H. Synthesis and pharmacology of a series of new organic nitrate esters // Pharm. World Sci. 1995. - Vol. 17, №4.-P. 120-125.

115. Bogaert M.G., Rosseel M.T. Vascular effects of the dinitrate and moninitrateesters of isosorbide, isomannide and isoidide // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1972. - Vol. 275. - P. 339-342.

116. Yeates R.A., Laufen H., Leitold M. The reaction between organic nitrates and sulfhydryl compounds. A possible model system for the activation of organic nitrates // Mol. Pharmacol. 1985. - Vol. 28. - P. 555-559.

117. Balazy M., Kaminski P.M., Mao K., Tan J., Wolin M.S. S-Nitroglutathione, a product of the reaction between peroxynitrite and glutathione that generates nitric oxide // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 32009-32015.

118. Kowaluk E.A., Chung S. J., FungH.L. Nitrite ion is not an active intermediate in the vascular metabolism of organic nitrates and organic nitrites to nitric oxide // Drug. Metab. Dispos. 1993. - Vol. 21. - P. 967-969.

119. Taira N. Similarity and dissimilarity in the mode and mechanism of action between nicorandil and classical nitrates: an overview // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1987.-Vol. 10 (Suppl. 8).-P. S1-S9.

120. Van Bortel L.M., Spek J.J., Balkestein E.J., Sardina M., Struijker Boudier H.A. Is it possible to develop drugs that act more selectively on large arteries? // J. Hyper-tens. 1999. - Vol. 17. - P. 701-705.

121. Benedini F., Bertolini G., Gromo G., Mizrahi J., Sala A. The discovery of a new organic nitrate: an overview // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 26 (Suppl. 4).-P. S1-S5.

122. Wallace J.L. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and gastroenteropathy: the second hundred years // Gastroenterology. 1997. - Vol. 112. - P. 1000-1016.

123. Ivey K.J. Mechanisms of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric damage. Actions of therapeutic'agents // Am. J. Med. 1988. - Vol. 84. - P. 41-48.

124. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature: New Biology. 1971. - Vol. 231. - P. 232-235.

125. Vane J.R., Flower R.J., Botting R.M. History of aspirin and its mechanism of action// Stroke. 1990. - Vol. 21 (Suppl. 12). - P. 12-23.

126. Wallace J.L., Miller M.J.S. Nitric oxide in mucosal defense: A little goes a long way // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119. - P. 512-520.

127. Takeuchi K, Ukawa H., Konaka A., Kitamura M., Sugawa Y. Effect of nitric oxide-releasing aspirin derivative on gastric functional and ulcerogenic responses in rats: comparison with plain aspirin // J. Pharm. Exp. Ther. 1998. - Vol. 286. -P. 115-112.

128. Burgaud J.L., Ongini E., Del Soldato P. Nitric oxidereleasing drugs: a novel class of effective and safe therapeutic agents // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. -Vol. 962.-P. 360-371.

129. Muscara M.N., McKnight W., Del Soldato P., Wallace J.L. Effect of a nitric oxide-releasing naproxen derivative on hypertension and gastric damage induced by chronic nitric oxide inhibition in the rat // Life Sci. 1998. - Vol. 62. - P. PL235-PL240.

130. Keeble J.E., Moore P.K. Pharmacology and potential therapeutic applications of nitric oxide-releasing non-steroidal anti-inflammatory and related nitric oxide-donating drugs //Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 137. - P. 295-310.

131. Wallace J.L., Ignarro L.J., Fiorucci S. Potential cardioprotective actions of NO-releasing aspirin // Nat. Rev. Drug Discovery. 2002. - Vol. 1. - P. 375-383.

132. Del Soldato P., Sorrentino R., Pinto A. NO-aspirins: a class of new anti-inflammatory and anti-thrombotic agents // Trends Pharmacol. Sci. — 1999. Vol. 20. -P. 319-323.

133. Keeble J., Al-Swayeh O.A., Moore P.K. Vasorelaxant effect of nitric oxide releasing steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Br. J. Pharmacol. -2001. Vol. 133, № 7. - P. 1023-1028.

134. A.Al-Swaetn O., Clifford R.H., Del Soldato P., Moore P.K. A comparison of the anti-inflammatory and anti-nociceptive activity of nitroaspirin and aspirin // Br. J. Pharmacol. -2000. Vol. 129. - P. 343-350.

135. Wallace J.L., McKnight W., Del Soldato P., Baydoun A.R., Cirino G. Antithrombotic effects of a nitric oxide releasing gastric sparing aspirin derivative // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96. - P. 2711-2718.

136. Chiroli V., Benedini F., OnginiE., Del Soldato P. Nitric oxide-donating non-steroidal anti-inflammatory drugs: the case of nitroderivatives of aspirin // Eur. J. Med. Chemistry. 2003. - Vol. 38. - P. 441-446.

137. Mitchell J.A., Akarasereenont P., Thiemermann C., Flower R. J., Vane J.R. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993. - Vol. 90. -P.11693-11697.

138. Del Soldato P.II International Patent Publication WO PCT 01/12584. 2001.

139. Rivolta R., Aureli R. New process for the preparation of nitrooxyderivatives of paracetamol // US Patent № 0149801. 2007.

140. Al-Swaetn O.A., Futter L.E., Clifford R.H., Moore P.K. Nitroparacetamol exhibits anti-inflammatory and antinociceptive activity // Br. J. Pharmacol. 2000. -Vol. 130.-P. 1453-1456.

141. Romero-Sandoval E.A., Curros-Criado M.M., Gaitan G., Molina C., Herrero J.F. Nitroparacetamol (NCX-701) and pain: first in a series of novel analgesics // CNS Drug Reviews. 2007. - Vol. 13, № 3. - P. 279-295.

142. Del Soldato P. Pharmateutical compounds // US Patent 6,869,974 Bl. 2005.

143. Zha S., Yegnasubramanian V., Nelson W.G., Isaacs W.B., De Marzo A.M. Cyclooxygenases in cancer: progress and perspective // Cancer Lett. 2004. - Vol. 215. № l.-P. 1-20.

144. Rigas B., Williams J.L. NO-donating NSAIDs and cancer: An overview with a note on whether NO is required for their action // Nitric Oxide. 2008. - Vol. 19. -P. 199-204.

145. Wallace J.L., Cirino G., McKnight G., Elliott S.N. Reduction of gastrointestinal injury in acute endotoxic shock by flurbiprofen nitroxybutylester // Eur. J. Pharmacol., 1995. Vol. 280, № 1. - 63-68.

146. Van'tHofRJ., Del Soldato P., Ralston S.H. NO-NSAIDs: A novel class of osteoclast inhibitors // Mediators of inflamm. 1999. - Vol. 8 (Suppl. 1). - P. S128.

147. Bur gaud J.L., Benedini F., Robinson E.M., Del Soldato P. HCT-1026 flurbiprofen nitroxytlbutyl ester // Drugs Future. 1999. - Vol. 24. - P. 858-861.

148. Hauss-Wegrzyniak B., Willard L.B., Del Soldato P., Pepeu G., Wenk G.L. Peripheral administration of novel anti-inflammatories can attenuate the effects of chronic inflammation within the CNS // Brain Research 1999. - Vol. 815, № 1. - P. 36^3.

149. Hauss-Wegrzyniak B., Vraniak P., Wenk G.L. The effects of a novel NSAID on chronic neuroinflammation are age dependent // Neurobiol. Aging. 1999. - Vol. 20. -P. 305-13.

150. Wenk G.L., McGann K., Mencarelli A., Hauss-Wegrzyniak B., Del Soldato P.,

151. Fiorucci S. Mechanisms to prevent the toxicity of chronic neuroinflammation on forebrain cholinergic neurons // Eur. J. Pharmacology. 2000. - Vol. 402, № 1-2. -P. 77-85.

152. Tallet D., Del Soldato P., Oudart N., Burgaud J.-L. NO-steroids: potent antiinflammatory drugs with bronchodilating activity in vitro // Biochem. Biophy. Res. Commun. -2002. Vol. 290. - P. 125-130.

153. Paul-Clark M.J., Mancini L., Del Soldato P., Flower R.J., Perretti M. Potent an-tiarthritic properties of a glucocorticoid derivative, NCX-1015, in an experimental model of arthritis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99, № 3. - P. 1677-1682.

154. Scarpini E., Scheltens P., Feldman H. Treatment of Alzheimer's disease: current status and new perspectives // Lancet Neurol. 2003. - Vol. 2. - P. 539-547.

155. Knapp M.J., Knopman D.S., Soloman P.R., Pendlebury W.W., Davis C.S., Gracon S.L A 30-week randomized controlled trial of high-dose tacrine in patients with Alzheimer's disease // J. Am.Med. Assoc. 1994. - Vol. 271. - P. 985-991.

156. Crismon M.L. Tacrine: first drug approved for Alzheimer's disease // Ann. Pharmacother. 1994. - Vol. 28. - P. 744-751.

157. Watkins P.B., Zimmerman H.J., Knapp M.J., Gracon S.I., Lewis K.W. Hepato-toxic effects of tacrine administration in patients with Alzheimer's disease // J. Am. Med. Assoc. 1994. - Vol. 271. - P. 992-998.

158. Thatcher G.R.J., Bennett B.M., Reynolds J.N. Nitric oxide mimetic molecules astherapeutic agents in Alzheimer's disease // Curr. Alzheimer Res. 2005. - Vol. 2. -P. 171-182.

159. Rosini M., Andrisano V., Bartolini M., Bolognesi M.L., Hrelia P., Minarini A., Tarozzi A., Melchiorre C. Rational approach to discover multipotent anti-Alzheimer drugs // J. Med. Chem. -2005. Vol. 48, № 2. - P. 360-363.

160. Bartolini M., Bertucci C., Cavrini V, Andrisano V. P-Amyloid aggregation induced by human acetylcholinesterase: inhibition studies // Biochem. Pharmacol. -2003.-Vol. 65.-P. 407-416.

161. Berliner J. A., Navab M., Fogelman A.M., Frank J.S., Demer L.L., Edwards P. A., Watson A.D., Lusis A.J. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation and genetics // Circulation. 1995. - Vol. 91, № 9. - P. 2488-2496.

162. BraunwaldE. Approach to the patient with cardiovascular disease. In Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th ed.; Kasper D.L., Braunwald E., Fauci A., Hauser S., Longo D., Jameson J.L., Eds.; McGraw-Hill: New York, 2005. P 1301-1304.

163. Keaney J.F.Jr., Vita J.A. Atherosclerosis, oxidative stress and antioxidant protection in endothelium-derived relaxing factor actions // Prog. CardioVasc. Dis. -1995.-Vol. 38.-P. 129-154.

164. May J.M. How does ascorbic acid prevent endothelial dysfunction? // Free Radical Biol. Med. 2000. - Vol. 28. - P. 1421-1429.

165. Konya C., Ferdinandy P. Vitamin C: new role of the old vitamin in the cardiovascular system // Br. J. Pharmacol. 2006. - Vol. 147. - P. 125-127.

166. Cena C., Chegaev K, Balbo S., Lazzarato L., Rolando B., Giorgis M., Marini E., Fruttero R, Gasco A. Novel antioxidant agents deriving from molecular combination of vitamin C and NO-donor moieties // Bioorg. Med. Chem. 2008. - Vol. 16. -P. 5199-5206.

167. Tahir H., Hindsgaul O. Regio- and chemoselective alkylation of L-ascorbic acid under mitsunobu conditions // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65, № 3. - P. 911-913.

168. Tsia P.-L., Hu M.-K Free radical scavenging and antioxidative activity of melatonin derivatives I I J. Pharm. Pharmacol. 2003. - Vol. 55. - P. 1655-1660.

169. Leon J., Acana-Castroviejo D., Escames G., Tan D.X., Reiter R.J. Melatonin mitigates mitochondrial malfunction // J. Pineal Res. 2005. - Vol. 38. - P. 1-9.

170. Chrysselis M.C., Rekka E.A., Kourounakis P.N. Hypocholesterolemic and hypolipidemic activity of some novel morpholine derivatives with antioxidant activity I I J. Med. Chem. -2000. Vol. 43, № 4. - P. 609-612.

171. Chrysselis M.C., Rekka E.A., Siskou I.C., Kourounakis P.N. Nitric oxide releasing morpholine derivatives as hypolipidemic and antioxidant agents // J. Med. Chem., 2002. Vol. 45, № 24. - P. 5406-5409.

172. Cena C., Boschi D., Tron G.C., Chegaev K., Lazzarato L., Di Stilo A., Aragno M, Fruttero R, Gasco A. Development of a new class of potential antiatherosclerosis agents: NO-donor antioxidants // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - Vol. 14. -P.5971-5974.

173. Arya P., Alibhai K, Quin H., Burton G.W. Design and synthesis of analogs of vitamin E: Antiproliferative activity against human breast adenocarcinoma cells // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - Vol. 8. - P. 2433-2438.

174. Tonazzi A., Galluccio M., Oppedisano F., Indiveri C. Functional reconstitution into liposomes and characterization of the carnitine transporter from rat liver microsomes // Biochim. Biophys. Acta-Biomembranes. 2006. - Vol. 1758. - P. 124-131.

175. Pochini L., Oppedisano F., Indiveri C. Reconstitution into liposomes and functional characterization of the carnitine transporter from renal cell plasma membrane // Biochim. Biophys. Acta-Biomembranes. 2004. - Vol. 1661. - P. 78-86.

176. Piermatti O., Fringuelli F., Pochini L., Indiveri C., Palmerini C.A. Synthesis and characterization of carnitine nitro-derivatives I I Bioorg. Med. Chem. 2008. -Vol. 16, №3.-P. 1444-1451.

177. Kato G., Hosein E.A. Synthesis of isomers of acetylcarnitylcholine and other carnitine derivatives // Can. J. Chem. 1969. - Vol. 47, № 7. - P. 1177-1187.

178. Liu J.J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid // J. Ethnopharmacol. -1995.-Vol. 49. -P. 57-68.

179. Liu Y., Hartley D.P., Liu J. Protection against carbon tetrachloride hepatotoxi-city by oleanolic acid is not mediated through metallothionein // Toxicol. Lett. -1998. Vol. 95, № 2. - P. 77-85.

180. Liu J., Liu Y., Madhu C., Klaassen C.D. Protective effects of oleanolic acid on acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. -Vol. 266, №3.-P. 1607-1613.

181. Liu Y., Kreppel H., Liu J., Choudhuri S., Klaassen C.D. Oleanolic acid protects against cadmium hepatotoxicity by inducing metallothionein // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. - Vol. 266, № 1. - P. 400-406.

182. Liu J., Liu Y., Parkinson A., Klaassen C.D. Effect of oleanolic acid on hepatic toxicant-activating and detoxifying systems in mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1995. Vol. 275, № 2. - P. 768-774.

183. Chen L., Zhang Y., KongX., PengS., Tian J. Synthesis and biological evaluation of nitric oxide-releasing derivatives of oleanolic acid as inhibitors of HepG2 cell apoptosis // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - Vol. 17, № 11. - P. 2979-2982.

184. BreschiM.C., Calderone V., Digiacomo M., Martelli A., Martinotti E., Minutolo F., Rapposelli S., Balsamo A. NO-sartans: a new class of pharmacodynamic hybrids as cardiovascular drugs // J. Med. Chem. 2004. - Vol. 47, № 23. - P. 5597-5600.

185. Sonoki H., Nakamura M., Takeshita A. Nipradilol, a new beta-adrenergic blocker, reduces left ventricular remodeling following myocardial infarction in spontaneously hypertensive rats // Heart Vessels. 1997. - Vol. 12. - P. 19-26.

186. Yellon D.M., Alkulaif A.M., Pugsley W.B. Preconditioning the human myocardium // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 276-277.

187. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation. 1986. - Vol. 74. -P. 1124-1136.

188. B.Breshears S.R., Wang S.S., Bechtolt G., Christensen R.E. Purines. VIII. The Aminolysis of Certain Chlorosubstituted Purines // J. Am. Chem. Soc. 1959. — Vol. 81, № 14. - P. 3789-3792.

189. Engelhardt F.C., Shi Y.-J., Cowden C.J., Conlon D.A., Pipik B., Zhou G., McNamara J.M., Dolling U.-H. Synthesis of a NO-Releasing Prodrug of Rofecoxib // Org. Chem. 2006. - Vol. 71, № 2. - P. 480^191.

190. Nicolau A. In: Bioactive Lipids (Eds. Nicolau A., Kokotos J.) // Bridgewater: Oily Press, 2004.- 197 p.

191. Lekin D., Sieck A., Betzing H., Kunze H. In: Advances in prostaglandin and thromboxane research (Eds Samuelsson B., Paoletti R.N.Y.) // New-York: Raven Press, 1978.-Vol. 3.-193 p.

192. Ongini E., Chiroli V., Benedini F., Del Soldato P. Prostaglandin derivatives // US Patent 7,273,946 B2. 2007.

193. Price A.H., Clissold S.P. Salbutamol in the 1980s. A reappraisal of its clinical efficacy//Drugs. 1989. - Vol. 38, № 1. - P. 77-122.

194. Naline E., Zhang Y, Qian Y., Mairon N., Anderson G.P., Grandordy B,, Adve-nier C. Relaxant effects and durations of action of formoterol and salmeterol on the isolated human bronchus // Eur. Resp. J. 1994. - Vol. 7. - P. 914-920.

195. Cummings S.R., Rubin S.M., Black D. The future of hip fractures in the United States: Number, costs, and potential effects of postmenopansal estrogen // Clin. Orthop. 1990. - Vol. 252. - P. 163-166.

196. Wang J., Shang F., Jiang R., Liu L., Wang S., Hou J., Huan M., Mei O. Nitric oxide-donating genistein prodrug: design, synthesis, and bioactivity on MC3T3-E1 cells // J. Pharmacol. Sci. 2007. - Vol. 104, № 1. - 82-89.

197. Sugiiira T., Kondo S., Sukagawa A., Nakane S., Shinoda A., Itoh K, Yamashita A., Waku K. 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain // Biochem.Biophys.Res.Commun. 1995. - Vol. 215. - P. 89-97.

198. Fowler C.J. The contribution of cyclooxygenase-2 to endocannabinoid metabolism and action // Br. J. Pharmacol. 2007. - Vol. 152. - P. 594-601.

199. Kozak K.R., Rowlinson S. W., Marnett L.J. Oxygenation of the endocannabinoid, 2-arachidonylglycerol, to glyceryl prostaglandins by cyclooxygenase-2 // J. Biol. Chem. -2000. Vol. 275, № 43. - P. 33744-33749.

200. Woodward D.F., Liang Y., Krauss A.H-P. Prostamides (prostaglandin-ethanola-mides) and their pharmacology // Br. J. Pharmacol. 2008. - Vol. 153. - P. 410-419.

201. Olah G.A., Malhotra R., Narang S.C. Nitration: methods and mechanisms // New York: VCH, 1989. P. 269-278.

202. Fishbein L., Gallaghan J.A. The Preparation of cis- and trans-l,4-dinitroxy-2-butene // J. Am. Chem. Soc. 1956. - Vol. 78, № 6. - P. 1218-1220.

203. Dimstan I., Griffiths J. V., Harvey S.A. Nitric esters. Part I. Characterisation of the isomeric glycerol dinitrates //J. Chem. Soc. 1965. P. 1319-1324.

204. GoldingP., Millar R.W., PaulN.C., Richards D.H. Preparation of di- and polynitrates by ring-opening nitration of epoxides by dinitrogen pentoxide (N205) // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49, № 32. - P. 7037-7050.

205. GoldingP., Millar R.W., Paul N.C., Richards D.H. Preparation of di- and polynitrates by ring-opening nitration of oxetanes by dinitrogen pentoxide (N205) // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49, № 32. - P. 7051-7062.

206. Golding P., Millar R.W., Paul N.C., Richards D.H. Preparation of nitramine-nitrates by ring-opening nitration of aziridines by dinitrogen pentoxide (N205) // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49, № 32. - P. 7063-7076.

207. Hwu JR., Vjas K.A., Patel H.V., Lin C.-H., Yang J.-C. Practical methods for preparation of nitrate esters // Synthesis. 1994. - Vol. 5. - P. 471-473.

208. Strazzolini P., Giumanini A.G., Runcio A. Nitric acid in dichloromethane solution. Facile preparation from potassium nitrate and sulfuric acid // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - P. 1387-1389.

209. Gavrila A., Andersen L., Skrydstrup T. A convenient and simple procedure for the preparation of nitrate esters from alcohols employing LiN03/(CF3C0)20 // Tetrahedron Lett. -2005. Vol. 46. - P. 6205-6207.

210. Романова Л.Б., Иванова M.E., Нестеренко Д.А., Еременко JI.T. Синтез азотнокислых солей нитроксиалкиламинов // Известия АН. Серия химическая. — 1994. № 7. - С. 1271-1272.

211. Boehning D., Snyder S.H. Novel neural modulators // Annu. Rev. Neurosci. -2003.-Vol. 26.-P. 105-131.

212. Schell M.J., Molliver M.E., Snyder S.H. D-serine, an endogenous synaptic modulator: localization to astrocytes and glutamate-stimulated release // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1995. - Vol. 92, № 9. - P. 3948-3952.

213. Gavrila A., Andersen L., Skrydstrup T. A convenient and simple procedure for the preparation of nitrate esters from alcohols employing LiN03/(CF3C0)20 // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46, № 37. - P. 6205-6207.

214. Серков И.В., Безуглов В.В. О-Нитраты гидроксиаминокислот серина и треонина 11 Химия природных соединений. 2008. - № 1. - С. 52-53.

215. Серков И.В., Безуглов В.В. Нитроксиалкиламинокислоты // Патент № 2340597, приоритет от 05.06.2008.

216. Серков И.В., Вишневская Е.М., Безуглов В.В. Синтез нитроксиаминокислот и пептидов на их основе // IV Российский симпозиум «Белки и пептиды» Казань. 23-27 июня 2009. - Тезисы докладов. - С. 156.

217. McKay F.C., Albertson N.F. New amine-masking groups for peptide synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79, № 17. - P. 4686-4690.

218. Caprino L.A., Han G.Y. The 9-fluorenylmethoxycarbonyl amino-protecting group // J.Org.Chem. 1976. - Vol. 37, № 62. - P. 3404-3409.

219. Сергеева М.Г., Варфоломеева А.Т. Каскад арахидоновой кислоты // Москва: Народное образование, 2006. 256 с.

220. Di Marzo V, Fontana A., Cadas К, Schinelli S., Cimino G., Schwartz J.C., Piomelli D. Formation and inactivation of endogenous cannabinoid anandamide in central neurons //Nature. 1994. - Vol. 372 (6507). - P. 686-691.

221. Stella N., Schweitzer P., Piomelli D. A second endogenous cannabinoid that modulates long-term potentiation //Nature. 1997. -V. 388. - P. 773-778.

222. Zhang F., Iadecola C. Reduction of focal cerebral ischemic damage by delayed treatment with nitric oxide donors // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 1994. Vol. 14. -P. 574-580.

223. Fernández-Tomé P., Lizasoain I., Leza J.C., Lorenzo P., Moro M.A. Neuroprotective effects of DETA-NONOate, a nitric oxide donor, on hydrogen peroxide-induced neurotoxicity in cortical neurons // Neuropharmacology. 1999. - Vol. 38, № 9. -P. 1307-1315.

224. Серков И.В., Безуглов B.B. О-Нитрование в простагландинах: синтез 15-0-нитрата-11-дезоксипростагландина Ej и его метилового эфира // Биоорган, химия.-2006.-Т. 32, № 1.-С. 110-112.

225. Serkov I. V, Bobrov M.Yu., Bezuglov V. V. Nitroesters of bioeffector lipids as novel NO-boosted regulators // International symposium on advances in synthetic, combinatorial and medical chemistry. Moscow, 5-8 May 2004. - Abstract book. - P. 167.

226. Серков И.В., Безуглов B.B. О-Нитраты биологически активных спиртов //

227. Конференция «Органическая химия для медицны». Черноголовка, Московская область. 7-11 сентября 2008. - Тезисы докладов. - С. 235.

228. Серков КВ., Безуглов В.В. Нитроксиалкиламиды как прототипы гибридных нестероидных противовоспалительных препаратов, содержащих NO-донорный фрагмент // Доклады Академии наук. 2009. - Т. 425, № 6. - С. 777-779.

229. Халиков Ш.Х., Кодиров М., Алиева С.В. Синтез и противовоспалительная активность ацетилсалициламинокислот и пептидов // Химия природ, соед. -2006. -№ 2. С.169-172.

230. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия // Москва: Просвещение, 1987. -727 с.

231. Beger R.D. Computational modeling of biologically active molecules using NMR spectra // Drug Discovery Today. 2006. - Vol. 11, № 9-10. - P. 429^135.

232. Pan J-L., Syu M-J. Kinetic study on substrate and product inhibitions for the formation of 7-amino-3-deacetoxy cephalosporanic acid from cephalosporin G by immobilized penicillin G acylase // Biochem. Engineering J. 2005. - Vol. 23, № 3. -P. 203-210.

233. Grant J. W., Smyth T.P. Toward the development of a cephalosporin-based dualrelease prodrug for use in ADEPT // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69, № 23. -P. 7965-7970.

234. Tang X., Cai Т., Wang P. G. Synthesis of beta-lactamase activated nitric oxide donors //Bioorg. Med. Chem. Lett. -2003. Vol. 13, № 10. - P. 1687-1690.

235. Серков И.В., Безуглов B.B. Синтез новых эфиров и амидов цефалоспорина G // Химия природ, соед. 2007. - № 1. - С. 85-88.

236. Безуглов В.В., Серков И.В. Синтез производных цефалоспорина G // I Международная конференция «Химия и биологическая активность азотистых Ге-тероциклов и алкалоидов». Москва. 9-12 октября 2001. - Тезисы докладов. -Т. 2, С. 36.

237. Boissonnas R.A. A new method of peptide synthesis // Helv. Chim. Acta. -1951.-Vol. 34.-P. 874-879.

238. Vaughan J.R. Acylalkylcarbonates as acylating agents for the synthesis of peptides//J. Am. Chem. Soc. 1951. - Vol. 73. - P. 3547-3548.

239. Серков И.В., Безуглов B.B. Многофункциональные соединения, содержащие органические нитраты, — прототипы гибридных лекарственных препаратов // Успехи химии. 2009. - Т. 78, № 5. - С. 442-^65.

240. Серков КВ., Безуглов В.В. Циклооксигеназные метаболиты эндоканнабино-идов, содержащие NO-донорный фрагмент // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. — Москва. 23-28 сентября 2007. — Тезисы докладов. — Т. 4.-С. 481.

241. Серков КВ., Грецкая Н.М., Безуглов В.В. Нитроанандамид, нитропростами-ды Ег и F2aH их аналоги // Химия природ, соед. 2010. - № 5. - С. 591-594.

242. Соколов Г.П., Каула И.Я., Фрейманис Я.Ф., Гаварс М.П. Полный синтез и свойства простагландинов. X. Гидроксилсодержащие эфиры 11-дезоксипроста-гландина Ej // Биоорган, химия. 1987. - Т. 13, № 5. - С. 670-678.

243. Соколов Г.П., Туровский И.Я., Фрейманис Я.Ф. Тотальный синтез и свойства простагландинов. XXIV. Синтез глицеридов с простагландиновым ацильным остатком // Биоорган, химия. 1989. - Т. 13, № 5. - С. 690-697.

244. Безуглов В.В., Серков И.В. 1,3-Динитроглицериновые эфиры полиненасыщенных жирных кислот, гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот и простагландинов и способы их получения // Патент РФ № 2067094, приоритет от 27.09.1993 (Бюл. № 27, 27.09.96).

245. Bezuglov V. V., Serkov I. V. Dinitroglycerol esters of prostaglandins // US Patent № 5,625,083, 29.04.1997.

246. Серков КВ., Безуглов В.В. 1,3-О-нитраты циклооксигеназных метаболитов эндоканнабиноида 2-арахидоноилглицерина. Синтез и свойства // Биоорган, химия. 2009. - Т. 35, № 2. - С. 245-252.

247. Serkov I.V., Bezuglov V.V. Synthesis and properties of NO-PGs I I 9-th International conference on "Prostaglandins and related compounds". Florence, Italy. 4-8 June 1994. - Abstract book. - P. 61.

248. Bezuglov V. V., Serkov I. V. Design of binary prostaglandin preparation. Approaches and examples // 9-th International conference on "Prostaglandins and related compounds". Florence, Italy. 4-8 June 1994. - Abstract book. - P.45.

249. Brewster J.H., Ciotti C.J.Jr. Dehydrations with aromatic sulfonyl halides in pyridine.1 A convenient method for the preparation of esters // J. Am. Chem. Soc., 1955.-Vol. 77, №23.-P. 6214-6215.

250. Arai I., Muramatsu I. A simple and convenient method for esterification of tryptophan and other amino acids // J. Org. Chem. 1988. - Vol. 48. - P. 122-123.

251. Amarnath V., Broom D. Chemical synthesis of oligonucleotides // Chem. Rev. -1977. Vol. 77, №2. - P. 183-217.

252. Haywod-Farmer J. Long-range interactions of cyclopropyl groups with carboni-um ion centers // Chem. Rev. 1974. - Vol. 74, № 3. - P. 315-360.

253. Fahrenholtz K.E., Boris A., Kennedy T.W., Kierstead R.W.J. Steroidal imidazole-1-carboxylic acid esters // J. Med. Chem. 1974. - Vol. 17, № 3. - P. 337-342.

254. Kim S., Kim Y.C., Lee J.I. A new convenient method for the esterification of carboxylic acids // Tetrahedron Lett. 1983. - Vol. 24, № 32. - P. 3365-3368.

255. Марковский Л.Н., Пашинник B.E. Новые фторирующие агенты в органическом синтезе (Ред. Л.С.Герман, С.В.Земсков) // Новосибирск: Наука, 1987. -С. 121-139.

256. Markovskij L.N., Pashinnik V.E., Kirsanov A.V. Application of dialkylamino-sulfur trifluorides in the synthesis of fluoroorganic compounds // Synthesis. 1973. -Vol. 12.-P. 787-789.

257. Безуглов B.B., Серков И.В., Гафуров P.Г., Ллерена Э.М., Пашинник B.E., Марковский Л.Н., Бергельсон Л.Д. Синтез 15-фтордезоксипростагландинов А2 и Е2 из простаглндина А2 Plexaura homomalla // Доклады АН СССР. 1984. -Т. 279, №2.-С. 378-380.

258. Серков И.В., Безуглов В.В. Фторангидриды простагландинов в синтезе производных природных простагландинов по карбоксильной группе // Биоорган, химия. 2009. - Т. 35, № 1. - С. 1-7.

259. Olah G.A., Nojima М, Kerekes I. Synthetic methods and reactions; IV. 1 Fluorination of carboxylic acids with cyanuric fluoride // Synthesis. 1973. - P. 487—488.

260. Oediger H., Moller F., Eiter К Bicyclic amidines as reagents in organic syntheses // Synthesis. 1972. -P. 591-598.

261. Васильева T.M., Петрухина Г.Н., Макаров В.А., Серков КВ., Грецкая Н.М., Безуглов В.В. Действие новых синтетических динитроглицериновых эфиров жирных кислот на агрегацию тромбоцитов человека // Эксп. Клин. Фармакология. -2003. Т. 66, № 6. - С. 44-46.

262. Безуглов В.В., Андреюк Г.М., Серков И.В., Кисель М.А. Влияние липидных производных динитроглицерина и нитроэтиленгликоля на спектральные параметры гемоглобина человека // Биохимия. 2000. - Т. - 65, Вып. 6. - С. 804-809.

263. Серков ИВ., Григорьев В.В., Иванова Т.А., Грецкая Н.М., Безуглов В.В., Бачурин С.О. Действие производных докозагексаеновой кислоты на АМРА рецепторы в нейронах Пуркинье // Доклады Академии наук. 2006. - Т. 411. -№ 3. - С. 1-2.

264. Серков ИВ., Шевцова Е.Ф., Дубова Л.Г., Киреева Е.Г., Вишневская Е.М., Грецкая Н.М., Безуглов В.В., Бачурин С.О. Взаимодействие производных докозагексаеновой кислоты с митохондриями // Доклады Академии наук. -2007. Т. 414. -№ 3. - С. 415-418.

265. Ordway R. W, Walsh J. V.Jr., Singer J.J. Arachidonic acid and other fatty acids directly activate potassium channels in smooth muscle cells // Science. 1989. -Vol. 244.-P. 1176-1179.

266. Guindon J., Hohmann A.G. A physiological role for endocannabinoid-derived products of cyclooxygenase-2-mediated oxidative metabolism // Br. J. Pharmacol. -2008.-V. 153, №7.-P. 1341-1343.

267. Безуглов B.B., Серков КВ., Дмитриев П.К, Воложин А.И., Петрухина Г.Н., Макаров В.А. Средство, улучшающее кровообращение, для наружного применения // Патент РФ № 2098097, приоритет от 07.07.1994.

268. Андрианова Е.Л., Бобров М.Ю., Грецкая Н.М., Зинченко Г.Н., Серков КВ., Фомина-Агеева Е.В., Безуглов В.В. Действие нейролипинов и их синтетических аналогов на нормальные и трансформированные глиальные клетки // Нейрохимия-2010. Т. 27.-№ 1.-С. 53-62.