Синтез и реакционная способность тиогидразидов оксаминовых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Широков, Александр Владимирович

• Широков, Александр Владимирович
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Широков, Александр Владимирович

Содержание.

1. Синтез и реакционная способность тиогидразидов (литературный обзор).

1.1 Введение.

1.2 Методы получение тиогидразидов.

1.2.1 Синтез тиогидразидов.

1.2.2 Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот.

1.3 Реакционная способность тиогидразидов.

1.3.1 Алкилирование и ацилирование тиогидразидов.

1.3.2 Синтез 1,3,4-тиадиазолов, незамещенных в 5-ом положении.

1.3.3 Синтез амино-, серо- и селенопроизводных 1,3,4-тиадиазола.

1.3.4 Образование конденсированных гетероциклов из тиогидразидов.

1.3.5 Взаимодействие тиогидразидов с ацетиленами.

1.3.6 Реакция гетероциклизации тиогидразидов без участия тиокарбонильного фрагмента.

1.3.7 Димеризация тиогидразидов.

1.3.8 Взаимодействие тиогидразидов с хлоридами фосфора.

1.3.9 Нитрозирование тиогидразидов.

1.3.10 Тиоацилгидразоны и их кольчато-цепная таутомерия.

1.3.11 Реакционная способность тиогидразидов оксаминовых кислот.

1.4 Комплексы на основе производных тиогидразидов.

1.5 Биологическая активность тиогидразидов.

2. Новые методы получения тиогидразидов оксаминовых кислот и исследование их реакционной способности (обсуждение результатов).

2.1 Введение.

2.2 Синтез тиогидразидов оксаминовых кислот реакцией а - хлорацетамидов с гидразинами.

2.3 Взаимодействие монотиооксамидов с гидразингидратом и гидразидами.

2.4 Синтез производных карбамоил-1,3,4- тиадиазола.

2.5 Получение комплексов на основе производных тиогидразидов оксаминовых кислот

2.6 Синтез аналогов лекарственных препаратов на основе тиогидразидов оксаминовых кислот.

Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и реакционная способность тиогидразидов оксаминовых кислот»

Первые тиогидразиды оксаминовых кислот были синтезированы относительно недавно, в конце 80-х годов прошлого века и до последнего времени, в основном, из-за отсутствия удобных методов их получения, оставались менее изучеными, чем хорошо известные тиогидразиды органических кислот. За прошедшее время в немногочисленных статьях описано лишь получение на их основе ряда гетероциклических соединений, в основном 1,3,4-тиадиазолов, обладающих различной биологической активностью и показано, что сами тиогидразиды оксаминовых кислот проявляют противогрибковую активностью.

Вместе с тем, тиогидразиды оксаминовых кислот, содержащие в одной молекуле тиогидразидную и амидную группы обладают большими потенциальными синтетическими возможностями и представляют значительный интерес в синтезе различных комплексообразующих структур и биологически активных соединений. Как известно, тиогидразидные фрагменты присутствуют во многих лекарственных веществах, обладающих антивирусной и противотуберкулезной активностью, например в препаратах "метисазон", "тиоацетазон" и "фарингосепт". Гидразоны тиогидразидов успешно используются в качестве тридентатных лигандов в синтезе различных комплексных соединений, в том числе и пролекарств. Химические свойства тиогидразидов оксаминовых кислот определяются различием в реакционной способности тиогидразидной и амидной групп. Вследствие легкой поляризуемости я-связи тиокарбонильная группа значительно легче, чем карбонильная, взаимодействует с нуклеофильными реагентами, а также вступает в электрофильные реакции. Это дает возможность проводить региоселективные превращения, максимально использовать и последовательно модифицировать амидную и тиогидразидную группы, что открывает путь к созданию самых разнообразных продуктов. Исследование строения, реакционной способности и физико-химических свойств этих слабо изученных полифункциональных соединений, содержащих максимально сближенные тиогидразидную и амидную группы, представляет несомненную теоретическую значимость. Однако химия тиогидразидов оксаминовых кислот до начала наших работ была изучена недостаточно, в основном, из-за отсутствия удобных методов их получения.

В связи с этим представлялось перспективным разработать новые общие способы получения тиогидразидов оксаминовых кислот, изучить их комплексообразующие свойства и возможность создания на их основе близких аналогов продуктов, обладающих потенциальной биологической активностью.

В работе впервые исследована возможность получения тиогидразидов оксаминовых кислот и различных гетероциклических соединений с помощью реакций S-функционализации хлорацетамидов в присутствии гидразинов и реакций переамидирования монотиооксамидов. Разработан новый общий подход к тиогидразидам оксаминовых кислот, заключающийся во взаимодействии доступных а-хлорацетамидов с предварительно приготовленным раствором элементной серы и гидразинов в диметилформамиде. Предложен удобный метод получения незамещенных тиогидразидов оксаминовых кислот, основанный на взаимодействии монотиооксамидов с гидразингидратом. Получены 3-карбамоил-1,2,4-триазолов реакцией монотиооксамидов с гидразидами и 2-карбамоил-5-анилин-1,3,4,-тиадиазолов взаимодействием изотиоамидов с фенилтиосемикарбазидми. Исследованы превращения полученных тиогидразидов оксаминовых кислот в гетероциклические соединения. Предложены методы получения широкого ряда различных производных карбамоил-1,3,4-тиадиазола, содержащих галогенметильные-, карбоксэтильные-, гидразонные,- карбоксильные,- арильные,-тиольные,- сульфидные,- сульфоксидные,- дисульфидные группы и дигидроимидазольные или тетрагидропиримидиновые фрагменты. Разработан общий метод получения незамещенных 1,3,4-тиадиазолов с использованием нового циклизующего реагента -диэтилхлорфосфата. Впервые синтезированы гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот и на их основе получены ранее не описанные 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамиды и 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1-оксиды. Исследованы комплексообразующие свойства гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот и разработаны методы получения комплексов на их основе с дополнительными лигандами. Синтезированные на основе тиогидразидов оксаминовых кислот аналоги лекарственного препарата "метисазон" проявили высокую антивирусную и антибактериальную активность, как к ДНК-, так и к РНК-содержащим вирусам при низкой токсичности. Полученные аналоги лекарственного препарата "тиоацетазон" проявили противомикробную активность в отношении культур Е. coli и St. aureus, также показали ингибирующее действие относительно культуры St. aureus.

Диссертация изложена на 109 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Первая глава представляет литературный обзор и посвящена способам получения и реакционной способности тиогидразидов. Во второй главе обсуждены результаты исследования. Третья глава содержит описание эксперимента. Список литературы включает 103 наименования.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Широков, Александр Владимирович

Выводы

1. Разработаны новые общие методы получения тиогидразидов оксаминовых кислот, заключающиеся во взаимодействии а - хлорацетамидов с элементной серой в присутствии гидразинов и переамидировании монотиооксамидов под действием гидразина.

2. Предложен одностадийный метод синтеза 3-карбамоил-1,2,4-триазолов реакцией jV-арилзамещенными монотиоксамидов с гидразидами.

3. На основе полученных тиогидразидов оксаминовых кислот синтезирован широкий ряд различных производных 2-карбамоил-1,3,4-тиадиазола.

4. Разработан общий метод получения незамещенных 1,3,4-тиадиазолов с использованием нового циклизующего агента - диэтилхлорфосфата.

5. Впервые синтезированы гидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот и на их основе получены ранее не описанные 4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамиды и 2-карбамоил-4,5-дигидро-1,3,4-тиадиазол-1 -оксиды.

6. Проведено исследование комплексообразующих свойств тиогидразидов оксаминовых кислот. Получен ряд комплексных соединений на основе гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот и аминов.

7. Синтезирован ряд аналогов лекарственных препаратов, которые показали высокую противовирусную и антибактериальную активность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Широков, Александр Владимирович, 2005 год

1. "Общая органическая химия", ред. Бартона, Химия, Москва, 1980, 5, стр. 468

2. Т. Kuroda, К. Hisamura, I. Matsukuma, Н. Nishikawa, М. Morimoto, J. Heterocycl. Chem., 29 (5), 1992, p. 1133-1142

3. U. Anthoni, C. Larsen, Acta Chem. Scand., 23, 1969, p. 3513-3524

4. K.A. Jensen, C. Miquel, Acta Chem. Scand., 6,1952, p. 189

5. G.F. Duffin, J.D. Kendall, J. Chem. Soc., 1959, p. 3789

6. C. Joliveau, C.-G. Wermuth, Tetrahedron, 39 (13), 1983, p. 2295-2302

7. N.M. Przheval'skii, I.V. Magedov, V.N. Drozd, Synthesis, 1993, p. 463-464.

8. M. Santagati, M. Modica, A. Santagati, F. Russo, A. Caruso, V. Cutuli, E. Di Pietro, M. Amico-Roxas, Pharmazie; 49 (12), 1994, p. 880-884

9. W. Walter, J. Voss, Tetrahedron Lett., 1968, p. 5973

10. P. D. Callaghan, M. S. Gibson, J. Chem. Soc., 1970, p. 2106

11. W. Thiel, R. Mayer, J. Prakt Chem., 1989,331 (4), S. 649

12. M. Abdallah, M. Mosselhi, S. Riyadh, A. Harhash, A. Shawali, J. Chem. Research (S), 1998, p. 700

13. E. Bulka, W.D. Pfeiffer, J. Prakt. Chem., 318,1976, S. 971-982

14. Holmberg, Ark Kemi, 9,1956, p. 65

15. Holmberg, Ark Kemi, 25 A (18),1947, S. 17

16. W. Reeve, W.R. Coley, Can. J. Chem., 57, 1979, p. 444-449

17. Sandstroem, Ark Kemi, 8,1956, S. 487

18. P. Papini, M. Ridi, Gazz. Chim. Ital., 89,1959; p. 537

19. H. Eilingsfeld, Chem. Ber., 98,1965, S. 1308-1321

20. H.H. Верещагина, И.Ю. Простовский,Ж. Общ. Хим., 30,1960, стр. 4024-4026

21. К.А. Jensen, С. Pedersen, Acta Chem. Scand., 15, 1961, p. 1124-1129

22. N. К. Singh, Seema Agarwal, R. C. Aggarwal, Indian J. Chem. Sect. A, 23 (2), 1984, p. 137-139

23. K.H. Mayer, D. Lauerer, LiebigsAnn. Chem., 731,1970, S. 142-151

24. И.С. Поддубный, Л.И. Беленький, M.M. Краюшкин, Изв. Ак. Наук. сер. хим., 45 (5), 1996,стр.1246-1249

25. Y. Takatori, Т. Yamaguchi, M.Nagakura, Jpn Kokai Tohkyo Koko8028946,1980; Chem Abstrs, 1980,93,114536

26. R. Gadwood, M. Barbachyn, D. Toops, V. Vaillancourt, US Pat. 5736545,1998; Chem Abstrs., 1998,128,27061227.28,29,30,31,32,33.34,35,36,37,38.