Синтез и реакционная способность 4-арил- и 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2-пиронов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Усачев Сергей Александрович

• Усачев Сергей Александрович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Усачев Сергей Александрович

Введение

1 Синтез и химические свойства фторалкилированных 2-пиронов (литературный обзор)

1.1 Синтез фторалкилированных 2-пиронов

1.1.1 Синтезы с образованием связей а и d

1.1.2 Синтезы с образованием связей а и с

1.1.3 Синтезы с образованием связей d и /

1.1.4 Синтезы с образованием связей а и е

1.1.5 Синтез с образованием связей а, с и е

1.1.6 Синтезы с образованием связи /

1.1.7 Синтезы на основе фторирования боковой цепи и фторалкилирования

1.2 Химические свойства фторалкилированных 2-пиронов

1.2.1 Реакция Дильса-Альдера

1.2.2 Реакции с нуклеофилами

1.2.3 Реакции восстановления

1.2.4 Реакции с сохранением пиронового цикла

2 Синтез и реакции 4-арил- и 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2-пиронов (обсуждение результатов)

2.1 Синтез 4-арил- и 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2-пиронов

2.2 Взаимодействие 4-арил- и 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2-пиронов с нуклеофилами

2.3 Взаимодействие 4-арил- и 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2-пиронов с азидом натрия

2.4 Взаимодействие 4-арил- и 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2-пиронов с ^-метилазометин-илидом

2.5 Получение [с]аннелированных производных на основе 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2-пиронов

3 Экспериментальная часть

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и реакционная способность 4-арил- и 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2-пиронов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования. 2#-Пиран-2-оны и их аннелированные аналоги широко распространены в природе. Этот гетероциклический фрагмент, являясь по сути поликетидом, входит в структуру многих биологически активных соединений, выделенных из растений, животных, насекомых, морских организмов, бактерий и грибов. Природные производные 2-пирона выполняют защитные функции, являются биосинтетическими интермедиатами или метаболитами и тем самым представляют важный для фармацевтической химии объект исследования. Химия 2-пиронов очень богата, поскольку их структура содержит три электрофильных центра (атомы С-2, С-4 и С-6) в составе двух фрагментов (сопряженного диена и лактона). Кроме того, при взаимодействии с нуклеофилами имеется возможность раскрытия пиронового кольца с уходом карбоксилата или енолята и последующей рециклизации в карбо- и гетероциклы.

Введение трифторметильной группы в пироновую систему имеет двойной положительный эффект. С одной стороны, ее электроноакцепторный характер повышает электрофильность субстрата, делая его более активным в реакциях с нуклеофилами по сравнению с нефторированным аналогом, а с другой стороны, целый ряд специфических особенностей CFз-группы, таких как усиление связывающих свойств, метаболическая стабильность и липофильность, позволяют рассматривать ее в качестве фармакофорного заместителя и рассчитывать на положительный эффект при поиске биоактивных молекул.

Однако, в литературе описано совсем немного методов получения трифторметилированных 2-пиронов, а исследования их химических свойств в основном ограничиваются типичными для а-пиронов реакциями, такими как участие в роли диена в реакциях циклоприсоединения и образование пиридонов под действием первичных аминов. В свете этого, разработка новых и эффективных способов синтеза фторалкилированных 2-пиронов из простых и доступных прекурсоров, а также изучение их реакционной способности, представляет актуальную задачу.

В качестве объекта исследования наше внимание привлекли ранее неописанные 4-арил-6-трифторметил-2-пироны, в структуре которых присутствует как

активированный СБэ-группой электрофильный центр, так и фрагмент коричной кислоты, широко распространенный в природных соединениях. Учитывая тот факт, что в живых организмах пироны встречаются зачастую в виде конденсированных систем, отдельное внимание было уделено методам аннелирования исследуемых соединений карбо- и гетероциклами.

Целью диссертационной работы была разработка эффективного метода синтеза замещенных 6-трифторметил-2#-пиран-2-онов и исследование особенностей их химических свойств, обусловленных структурой и наличием трифторметильной группы, исходя из чего были сформулированы следующие задачи:

- синтез 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2#-пиран-2-онов и 4-арил-6-трифторметил-2#-пиран-2-онов,

- изучение взаимодействия полученных соединений с О-, 8-, К- и С-нуклеофилами,

- изучение реакции циклоприсоединения с азометин-илидом,

- получение на основе исследуемых соединений [с]аннелированных производных 2-пирона.

Научная новизна и теоретическая значимость работы:

Получены новые представители ряда 6-трифторметил-2-пиронов: 4-арил-6-трифторметил-2#-пиран-2-оны и этил-4-арил-2-оксо-6-трифторметил-2#-пиран-3 -карбоксилаты.

Исследованы реакции 4-арил-6-трифторметил-2#-пиран-2-онов с гидроксидом и гидросульфидом натрия, первичными аминами, гидразинами и гидроксиламином, которые сопровождались замещением гетероатома в цикле. В реакциях с аминами показана предпочтительность начальной атаки нуклеофила по атому С-6 и промежуточное образование соответствующих 6-гидрокси-5,6-дигидропиридонов, предложен механизм реакции.

Впервые осуществлена реакция [3+2]-циклоприсоединения 2-пиронов с ^-метилазометин-илидом, которая протекает по связи С5-С6 без раскрытия пиранового цикла и дает 2,4а,5,6,7,7а-гексагидропирано[2,3-с]пиррол-2-оны.

Впервые осуществлена реакция 2-пиронов с азидом натрия, приводящая в результате раскрытия цикла и рециклизации к (7)-3-(5-трифторметил-1,2,3-триазол-4-

ил)коричным кислотам. Для 3-карбэтоксипиронов подобраны условия селективного образования индивидуальных геометрических изомеров продуктов.

Показано, что этил-4-арил-2-оксо-6-трифторметил-2#-пиран-3-карбоксилаты под действием концентрированной серной кислоты циклизуются в ранее неизвестные индено[2,1-с]пиран-1,9-дионы, которые в условиях реакции Шмидта превращаются в пирано[3,4-с]хинолин-4,5-дионы.

Практическая значимость результатов. Разработаны методы синтеза из доступных соединений новых трифторметилированных 2-пиронов с высокой реакционной способностью, на основе которых получены полифункционализированные фторалкилированные 2-пиридоны, пирано[2,3-с]пирролидины, индено[2,1-с]пирандионы, пирано[3,4-с]хинолиндионы и хинолоны. Раскрытие пиронового цикла азидом натрия приводит к производным триазолил-замещенных коричных и бензилиденмалоновых кислот. Полученные гетероциклические системы могут быть модифицированы в аналоги природных соединений и лекарственных препаратов и представляют интерес с точки зрения их биологической активности.

Методология и методы исследования. В ходе работы применялись общепринятые процедуры синтеза и контроля прогресса реакции с использованием стандартного лабораторного оборудования. Поиск литературных данных осуществлялся в базах данных Reaxys, Scopus и Web of Science. Установление строения и показателей чистоты полученных соединений проводилось с использованием спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, 19F, а также NOESY экспериментов, масс-спектрометрии высокого разрешения, элементного и рентгеноструктурного анализа.

Положения, выносимые на защиту:

1. Методы синтеза 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2#-пиран-2-онов и 4-арил-6-трифторметил-2#-пиран-2-онов.

2. Закономерности взаимодействия 4-арил-6-трифторметил-2#-пиран-2-онов с нуклеофилами.

3. Синтез 4-трифторметил-1,2,3-триазолов на основе 6-трифторметил-2-пиронов.

4. Реакции [3+2]-циклоприсоединения N-метилазометин-илида к 2-пиронам.

5. Получение [с]аннелированных производных 6-трифторметил-2-пирона.

Степень достоверности и апробация результатов. Все аналитические данные получены на современном оборудовании Центра коллективного пользования «Спектроскопия и анализ органических соединений» в Институте органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН, а также в лаборатории «Комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов» центра коллективного пользования Уральского федерального университета.

Результаты работы представлены на Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008-2015); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012); Международном молодежном научном форуме «ЛОМОНОСОВ-2013» (Москва, 2013); VIII Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых по химии «Менделеев-2014» (Санкт-Петербург, 2014); Уральском научном форуме «Современные проблемы органической химии» (Екатеринбург, 2014); International conference of young scientists on chemistry «Mendeleev-2015» (Санкт-Петербург, 2015); 5-th International symposium on organofluorine compounds in biomedical, materials и agricultural sciences «Bremen Fluorine Days» (Бремен, 2016); кластере конференций по органической химии «0ргХим-2016» (Санкт-Петербург, пос. Репино, 2016).

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект 14-13-00388) и Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 17-03-00340), а также при финансовой поддержке молодых ученых в рамках реализации программы развития УрФУ.

Личный вклад автора. Автор непосредственно участвовал в планировании, исполнении и оптимизации эксперимента, проводил самостоятельный анализ литературных данных и интерпретацию полученных результатов исследования, внес значительный вклад в подготовку статей к публикации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей в международных рецензируемых научных журналах, которые рекомендованы ВАК РФ и Аттестационным советом УрФУ для публикации результатов диссертационных исследований, 10 тезисов и материалов докладов на международных и российских конференциях.

Структура диссертации. Диссертационная работа выполнена на 130 страницах машинописного текста, включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение полученных результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы. Диссертация содержит 87 схем, 18 таблиц, 8 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 144 наименования.

Благодарности. Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю, д.х.н., профессору Сосновских Вячеславу Яковлевичу, за формирование научного подхода и всестороннюю поддержку, к.х.н., доценту Обыденнову Дмитрию Львовичу и всем сотрудникам кафедры органической химии ИЕНиМ УрФУ за дружественную атмосферу в коллективе и взаимопомощь, д.х.н. Усачеву Борису Ивановичу за значительный вклад в выбор объектов исследования, Поповой Наталье Владимировне за плодотворное сотрудничество, к.х.н., руководителю ЦКП САОС Кодессу Михаилу Исааковичу и н.с. Ежиковой Марине Александровне за проведение ЯМР исследований (ИОС УрО РАН), группе элементного анализа ИОС УрО РАН и ее руководителю Баженовой Людмиле Николаевне за проведение элементного анализа, к.х.н. Слепухину Павлу Александровичу за проведение рентгеноструктурных исследований (ИОС УрО РАН), сотрудникам лаборатории комплексных исследований и экспертной оценки органических материалов ХТИ УрФУ под руководством к.х.н., доцента Олега Станиславовича Ельцова за запись ЯМР и ИК-спектров.

1 СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ФТОРАЛКИЛИРОВАННЫХ 2-ПИРОНОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Фторсодержащие органические соединения привлекают интерес из-за своей уникальной химической и биологической активности. Введение фторалкильных заместителей в определенные положения молекулы может существенно повысить реакционную способность и даже приводить к появлению новых вариантов взаимодействия, прежде всего с нуклеофильными реагентами. Фторорганическая химия уже прочно вплетена в эволюцию различных областей исследования, включающих разработку новых материалов с широким кругом применений [1-3] или инструментов диагностики, таких как позитронно-эмиссионная томография, в которой используются радиометки на ядрах Кроме того, высокая чувствительность спектроскопии ЯМР ^ делает эти ядра идеальными для биологических исследований надструктур полипептидов [4, 5] и полинуклеотидов [6], а также позволяет осуществлять МРТ-исследования при введении фторированных маркеров [7]. Но наибольшее значение фтор имеет в биохимических науках, в особенности в области агрохимии [8-10] и в еще большей степени в медицинской химии [11-14]. Замена связи С-Н или С-О на связь C-F в лекарственных соединениях часто привносит или улучшает желаемые фармакологические свойства. Селективное фторирование биоактивных соединений является успешно используемой стратегией в дизайне новых лекарств с повышенной эффективностью, периодом биологического полураспада/полувыведения и биоадсорбцией, что становится заметным благодаря постоянному росту числа фторсодержащих лекарств, уже одобренных или проходящих клинические исследования [15-17].

На химии а-пиронов также сосредоточено много внимания вследствие широкой распространенности этой гетероциклической системы в природе, а также богатства химических свойств, обусловленного наличием нескольких электрофильных центров и выраженной способностью выступать в роли диена в реакции Дильса-Альдера с последующей экструзией углекислого газа. Большое количество работ, посвященных изучению синтеза и реакционной способности 2-пиронов и их роли в биологических процессах, отражается в относительно большом количестве обзоров, касающихся различных аспектов их свойств [18-29].

Фторалкилированные 2-пироны, несмотря на всё вышесказанное, представляют относительно редкий класс органических соединений. Большая часть работ, затрагивающих эти соединения, касается только их синтеза, а систематическое изучение свойств проводилось только двумя научными группами и было связано, в основном, с наиболее традиционными для 2-пиронов реакциями: циклоприсоединением донорных диенофилов и ANRORC превращением в пиридоны. В двух имеющихся на данный момент обзорных работах [30, 31] эти публикации систематизированы лишь частично, и целью данной главы является объединение всей информации, имеющейся в литературе на конец 2018 года, по фторалкилированным а-пиронам, включая их схожие по свойствам [с]аннелированные производные.

Для удобства систематизации и во избежание излишнего дробления методы построения 2-пиронового цикла классифицированы на основе ретросинтетического расчленения углеродного скелета по соответствующим связям (рисунок 1.1). Рассмотрены также методы прямого фторирования и фторалкилирования производных пирона и модификации уже имеющихся в цикле заместителей. Поскольку этот гетероцикл представляет собой циклический сложный эфир (лактон), образование связи а является завершающим этапом в большинстве случаев, поэтому для полноты картины эти подходы будут охарактеризованы в совокупности с предыдущей стадией. Всего в литературе встречается по одному подходу с образованием одной или трех связей в цикле и четыре подхода с образованием двух связей. Их схематичное изображение представлено в таблице 1.1.

Рисунок 1.1 - Структурная формула и обозначение связей фторалкилированных 2-

1.1 Синтез фторалкилированных 2-пиронов

Рр

е

Ъ

пиронов

Таблица 1.1 - Варианты сборки 2-пиронового цикла

Создаваемые связи г а,с а,^ а,е К а,с,е

Схема кг Г 1 К Кч К

сборки ''•СгЧ) чоАо "оЛэ

1.1.1 Синтезы с образованием связей а и й

Хронологически, данный подход был реализован первым в 1970 году [32]. Этиловый эфир 2-оксо-6-трифторметил-2#-пиран-3-карбоновой кислоты (1) был получен с выходом 10% при взаимодействии диэтилэтоксиметиленмалоната с трифторацетоном в присутствии этилата натрия (схема 1.1). Низкая эффективность этой реакции, по-видимому, обусловлена слишком высокой активностью трифторацетона, который легко подвержен самоконденсации и галоформному расщеплению. Как следствие, другие примеры получения 2-пиронов на основе трифторацетона в литературе отсутствуют.

С02Е1 СРзСОМе вОМа '

1 (10%)

Схема 1.1

Ацетон реагирует с перфторметакрилоилфторидом (2) с образованием смеси 6-метил-3-трифторметил-4-фтор-2-пирона (4) и нециклизованного продукта присоединения по Михаэлю 3, который переходит в пирон 4 при обработке раствором гидрокарбоната натрия (схема 1.2) [33]. Умеренный выход продуктов можно объяснить самоконденсацией ацетона под действием выделяющегося ИБ.

МаНС03

* 3 (36%) 4 (12%)

Схема 1.2

Ещё один пример использования схемы а, ^-сочленения встречается в серии работ Као и Динга, которые проводили конденсацию бромида трифенилфенацилфосфония и

арсония, а также его фурильного, тиенильного и нафтильного аналогов, с метилперфторалкиноатами 5 в присутствии поташа (схема 1.3) [34-38]. Первоначально образующиеся метил 4-ароил-2-трифенилфосфо(арсо)ранилиден-3-перфторалкил-3-бутеноаты 6 (65-99%) затем гидролизовались в водно-метанольном растворе в запаянной ампуле с образованием 6-арил-4-перфторалкил-2-пиронов 7 и метил 4-ароил-3-перфторалкил-3-бутеноатов 8 в различных соотношениях в зависимости от температуры реакции. Суммарный выход продуктов был высоким, а сами они легко разделялись хроматографией. Еноны образовывались в виде смеси Z- и Е- изомеров, соотношение которых можно было определить из спектров ЯМР 1Н.

Аг

к2со3

Аг

РИ3Х Вг

С02Ме 5

0Н2012

С02Ме

К

О.. // Аг

Н20, МеОН 100-220 °С

ХРИ3 С02Ме

(65-99%)

С02Ме

(38-85%)

- РМ3Х=0

1ЧРХ РИзХ-ОН

С02Ме

Аг

(32-83%)

= СР3, С2Р5, С3Р7; Аг = РЬ, 2-С10Н7, 2-С4Н38, 2-С4Н30; X = Р, Аз

Схема 1.3

1.1.2 Синтезы с образованием связей а и с

Данный подход является наиболее распространенным, так как позволяет использовать в качестве исходных соединений метиленактивные кислоты и их производные, а также кетены. Эти соединения легко доступны и обладают высокой реакционной способностью, что обуславливает успешность такой методологии.

Ингланд и сотр. осуществили синтез ряда фторированных а-пиронов при взаимодействии соединений, содержащих еноновый фрагмент с кетенами. Предполагается, что продукты образуются за счет реакции гетеро-Дильса-Альдера. Так, полифторацилкетены 9 при реакции с незамещенным кетеном в запаянной ампуле давали смесь 4-гидрокси-2-пиронов 10 и их О-ацетилированных производных 11 с

хорошим общим выходом (схема 1.4) [39, 40]. Эти соединения легко переходили друг в друга при обработке избытком кетена или при кислотном гидролизе.

R F

СН2

м

С

II

о

ОАс

(a): RIF = CF3, R2F = C2F5;

(b): RiF = (CF3)2CFS, R2f = (CF3)2CF.

10a (20%) 10b (28%)

11a (47%) 11b (41%)

Схема 1.4

В подобной реакции трифторацетилкетен, получаемый in situ из трифторацетоуксусного эфира под действием пентаоксида фосфора, димеризовался в гексафтордегидрацетовую кислоту 12, которая легко детрифторацетилировалась при перемешивании с раствором гидрокарбоната натрия в пирон 13 (схема 1.5) [41].

F*C

,0

ОН О

F3C О ^О 12(41%)

Схема 1.5

F3C О ^О 13 (95%)

Использование перфторметакрилоил фторида 2 в реакции с метилкетеном уже приводило к неоднозначным результатам. В реакционной смеси удалось зарегистрировать продукт циклоприсоединения и его изомеризации, которые теряли фтороводород при газовой хроматографии и были охарактеризованы по спектрам ЯМР 1Н и 19Б пиронов 14 и 15, однако в чистом виде не выделялись (схема 1.6) [42].

F3C

F F

XX * XX

F О ^О 15

Схема 1.6

В ряде работ в качестве фторированного С3-синтона успешно используются в-алкоксиеноны, которые легко доступны либо через фторацилирование простых виниловых эфиров, либо через взаимодействие соответствующего метиленактивного соединения с ортомуравьиным эфиром.

Впервые такой подход описан в патенте 2000 года [43], где 4-этокси-1,1,1-трифторбутен-3-он-2 (16а) превращался в 3-арил-6-трифторметил-2-пироны 17а,Ь при обработке 2-фтор-4-хлорфенилуксусным эфиром или 2,4-дифторбензилцианидом в присутствии сильных оснований (схема 1.7). В патенте 2010 года на основе того же исходного соединения и диэтилмалоната получен этиловый эфир 6-трифторметил-2-пирон-3-карбоновой кислоты (1) [44]. Реакцию проводили в ацетонитриле под действием MgCl2 и триэтиламина с последующим кипячением с п-толуолсульфокислотой (схема 1.7).

СО

1) С02Е1 , ЮА, ТГФ

1)СМ ,'ВиОК, ТГФ

Р3С О О 17а (63%)

2) НС1(К), А

2) НС1(К), А

Р,С

16а

О О 17Ь (76%)

1)СН2(С02Е1)2 МеСЫ, МдС12, Е^

2) ТвОН, А

С02Е1

Р3С О О 1 (67%)

Схема 1.7

Позднее появился пример, показывающий, что фторированные алкоксиеноны 16 способны реагировать с (1,3-тиазол-2-ил)уксусным эфиром 18 без растворителя и кислотно-основных реагентов уже при комнатной температуре [45]. Промежуточный стабильный аддукт 19 циклизовался при нагревании в Ac2O в пироны 20 (схема 1.8).

СО СО-О

/=М

16

Ме

18

«у0

^ Ас20

Ме

19 (58-87%)

80 °С

О ^О 20 (25-46%)

^ = СР3 (а), СР2С1 (Ь), С3Р7(с)

Герус и сотр. получили широкий круг 3-ациламино-6-полифторалкил-2#-пиран-2-онов 23 при взаимодействии Р-этоксивинилкетонов 16 и ацилглицинов 21 в уксусном ангидриде [46]. Механизм реакции включает первоначальное преобразование ацилглицина в азлактон 22, который вследствие высокой СН-кислотности легко присоединяется к активированной двойной связи с последующей внутримолекулярной рециклизацией в пирон 23 (схема 1.9).

X

= СР3 (16аДе), СР2С1 (16Ь), С3Р7 (16с); X = Н (16а-с), С02Е1 (16с1), СОСР3 (16е); = Ме, РИ, 4-МеОС6Н4, 3,4-(МеО)2С6Н3, 4-'ВиС6Н4, 4-С1С6Н4, 3-М02С6Н4, 2-С4Н38.

Схема 1.9

Илиды фосфора были использованы в двух работах для получения 4-трифторметил-2-пиронов 27 и 31 путем конденсации с 1,3-дикарбонильными соединениями 24 или метиловыми эфирами кетоенолов 28. При использовании трифенилфосфорана 25 целевыми продуктами были ненасыщенные оксоэфиры 26, но длительное нагревание реакционной смеси в случае субстрата 24а приводило к самопроизвольной циклизации в пирон 27 (схема 1.10) [47]. Стоит также отметить, что метилтрифторацетоацетат (24Ь) давал только линейный продукт.

9 о с6н6,А О ^с°2Ме Г3 11 + РИ3Р^С02Ме-- И ]| +

К ^^СРз 10-30 мин р^^сРз А Л.

24 25 Ме СУ"0

26 (75-86%) 27 (5-23%)

Р = Ме (а), ОМе (Ь)

Схема 1.10

Диэтилфосфоноацетонитрил (29) взаимодействовал с а-метокси-Р-трифтор-ацетилстиролами 28 при обработке гидридом натрия в ТГФ. Диеновый интермедиат 30 затем кипятили в соляной кислоте с добавлением бромида цинка и получали целевые 6-арил-4-трифторметил-2-пироны 31 с отличными выходами (схема 1.11) [48].

ОМе О

кА^ 28 К = Н, Ме, Р, Вг, ОМе

о.. 1) МаН, ТГФ

+и*Р(ОЕ1)2 эр мин

СМ 2) А, 2 ч 29

н2о, НС1, гпвг2 А, 1.5 ч

31 (86-97%)

Схема 1.11

Группой американских ученых разработан метод синтеза 4-арил-6-трифторметил-2-пиронов 34 на основе конденсации арилидентрифторацетонов 32 с фенилтиоуксусной кислотой и ее производными 33 [49]. Активация метиленовой компоненты происходила под действием пивалоилхлорида и 3,4-дигидро-2#-пиримидо[2,1-6]бензотиазола (DHPB) в присутствии основания. При этом промежуточный смешанный ангидрид А ацилировал DHPB по азоту с последующим депротонированием и образованием цвиттерионного енолята В. Последний присоединялся по активированной С=С связи енона и после лактонизации и отщепления тиофенола давал конечный продукт 34 (схема 1.12). Бром- и хлоруксусная кислоты и другие активаторы карбоксильной группы (тетрамизол и ДМАП) также были исследованы в данной реакции, но приводили к уменьшению выхода.

Аг Аг

^ 1)Р1уС1, 01РЕА С02Н 2) ОНРВ (20 мол%)

О.

33а

РмС1 01РЕА

ЭРГ!

01РЕА, МеСМ 24 ч, 20 °С

О ^О 34 (61-99%)

РИвН ОНРВ

Аг

'Ви

4 1

оо

N1^

№0

о

N

ЭРИ РмО~

01РЕА - Рп/ОН

N

+

БРИ

О

В

Аг = Х-С6Н4 (а-И), 2-С4Н38 (I), 2-С4Н30 0), 2-С10Н7 (к) X = Н (а), 4-Мэ (Ь), 4-Вг (с), 4-Ме (с1), 4-1Ч02 (е), 4-ОМе З-Вг (д), 2-Вг (И)

В случае самой фенилтиоуксусной кислоты (33а) превращение проходило однозначно, а 2-пироны 34 получались с выходом 61-99%, однако ее пространственно более затрудненные и донорные производные реагировали медленнее и давали ряд побочных продуктов. Так, 2-(фенилтио)пропионовая кислота (33Ь) реагировала только при нагревании в запаянной ампуле при 95 оС, причем в этих условиях происходило неполное отщепление тиофенола, и целевой пирон 36 был выделен в смеси с его прекурсором 35. Облегчить элиминирование позволила обработка сульфида 35 ж-хлорнадбензойной кислотой, в результате чего пирон 36 был получен с отличным выходом (схема 1.13).

/77-СРВА, СН2С12, 91%

1) Р\чС\, 01РЕА

2) ОНРВ (20 то1%) 01РЕА, МеСЫ 24 ч, 95 °С

Н

РЬ

Л'

35 (30%)

Ме БРИ

Р3С О ^О 36 (52%)

Схема 1.13

Использование бис(фенилтио)уксусной кислоты (33с) сопровождалось частичным восстановлением продукта и приводило к смеси 3-фенилтио и 3-незамещенного пиронов 37 и 34Ь соответственно. В случае (фенилтио)фенилуксусной кислоты (33^ восстановление происходило уже на стадии интермедиата, и наряду с ожидаемым пироном 39 получалось его дигидропроизводное 38 (схема 1.14).

БРИ

со2н

33с

1) РпЮ1, 01РЕА

2) ОНРВ (20 мол%) 01РЕА, МеСМ 24 ч, 20 °С

F3C О ^О 34Ь (46%)

БРИ

F3C О ^О 37 (46%)

33(1

1) РмС1, 01РЕА

Р11

А-бри

ео2Н 2) онрв (2° мол%)

01РЕА, МеСМ 24 ч, 20 °С

РИ

¿С

38 (33%)

Р3С О ^О 39 (46%)

1.1.3 Синтезы с образованием связей й и/

В данных реакциях в качестве С2-синтонов используются алкины или виниловые эфиры. Первые примеры, основанные на таком подходе, включали реакции циклоприсоединения к перфторметакрилоилфториду 2 с последующим отщеплением ИБ при кислотном или основном гидролизе.

Взаимодействие с винилацетатом при нагревании сопровождалось образованием промежуточного дигидропирана 40, который под действием концентрированной серной кислоты в зависимости от температуры давал либо соответствующий 4-фторпирон 41, либо 4-гидроксипроизводное 42 (схема 1.15) [42].

АсО

ОТ Т 2

62%

АсО

Н2304(К), 0 °С 23%

О 41

ОН

Н2304(к), 30 °с 18%

О 42

СР3 О

СР3 О

Схема 1.15

В реакции с фенилацетиленом после циклоприсоединения происходил фторидный сдвиг с образованием а-геж-дифторпирана 43. Обработка водой при нагревании приводила к конечному 3-трифторметилпирону 44 (схема 1.16) [33]. Использование трифторакрилоилфторида позволяло получать соответствующие 3-фторпироны с выходом 2-37%.

Р Р

СРз н20, 100 °с -р

V

43

Схема 1.16

Другой вариант синтеза на основе ^/-сочленения включает сочетание алкинов с металлоорганическими циклическими карбоксилатами. В первом примере никелевое производное 45 реагировало с гексафторбутином-2 и при добавлении малеинового ангидрида давало 3,4-диметил-5,6-бис(трифторметил)-2Я-пиран-2-он (46), который, однако, не выделялся, а был зафиксирован только в масс-спектре (схема 1.17) [50].

РгС^/СРз юо °с

+ 62% РИ О^Р

2

Бутин и диметилацетилендикарбоксилат реагировали лучше, но выход пиронов не превышал 25%.

Во втором примере [51] комплекс родия взаимодействовал с производным малеинового ангидрида 47 с экструзией угарного газа и образованием необходимого циклического интермедиата 48. Последний при обработке дифенилацетиленом давал соответствующий пирон 49 (схема 1.18). Наличие трифторметильной группы заметно замедляло реакцию, но ее эффективность и региоселективность оставались хорошими.

1.1.4 Синтезы с образованием связей а и е

В данном подходе в качестве источника СБзСО фрагмента используются производные трифторуксусной кислоты, что является несомненным преимуществом

__и /-Ч и

этих методов вследствие их доступности и низкой стоимости. С другой стороны, к сожалению, все описанные примеры касаются только частных случаев и сопровождаются низкими выходами.

В ряде работ описана конденсация трифторуксусного ангидрида и соединений, содержащих фрагмент Р-аминокротоновой кислоты. При кипячении замещенных диэфиров 2-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты 50 в (СБзСО^О происходило ацилирование метильной группы и дальнейшая лактонизация (схема 1.19) [52]. Наличие заместителя у атома азота, а также дополнительной СБз-группы в пиридиновом кольце, способствовало увеличению выхода пирона 52 относительно нециклизованной формы 51, при этом суммарный выход оставался практически неизменным. Позднее, в статье Горлитцера и Рота был описан аналогичный результат

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Усачев Сергей Александрович, 2020 год

Использование

пиронов

и

ацетиленов

для получения

полифункционализированных ароматических соединений является распространенной стратегией и широко реализовано для фторалкильных производных.

Первые примеры реакции Дильса-Альдера фторалкилпирона 60 с алкинами были опубликованы в статье Мартина [60]. Наиболее активный диенофил, 1-(диэтиламино)пропин-1, реагирует уже при 0 оС, а для менее донорных требуется нагрев до 100-200 оС. Региоспецифичность реакции зависит от полярности реагентов, но в большинстве примеров выделяли всего один изомер (схема 1.35). Среди полученных мета-трифторметилбензойных эфиров 90 неожиданным представляется селективное образование 4-диэтиламинопроизводного из диэтиламинопропина, так как оно противоречит распределению зарядов в исходных соединениях и постулируется без каких-либо доказательств. Стоит отметить, что аналогичная реакция с метилкумалатом и диметил-2-пирон-3,5-дикарбоксилатом подчиняется зарядовому контролю [74].

r1 = r2 = н (200 °С, 91%); R1 = R2 = С02Ме (200 °С, 67%); R1 = Ph, R2 = Н и R1 = Н, R2 = Ph (180 °С, 2:3, 39%); R1 = NEt2, R2 = Me (0 °С, 68%).

Схема 1.35

Кроме того, уникальную реакционную способность проявил 1-хлор-2-(4-хлорфенил)ацетилен, который при нагревании с эфиром 6-трифторметил-2-пирон-4-карбоновой кислоты (60) давал трициклическое производное циклобутена 92 с хорошим выходом (схема 1.36). Структура продукта однозначно подтверждена данными РСА и, предположительно, обусловлена взаимодействием исходного пирона с димером хлоралкина 91, представляющим собой производное циклобутадиена. Хотя образование такого антиароматического интермедиата должно быть очень невыгодным процессом, других обоснований авторы предложить не смогли.

60

90

С02Ме

О

С1

О

С1

140 °С

С1

С1

/

\

91

С1

,С1

р3с сг^о 60

А

Ме02

С1

Схема 1.36

В работах Геруса и Хауфе был исследован очень широкий круг ацетиленов (схема 1.37) [75, 76]. Наличие донорного заместителя в 3-ациламинопиронах 23а^,е несколько затрудняло циклоприсоединение, но дополнительный акцептор, такой как этоксикарбонильная в 23Ь или трифторацетильная группа в 23с, нивелировал этот эффект. Проведение реакции при микроволновой активации также повышало выход и позволяло увеличить ряд доступных продуктов 93.

X = Н (23аДе), СС^ (23Ь), СОСР3 (23с); ^ = СР3 (23а-с), СР2С1 (23с1), С3Р7 (23е); К = РЬ, Рг, 'Рг, сРг, 'Ви, Ат, СН2С1, (СН2)2СМ, (СН2)1.5ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2ОСН2СН2ОН

Схема 1.37

Реакционная способность 6-трифторметил-4-фенил-2-пирона 34а была аналогично охарактеризована реакциями с алкинами, приводившими к 3-СБз-бифенилам 95-97, а также с дегидробензолом, с которым был получен соответствующий СБз-нафталин 94 (схема 1.38) [49].

100 °С

МНСОРИ

23

93 (55-91%)

СС

OTf

ТМЭ

_C02Me ph

Me02C"

CF3 94 (54%)

CsF, MeCN _ 200 °c. ксилол

tqO U U л/-.

100 °C -co2

34a

-co2

—C02Et 200 °C, ксилол

— co2 Ph

F3C y C02Me C02Me 95 (95%)

F3C ^ C02Et 96 (58%)

Схема 1.38

F3C

C02Et 97 (23%)

Взаимодействие 2-пиронов с алкенами отличается большим разнообразием возможностей протекания в силу большей стабильности интермедиатов, которые при достаточной мягкости условий можно выделить. Среди наиболее распространенных направлений преобразования промежуточных циклогексадиенов стоит упомянуть ароматизацию под действием окислителя или при наличии уходящей группы, а также повторное присоединение диенофила (схема 1.39).

О

о

¿о -

со,

И

- нх

или [О]

Схема 1.39

Для осуществления реакции этилового эфира 6-трифторметил-2-пирон-3-карбоновой кислоты (1) с этиленом необходимы чрезвычайно жесткие условия -давление более 1000 атм и температура порядка 200 °С [32]. При этом происходит описанное выше тандемное превращение с получением бициклического ненасыщенного эфира 98, который затем гидрировали, гидролизовали и переводили в амин 99 с помощью реакции Шмидта (схема 1.40).

1 98 88% 99(81%)

Схема 1.40

Широкий ряд олефиновых диенофилов был исследован в работах Мартина по эфиру 6-трифторметил-2-пирон-4-карбоновой кислоты (60) [59, 60]. Наиболее активные из них, содержащие диалкиламиногруппу, реагировали уже при 30 °С, а для менее донорных требовался нагрев вплоть до 200 °С. В большинстве случаев удавалось зафиксировать реакцию на стадии бициклического лактона. Присоединение отличалось высокой регио- и стереоселективностью с предпочтительным образованием эндо-аддуктов 100-103, подчинявшихся зарядовому контролю (схема 1.41). Выбивались из общей закономерности только производное дигидропирана 105, имевшее обращенную региохимию, и винилацетата 104, представленное всеми четырьмя изомерами. Авторы также отмечают, что такие акцепторные алкены, как малеиновый ангидрид и тетрацианоэтилен, в реакцию не вступают.

Продукт реакции с енамином 100 легко переходил в соответствующий индан 106 под действием соляной кислоты при комнатной температуре. Этот же индан получался при нагревании исходного пирона 60 с триметилсилоксициклопентеном (схема 1.42).

С° Ме02С /Ч^отмв

... на \-Г

С02Ме

180 °С 90% F3C

106

Схема 1.42

Весьма масштабно изучалось и взаимодействие алкенов с 3-ациламино-6-полифторалкил-2-пиронами 23. Их более низкая реакционная способность требовала достаточно высоких температур проведения синтеза, при которых экструзия углекислого газа происходила самопроизвольно во всех случаях.

Очень низкую активность показали стирилфториды, с которыми конверсия реакции с пироном 23a была неполной даже при нагревании более месяца (схема 1.43) [76]. Стоит также отметить, что вне зависимости от положения атома фтора наблюдалось образование только 2-бензамидобифенила 93a.

Ph

120 °С

34-40 д

О "

9х н tt

Ph С^Зг-F CF,

NHCOPh ,Ph

-C02 -HF

CFo Ph

CF3 93a (43-54%)

NHCOPh

Схема 1.43

Более электроноизбыточные эфиры енолов реагировали охотнее. При нагревании с винилизобутиловым эфиром при 100 оС аналогично происходила самопроизвольная ароматизация с получением я-трифторметилбензанилида (107) (схема 1.44).

/О'Ви

< 100 °с

48 ч

NHCOPh

-со2

- 'ВиОН

CF3 107 (80%)

Схема 1.44

Использование более активного 5-карбэтоксипирона 23b и менее пространственно затрудненных виниловых эфиров 108 позволяло фиксировать продукты на промежуточных стадиях [77]. В мягких условиях удавалось селективно получать бициклический лактон 109, а увеличивая температуру и время реакции -ароматический амид 111 в случае этилвинилового и метилизопропенилового эфиров или диен 110 в случае этилпропенилового эфира (схема 1.45). Устойчивость последнего обусловлена недоступностью конформаций, предпочтительных для элиминирования молекулы спирта, которое впоследствии удалось осуществить при кипячении в толуоле с добавлением TsOH. Для остальных примеров диен иногда тоже оставался в реакционной смеси согласно данным ЯМР, но отщепление происходило уже при выделении продукта.

ею2с

OAlk

MW 200-250 Вт 80-180°С 30-60 мин или

120-180 °С Ftn г

2 F3C R

TsOH, PhMe, Д

NHCOPh

1.5-8 ч

Alk = Me, Et; R1,R2 = H, Me

109 (0-87%)

Схема 1.45

CF3 110 (0-76%)

CF3 111 (0-66%)

Реакции с дигидрофураном, дигидропираном и циклопентеном требовали более жестких условий, а в качестве продуктов выделяли только бициклические 1,3-диены 112 (схема 1.46) [75, 76]. Этот результат согласуется с вышеописанной необходимостью терминальной двойной связи для элиминирования спирта in situ. Циклогексен и циклогептен в тех же условиях давали 1,4-диены 113, образующиеся, по-видимому, в результате 1,3-Н сдвига как более стабильные формы. В незначительных количествах в спектрах ЯМР были зарегистрированы и другие изомерные диены. Все обозначенные продукты при окислении DDQ переходили в производные бензола 114 (схема 1.46).

МНСОР11

о

мw

X

МНСОР11

МНСОРИ

МНСОРИ

x = о, осн2, сн2, (сн2)2, (сн2)3; к = н, с02е1

СР3 СР3

112 (64-75%) 113 (58-70%)

Схема 1.46

ср3

114(68-92%)

Как видно, для данных субстратов циклоприсоединение к виниловым эфирам строго подчинялось зарядовому контролю, и во всех случаях амидная и алкоксильная группы располагались в орто-положении друг к другу. Взаимодействие же 23Ь с циклоалкенонами протекало против зарядового контроля, что, скорее всего, объясняется координацией карбонильной группы с амидной за счет водородной связи (схема 1.47). В данном процессе, к тому же, очень быстро, под действием воздуха, происходило окисление диеновых интермедиатов 115 до производных инданона и тетралона 116 [75].

П ,-

ею2с

О М\Л/, 150 Вт 150°С, 1 ч

сор1п

К у 1 '1,2

СР3 116 (31-45%)

115

Схема 1.47

1.2.2 Реакции с нуклеофилами

Электронодефицитный характер пиронового цикла обусловлен существенным вкладом ароматической пирилиевой формы в резонансное распределение электронной плотности. Этим объясняется высокая восприимчивость этого гетероцикла по отношению к нуклеофилам. Среди трех потенциальных электрофильных центров наиболее часто реализуется атака по положению 6, при этом зачастую происходит раскрытие цикла с уходом карбоксилатной группы. При атаке по положению 2 в

качестве уходящей группы выступает енолят, поэтому такое направление реализуется реже, например в случае атаки жестких оснований (зарядовый контроль). Реже всего происходит атака по положению 4, так как в общем случае она ведет к нарушению сопряженной системы (схема 1.48).

Схема 1.48

В зависимости от природы нуклеофила и заместителей в пироновом цикле полученные интермедиаты могут подвергаться дальнейшим преобразованиям. В частности, при наличии двух подвижных атомов водорода при нуклеофильном центре, как в аминогруппе, обычно протекает рециклизация с образованием нового сопряженного цикла, то есть реализуется механизм ЛКЯОЯС.

Очень широкий круг 2-пиронов, в том числе фторалкилированных, при взаимодействии с первичными аминами и аммиаком дают соответствующие 2-пиридоны. Реакция обладает достаточно высокой эффективностью и толерантна ко многим заместителям, как в гетероцикле, так и при КШ-группе.

При кипячении 4-фенил-6-трифторметил-2-пирона (34а) с ацетатом аммония в водном ДМФА происходило образование пиридона 117 с выходом 74% (схема 1.49) [49]. Наличие дополнительных акцепторных групп обуславливает возможное протекание побочных реакций. Так, в патенте 2010 года описан синтез 1-метил-2-оксо-6-трифторметил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (118), в ходе которого происходил гидролиз сложноэфирной группы в 1 за счет выделяющейся в ходе реакции воды (схема 1.49) [44].

МН4ОАс

РяС^О^О Н2О-ДМФА,Д р сАмА0

3 н

117(74%)

34а

1) Ме1ЧН

ЕЬО-ЕЮН, о °с ; ^"V

Р.сАэ^Ч) 2)ЕЮ№ РзС У °

3) лимонная кислота

Схема 1.49

Ме 118(30%)

Группе Геруса и Хауфе удалось выделить также и промежуточные дигидропиридоны 119, которые легко дегидратировались в пиридоны 120 в кислой среде (схема 1.50) [46, 78]. Отмечается, что для некоторых заместителей двухстадийный синтез оказался более эффективным и, кроме того, легче поддавался масштабированию.

1Ч-МН2, 100-160 °с

РяС

МНСОРИ

о

К = Н, Ме, Ви; 60-80% ,1ЧНСОР11

Р-МН2

РИМе или ДМФА 80-90 °С

НО

Р3С

N

I

К

АсОН, А или ТвОН, Р11Ме, А

Р3С

МНСОРИ

N

I

23а

119 (43-65%)

120 (60-79%)

ГЧ = Н, Ме, Ви, Вп, (СН2)2ОМе, СН2С02Ме, (СН2)2С02Ме

Схема 1.50

Среди других К-нуклеофилов в реакциях с фторалкилированными 2-пиронами описан только цианамид, приводивший с 34а в присутствии КОН к 2-аминопиридону 121 (схема 1.51) [49]. Авторы статьи предположили для этого превращения изначальное [4+2]-циклоприсоединение по аналогии с алкинами, но, учитывая намного большую восприимчивость к нуклеофилам таких активированных субстратов, более правдоподобным кажется тандем атаки по положению 6, последующей циклизации по иминогруппе и декарбоксилирования, который приводился в качестве механизма для 6-арил-3 -карбэтокси-2-пиронов [79].

nh2cn, кон

f3c дмфа,20ос,72ч рзс. ^

hn—=n

FoC .. О 70

VNH

121 (54%) + H+

-co2

Ph

pA

f3c—с ^ 3

NH

Схема 1.51

Данные по взаимодействию Яр-2-пиронов с О-нуклеофилами очень немногочисленны. Так, в патенте 2005 года утверждается, что 4-метокси-6-трифторметил-2-пирон (122) раскрывается метилатом магния с образованием эфира 3-метокси-5-оксо-6,6,6-трифтор-5-гексеновой кислоты (123), то есть атака алкоголята проходила по карбонильной группе (схема 1.52) [57].

ОМе

1) Мд(ОМе)2, МеОН

Л 1R и ° 0Ме °

^--JsM

2) HCI

ОМе

F3C О ^О 122

123 (48%)

Схема 1.52

В присутствии Б1эК метанол атакует енольный фрагмент пиронового цикла 23а, приводя к образованию триэтиламмониевой соли 2-бензамидо-6,6,6-трифтор-5-метоксигекса-2,4-диеновой кислоты (124) c отличным выходом (схема 1.53) [80]. В данном случае атака метилат-иона происходила по атому углерода при трифторметильной группе.

XI'

F3C^O^O 23а

NHCOPh

ОМе

МеОН, Et3N 20 °С, 8 ч

f3c

124 (98%)

NHCOPh С02 NHEt3+

Схема 1.53

Реакция 3-бензамидо-2-пирона 23а с водной щелочью сопровождается раскрытием в соль ненасыщенной 8-оксокислоты 125, которая при подкислении переходит в циклический полукеталь 126 (схема 1.54). Использование ДМФА в

качестве растворителя приводило к образованию оксазолона 128, по-видимому, в результате депротонирования амидной группы и внутримолекулярной рециклизации аниона 127 [46]. Продукт 128 в спектрах ЯМР проявлялся в виде двух таутомерных форм с преобладанием енольной.

г .1ЧНСОР11

N1^ .РМ

127

НС1

КОН

1ЧНСОР11

№ОН

ДМФА, 60 °С РзС-^о^О 23а

н20, 20 °С

Р3С ОН

С02№

125

НС1

1ЧНСОР11

НО-

Р3сх О' ® 126 (60%)

128 (95%)

Схема 1.54

Фторалкилированные изокумарины гидратируются как под действием разбавленной соляной кислоты, так и в присутствии гидрокарбоната натрия, причем реакция зачастую сопровождается гидролизом фторалкильной группы и получением смеси продуктов [61, 64]. 1.2.3 Реакции восстановления

Гидрирование фторированных 2-пиронов осуществлялось лишь одной группой ученых. С целью синтеза 8-полифторалкил-8-гидрокси-а-аминокислот 130 проводили восстановление 3-бензамидо-6-Яр-2#-пиран-2-онов 23 водородом на палладиевом катализаторе с последующим метанолизом промежуточных насыщенных лактонов 129 (схема 1.55) [80]. В однореакторном варианте получали смесь диастереомеров, а при постадийном синтезе селективно или с небольшой примесью образовывался цис-изомер 130. Хлордифторметильная группа в найденных условиях восстанавливалась до дифторметильной и в небольшой степени до метильной. Кислотный гидролиз сложных эфиров не влиял на конфигурацию оптических центров.

Н2 (1 атм), 15%мол Рс1С12, Е^, МеОН, 20 °С, 6 ч

ЖВг

МеОН

^ О' "О 23

= СР3, СР2Н, С3Р7

11-80%

Н2 (20-30 атм) а

Рс1/С, ТГФ, рР^о О Е^, 20°С, 12 ч 20 °С, 2 ч

ГМНВг

НО

0(4

129 (38-75%)

Кр О

130 (76-78%)

И = Ме^нС! (ЮМ), А, 7 ч И = И ^ 43-57%

Схема 1.55

1.2.4 Реакции с сохранением пиронового цикла

Несмотря на электронодефицитный характер а-пиронов, усиленный наличием акцепторной фторалкильной группы, в литературе имеются примеры электрофильных реакций с участием этого гетероцикла.

Под действием дихлордиметилового эфира в присутствии концентрированной серной кислоты происходило хлорметилирование 6-трифторметил-2-пирона 79Ь с образованием 3-монозамещенного и 3,5-дизамещенного производных 131 и 132 соответственно. При обработке этой смеси комплексом фенилмеди из реакционной смеси был выделен в чистом виде 3-бензил-6-трифторметил-2-пирон (133) (схема 1.56) [66]. Таким образом, металлоорганические соединения могут предпочтительно взаимодействовать с боковым заместителем.

,С,СН2)20 с,н2с СН2С,

РзС^О^О Н23°4 Р3С^О^О

79Ь 85°С, 15 ч 131(15%)

+

СН2РИ _ .СН2С1

* РЬСи-5Ме2 ^ ^— ^

гг

Р3С "О' -О ТГФ, 0—50 °С рзС^0^0 133(33%) 132(17%)

Схема 1.56

Ряд преобразований был осуществлен на основе лактона трифтортриацетовой кислоты 13 [55]. Последовательным О-трифторметансульфонированием и кросс-сочетанием был получен 6-трифторметил-4-(4-(метилтио)фенил)-2#-пиран-2-он (134), который затем бромировался по пироновому кольцу и окислялся до сульфона. На последней стадии происходило замещение брома под действием тиофенола с обрзованием продукта 37 (схема 1.57).

БМе

ЭМе

В Го

Рс1(РРМз)4

СНС13

Р3С" "О" "О Р3С" "О" "О

134(21%) 57%

БОгМе

БРИ

РИБН

О ^О

37 (29%) Схема 1.57

т-СРВА

302Ме

МаОН, ДМФА

Р3С" "О' "О 67%

Имеющиеся литературные данные подтверждают высокую активность и перспективность фторалкилированных 2-пиронов как строительных блоков для полифункционализированных карбо- и гетероциклов. Однако, известные методы их получения зачастую используют малодоступные или неустойчивые реагенты и специфические условия, а информация по их химическим свойствам большей частью ограничивается самыми стандартными превращениями. Таким образом, разработка новых путей синтеза фторалкилированных 2-пиронов и, в особенности, изучение их реакционной способности остается актуальной и интересной задачей.

2 СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ 4-АРИЛ- И 4-АРИЛ-3-КАРБЭТОКСИ-6-ТРИФТОРМЕТИЛ-2-ПИРОНОВ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)*

Простые молекулы, сочетающие несколько практически значимых реакционных и структурных группировок и способные преобразовываться в широкий круг производных разных классов, являются привлекательным объектом для синтеза и исследования. В структуре 4-арил-6-трифторметил-2-пиронов 1 имеется фрагмент коричной кислоты (2) (рисунок 2.1), широко распространенный в природных и лекарственных соединениях и являющийся основой многих синтезов разнообразных с функциональной точки зрения веществ, а 2-пироновое ядро, активированное СБз-группой, обеспечивает высокую реакционную способность. Представленная работа посвящена как разработке эффективного метода синтеза этих объектов, так и рассмотрению особенностей их свойств по отношению к различного рода реагентам, в первую очередь, не исследовавшихся на подобных субстратах.

Рисунок 2.1 - Структура 4-арил-6-трифторметил-2-пиронов и коричной кислоты 2.1 Синтез 4-арил- и 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2-пиронов

Исходя из литературного обзора, для получения фторированных 2-пиронов наиболее привлекательной с точки зрения ретросинтеза выглядит стратегия с образованием связи С3-С4 (а,с-расчленение, подраздел 1.1.2). В случае 4,6-замещенных производных этот подход позволяет использовать 1,3-дикетоны или их аналоги в качестве базовых молекул, достоинствами которых являются доступность и стабильность. Конкретно для выбранных объектов синтеза, 4-арил-6-трифторметил-2-пиронов 1, необходимо исходить из 1-арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов 3, легко получаемых конденсацией Кляйзена арилметилкетонов с трифторуксусным эфиром.

* Нумерация соединений в разделах 1 и 2 независимая.

Р3С

1

НО о 2

ОН О 0 0 о он

З1 3 3"

Схема 2.1

Из-за неэквивалентности карбонильных групп дикетона 3 для реализации данного подхода необходимо добиться региоселективного взаимодействия соответствующего С-нуклеофила с карбонильной группой при арильном заместителе (С-1), чего тяжело достигнуть, так как в общем случае положение при акцепторной трифторметильной группе (С-3) проявляет более высокую активность. Однако существование 1,3-дикетонов преимущественно в енольных формах 3' и 3'' (схема 2.1) направляет некоторые реакции по ароильному фрагменту вследствие повышенной кислотности формы 3''.

В качестве такого селективного преобразования, приводящего к тому же к более реакционноспособному производному, можно выделить превращение в Р-хлореноны 4 под действием реагента Вильсмейера (схема 2.2) [81, 82]. При этом соотношение региоизомеров зависело от выбора хлорирующего агента, и наибольшее количество необходимого продукта получалось при использовании хлорокиси фосфора.

о о дмфа, х ci о о CI

X X ——:—- JLX + аЛ

Р h ^^C F3 СНС1з/СН2С12 PIT^«^ CF3 PhT'^CFa За 4a 5a

x SOCI2 рос13 (COCI)2

4а/5а 47/53 83/17 48/52

Схема 2.2

Имеется также пример исключительного образования Р-хлор-СБ3-енонона 4Ь при взаимодействии 3,4-диметоксифенил-1,3-дикетона 3Ь с пентахлоридом фосфора (схема 2.3) [83].

О о

МеО. ^ _—_^ МеО

, 3 PhMe, 60 °С, 2 ч

MeO^^ 3h 67% МеО

Схема 2.3

Основываясь на этих данных, мы разработали двухстадийный синтез этил-4-арил-6-трифторметил-2-оксо-2#-пиран-3-карбоксилатов 6 на основе реакции 1-арил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дионов 3 с РС15 и натрмалоновым эфиром (схема 2.4).

РяС

,Аг РС1с

о о 25-50 °с

За-д

0.5-48 ч

РяС

Аг

ГчС.

Аг

ГУ

С1 О 5

оч о

РС14 А

- РОС13

Р3С

Аг

ГУ

О С1 4

-50 °С — 0°С

Аг

ею о е1

о 0№

Р3С о о

ба-д

С02Е1

- ЕЮН

Р3С

Аг

[1,5]Н

Р3С

ОН

ЕЮ2С С02Е1 С

ГУ

Аг

О Л ЕЮ2С С02Е1

В

Схема 2.4

При оптимизации первой стадии прогресс реакции 1-фенил-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона (За) с пентахлоридом фосфора контролировали с помощью 19Б ЯМР спектроскопии.* Взаимодействие эквимолекулярных количеств реагентов при комнатной температуре за 30 ч приводило к образованию равновесной смеси, состоящей из основного интермедиата и нескольких минорных продуктов. В спектре ЯМР 19Б, записанном в С6В6, наблюдалось четыре сигнала со сдвигами 8 83.1 (3%), 92.4 (8%), 92.9 (80%, основной интермедиат) и 99.4 м. д. (3%). Кроме того, в реакционной массе оставалось 6% исходного дикетона За (8 = 85.5 м. д.). Для смесей других дикетонов 3 с РСЬ наблюдалась аналогичная картина в спектрах ЯМР 19Б.

Таблица 2.1 - Условия реакции и выходы пиронов 6

6 Аг Условия (первая стадия) Выход, %

Температура, °С Время, ч

а РИ 25-30 30 24

ь 4-С1С6Н4 30-35 24 29

с 4-БС6Н4 30-35 36 39

а 4-МеС6Н4 25-30 7 39

е 4-Ш2С6Н4 45-50 48 18

{ 2-С10Н7 25-30 6 45

2-С4Ш8 25-30 0.5 22

* ЯМР-исследование проведено д.х.н. Усачевым Б. И., за что автор выражает ему искреннюю благодарность.

Время реакции на первой стадии сильно зависит от электронного эффекта арильной группы: увеличивается в случае акцепторных заместителей в бензольном кольце (Б, И, NO2) и уменьшается при переходе к электроноизбыточным ароматическим радикалам (я-толил, 2-нафтил, 2-тиенил), что хорошо видно из данных таблицы 2.1. Повышение температуры реакции приводило к уменьшению выхода целевого продукта, однако для увеличения скорости взаимодействия с наименее активными дикетонами осуществлялся нагрев вплоть до 50 °С.

На втором этапе проводилась обработка натрмалоновым эфиром, которая при комнатной температуре протекала чрезвычайно бурно, поэтому впоследствии реакцию проводили при начальном охлаждении до -50 °С и последующем нагреве до 0 °С. Большое значение также имело соотношение реагентов. Эквивалентное количество или девятикратный избыток натрмалонового эфира в расчете на исходный дикетон 3 не давали желаемого продукта даже в следовых количествах, а оптимальным оказалось использование 4.5 экв.

Возможный механизм реакции включает образование на первой стадии продукта О-фосфорилирования А, дающего в спектре ЯМР 19Б основной сигнал около 93 м. д. Последующая конденсация может протекать с ним напрямую или через предварительное отщепление хлорокиси фосфора и через интермедиаты В и С приводит к 2-пиронам 6 (схема 2.4).

Наличие в соединениях 6 структурного фрагмента малоновой кислоты позволило в результате кислотно катализируемого гидролиза, сопровождавшегося декарбоксилированием, получить 3-незамещенные пироны 7 с высокими выходами (схема 2.5, таблица 2.2).

Аг

^Ц/С02В н20 РзсАсАо

6а-д

АсОН

н2зо4

Схема 2.5

Структура полученных 6-СБ3-2#-пиран-2-онов 6 и 7 была подтверждена методами ЯМР, ИК и масс-спектроскопии, а также элементным анализом. Протоны пиронового цикла проявляются в спектрах ЯМР 1Н в виде синглета при 8 6.75-6.92 м. д. для продуктов 6 и в виде двух дублетов при 8 6.60-6.79 и 6.92-7.12 м. д. с константой

Таблица 2.2 - Выходы пиронов 7

7 Аг Выход, % 7 Аг Выход, %

а РИ 83 е 4-Ш2С6Н4 69

ь 4-С1С6Н4 90 { 2-С10Н7 70

с 4-БС6Ш 87 2-С4Нэ8 64

а 4-МеС6Н4 74

спин-спинового взаимодействия (КССВ, /) 0.8-1.1 Гц для пиронов 7. В спектрах ЯМР 19Б проявляется синглет при 8 90.6 м. д., в углеродных спектрах имеются характерные квартеты трифторметильной группы при 8 117.7 (1/с,б = 273.2 Гц), атома С-6 при 148.0 (2/с,б = 39.7 Гц) и С-5 при 107.1 м. д. (3/с,р = 3.6 Гц). В масс-спектрах (ЭУ) соединений 6 помимо молекулярных наблюдаются фрагментарные ионы [М-С0]+, [М-ЕЮ]+, [М-С0-СБэ]+, характерные для пиронов и сложных эфиров, а также пик иона СБэ+.

2.2 Взаимодействие 4-арил- и 4-арил-3-карбэтокси-6-трифторметил-2-пиронов с

нуклеофилами

Начать исследования химических свойств разумно было с реакций с нуклеофилами, так как именно на это взаимодействие в наибольшей степени будет влиять наличие сильной электроноакцепторной трифторметильной группы. Среди двух полученных производных большую реакционную способность, разумеется, будут иметь 3-карбэтоксипироны 6, поэтому их использовали в первую очередь.

Эксперимент показал, что активность исследуемых соединений действительно оказалась очень высокой, и большинство нуклеофильных реагентов взаимодействовали уже при комнатной температуре. Однако добиться однозначного протекания реакции удавалось редко, и в основном происходило образование смесей. Это объясняется наличием нескольких электрофильных центров в субстратах и склонностью декарбоксилироваться при раскрытии цикла. Основные возможные пути преобразования молекулы в ходе атаки нуклеофила представлены на схеме 2.6, рамкой отмечены предполагаемые стабильные формы. Из четырех первичных направлений атаки, судя по литературным данным, наиболее предпочтительным является атом С-6, поэтому для него подробно изображены вторичные превращения. Стоит также

отметить, что некоторые из стабильных продуктов способны взаимодействовать с избытком реагента, приводя к еще большему усложнению хода реакции.

Аг Л О ^МиН

СОР

- Н20 | - С02

Аг Аг

" со2н

со2н

Р3С МиН

НМи Аг

Лсо2в

г^ и О

Р,С Ми

= ^ЛуС02Н _ со2Е1

РоС Ми

-со2

Аг

- ЕЮН Л С0;0 Р3С МиН

Схема 2.6

Тем не менее, в некоторых частных случаях индивидуальный продукт все же удавалось выделить, и были найдены примеры, соответствующие практически всем перечисленным выше направлениям.