Синтез и реакционная способность 2-тиазолил-1-этанолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Лякина, Антонина Юрьевна

• Лякина, Антонина Юрьевна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Лякина, Антонина Юрьевна

Список использованных сокращений.

I. Введение.

II. Литературный обзор.

II. 1 Общие принципы получения тиазолов.

II. 1.1 Метод Ганча.

II. 1.2 Другие методы.

11.2 Металлирование тиазолов.

И.З Получение замещенных тиазолов.

И.4 Использование тиазолов в качестве «защитных групп».

Н.5 Синтез природных соединений с тиазольными фрагментами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и реакционная способность 2-тиазолил-1-этанолов»

Замещенные тиазолы, впервые полученные Ганчем еще в конце 19 столетия, не являются классом соединений, полностью созданным синтетически. Они входят в состав различных природных соединений. Причем тиазольный фрагмент в них оказывается не рядовым звеном, а играет ключевую, структурообразующую или другую роль: удаление или замена тиазольного фрагмента приводит к снижению уровня биологической активности таких соединений.

Биосинтез, результатом которого становится появление в составе пептидов тиазольных и других гетероциклических фрагментов, изучен и описан, и, возможно, вдохновил исследователей на создание нового подхода в синтезе производных тиазола, «биосинтетического», основанного на модификации а-аминокислоты - цистеина. Таким образом были созданы многочисленные, в том числе и оптически активные, тиазолсодержащие фрагменты, пригодные для встраивания в пептиды в их полном синтезе.

Нам удалось получить производные тиазола, модифицированные по 2-му положению, не отказываясь от удобного метода Ганча, позволяющего легко получить самые различные замещенные 2-метилтиазолы. Дальнейшую модификацию боковой цепи тиазола по положению 2 мы осуществляли при помощи металлирования 2-метилтиазолов и взаимодействия генерированного аниона с различными электрофилами. Нами получен и охарактеризован методами ЯМР-спекгроскопии и масс-спектрометрии мало изученный ранее класс замещенных 2-тиазолил-1-этанолов, а также исследована реакционная способность гидроксильной группы в полученных соединениях. Мы показали, что гидроксильная группа проявляет инертность в некоторых реакциях замещения. Этот факт мы объяснили затрудненностью подхода реагентов из-за наличия объемных заместителей при атоме углерода, связанного с гидроксильной группой. Нам удалось подобрать условия, при которых гидроксильная группа одного из полученных 2-тиазолил-1-этанолов была заменена аминогруппой. Полученный класс 2-тиазолил-1-этанолов, а также впервые полученный 2-тиазолил-1-этиламин является перспективными синтонами в синтезе природных соединений и в исследованиях, посвященных изучению отношений структура-свойства.

II. Литературный обзор

11.1 Общие принципы получения тиазолов

11.1.1 Метод Ганча

Первый синтез этого пятичленного гетероцикла осуществил Артур Рудольф Ганч в 1887 году. В работе Ганча и Вебера было высказано предположение о существовании тиазола и изотиазола, не полученных до этого в свободном виде. Они же, осуществив конденсацию тиоацетоната аммония с хлорацетоном, обнаружили, что тиоцианоацетон I, впервые полученный Черняком [1], присоединяет еще одну молекулу тиоацетоната аммония. Результаты изучения физических свойств полученного продукта побудили авторов приписать ему циклическую структуру II [2]:

Н2

N=C-S--C-yMe О

I II

Рисунок I. Тиоцианоацетон I и первый полученный тиазол II

Кроме того, Ганч и Вебер сообщили о том, что добавление карбоната натрия к водному раствору соединения I приводит к получению кристаллического продукта, которому авторы приписали структуру III:

Iii

Рисунок II. Изомерия соединения III Восстановлением соединения III при помощи цинка был впервые получен 4-метилтиазол, ставший первым описанным 2-незамещенным тиазолом [3].

Для подтверждения своих предположений А.Ганчу пришлось в течение многих лет опровергать теорию, выдвинутую его оппонентом Черняком [4], утверждавшим, что

Ганчем был получен не замещенный тиазол III, а продукт, которому он приписал формулу IV:

Аргументом Черняка, в частности, была устойчивость гидроксильной группы в тиазоле III при попытке ее замещения на хлор под действием PCI5. Позже Ганч привел спектральные доказательства таутомерии соединения III и объяснил этой таутомерией его инертность в реакциях замещения, характерных для гидроксильной группы.

Способ получения тиазолов по Ганчу заключается во взаимодействии тиоамида с а-бромкетонами [5]:

Вариант синтеза, в котором взаимодействие амида с а-бромкетоном проводят присутствии пентасульфида фосфора, нашел ограниченное применение. Такой метод описан, например, в работах [6, 7], где авторы получили все возможные moho-, ди- и триметилзамещенные тиазолы. Подобный вариант синтеза тиазолов обладает недостатком использования плохо растворимого в органических растворителях и обладающего резким запахом пентасульфида дифосфора. Современные варианты данного способа получения тиазольного кольца заключаются в использовании вместо пентасульфида фосфора агента Лавессона [8].

Различные способы получения галогенкетонов, необходимых для синтеза тиазолов по Ганчу, такие как бромирование молекулярным бромом, трибромидом фосфора, N-бромсукцинимидом и тетрабутиламмонийфторидом описаны, например, в недавно опубликованном обзоре Эриана [9], а также в ссылках, цитированных в данном обзоре, например, в известной книге Губен-Вейля [10].

Ме

IV

Ri,R2,R3 = Ar, Alk Схема I. Схема получения тиазолов по Ганчу

11.1.2 Другие методы

Альтернативные подходы к синтезу тиазолов, основанные на использовании а-аминокислот, были разработаны после обнаружения тиазольных фрагментов в составе природных соединений и анализа путей их биосинтеза.

Так, антибиотик Микроцин В17, продуцируемый грамположительными бактериями, содержит парные тиазольные и оксазольные фрагменты (рис. III), которые являются фармакофорами данного антибиотика (при удалении/замене данного фрагмента снижается биологическая активность препарата) [11]:

VG1GGGGGGGGG. - . I v D о г.

Рисунок III. Пептидный антибиотик Микроцин В17

Принцип его действия состоит в проникновении в клетку бактерии и связывании ДНК-гиразы, что приводит к прекращению синтеза двойной спирали ДНК и апоптозу (смерти) клетки.

Пути биосинтеза тиазольных фрагментов в белках подробно описаны, например, в работе [12]. Отметим, что в данном случае происходит постгрансляционная модификация пептидного антибиотика с образованием тиазольных циклов [13]. Одним из способов посттрасляционной модификации пептидоподобных природных соединений является создание пятичленных гетероциклов путем циклизации боковых цепей серина, треонина и цистеина с участием карбонильной группы соседней аминокислоты.

Подобные циклизации не только позволяют варьировать строение каркаса пептида и распределение электронной плотности, но и создают новые центры взаимодействия с биологическими мишенями, такими как молекулы ДНК, РНК и белков. При этом пятичленные циклы в качестве структурных фрагментов природных соединений ценны широким спектром потенциальных терапевтических свойств, таких например, как антивирусная и антимикробная активность.

Интересно отметить, что в природных соединениях встречаются как тиазолы, так и тиазолидины и тиазолины, а также их тандемы и другие виды сочетаний. Подобные модификации пептидов с образованием гетероциклических фрагментов создают в пептиде, кроме перечисленных выше свойств, структурные элементы, способные формировать комплексы с двухвалентными или трехвалентными металлическими ионами, например с ионами железа. В частности, многие сидерофоры (соединения, продуцируемые бактериями, обеспечивающие связывание ионов железа в окружающей среде и их транспорт внутрь бактериальной клетки) содержат тиазолиновые фрагменты, например, сидерофор бактерии Yersinia Pestis:

Рисунок IV. Сидерофор бактерии Yersinia Pestis

Первичными продуктами циклизации боковых цепей аминокислот треонина и цистеина являются оксазолины и тиазолины, которые могут претерпевать в дальнейшем окисление с образованием тиазолов и оксазолов или же восстановление с образованием оксазолидинов и тиазолидинов (схема И):

7)

Схема И. Биосинтез тиазолов и тиазолинов с использованием цистеина. Легким путем синтеза тиазолидиновых фрагментов является взаимодействие аминоглиоксалей с метиловым эфиром цистеина (Я^СОгМе, в этом случае получается 2-замещенный-4-карбокситиазолидин) или с меркаптоэтиламином (Я1=Н), в этом случае получается 4,5-незамещенный тиазолидин: о HCl R1 0

Схема III. Получение тиазолидинов из аминоглиоксалей и цистеина.

Тиазолидины без дополнительной очистки превращают в соответствующие тиазолы при помощи диоксидов магния или никеля.

Описанные выше варианты синтеза тиазолов по методу Ганча (сборка тиазольного кольца из фрагментов С-С + Б-С-И) и альтернативные «биосинтетические» варианты (фрагменты Б-С-С-№ + С) не ограничивают все множество методов получения тиазолов и их производных. В книге [14] описаны другие возможные ретросинтетические разделения тиазольного ядра на фрагменты: С-С-Ы и С-Б (аминокислоты с тиоуксусной кислотой), С-С-Ы-С-Б (циклизация а-тиоациламинокетонов) и др., однако их применение ограничено.

Модификация боковых цепей тиазолов возможна и после формирования тиазольного ядра. В ряду гетероциклических соединений тиазолы оказываются соединениями с повышенной устойчивостью.

Поэтому реакция металлирования, которые в случае, например, оксазолов, приводят к раскрытию оксазольного цикла, является ключевой реакцией для получения функционализированных производных тиазола.

Кроме того, повышенная кислотность протонов во 2 положении тиазола (рКа 2,53 для 2Н-тиазола [15]) дает возможность действием основания получать устойчивые анионы, способные взаимодействовать с большим количеством электрофилов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Лякина, Антонина Юрьевна

V. Выводы

1) Разработана схема синтеза замещенных 2-тиазолил-1-этанолов, фрагментов многих биологически активных соединений. Ключевой стадией синтеза является обработка при низкой температуре замещенных(тиазол-2-ил)метидов лития алифатическими и ароматическими альдегидами.

2) Показано, что универсальным методом получения замещенных а-бромкетонов, исходных соединений в синтезе 2-метилтиазолов, оказывается обработка кетонов диоксандибромидом в диэтиловом эфире, в случаях циклических кетонов лучшие результаты дает использование М-бромсукцинимида в хлороформе (выходы 70-100%).

3) В условиях реакции Ганча синтезирован набор 2-метилтиазолов с различными заместителями в положениях 4 и 5: 2,4,5-триметилтиазол, 2,5-диметил-4-арил(гетероарил)тиазолы, 2-метил-4,5-полиметилентиазолы, 2-метил-4,5-тетралинтиазолы (выходы 35-80%).

4) Обработка (2,5-диметил-4-фенилтиазол-2-ил)аниона БгО и последующий анализ спектров ЯМР полученного соединения позволяют утверждать, что металлирование замещенных 2,5-диметилтиазолов бутиллитием протекает только по 2-метильной группе.

5) Взаимодействием синтезированных замещенных 2-метилтиазолов с бутиллитием (диэтиловый эфир-ТГФ, -100 ч- -70°С) и обработкой полученных анионов представительным набором алифатических и ароматических альдегидов синтезировано 32 новых 2-тиазолил-1-этанола (выходы 20-60%).

6) На модельном соединении - 2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-1-фенилэтаноле -установлена химическая инертность 2-гидроксильной группы этанольного фрагмента. Ее модификация (превращение, например, в аминогруппу) возможна только при наличии в положении 1 метальной группы.

7) В реакциях окисления показана повышенная реакционная способность протонов а-метиленовой группы во 2 положении тиазола (тиазол-2-илметил)кетонов.

8) Судя по данным РСА, молекулы 2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-1-фенилэтанола в кристалле связаны межмолекулярными водородными связями: гидроксильная группа одной молекулы связана с атомом азота соседней молекулы, внутримолекулярной водородной связи ОН.^ в кристалле не наблюдается.

11.6 Заключение

Таким образом, тиазольное ядро можно получить разными способами. Классическим и наиболее широко используемым является способ, разработанный Артуром Ганчем. Использование а-аминокислот позволяет создать тиазол сразу с нужными заместителями во втором положении тиазольного ядра, причем часто, при наличии асимметрических атомов углерода в боковых цепях тиазола, удается сохранить хиральность молекул. Применение легкодоступных а-аминокислот для получения замещенных тиазолов - идея, возникшая в синтетической органической химии после работ по изучению биосинтеза тиазольных фрагментов в различных природных соединениях.

Для стоящей перед нами задачи синтеза 2-Р-гидроксиалкилтиазолов, или 2-тиазолил-1-этанолов, мы выбрали схему, предусматривающую получение 2-метил-4,5-замещенных тиазолов методом Ганча и дальнейшую модификацию метильного заместителя во 2 положении тиазола с последующим образованием 2-тиазолил-1-этанолов с обработкой альдегидом металлированного бутиллилитием тиазола.

Кроме того, в литературном обзоре приведены примеры взаимопревращений функциональных групп, таких как гидроксильные, карбонильные и аминогруппы, связанные с а-атомом углерода боковой цепи во втором положении тиазола. В связи с этим нам было интересно изучить реакционную способность гидроксильной группы в полученных 2-тиазолил-1-этанолах.

III. Обсуждение результатов.

Целью нашей работы была разработка эффективного способа получения 2-тиазолил-1-этанолов (рис.1), и изучение реакционной способности этих соединений. Так, превращение гидроксильной группы 2-тиазолил-1-этанолов с получениием, например, аминогрупп или карбонильных групп привело бы к получению нового класса потенциальных физиологически активных соединений. Подобные фрагменты пригодны и в полном синтезе тиазолсодержащих природных соединений.

111.1 Стратегия получения 2-тиазолил-1-этанолов

Во многих случаях заместитель во 2 положении тиазольного фрагмента природных соединений представляет собой углеродную цепь из 2-3 звеньев, в которой ближайший к тиазольному ядру атом углерода связан с функциональной группой (например, аминогруппой, вариант I на рис.2, см, напр. [37]), или же, функциональная группа связана со вторым от тиазольного ядра атомом углерода (вариант 2 на рис.2, см, напр. [38]):

Рисунок 1.

R,

Ri, R2,R3 = Alk, Ar 2-Тиазолил-этанолы

Вариант 1: X=NH2, Y=H Вариант 2 Х=Ме, Y=NH2 R = Alk, Ar

Варианты строения заместителя в боковой цепи тиазола

Варианты синтеза таких соединений предусматривают следующую последовательность сборки тиазольного фрагмента: на первой стадии осуществляют синтез и необходимую модификацию функциональных групп в углеродной цепи, которая впоследствии станет заместителем в положении 2 тиазола (вариант 1 или вариант 2 на рисунке 2), и лишь на последней стадии происходит сборка тиазольного цикла (см, напр., [29]): N

R,

Схема 1. h2n

Br s

Ретросинтетический путь синтеза тиазолов.

Синтетическим предшественником тиоамида на схеме 1 является а-аминокислота:

Схема 2. вд но о о аминокислота)

Я3= СН(Ш2)-Я4 4

Ретросинтетический путь синтеза тиоамидного фрагмента из схемы 1

В основе нашего метода лежит иная схема синтеза тиазолсодержащих соединений с функциональными группами в боковой цепи во 2-м положении тиазолов. Она предусматривает сборку тиазольного кольца с различными заместителями в положениях 4 и 5 тиазола, и лишь после этого осуществление необходимой модификации боковой цепи в положении 2 тиазола, включающую добавление углеродных звеньев и введение функциональных групп.

Например, 2-тиазолил-1-этанолы могут быть, согласно данному методу, получены из замещенных 2-метилтиазолов, которые, в свою очередь, легко и с хорошими выходами образуются в синтезе Ганча [2] из а-бромкетонов и тиоацетамида:

Таким образом, разработанная нами схема получения земещенных 2-тиазолил-1-этанолов 4 состоит во взаимодействии а-бромкетонов 1 с тиоацетамидом (2), последующем избирательном металлировании тиазола по 2-метильной группе и взаимодействии образовавшегося 2-метилтиазолид-аниона с альдегидами 5 с образованием вторичных спиртов 4:

Схема 3. V

Ретросинтетический путь к 2-тиазолил-1-этанолам через реакцию Ганча

Я о

Н2Ыч ЕЮН \ 1. Ви1л (ЮТ, -70°С) \—N ОН

Л*

1 2 3 4

Получение 2-тиазолил-1-этанолов 4

111.2 Получение а-бромкетонов

Первая стадия схемы 4 представляет собой реакцию Ганча, в которой в качестве одного из исходных соединений выступают а-бромкетоны 1: 1

Нами было получено восемнадцать а-бромкетонов 1.1-1.18 (см. Табл.1а, 16), два из которых, 2-бром-1-(3-хлорфенил)пропанон-1 (1.3) и 2-бром-1-(2-фторфенил) пропанон-1 (1.5), ранее не описаны. Заместитель Я] в полученных а-бромкетонах - алифатический или ароматический и, в ряде случаев, объединен с заместителем Я2 в алифатический цикл. Физико-химические свойства полученных а-бромкетонов представлены в таблице 8 главы «Приложение».

Описанные ранее методы получения а-бромкетонов 1 бромированием кетонов молекулярным бромом [10] или радикальным бромированием >1-бромсукцинимидом не всегда приводят к целевым соединениям с хорошими выходами. Наиболее универсальным способом бромирования кетонов, позволившем получить различные а-бромкетоны с высокими выходами, оказался модифицированный нами способ бромирования с помощью диоксандибромида в диэтиловом эфире [39] и, в случае циклических кетонов 1.10-1.13, способ бромирования М-бромсукцинимидом в хлороформе в присутствии акцепторов бромистого водорода (например, карбоната кальция) [10]

Выходы соединений 1.1-1.9 оказались в большинстве случаев близкими к количественным. Полученные а-бромкетоны по данным ЯМР-спектроскопии (таблица 8

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Лякина, Антонина Юрьевна, 2007 год

1. Tcherniak, J., Norton С. Ueber Rhodanpropimin. Berichte, 1883,16,345-348.

2. Hantzsch, A.R., Weber, HJ. Ueber Verbindungen des Thiazoles (Pyridins der Thiophenreihe. Berichte, 1887,20,3118-3132.

3. Arapides, A. Umlagerung von Rhodanketonen in Oxythiazole und Reduction der Letzteren zu thiazolen. Justus Liebigs Ann. Chem., 1888,249,1, 7-26.

4. Cherniak, J. Thiocyanoacetone and its derivatives and isomerides. Chem Soc. Trans., 1919, 116,1071-1090.

5. Hantzch A. Untersuchungen über Azole. Liebigs Ann. Chem., 1889,250,257-273.

6. Kurkjy, R., Brown., E. The preparation of methylthiazoles. J.Amer.Chem Soc., 1952,74,57785779.

7. Vernin, G., Aune, J.P., Dou, H.J.M., Metzger, J. Réactivité radicalaire en série thiazolique. III. Synthèses en série thiazoliquie d'aryl thiazoles et dérivés. Étude analitique. Bull. Soc.Chim France, 1967,12,4523-4526.

8. Belyuga, A.G., Brovarets, V. S., Drach, B.S. Phosphorus pentasulfide and Lawesson reagent in synthesis of l,3-thiazole-4-thiol derivatives. Russian Journal of General Chemistry, 2004,74, 9,1418-1422.

9. Erian, A.W., Sherif, S.M., Gaber H. M. The Chemistry of a-Haloketones and Their Utility in Heterocyclic Synthesis. Molecules, 2003, 8, 793-865.

10. Hahn, W. Methoden der Organishen Chemie. Houben-Weyl, Eds., George Thieme Verlag, Stuttgart, 1962,1018-1090.

11. Jack, R.W., Jung, G. Lantibiotics and micricins: polypeptides with unusial chemical diversity. Curr.opinion in Chem Biol, 2000,4,3,310-317.

12. Roy R. S., Gehring A.M., Milne J.C., Beishaw P.J., Walsh C.T. Thiazole and oxazole peptides: biosynthesis and molecular machinery. Natur. Product. Rep, 1999,16,249-263.

13. Liu J. Microcin B1 7: Posttranslational modifications and their biological implications Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1994, 91,4618-4620.

14. Общая Органическая Химия, т. 9, гл.20,472-479, «Химия», 1985.

15. Химическая энциклопедия, т.4, с. 1117, научное издательство «Большая Советская энциклопедия», Москва, 1995, под ред. Н.С.Зефирова.

16. Noyce D.S., Fike S A. Reactivity of thiazole in electrophilic reactions as determined from solvolysis rates. J. Org. Chem., 1973,38,19,3316-3318.

17. Тертов, Б.А., Кощиенко Ю.В. Литий-, натрий- и магнийорганические соединения азолов. Хим. Гетероцикл.Соед., 1988,2,147-162.

18. J. V. Metzger (Ed.), Thiazole and its derivatives, J. Wiley&Sons, N. Y., 1979,120.

19. Babudri, F., Florio, S., Ingrosso, G., Turco, A.M. "Cross-coupling" of 2-clorobenzothiazole with benzothiazolylalkylmagnesium brobide: synthesis of bis-(2-benzothiasolyl)alkanes. Heterocycles, 1986,24,8,2215-2217.

20. Costa, M.V., Lochon, P. Activation du methyl-2-benzothiazole par metallation. J. Organomet. Chem., 1985, 293,265-270.

21. Dondoni A., Fantin G., Fogagnolo M., Medici A., Pedrini P. Synthesis of (tnmethylsilyl)thiazoles and reactions with carbonyl compounds. Selectivity aspects and synthetic utility. J.Org.Chem , 1988,53 (8), 1748-1761.

22. Dondoni A., Fantin G., Fogagnolo M., Medici A., Pednni P. Hydroxy group inversion in thiazole polyols by an oxidation-reduction sequence. An entry to syn 1,2-diol fragment s in masked carbohydrates. J. Org Chem., 1989, 54,3, 702-706.

23. Dondoni A., Marra A. Multigramscale synthesis of formyl tetra-O-benzyl-P-D-glucopyranoside using benzothiazole as fornmyl group equivalent. Tetrahedron Lett., 2003,44, 13-16.

24. Fogagnolo M.; Giovannini P.P.; Guerrini A.; Medici A.; Pedrini P.; Colombi N. Homochiral (R)- and (S)-l-heteroaryl- and l-aryl-2-propanols via microbial redox. Tetrahedron: Asymmetry, 1998,9,13,2317-2327

25. Merchan F.L.; Merino P.; Rojo I.; Tejero Т.; Dondoni A. Enantioselective Addition of Grignard Reagents to a 2-Thiazolyl Nitrone. Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7 (3), 667-670

26. Merchan F.L.; Merino P.; Rojo I.; Tejero Т.; Dondoni A. Determination of the Absolute Configuration of alpha-Amino-2-alkylthiazoles by Circular Dichroism. Tetrahedron: Asymmetry, 1995,6,9,2145-2148

27. Dondoni A., Perrone D. 2-ThiazoIyl a-Amino Ketones: A New Class of Reactive Intermediates for the Stereocontrolled Synthesis of Unusual Amino Acids. Synthesis, 1993,11621176

28. Schmidt U., Gleich P., Griesser H., Utz R. Amino Acids and Peptides; 58. Synthesis of Optically Active 2-(l-Hydroxyalkyl)-thiazole-4-carboxylic Acids and 2-(l-Aminoalkyl)-thiazole-4-carboxylic Acids. Synthesis, 1986, 992-998

29. E.J.Corey, D.L.Boger. Benzothiazoles as carbnyl equivalents. Tetrahedron Lett., 1978,1, 5-8

30. E.J.Corey, D.L.Boger. Application of benzothiazoles to carbon-carbon bond formation in organic synthesis. Tetrahedron Lett., 1978,1,9-12

31. Dondoni A. New organometallic reagents. Use of 2-(trimethylsilyl)thiazole in acyclic stereoselective Strategies. Pure &Appl. Chem., 1990, 62,4,643-652.

32. Henkel В., Beck В., Westner В., Mejat В., Domling A. Convergent multicomponent assembly of 2-acyloxymethyl thiazoles. Tetrahedron Letters, 2003,44, 8947-8950

33. Sugiyama H., Yokokawa F., Shioiri T. Total synthesis of mycothiazole, a polyketide heterocycle from marine sponges. Tetrahedron, 2003, 59, 6579-6593

34. Norley, M.C., Pattenden, G. Total synthesis and Revision of Stereochemistry of Cyclodidemnamide, a novel cyclopeptide from the marine Acsidian Didemnum molle. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 3087-3090

35. Yokokawa, F., Sameshima, H., Katagiri, D., Aoyama, T., Shioiri T. Total syntheses of lyngbyabellins A and B, potent cytotoxic lipopeptides from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscula. Tetrahedron, 2002, 58, 9445-9458

36. Яновская, JI.A., Терентьев, А.П. Бромирование диоксан-дибромидом. И. Бромирование альдегидов и кетонов. 1598-1601; Тереитьев А. П., Яновская JI. А., в кн.: Реакции и методы исследования органических соединений, кн. 6, М., 1957, с. 7-342

37. Marquet, A., Jacques, J. Le reactivite radicalaire de tiazoles avec reagent metalliques Bull, soc. chim. France, 90 (1962).

38. J. V. Metzger (Ed.), Thiazole and its derivatives, J. Wiley&Sons, N. Y„ 1979,1, p82

39. M.Costa, A.Brembilla, D.Roizard, P.Lochon, J.Heterocyclic Chem., 1991,28,1541; E.Epifani, S.Florio, G.Ingrosso, Tetrahedron, 1987,43, 8,1937

40. Chikashita, H, Ikegami, S., Okumura, Т., Itoh, K. General Method for an aldol-type reaction of2-methylbenzothiazole with carbonyl compounds Synthesis, 1986, 375-377

41. Лякина, А.Ю., Формановский, A.A., Попова, И.С., Михура, И.В. Использование реакции металлирования для получения замещенных 2-(5-метил-2-тиазолил)этанолов. Хим Гетероцикл Соед, 2005,7,1038

42. Knaus, G., Meyers, A.I. The chemistry of mediated heterocycles. Dimerization of 2-lithiomethyl-l,3-thiazoles, 1,3,4-thiadiazoles and-1,3,4-oxadiazoles./.Org.Chem., 39,9,11891195

43. Титце, JI., Айхер, Т., «Препаративная органическая химия», «Мир», 1999, 504

44. Groarke, М., McKervey, М.А., Moncrieff, Н., Nieuwenhuyzen, М. Synthesis of amino acid-derived thiazoles from enantiopure N-protected a-amino glyoxals. Tetrahedron Lett. 2000,41, 1279-1282

45. Negi, S., Matsukura, M., Mizuno, M., Miyake, K, Minami, N. Synthesis of (2R)-l-(4-Chloro-2-pyridyl)-2-(2-pyridyl)- ethylamine: A Selective Oxime Reduction and Crystallization-Induced Asymmetric Transformation. Synthesis, 1996,8,991-996

46. Методы эксперимента в органической химии, /под ред. Н.Н. Суворова. Москва, «Химия», 1969, стр 158

47. Rybakov, V. В., Liakina, A. Yu., Popova, I. S., Formanovsky, A. A., Aslanov, L. A. 2-(5-Methyl-4-phenyl-l,3-thiazol-2-yl)-l-phenylethanol.^cto Crystallogr, 2003, E59,1293-1295

48. Kurkjy, R., Brown., E. The preparation of methylthiazoles. JAmer.Chem.Soc., 1952, v.74, 22, 5778-5779

49. Кост, A. H., Терентьев, H. Б. О бромировании циклических кетонов с помощью диоксандибромида. Ж.Орг.Хим, 1959,29,338-339

50. А.В.Добровский, М.И.Шевчук, В.П.Кравец,Ж.ОргХим., 1962,32,2278

51. Wilds A.L., Meader A.L. The use of higher diazohydrocarbons in the arndt-eistert synthesis. J.Org.Chem., 1948,13, 763-779

52. Волькенштейн, Ю.Б. Гольдфарб,жЯ.Л., Доклады Российской Академии Наук СССР, 1961, Т.138,1,115-119

53. Kraft, К., Dengel, F. Uber die Synthese einiger aromatischer Fluorverbindungen, II. Mitteilung. Chem.Ber., 1952, 85, 6, 577

54. E.J.Corey. The Stereochemistry of a-Haloketones. I. The Molecular Configurations of Some Monocyclic a-Halocyclanones. J.Amer.Chem.soc., 1953,75,10,2301-2304

55. Cope, A.C.,.Johnston, H.E. Proximity Effects. V. Reaction of Cyclooctene Dibromide with Tetraethylammonium Acetate. JAmer.Chem Soc., 1957,79,14,3889-3892

56. E.Mosettig, E.L.May. Tetrahydroisoquinolino alcohols derived from tetrahydronaphthalene. J.Org Chem., 1940, 5,528-543

57. Kasturi, T.R., Aranahalam, T. Studies in dehydrogenation of 6-methoxy-l-tetralone. Structure of a novel product formed with tetrachloro-l,2-benzoquinone. Can J Chem , 1968,46,23,36253629

58. Ramirez F., Kirby A. Dinitrophenylhydrazones of a-Halo Ketones. II. J.Amer.Chem Soc., 1953,75, 23,6026-6030

59. H.Erlenmeyer, G.Bischoff. Zur Kenntnis des Cyclopenteno-thiazol und des Cyclohexeno-thiazol. Helv.Chim Acta, 1946,29,280-283

60. Erlenmeyer H., Simon, M. Strukturchemische Untersuchungen VI. Über eine reduzierende Aufspaltung des 5-Phenyl-4-methyl-thiazols. Helv.Chim.Acta, 1942,25, 528-530