Синтез и противоопухолевая активность липофильных полиаминов, содержащих остатки алкильных глицеролипидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Перевощикова Ксения Андреевна

• Перевощикова Ксения Андреевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Перевощикова Ксения Андреевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. Актуальность проблемы

1.2. Степень разработанности темы

1.3. Научная новизна

1.4. Теоретическая и практическая значимость

1.5. Основные положения, выносимые на защиту

1.6. Публикации

1.7. Степень достоверности и апробация работы

1.8. Личный вклад автора

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Полиамины и их роль в клетках эукариотов

Полиамины в клеточном цикле

Роль полиаминов в окислительных процессах

Влияние полиаминов на ионные каналы

Полиамины в аутофагии

Влияние полиаминов на иммунный ответ и воспалительные процессы

Роль полиаминов в канцерогенезе

2.2. Противоопухолевые агенты на основе ПА

Ингибиторы ферментов биосинтеза полиаминов

Аналоги природных полиаминов

Симметрично замещенные полиамины

Конформационно затрудненные аналоги полиаминов

Несимметрично замещенные аналоги полиаминов

2.3. Конъюгаты противоопухолевых агентов и полиаминов

Конъюгаты с нафталимидами

Конъюгаты с эпиподофиллотокисном

Конъюгаты с хлорамфениколом

Конъюгаты с тритерпеновыми кислотами

Скваламин и тродускумин

2.4. Алкильные глицеролипиды, обладающие противоопухолевой активностью

Фосфорсодержащие липиды

Гликозилированные алкильные глицеролипиды

Катионные алкильные глицеролипиды

2

2.5. Заключение

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Подходы к синтезу ЛПА

3.2. Синтез ЛПА с использованием реакции Фукуямы

Получение защищенных производных полиаминов

Синтез диглицеридов алкильного типа

Получение несимметричных моно- и диалкилированных ЛПА

Получение симметричных диалкилированных ЛПА

3.3. Синтез ЛПА путем реакции раскрытия оксиранового кольца

3.4. Изучение биологической активности ЛПА

Анализ цитотоксичности несимметричных моно- и диалкилированных ЛПА*

Анализ гемолитического эффекта ЛПА

Исследование противоопухолевой активности симметричных ЛПА

4. Экспериментальная часть

4.1. Основные методы

4.2. Получение защищенных производных полиаминов

4.3. Синтез алкильных глицеролипидов

4.4. Получение симметричных и несимметричных моно- и диалкилированных ЛПА

4.5. Синтез липофильных полиаминов через раскрытие оксиранового кольца

4.6. Исследование противоопухолевой активности

Клеточные линии и условия культивирования

Исследование противоопухолевой активности с помощью МТТ-теста

Исследование гемолитического эффекта

Исследование индукции апоптоза в опухолевых клетках под действием ЛПА 35с и 35e

методом окрашивания клеток

Исследование влияния симметричного ЛПА 35е на миграционную активность

опухолевых клеток методом зарастания царапины (scratch тест)

Исследование влияния ЛПА 35e на адгезию клеток

5. Выводы

6. Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AdoMetDC - аденозилметиониндекарбоксилаза

APAO - ацетилполиаминоксидаза

AZ - антизим

AZI - ингибитор антизима

BENspm - Д#'-бисэтилнорспермин

DFMO (ДФМО) - дифторметилорнитин

DMAP - 4-диметиламинопиридин

EGBG - 2,2'-(бутан-1,2-диилиден)бис(гидразинкарбоксимидамид) eIF5A - эукариотический фактор трансляции 5А epT - эпиподофиллотоксин

HMBC - гетероядерная корреляция через многоквантовую когерентность

HSQC - гетероядерная корреляция через одноквантовую когерентность

MEK - метилэтилкетон

ODC - орнитиндекарбоксилаза

PG - защитная группа

SI - индекс селективности

SMO - сперминоксидаза

SSAT - спермин/спермидин ^-ацетилтрансфераза TBAB - тетрабутиламмоний бромид TLR - толл-подобные рецепторы

Yo-Pro™-1 - 4-[(3 -метил-1,3 -бензоксазол-2(3Н)-илиден)метил] -1-[3 -(триметиламмоний)пропил]хинолиний дийодид

АТФ - аденозинтрифосфат

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - Д#-диметилформамид

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДХМ - дихлорметан

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия ЛПА - липофильные полиамины

МТТ - 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолий бромид

ПА - полиамины

РНК - рибонуклеиновая кислота

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСП - транспортная система полиаминов

ТСХ - тонкослойная хроматография

ФАТ - фактор активации тромбоцитов

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

1. ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и противоопухолевая активность липофильных полиаминов, содержащих остатки алкильных глицеролипидов»

1.1. Актуальность проблемы

Глицеролипиды алкильного типа, содержащие в качестве полярной «головки» положительно заряженную группу рассматриваются в качестве перспективных агентов для химиотерапии рака. Эти соединения являются аналогами фосфорсодержащего алкильного глицеролипида Эдельфозина1, обладающего ярко выраженной противоопухолевой активностью. По сравнению с Эдельфозином положительно заряженные глицеролипиды не подвержены разрушению фосфолипазами, индуцируют апоптоз раковых клеток и не проявляют гемолитического эффекта. Ранее нами была синтезирована серия алкильных положительно заряженных глицеролипидов с различными полярными «головками», проведена оценка их цитотоксичности и выявлена связь структура-активность. Было отмечено, что липид, с #-метилимидазолиевой «головкой», содержащий в качестве липофильного домена диглицерид алкильного типа с октадецильным заместителем при С(1) атоме и этильным - при С(2) атоме глицерина, эффективно ингибирует рост раковых клеток.

Природный полиамин (ПА) спермин и его структурные предшественники спермидин и путресцин необходимы для роста эукариотических клеток. Эти поликатионные соединения выполняют ряд важных функций в клетке, включая формирование структуры хроматина, стабилизацию липидного бислоя и регуляцию экспрессии генов. Содержание ПА в клетке регулируется процессами их биосинтеза, катаболизма и внутриклеточного транспорта. Известно, что повышение внутриклеточной концентрации ПА, в первую очередь вследствие нарушения их биосинтеза, приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и развитию онкологических заболеваний. Экзогенное влияние на процессы метаболизма и транспорта ПА рассматривают в качестве перспективной стратегии лечения рака.

Один из подходов такой стратегии основан на использовании в качестве противоопухолевых препаратов аналогов природных ПА. Синтезированы различные симметрично и несимметрично замещенные (чаще всего алкилированные) производные природных и синтетических ПА, которые подавляют рост раковых клеток путем ингибирования ферментов биосинтеза ПА или индуцирования ферментов их катаболизма, а также воздействуют на транспортную систему полиаминов (ТСП). Среди всех производных ПА #,Ж-бисэтилнорспермин (BENSpm) является наиболее перспективным соединением, для которого были проведены клинические исследования. Однако он не

1 1-0-октадецил-2-0-метил-гас-глицеро-3-фосфохолин

6

проявил значительного терапевтического клинического эффекта. Также известно, что конъюгирование ПА с различными химиотерапевтическими агентами повышает их растворимость в физиологических средах и увеличивает селективность действия агентов за счет задействования ТСП.

Таким образом, актуальным становится поиск и разработка новых классов модифицированных природных и синтетических ПА, содержащих в качестве гидрофобного домена диглицериды алкильного типа.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии имени Н.А. Преображенского института тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова, МИРЭА - Российского технологического университета в рамках государственного задания на выполнение научных исследований № 4.9671.2017/8.9, № 4.128.2014/K и № 0706-2020-0019, а также ФЦП «Фарма 2020» (№ 13411.1008799.13.151), грантов по поддержке ведущих научных школ (№ НШ-7946.2016.11) и РФФИ (№ 18-33-20192).

1.2. Степень разработанности темы К настоящему моменту в литературе описаны методы синтеза простых бисалкилированных производных природных и синтетических ПА, а также их конъюгатов с другими классами биологически активных соединений (нафталимидами, тритерпеноидами, этопозидом и др.). Также определены основные ферменты биосинтеза/катаболизма ПА, воздействие на которые производными ПА угнетает рост раковых клеток, установлены возможные пути гибели клеток под действием производных ПА. В то же время информация о липофильных ПА, обладающих противоопухолевой активностью, представлена очень скудно. Сведения о методах синтеза ПА, содержащих остатки диалкилглицеринов и их биологической активности отсутствуют.

Целью работы является синтез новых производных липофильных полиаминов (ЛПА) - конъюгатов полиаминов и алкильных глицеролипидов и исследование связи структура - противоопухолевая активность.

В рамках поставленной цели выделены следующие задачи:

1. Разработка синтеза симметричных и несимметричных моно- и диалкилированных ЛПА на основе реакции Фукуямы;

2. Оптимизация синтеза диглицеридов алкильного типа - предшественников ЛПА

3. Разработка подхода к синтезу ЛПА, основанного на аминировании эпоксидов;

4. Изучение противоопухолевых свойств ЛПА и выявление связи структура-активность.

1.3. Научная новизна

С целью поиска новых противоопухолевых агентов разработаны подходы и осуществлен синтез 27 новых симметричных и несимметричных моно- и диалкилированных ЛПА на основе синтетических и природных ПА. Разработан подход к синтезу несимметричных ЛПА с помощью раскрытия оксиранового цикла аминами. Синтез ЛПА по методу Фукуямы позволяет получать как симметричные, так и несимметричные ЛПА при варьировании соотношения полиаминов и производных диглицеридов. Используемые синтетические подходы позволяют варьировать структурные фрагменты ЛПА - тип полиаминной матрицы, длину алкильного заместителя при С(1) атоме или функциональную группу при С(2) атоме глицеринового остова - а также короткоцепной алкильный заместитель по терминальной аминогруппе. Впервые обнаружена противоопухолевая активность ЛПА и установлено влияние структурных фрагментов ЛПА на их цитотоксическое действие. Показано, что симметричные ЛПА способны индуцировать апоптоз опухолевых клеток, а также влиять на миграционную активность и клеточную адгезию.

1.4. Теоретическая и практическая значимость

Разработаны подходы к синтезу ЛПА, которые позволяют создавать библиотеки их структурных аналогов, изменяя длину алкильного заместителя при С(1) атоме, функциональные группы при С(2) атоме глицерина, полиаминную матрицу, длину и тип заместителя по терминальной аминогруппе. Оптимизация синтеза предшественников ЛПА - диглицеридов алкильного типа - позволяет масштабировать их получение и нарабатывать в граммовых количествах. Скрининг цитотоксичности ЛПА в отношении нескольких типов раковых клеток позволил установить основные зависимости структура-активность и выявить соединения-лидеры, а также предложить дальнейшие направления поиска новых противоопухолевых агентов среди ЛПА. Способность ЛПА индуцировать апоптоз опухолевых клеток и ингибировать их миграцию в низких концентрациях раскрывает высокий потенциал класса ЛПА в качестве химиотерапевтических агентов. Запатентован способ получения ЛПА с противоопухолевой активностью (патент РФ № 2618393, 2017 г.).

1.5. Основные положения, выносимые на защиту

1. Синтез симметричных и несимметричных моно- и диалкилированных ЛПА.

2. Разработка подхода к синтезу ЛПА путем аминирования эпоксидов.

3. Исследование противоопухолевой активности ЛПА и установление связи структура-активность.

1.6. Публикации

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, включая 4 статьи в научных журналах, входящих в Перечень ВАК и в международные базы цитирования Scopus и Web of Science, 14 тезисов докладов, получен 1 патент.

1.7. Степень достоверности и апробация работы

Результаты получены с использованием современного научно-исследовательского оборудования, достоверность полученных данных подтверждена при помощи ряда методов, применяемых в органической и биоорганической химии, а также методов статистического анализа (для биологических исследований).

Основные результаты работы были представлены на XIV и XVI Международной научной конференции «High-Tech in Chemical Engineering» (Звенигород, 2014; Москва, 2016), Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2016» (Санкт-Петербург, 2016), Юбилейных научных чтениях, посвященных 120-летию со дня рождения профессора Н.А. Преображенского (Москва, 2016), Международном конгрессе «Биотехнология: Состояние и перспективы развития» (Москва, 2017; Москва, 2020), III и IV Междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической, биологической химии и фармацевтике (Севастополь, 2017; Новый свет, 2018), конференциях «Липиды XXI века» (Москва, 2018), «Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии» (Судак, 2019), XXI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 2019), конференциях FEBS OPEN BIO (Любляна, 2021) и «Липиды 2021» (Москва, 2021).

1.8. Личный вклад автора

Диссертантом выполнена синтетическая часть работы, изучены физико-химические характеристики целевых и промежуточных веществ, проведены исследования противоопухолевой активности симметричных диалкилированных ЛПА и проведен анализ данных для несимметричных моно- и диалкилированных ЛПА. Также автор участвовал в постановке задач, анализе результатов и формулировании выводов работы, в подготовке научных публикаций по теме диссертации.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 2.1. Полиамины и их роль в клетках эукариотов

Спермин и его структурные предшественники спермидин и путресцин являются природными низкомолекулярными алкиламинами. При физиологических значениях рН полиамины (ПА) всегда протонированы и имеют положительный заряд, что позволяет им легко связываться с отрицательно заряженными молекулами, такими как ДНК, РНК, АТФ, некоторыми типами белков и фосфолипидами [1, 2]. Внутриклеточный уровень ПА регулируется механизмами их биосинтеза, катаболизма и транспорта.

В организме млекопитающих путресцин образуется из орнитина под действием орнитиндекарбоксилазы (ODC) и затем превращается в полиамины - спермидин и спермин - в ходе присоединения аминопропильного остатка, катализируемого спермидин-или сперминсинтазой, соответственно (рис. 1). При этом донором аминопропильной группы является декарбоксилированный аденозилметионин (dcAdoMet), который образуется из S-аденозилметионина под действием аденозилметиониндекарбоксилазы (AdoMetDC) [1, 3].

Для поддержания необходимого внутриклеточного уровня ПА активность ODC и AdoMetDC регулируется собственными механизмами. Так, ODC контролируется ферментом антизимом (А2), который путем нековалентного связывания с мономерным ODC инактивирует его и направляет для протеасомальной деградации. Активность А2 индуцируется при увеличении уровня ПА [4].

Внутриклеточный катаболизм ПА у млекопитающих происходит по двум отдельным путям (рис. 1). Превращение спермина в спермидин может происходить либо направленно под действием сперминоксидазы ^МО), либо путем последовательных ферментативных реакций, где сначала происходит ацилирование спермина спермин/спермидин ^-ацетилтрансферазой (SSAT), а затем окисление ФАТ-зависимой ацетилполиаминоксидазой (APAO). Спермидин способен превращаться в путресцин только под действием двух последних ферментов. В результате этих превращений образуются 3-ацетиламинопропаналь и перекись водорода и, соответственно, активные формы кислорода, которые инициируют окислительный клеточный стресс [1, 3].

им'

соон

Орнитин

Орнитин-декарбоксилаза (СЮС)

Аденозил-метионин-декарбоксилаза 9+нз (Ас1оМеГОС)

СОо

Ado''

дао

ХООН МН2

Ado''

СНз

.е.

Аденозил-метионин-декарбоксилаза (AdoMetDC)

Ado"

ХООН 1ЧН2

Ado

Ацетилполиамин-

оксидаза н

(АРАО) Н^^Я^/

О о

Н2М

Спермин/спермидин-1Ч1-ацетилтрансфераза (БЗАТ)

Н

Ацетилполиамин-оксидаза (АРАО) н

Г

О

Спермин-оксидаза (ЭМО)

Н

Н

Г

о

Спермин/спермидин-М1-ацетилтрансфераза (ЭвАТ)

Рисунок 1. Биосинтез и катаболизм полиаминов.

Регуляция внутриклеточного уровня ПА также происходит за счет механизма их транспорта. Полностью протонированные при физиологических условиях ПА не проходят через плазматическую мембрану пассивной диффузией, поэтому их транспорт является энергетически зависимым. На сегодняшний день транспорт ПА полностью не изучен, однако предложены три основных механизма.

Первый механизм предполагает, что ПА переносятся в клетку специальными белками-переносчиками - пермеазами, - а процесс транспорта зависит от мембранного потенциала (рис. 2а). В результате эндоцитоза ПА локализуются в полиамин-изолирующих везикулах, которые не связаны с мембранными компонентами пермеазы. Кроме того, этот

механизм предполагает быстрое изменение концентрации ПА путем их высвобождения из везикул [3, 5, 6].

Согласно второму механизму транспорт спермина и спермидина осуществляется через гепарансульфатный протеогликан - глипикан 1 (ОРС1) (рис. 2Ь). Спермин связывается с гепарансульфатной группой GPC1 на поверхности клетки и оказывается в эндосоме, после чего спермин отделяется от гепарана под действием NO-синтазы 2 (NOS2) с выделением монооксида азота [3, 6-8].

Третий механизм транспорта предполагает кавеолин-1-зависимый эндоцитоз ПА, который связан с неизвестным мембранным рецептором (рис. 2с). В этой модели, путресцин способен высвобождаться из эндосом через специальный транспортер SLC3A2, относящийся к семейству транспортеров растворенных веществ. А NO-синтаза 2 дестабилизирует комплекс спермин/рецептор [3, 6, 9, 10]. ПА также могут попадать в клетки из пищи, кишечной флоры или соседних клеток через транспортер карнитина

SLC22A16 [10, 11]. Экспорт полиаминов происходит преимущественно в ацилированной форме после действия SSAT [12].

Полиамины в клеточном цикле

Полиамины включены во множество биохимических превращений в клетке, а также отвечают за ряд жизненно важных процессов. Уровень ПА в клетке определяется скоростью клеточной пролиферации и связывания с нуклеиновыми кислотами и белками. У большинства клеток недостаток ПА замедляет рост клеток в G1/S фазах, то есть на этапе синтеза ДНК. Также наблюдается увеличение экспрессии ингибитора циклинзависимой киназы 1В (CDKN1B), который отвечает за остановку клеточного цикла в G1-фазе, что было показано при изучении синхронизированных клеток HeLa, инкубируемых в присутствии дифторметилорнитина (DFMO) и метилглиоксальбис(гуанилгидразона) (MGBG) - ингибиторов ферментов биосинтеза ODC и AdoMetDC, соответственно [13].

Основная функция ПА связана со стимулированием процессов инициации, терминации, трансляции и удлинения полипептидной цепи, что опосредуется эукариотическим фактором трансляции 5А (eIF5A) [14, 15]. Спермидин выступает донором аминобутильной группы, гидроксилирование которой в дальнейшем приводит к образованию аминокислоты гипузина (#£-4-амино-2-гидроксибутиллизина), активирующей eIF5A. При недостатке eIF5A или мутации ферментов, участвующих в синтезе гипузина, у человека происходит нарушение развития нервной системы, в том числе нейронов головного мозга. Подавление активности eIF5A у мышей приводит к летальному исходу [16, 17].

ПА могут влиять на апоптоз, поскольку снижение их внутриклеточного уровня индуцирует нарушение мембранного потенциала митохондрий и активацию каспазы-3. Соответственно, наиболее вероятный механизм запуска апоптоза при истощении ПА происходит по митохондриальному пути [2].

Роль полиаминов в окислительных процессах

ПА контролируют окислительный баланс в клетке, но при этом при окислении спермина и спермидина образуется пероксид водорода. Его количества достаточно, чтобы вызвать окислительное повреждение клетки, способствующее развитию различных патологий, включая рак. Поэтому поддержание внутриклеточного содержания ПА может вносить существенный вклад в окислительный гомеостаз [18, 19].

Влияние полиаминов на ионные каналы

Полиамины, в частности спермин, способен взаимодействовать с некоторыми типами ионных каналов. ПА участвуют в функционировании калиевых каналов внутреннего выпрямления, блокируя выходящий ток ионов калия, что предотвращает изменение мембранного потенциала в возбудимых и невозбудимых клетках [16, 20].

Спермин влияет на КОМА-рецептор - подтип глутаматных рецепторов, который связывает #-метил-О-аспартат. Данный рецептор связан с индукцией различных форм синаптической активности, включая некоторые формы долговременной потенциации и долговременного ослабления, которые лежат в основе формирования явления обучения и памяти [2, 21, 22].

Полиамины в аутофагии

Спермидин способен влиять на аутофагию - основной механизм рециркуляции клеток, позволяющий уничтожать и использовать повторно ненужные или поврежденные молекулы и целые органеллы. Активность спермидина, способствующая долголетию, связана с его способностью усиливать аутофагию [23, 24].

Влияние полиаминов на иммунный ответ и воспалительные процессы

Старение характеризуется возникновением хронических воспалений, которые приводят к хроническому повреждению клеток, что объясняет развитие заболеваний в пожилом возрасте. В очагах воспаления пролиферация клеток происходит постоянно, что свидетельствует о повышенном содержании ПА, которые участвуют в дифференцировке и активации иммунных клеток. Также ПА способны модифицировать врожденный иммунный ответ посредством активации толл-подобных рецепторов (TLR) [19, 23-27].

Роль полиаминов в канцерогенезе

Поскольку ПА играют ключевую роль в механизмах деления клетки, то нарушение клеточного цикла также может быть связано с биосинтезом ПА. Известно, что повышенное внутриклеточное содержание ПА, приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и впоследствии к развитию онкологических заболеваний [1, 28, 29].

Первая связь между развитием рака и биосинтезом ПА была упомянута в 1968 г., когда было показано влияние ООС на пролиферацию клеток [28]. Позже была установлена связь ООС с рядом онкогенов. Например, стимуляция онкогена МУС приводит к повышению активности ООС, что в свою очередь увеличивает необходимое для

пролиферации количество ПА. Соответственно, в раковых клетках семейство MYC белков сверхэкспрессировано [1, 30-32].

ПА рассматриваются в качестве биомаркеров при диагностике рака. Например, наличие Ж,#'-диацетилспермина в моче свидетельствует о раке легких и яичников, также его высокое содержание наблюдается при правостороннем раке ободочной кишки. Анализ количества и типа ПА в сочетании с геномными показателями способствует разработке персонализированных подходов к диагностике и лечению онкологических заболеваний [1, 33, 34].

Поскольку ПА необходимы для деления клеток, а их уровень в клетке влияет на пролиферацию и развитие онкологических заболеваний, то процессы биосинтеза, катаболизма и транспорта ПА могут рассматриваться в качестве мишени для терапевтического воздействия при лечении рака [35]. На сегодняшний день существует несколько подходов к созданию противоопухолевых агентов, задействующих процессы метаболизма и транспорта ПА [1, 3, 36, 37]:

- ингибиторы ферментов биосинтеза полиаминов;

- аналоги природных полиаминов, включающие симметрично и несимметрично замещенные ПА, конформационно затрудненные аналоги ПА;

- конъюгаты противоопухолевых агентов с ПА.

2.2. Противоопухолевые агенты на основе полиаминов

Ингибиторы ферментов биосинтеза полиаминов

Первым направлением для терапии онкологических заболеваний стала разработка ингибиторов ключевых ферментов биосинтеза и катаболизма ПА. В 80-е годы ХХ века был синтезирован дифторметилорнитин (DFMO, 1), который ингибировал фермент биосинтеза

DFMO оказался перспективным химиотерапевтическим агентом, который снижал количество путресцина и спермидина в клетке, и ингибировал рост опухолевых клеток. Причем его L-изомер оказался в 20 раз активнее D-изомера. Использование DFMO как самостоятельного химиотерапевтического агента ограничено, поскольку не достигается полное снижение концентрации ПА за счет дополнительной компенсации из кровотока и

ODC [3, 38].

ОРМО, 1

МвБС, 2

8АМ486А, 3

внеклеточного пространства. Также клинические исследования выявили ряд побочных эффектов DFMO: гастроэнтерологические, гематологические и обратимую потерю слуха. На сегодняшний день проведено множество доклинических и клинических испытаний DFMO в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами и ингибиторами транспорта полиаминов, однако пока ни одна комбинация не была рекомендована для терапии. Также, DFMO активно исследуется в индивидуальном виде и в комбинации с различными агентами для химиопрофилактики различных видов рака [38, 39].

Помимо ингибиторов ODC были также разработаны ингибиторы AdoMetDC, первым из которых стал метилглиоксальбис(гуанилгидразон) (MGBG, 2). MGBG является структурным аналогом спермидина и полностью ингибирует AdoMetDC, снижая при этом концентрацию спермидина и спермина в клетке. Высокая митохондриальная токсичность ограничила дальнейшие клинические исследования MGBG [37, 40].

Другим потенциальным ингибитором AdoMetDC является 4-(аминоиминометил)-2,3-дигидро-1Н-он-диаминометиленгидразон (SAM486A, CGP48664, 3), который обладает низкой митохондриальной токсичностью и ингибирует рост раковых клеток, включая линии, которые обладают множественной лекарственной устойчивостью [37, 40]. Для SAM486A были проведены клинические исследования, однако его химиотерапевтический эффект in vivo не был подтвержден [41].

Помимо ингибиторов ферментов биосинтеза ПА были синтезированы ингибиторы спермин- и спермидинсинтазы. Специфическими ингибиторами спермидинсинтазы являются S-аденозил-3-тио-1,8-диаминооктан (AdoDATO) и S-аденозил-1,12-диамино-3-тио-9-азадодекан. Однако наличие первичных аминогрупп в структуре позволяет им выступать в качестве субстрата для фермента катаболизма SSAT и различных аминооксидаз, что ограничивает их использование в качестве терапевтических агентов [3, 37, 40].

Аналоги природных полиаминов

Первые попытки создания ингибиторов ферментов метаболизма ПА для лечения онкологических заболеваний не привели к появлению соединений, показавших впечатляющие результаты в клинических исследованиях, поэтому активно развивалась альтернативная стратегия - использование в качестве химиотерапевтических агентов аналогов ПА. Данная стратегия позволяет задействовать саморегулируемую природу метаболизма ПА и преодолеть недостатки ингибиторов ферментов биосинтеза ПА. Также аналоги ПА способны проникать в клетку с помощью транспортной системы ПА (ТСП), подавлять активность ферментов биосинтеза и активировать ферменты катаболизма ПА.

16

Все эти пути воздействия приводят к снижению уровня ПА и, следовательно, к замедлению роста опухолевых клеток.

Противоопухолевая активность аналогов ПА определяется несколькими параметрами:

1. Концентрацией, необходимой для ингибирования роста 50% опухолевых клеток (чем ниже значение ГС50, тем выше токсичность);

2. Ингибированием ферментов биосинтеза (ODC и AdoMetDC) и индукцией ферментов катаболизма (SSAT и SMO);

3. Внутриклеточным уровнем природных ПА и их терапевтического аналога (снижение уровня природных ПА замедляет рост клеток);

4. Влиянием аналогов ПА на клеточный цикл.

Аналоги ПА могут отличаться от путресцина, спермидина и спермина числом метиленовых звеньев между аминогруппами, наличием алкильных заместителей по терминальным или центральным аминогруппам и наличием групп внутри структуры ПА, ограничивающих их конформационную гибкость. Согласно общепринятой классификации выделяют симметрично и несимметрично замещенные, а также конформационно затрудненные аналоги ПА.

Симметрично замещенные полиамины

Симметрично замещенные полиамины впервые были предложены Портером и Бергером в 80-е годы. Они синтезировали ряд бисалкиламинов 4-7 на основе природных ПА - путресцина, спермидина и спермина, а также неприродного ПА - гомоспермина [40, 42]. Авторы стремились создать аналоги, которые могли бы проникать внутрь клетки, но не были способны выполнять необходимые функции в клетке. Такую особенность обеспечивало наличие алкильных групп при первичных аминогруппах, которые предотвращали возможное ацилирование ПА и последующее их окисление. Оценка цитотоксичности соединений 4-7 на клетках лимфомы мыши ^1210), выявило влияние структуры ПА на противоопухолевую активность (табл. 1). Так, самые большие значения 1С50 были характерны для #,#'-бисэтилпутресцина (4) и #,#'-бисэтилспермидина (5). Наилучшая активность наблюдалась для #,#'-бисэтилспермина (6) и #,#'-бисэтилгомоспермина (7) [40, 42, 43].

BESpm, 6 BEHSpm, 7

Оценка влияния аналогов ПА 4-7 на активность фермента катаболизма SSAT (табл. 1) показала, что наибольшую активацию вызывают соединения 5, 6 и 7 при этом они в меньшей степени ингибировали фермент биосинтеза ODC по сравнению с DFMO, что указывало на их более высокую противоопухолевую активность по сравнению с ингибиторами биосинтеза ПА (см. раздел 2.1) [43].

Табл. 1. Результаты биологических испытаний симметрично замещенных полиаминов 4-7 на клетках L1210 [43].

Цитотоксичност ь Ингибирование, % от контроля Индукция, % от контроля Содержание, % от контроля

IC50 (мкЫ) Концентрация, мкЫ ODC AdoMetDC SSAT Spm

DFMO (1) - 1000 10 310 70 135

4 <1000 1000 65 118 90 92

5 50-100 100 2 87 1300 56

6 5-10 10 1 11 1500 27

7 1-5 1 3 10 300 61

Позже были получены различные семейства симметрично алкилированных три- и тетрааминов 8-13, отличающиеся количеством метиленовых звеньев и длиной терминальных алкильных групп. Данные соединения были синтезированы как на основе природных (спермидина и спермина 9а-с и 12а-с), так и неприродных ПА (норспермидин 8а-с, и норспермин 11а-с, гомоспермидин 10а-с и гомоспермин 13а^) [40, 42, 44, 45]. Результаты исследований на клетках L1210 показали, что небольшие изменения в структуре симметрично алкилированных ПА могут привести к значительному изменению биологической активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Перевощикова Ксения Андреевна, 2023 год

6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Casero R.A., Murray Stewart T., Pegg A.E. Polyamine metabolism and cancer: treatments, challenges and opportunities // Nat. Rev. Cancer. - 2018. - Vol. 18, № 11. - P. 681-695.

2. Igarashi K., Kashiwagi K. The functional role of polyamines in eukaryotic cells // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2019. - Vol. 107. - P. 104-115.

3. Nowotarski S.L., Woster P.M., Casero R.A. Polyamines and cancer: implications for chemotherapy and chemoprevention. // Expert Rev. Mol. Med. - 2013. - Vol. 15. - P. 1-21.

4. Kahana C. The antizyme family for regulating polyamines // J. Biol. Chem. - 2018. - Vol. 293, № 48. - P. 18730-18735.

5. Soulet D., Gagnon B., Rivest S., Audette M., Poulin R. A fluorescent probe of polyamine transport accumulates into intracellular acidic vesicles via a two-step mechanism // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 47. - P. 49355-49366.

6. Poulin R., Casero R.A., Soulet D. Recent advances in the molecular biology of metazoan polyamine transport // Amino Acids. - 2012. - Vol. 42. - P. 711-723.

7. Welch J.E., Bengston P., Svensson K., Wittrup A., Jenniskens G.J., Ten Dam G.B., Van Kuppevelt T.H., Belting M. Single chain fragment anti-heparan sulfate antibody targets the polyamine transport system and attenuates polyamine-dependent cell proliferation // Int. J. Oncol. - 2008. - Vol. 32, № 4. - P. 749-756.

8. Cheng F., Fransson L.A., Mani K. Common traffic routes for imported spermine and endosomal glypican-1-derived heparan sulfate in fibroblasts // Exp. Cell Res. - 2018. - Vol. 364, № 2. - P. 133-142.

9. Uemura T., Yerushalmi H.F., Tsaprailis G., Stringer D.E., Pastorian K.E., Hawel L., Byus C. V., Gerner E.W. Identification and characterization of a diamine exporter in colon epithelial cells // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, № 39. - P. 26428-26435.

10. Abdulhussein A.A., Wallace H.M. Polyamines and membrane transporters // Amino Acids. -2014. - Vol. 46, № 3. - P. 655-660.

11. Aouida M., Poulin R., Ramotar D. The human carnitine transporter SLC22A16 mediates high affinity uptake of the anticancer polyamine analogue bleomycin-A5 // J. Biol. Chem. - 2010. -Vol. 285, № 9. - P. 6275-6284.

12. Bae D.H., Lane D.J.R., Jansson P.J., Richardson D.R. The old and new biochemistry of polyamines // Biochim. Biophys. Acta. - 2018. - Vol. 1862, № 9. - P. 2053-2068.

13. Yamashita T., Nishimura K., Saiki R., Okudaira H., Tome M., Higashi K., Nakamura M., Terui Y., Fujiwara K., Kashiwagi K., Igarashi K. Role of polyamines at the G1/S boundary and G2/M phase of the cell cycle // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2013. - Vol. 45, № 6. - P. 1042-1050.

14. Dever T.E., Ivanov I.P. Roles of polyamines in translation // J. Biol. Chem. - 2018. - Vol. 293,

103

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

№ 48. - P. 18719-18729.

Bekebrede A.F., Keijer J., Gerrits W.J.J., de Boer V.C.J. The molecular and physiological effects of protein-derived polyamines in the intestine // Nutrients. - 2020. - Vol. 12, № 1. Pegg A.E. Functions of polyamines in mammals // J. Biol. Chem. - 2016. - Vol. 291, № 29. -P. 14904-14912.

Park M.H., Wolff E.C. Hypusine, a polyamine-derived amino acid critical for eukaryotic translation // J. Biol. Chem. - 2018. - Vol. 293, № 48. - P. 18710-18718. Murray-Stewart T., Dunston T.T., Woster P.M., Casero R.A. Polyamine catabolism and oxidative damage // J. Biol. Chem. - 2018. - Vol. 293, № 48. - P. 18736-18745. Soda K. Polyamine metabolism and gene methylation in conjunction with one-carbon metabolism // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 10.

Nichols C.G., Lee S. joo. Polyamines and potassium channels: A 25-year romance // J. Biol. Chem. - 2018. - Vol. 293, № 48. - P. 18779-18788.

Tomitori H., Suganami A., Saiki R., Mizuno S., Yoshizawa Y., Masuko T., Tamura Y., Nishimura K., Toida T., Williams K., Kashiwagi K., Igarashi K. Structural changes of regulatory domain heterodimer of N-methyl-D-aspartate receptor subunits GluN1 and GluN2B through the binding of spermine and ifenprodil // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2012. - Vol. 343, № 1. - P. 82-90.

Pegg A.E. The function of spermine // IUBMB Life. - 2014. - Vol. 66, № 1. - P. 8-18. Minois N. Molecular Basis of the "Anti-Aging" Effect of Spermidine and Other Natural Polyamines - A Mini-Review // Gerontology. - 2014. - Vol. 60, № 4. - P. 319-326. Yang Y., Chen S., Zhang Y., Lin X., Song Y., Xue Z., Qian H., Wang S., Wan G., Zheng X., Zhang L. Induction of autophagy by spermidine is neuroprotective via inhibition of caspase 3-mediated Beclin 1 cleavage // Cell Death Dis. - 2017. - Vol. 8, № 4. - P. e2738-e2738. Sánchez-Jiménez F., Medina M.Á., Villalobos-Rueda L., Urdiales J.L. Polyamines in mammalian pathophysiology // Cell. Mol. Life Sci. - 2019. - Vol. 76, № 20. - P. 3987-4008. Latour Y.L., Gobert A.P., Wilson K.T. The role of polyamines in the regulation of macrophage polarization and function // Amino Acids. - 2020. - Vol. 52, № 2. - P. 151-160. Chen J., Rao J.N., Zou T., Liu L., Marasa B.S., Xiao L., Zeng X., Turner D.J., Wang J.-Y. Polyamines are required for expression of Toll-like receptor 2 modulating intestinal epithelial barrier integrity // Am. J. Physiol. Liver Physiol. - 2007. - Vol. 293, № 3. - P. 568-576. Russell D., Snyder S.H. Amine synthesis in rapidly growing tissues: ornithine decarboxylase activity in regenerating rat liver, chick embryo, and various tumors. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1968. - Vol. 60, № 4. - P. 1420-1427.

Gerner E.W., Bruckheimer E., Cohen A. Cancer pharmacoprevention: Targeting polyamine

104

metabolism to manage risk factors for colon cancer // J. Biol. Chem. - 2018. - Vol. 293, № 48. - P.18770-18778.

30. Bachmann A.S., Geerts D. Polyamine synthesis as a target of MYC oncogenes // Journal of Biological Chemistry. - 2018. - Vol. 293, № 48. - P. 18757-18769.

31. Gamble L.D., Purgato S., Murray J., Xiao L., Yu D.M.T., Hanssen K.M., Giorgi F.M., Carter D R., Gifford A.J., Valli E., Milazzo G., Kamili A., Mayoh C., Liu B., Eden G., Sarraf S., Allan S., Giacomo S. Di, Flemming C.L., Russell A.J., Cheung B.B., Oberthuer A., London W.B., Fischer M., Trahair T.N., Fletcher J.I., Marshall G.M., Ziegler D.S., Hogarty M.D., Burns M.R., Perini G., Norris M.D., Haber M. Inhibition of polyamine synthesis and uptake reduces tumor progression and prolongs survival in mouse models of neuroblastoma // Sci. Transl. Med. -2019. - Vol. 11, № 477. - P. eaau1099.

32. Phanstiel O. An overview of polyamine metabolism in pancreatic ductal adenocarcinoma // Int. J. Cancer. - 2018. - Vol. 142, № 10. - P. 1968-1976.

33. Liu R., Li P., Bi C.W., Ma R., Yin Y., Bi K., Li Q. Plasma N-acetylputrescine, cadaverine and 1,3-diaminopropane: Potential biomarkers of lung cancer used to evaluate the efficacy of anticancer drugs // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 51. - P. 88575-88585.

34. Takahashi Y., Sakaguchi K., Horio H., Hiramatsu K., Moriya S., Takahashi K., Kawakita M. Urinary N1, N12-diacetylspermine is a non-invasive marker for the diagnosis and prognosis of non-small-cell lung cancer // Br. J. Cancer. - 2015. - Vol. 113, № 10. - P. 1493-1501.

35. Coni S., Di Magno L., Serrao S.M., Kanamori Y., Agostinelli E., Canettieri G. Polyamine Metabolism as a Therapeutic Target in Hedgehog-Driven Basal Cell Carcinoma and Medulloblastoma // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 2. - P. 150.

36. Cervelli M., Pietropaoli S., Signore F., Amendola R., Mariottini P. Polyamines metabolism and breast cancer: state of the art and perspectives // Breast Cancer Res. Treat. - 2014. - Vol. 148, № 2. - P. 233-248.

37. Murray-Stewart T.R., Woster P.M., Casero R.A. Targeting polyamine metabolism for cancer therapy and prevention // Biochem. J. - 2016. - Vol. 473, № 19. - P. 2937-2953.

38. Alexiou G.A., Lianos G.D., Ragos V., Galani V., Kyritsis A.P. Difluoromethylornithine in cancer: New advances // Futur. Oncol. - 2017. - Vol. 13, № 9. - P. 809-819.

39. Corral M., Wallace H.M. Upregulation of polyamine transport in human colorectal cancer cells // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10, № 4. - P. 499.

40. Woster P., Casero R. Polyamine Drug Discovery // RSC Drug Discovery. - 2011.

41. Millward M.J., Joshua A., Kefford R., Aamdal S., Thomson D., Hersey P., Toner G., Lynch K. Multi-centre Phase II trial of the polyamine synthesis inhibitor SAM486A (CGP48664) in patients with metastatic melanoma // Invest. New Drugs. - 2005. - Vol. 23, № 3. - P. 253-256.

105

42. Casero R.A., Woster P.M. Recent advances in the development of polyamine analogues as antitumor agents // J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 52, № 15. - P. 4551-4573.

43. Porter C.W., Bergeron R.J. Regulation of Polyamine Biosynthetic Activity by Spermidine and Spermine Analogs — A Novel Antiproliferative Strategy // Adv. Exp. Med. Biol. - 1988. - Vol. 250. - P. 677-690.

44. Bergeron R.J., McManis J.S., Liu C.Z., Feng Y., Weimar W.R., Luchetta G.R., Wu Q., Ortiz-Ocasio J., Vinson J.R.T., Kramer D., Porter C. Antiproliferative Properties of Polyamine Analogs: A Structure—Activity Study // J. Med. Chem. - 1994. - Vol. 37, № 21. - P. 34643476.

45. Bergeron R.J., Feng Y., Weimar W.R., McManis J.S., Dimova H., Porter C., Raisler B., Phanstiel O. A comparison of structure-activity relationships between spermidine and spermine analogue antineoplastics // J. Med. Chem. - 1997. - Vol. 40, № 10. - P. 1475-1494.

46. Cancer N.C.L., Hahm H.A., Ettinger D.S., Bowling K., Hoker B., Chen T.L., Zabelina Y., Casero R.A. Phase I study of N1, N11-diethylnorspermine in patients with non-small cell lung cancer // Clin. Cancer Res. - 2002. - Vol. 8, № 3. - P. 684-690.

47. Wolff A.C., Armstrong D.K., Fetting J.H., Carducci M.K., Riley C.D., Bender J.F., Casero R.A., Davidson N.E. A Phase II Study of the Polyamine Analog N1,N11-Diethylnorspermine (DENSpm) Daily for Five Days Every 21 Days in Patients with Previously Treated Metastatic Breast Cancer // Clin. Cancer Res. - 2003. - Vol. 9, № 16. - P. 5922-5928.

48. Goyal L., Supko J.G., Berlin J., Blaszkowsky L.S., Carpenter A., Heuman D.M., Hilderbrand S.L., Stuart K.E., Cotler S., Senzer N.N., Chan E., Berg C.L., Clark J.W., Hezel A.F., Ryan D P., Zhu A.X. Phase 1 study of N 1,N 11-diethylnorspermine (DENSPM) in patients with advanced hepatocellular carcinoma // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2013. - Vol. 72, № 6. -P. 1305-1314.

49. Woster P., Ward T., Casero R. Polyamine Analogues with Significant Antitumor and Antiparasitic Activity US2006/031198. - 2006. - P. 161.

50. Reddy V.K., Valasinas A., Sarkar A., Basu H.S., Marton L.J., Frydman B. Conformationally restricted analogues of 1N,12N-bisethylspermine: Synthesis and growth inhibitory effects on human tumor cell lines // J. Med. Chem. - 1998. - Vol. 41, № 24. - P. 4723-4732.

51. Valasinas A., Sarkar A., Reddy V.K., Marton L.J., Basu H.S., Frydman B. Conformationally restricted analogues of 1N,14N-bisethylhomospermine (BE-4-4-4): Synthesis and growth inhibitory effects on human prostate cancer cells // J. Med. Chem. - 2001. - Vol. 44, № 3. - P. 390-403.

52. Hacker A., Marton L.J., Sobolewski M., Casero R.A. In vitro and in vivo effects of the conformationally restricted polyamine analogue CGC-11047 on small cell and non-small cell

106

lung cancer cells // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2008. - Vol. 63, № 1. - P. 45-53.

53. Wu R., Saab N.H., Huang H., Wiest L., Pegg A.E., Casero R.A., Woster P.M. Synthesis and evaluation of a polyamine phosphinate and phosphonamidate as transition-state analogue inhibitors of spermidine/spermine-N1-acetyltransferase // Bioorganic Med. Chem. - 1996. -Vol. 4, № 6. - P. 825-836.

54. Bellevue F.H., Boahbedason M., Wu R., Woster P.M., Casero R.A., Rattendi D., Lane S., Bacchi C.J. Structural comparison of alkylpolyamine analogues with potent in vitro antitumor or antiparasitic activity // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 1996. - Vol. 6, № 22. - P. 2765-2770.

55. Saab N.H., West E.E., Bieszk N.C., Preuss C. V., Mank A.R., Casero R.A., Woster P.M. Synthesis and evaluation of unsymmetrically substituted polyamine analogs as modulators of human spermidine/spermine-N1-acetyltransferase (SSAT) and as potential antitumor agents // J. Med. Chem. - 1993. - Vol. 36, № 20. - P. 2998-3004.

56. Woster P.M., Casero, Jr R.A. Chapter 5. Symmetrical- and Unsymmetrical Terminally Alkylated Polyamines. - 2011. - P. 104-134.

57. Casero J.A., Woster P.M. Terminally alkylated polyamine analogues as chemotherapeutic agents // J. Med. Chem. - 2001. - Vol. 44, № 1. - P. 1-26.

58. Nagarajan S., Ganem B., Pegg A.E. Studies of non-metabolizable polyamines that support growth of SV-3T3 cells depleted of natural polyamines by exposure to a-difluoromethylornithine // Biochem. J. - 1988. - Vol. 254, № 2. - P. 373-378.

59. Khomutov M.A., Hyvonen M.T., Simonian A.R., Vepsalainen J., Alhonen L., Kochetkov S.N., Keinanen T.A. Novel metabolically stable and functionally active mimetic of spermidine // Russ. J. Bioorganic Chem. - 2011. - Vol. 37, № 2. - P. 225-230.

60. Rasanen T.-L., Alhonen L., Sinervirta R., Keinanen T., Herzig K.-H., Suppola S., Khomutov A.R., Vepsalainen J., Janne J. A Polyamine Analogue Prevents Acute Pancreatitis and Restores Early Liver Regeneration in Transgenic Rats with Activated Polyamine Catabolism // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 42. - P. 39867-39872.

61. Хомутов М.А., Михура И.В., Кочетков С.Н., Хомутов А.Р. С-Метилированные аналоги спермина и спермидина: синтез и биологическая активность // Биоорг. химия. - 2019. -Vol. 45, № 6. - P. 588-614.

62. Hyvonen M.T., Keinanen T.A., Khomutov M., Simonian A., Weisell J., Kochetkov S.N., Vepsalainen J., Alhonen L., Khomutov A.R. The use of novel C-methylated spermidine derivatives to investigate the regulation of polyamine metabolism // J. Med. Chem. - 2011. -Vol. 54, № 13. - P. 4611-4618.

63. Khomutov M., Hyvonen M.T., Simonian A., Formanovsky A.A., Mikhura I. V., Chizhov A.O., Kochetkov S.N., Alhonen L., Vepsalainen J., Keinanen T.A., Khomutov A.R. Unforeseen

107

Possibilities To Investigate the Regulation of Polyamine Metabolism Revealed by Novel C-Methylated Spermine Derivatives // J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 62, № 24. - P. 11335-11347.

64. Bailly C. Cell-targeted cytotoxics: A new generation of cytotoxic agents for cancer treatment // Phytochem. Rev. - 2014. - Vol. 13, № 1. - P. 171-181.

65. Tomczyk M.D., Walczak K.Z. l,8-Naphthalimide based DNA intercalators and anticancer agents. A systematic review from 2007 to 2017 // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 159. - P. 393-422.

66. Tian Z., Huang Y., Zhang Y., Song L., Qiao Y., Xu X., Wang C. Spectroscopic and molecular modeling methods to study the interaction between naphthalimide-polyamine conjugates and DNA // J. Photochem. Photobiol. B Biol. - 2016. - Vol. 158. - P. 1-15.

67. Tian Z.-Y., Xie S.-Q., Mei Z.-H., Zhao J., Gao W.-Y., Wang C.-J. Conjugation of substituted naphthalimides to polyamines as cytotoxic agents targeting the Akt/mTOR signal pathway // Org. Biomol. Chem. - 2009. - Vol. 7, № 22. - P. 4651-4660.

68. Tian Z. yong, Xie S. qiang, Du Y. wu, Ma Y. fang, Zhao J., Gao W. yuan, Wang C. jie. Synthesis, cytotoxicity and apoptosis of naphthalimide polyamine conjugates as antitumor agents // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44, № 1. - P. 393-399.

69. Tian Z.-Y., Li J.-H., Li Q., Zang F.-L., Zhao Z.-H., Wang C.-J. Study on the Synthesis, Biological Activity and Spectroscopy of Naphthalimide-Diamine Conjugates // Molecules. -2014. - Vol. 19, № 6. - P. 7646-7668.

70. Dai F., He H., Xu X., Chen S., Wang C., Feng C., Tian Z., Dong H., Xie S. Synthesis and biological evaluation of naphthalimide-polyamine conjugates modified by alkylation as anticancer agents through p53 pathway // Bioorg. Chem. - 2018. - Vol. 77. - P. 16-24.

71. Li M., Wang Y., Ge C., Chang L., Wang C., Tian Z., Wang S., Dai F., Zhao L., Xie S. Synthesis and biological evaluation of novel alkylated polyamine analogues as potential anticancer agents // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 143. - P. 1732-1743.

72. Ma J., Li Y., Li L., Yue K., Liu H., Wang J., Xi Z., Shi M., Zhao S., Ma Q., Liu S., Guo S., Liu J., Hou L., Wang C., Wang P.G., Tian Z., Xie S. A Polyamine-Based Dinitro-Naphthalimide Conjugate as Substrates for Polyamine Transporters Preferentially Accumulates in Cancer Cells and Minimizes Side Effects in vitro and in vivo // Front. Chem. - 2020. - Vol. 8.

73. Li M., Wang Y., Zhang J., Xie S., Wang C., Wu Y. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Aromatic Imide-Polyamine Conjugates // Molecules. - 2016. - Vol. 21, № 12. - P. 1637.

74. Wang Y., Zhang J., Li M., Li M., Xie S., Wang C. Synthesis and evaluation of novel amonafide-polyamine conjugates as anticancer agents // Chem. Biol. Drug Des. - 2017. - Vol. 89, № 5. - P. 670-680.

75. Wang Y., Zhang J., Li M., Li M., Xie S., Wang C. Synthesis and evaluation of novel

108

amonafide-polyamine conjugates as anticancer agents // Chem. Biol. Drug Des. - 2017. - Vol. 89, № 5. - P. 670-680.

76. Xiao J., Gao M., Sun Z., Diao Q., Wang P., Gao F. Recent advances of podophyllotoxin/epipodophyllotoxin hybrids in anticancer activity, mode of action, and structure-activity relationship: An update (2010-2020) // Eur. J. Med. Chem. - 2020. - Vol. 208. - P. 112830.

77. Bender R.P., Jablonksy M.J., Shadid M., Romaine I., Dunlap N., Anklin C., Graves D.E., Osheroff N. Substituents on etoposide that interact with human topoisomerase IIa in the binary enzyme-drug complex: Contributions to etoposide binding and activity // Biochemistry. - 2008.

- Vol. 47, № 15. - P. 4501-4509.

78. Imbert T., Guminski Y., Barret J.-M., Kruczynski A. (Poly)aminoacetamide derivatives of epipodophyllotoxin their process of preparation and their applications in therapeutics as anticancer agents (patent WO 2005/100363). - 2005.

79. Barret J.M., Kruczynski A., Vispé S., Annereau J.P., Brel V., Guminski Y., Delcros J.G., Lansiaux A., Guilbaud N., Imbert T., Bailly C. F14512, a potent antitumor agent targeting topoisomerase II vectored into cancer cells via the polyamine transport system // Cancer Res. -2008. - Vol. 68, № 23. - P. 9845-9853.

80. Thibault B., Clement E., Zorza G., Meignan S., Delord J.P., Couderc B., Bailly C., Narducci F., Vandenberghe I., Kruczynski A., Guilbaud N., Ferré P., Annereau J.P. F14512, a polyamine-vectorized inhibitor of topoisomerase II, exhibits a marked anti-tumor activity in ovarian cancer // Cancer Lett. - 2016. - Vol. 370, № 1. - P. 10-18.

81. Annereau J.P., Brel V., Dumontet C., Guminski Y., Imbert T., Broussas M., Vispé S., Bréand S., Guilbaud N., Barret J.M., Bailly C. A fluorescent biomarker of the polyamine transport system to select patients with AML for F14512 treatment // Leuk. Res. - 2010. - Vol. 34, № 10.

- P. 1383-1389.

82. Kruczynski A., Vandenberghe I., Pillon A., Pesnel S., Goetsch L., Barret J.M., Guminski Y., Le Pape A., Imbert T., Bailly C., Guilbaud N. Preclinical activity of F14512, designed to target tumors expressing an active polyamine transport system // Invest. New Drugs. - 2011. - Vol. 29, № 1. - P. 9-21.

83. Kruczynski A., Pillon A., Créancier L., Vandenberghe I., Gomes B., Brel V., Fournier E., Annereau J.P., Currie E., Guminski Y., Bonnet D., Bailly C., Guilbaud N. F14512, a polyamine-vectorized anti-cancer drug, currently in clinical trials exhibits a marked preclinical antileukemic activity // Leukemia. - 2013. - Vol. 27, № 11. - P. 2139-2148.

84. Tierny D., Serres F., Segaoula Z., Bemelmans I., Bouchaert E., Pétain A., Brel V., Couffin S., Marchal T., Nguyen L., Thuru X., Ferré P., Guilbaud N., Gomes B. Phase I Clinical

109

Pharmacology Study of F14512, a New Polyamine-Vectorized Anticancer Drug, in Naturally Occurring Canine Lymphoma // Clin. Cancer Res. - 2015. - Vol. 21, № 23. - P. 5314-5323.

85. Leary A., Le Tourneau C., Varga A., Sablin M.P., Gomez-Roca C., Guilbaud N., Petain A., Pavlyuk M., Delord J.P. Phase I dose-escalation study of F14512, a polyamine-vectorized topoisomerase II inhibitor, in patients with platinum-refractory or resistant ovarian cancer // Invest. New Drugs. - 2019. - Vol. 37, № 4. - P. 693-701.

86. Alliot J., Theodorou I., Duconge F., Gravel E., Doris E. Polyamine transport system-targeted nanometric micelles assembled from epipodophyllotoxin-amphiphiles // Chem. Commun. -2019. - Vol. 55, № 99. - P. 14968-14971.

87. Kostopoulou O.N., Kouvela E.C., Magoulas G.E., Garnelis T., Panagoulias I., Rodi M., Papadopoulos G., Mouzaki A., Dinos G.P., Papaioannou D., Kalpaxis D.L. Conjugation with polyamines enhances the antibacterial and anticancer activity of chloramphenicol // Nucleic Acids Res. - 2014. - Vol. 42, № 13. - P. 8621-8634.

88. Magoulas G.E., Kostopoulou O.N., Garnelis T., Athanassopoulos C.M., Kournoutou G.G., Leotsinidis M., Dinos G.P., Papaioannou D., Kalpaxis D.L. Synthesis and antimicrobial activity of chloramphenicol-polyamine conjugates // Bioorganic Med. Chem. - 2015. - Vol. 23, № 13. -P. 3163-3174.

89. Giannopoulou P.C., Missiri D.A., Kournoutou G.G., Sazakli E., Papadopoulos G.E., Papaioannou D., Dinos G.P., Athanassopoulos C.M., Kalpaxis D.L. New chloramphenicol derivatives from the viewpoint of anticancer and antimicrobial activity // Antibiotics. - 2019. -Vol. 8, № 1. - P. 9.

90. Hodon J., Borkova L., Pokorny J., Kazakova A., Urban M. Design and synthesis of pentacyclic triterpene conjugates and their use in medicinal research // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 182. - P. 111653.

91. Salvador J.A.R., Moreira V.M., Gon9alves B.M.F., Leal A.S., Jing Y. Ursane-type pentacyclic triterpenoids as useful platforms to discover anticancer drugs. // Nat. Prod. Rep. - 2012. - Vol. 29, № 12. - P. 1463-1479.

92. Spivak A., Khalitova R., Nedopekina D., Dzhemileva L., Yunusbaeva M., Odinokov V., D'yakonov V., Dzhemilev U. Synthesis and evaluation of anticancer activities of novel C-28 guanidine-functionalized triterpene acid derivatives // Molecules. - 2018. - Vol. 23, № 11.

93. Salimova E. V., Tret'yakova E. V., Parfenova L. V. Synthesis and cytotoxic activity of 3-amino substituted fusidane triterpenoids // Med. Chem. Res. - 2019. - Vol. 28, № 12. - P. 2171-2183.

94. Spivak A.Y., Khalitova R.R., Nedopekina D.A., Gubaidullin R.R. Antimicrobial properties of amine- and guanidine-functionalized derivatives of betulinic, ursolic and oleanolic acids: Synthesis and structure/activity evaluation // Steroids. - 2020. - Vol. 154. - P. 108530.

110

95. Spivak A.Y., Khalitova R.R., Gubaidullin R.R., Nedopekina D.A. Synthesis and cytotoxic activity of monomeric and dimeric aminocarboxamides of betulinic and ursolic acids // Chem. Nat. Compd. - 2021. - Vol. 57, № 1. - P. 103-111.

96. Bildziukevich U., Kaletova E., Saman D., Sievanen E., Kolehmainen E.T., Slouf M., Wimmer Z. Spectral and microscopic study of self-assembly of novel cationic spermine amides of betulinic acid // Steroids. - 2017. - Vol. 117. - P. 90-96.

97. Kazakova O.B., Brunel J.M., Khusnutdinova E.F., Negrel S., Giniyatullina G. V., Lopatina T. V., Petrova A. V. A-ring-modified triterpenoids and their spermidine-aldimines with strong antibacterial activity // Molbank. - 2019. - Vol. 2019, № 3. - P. M1078.

98. Kazakova O.B., Giniyatullina G. V., Mustafin A.G., Babkov D.A., Sokolova E. V., Spasov A.A. Evaluation of Cytotoxicity and a-Glucosidase Inhibitory Activity of Amide and Polyamino-Derivatives of Lupane Triterpenoids // Molecules. - 2020. - Vol. 25, № 20. - P. 4833.

99. Bildziukevich U., Vida N., Rarova L., Kolar M., Saman D., Havlicek L., Drasar P., Wimmer Z. Polyamine derivatives of betulinic acid and P-sitosterol: A comparative investigation // Steroids. - 2015. - Vol. 100. - P. 27-35.

100. Kazakova O.B., Giniyatullina G. V., Medvedeva N.I., Tolstikov G.A. Synthesis of a triterpene-spermidine conjugate // Russ. J. Org. Chem. - 2012. - Vol. 48, № 10. - P. 1366-1369.

101. Rao M.N., Shinnar A.E., Noecker L.A., Chao T.L., Feibush B., Snyder B., Sharkansky I., Sarkahian A., Zhang X., Jones S.R., Kinney W.A., Zasloff M. Aminosterols from the dogfish shark Squalus acanthias // J. Nat. Prod. - 2000. - Vol. 63, № 5. - P. 631-635.

102. Salmi C., Loncle C., Vidal N., Letourneux Y., Brunel J.M. New stereoselective titanium reductive amination synthesis of 3-amino and polyaminosterol derivatives possessing antimicrobial activities // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 43, № 3. - P. 540-547.

103. Salmi C., Loncle C., Vidal N., Laget M., Letourneux Y., Brunel J.M., Miche' M., Laget M. Antimicrobial Activities of 3-Amino-and Polyaminosterol Analogues of Squalamine and Trodusquemine // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2008. - Vol. 23, № 6. - P. 860-865.

104. Salmi C., Brunel J.M. Therapeutic potential of cationic steroid antibacterials // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2007. - Vol. 16, № 8. - P. 1143-1157.

105. Boes A., Brunel J.M., Derouaux A., Kerff F., Bouhss A., Touze T., Breukink E., Terrak M. Squalamine and aminosterol mimics inhibit the peptidoglycan glycosyltransferase activity of pbp1b // Antibiotics. - 2020. - Vol. 9, № 7. - P. 373.

106. Lantz K.A., Emeigh Hart S.G., Planey S.L., Roitman M.F., Ruiz-White I.A., Wolfe H.R., McLane M.P. Inhibition of PTP1B by Trodusquemine (MSI-1436) Causes Fat-specific Weight Loss in Diet-induced Obese Mice // Obesity. - 2010. - Vol. 18, № 8. - P. 1516-1523.

107. Reddy Bollu L., Mazumdar A., Savage M.I., Brown P.H. Molecular Pathways Molecular

111

Pathways: Targeting Protein Tyrosine Phosphatases in Cancer // Clin. Cancer. Res. - 2017. -Vol. 23, № 9. - P. 2136-2142.

108. Krishnan N., Konidaris K.F., Gasser G., Tonks N.K. A potent, selective, and orally bioavailable inhibitor of the protein-tyrosine phosphatase PTP1B improves insulin and leptin signaling in animal models // J. Biol. Chem. - 2018. - Vol. 293, № 5. - P. 1517-1525.

109. Jaffres P.A., Gajate C., Bouchet A.M., Couthon-Gourves H., Chantóme A., Potier-Cartereau M., Besson P., Bougnoux P., Mollinedo F., Vandier C. Alkyl ether lipids, ion channels and lipid raft reorganization in cancer therapy // Pharmacol. Ther. - 2016. - Vol. 165. - P. 114-131.

110. Pinault M., Guimaraes C., Couthon H., Thibonnet J., Fontaine D., Chantóme A., Chevalier S., Besson P., Jaffres P.-A., Vandier C. Synthesis of Alkyl-Glycerolipids Standards for Gas Chromatography Analysis: Application for Chimera and Shark Liver Oils // Mar. Drugs. - 2018. - Vol. 16, № 4. - P. 101.

111. Munder P.G., Westphal O. Antitumoral and Other Biomedical Activities of Synthetic Ether Lysophospholipids // Chem. Immunol. - 1990. - Vol. 49. - P. 206-235.

112. Mollinedo F., Fernández-Luna J.L., Gajate C., Martín-Martín B., Benito A., Martínez-Dalmau R., Modolell M. Selective induction of apoptosis in cancer cells by the ether lipid ET-18-OCH3 (Edelfosine): molecular structure requirements, cellular uptake, and protection by Bcl-2 and Bcl-XL // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57, № 7. - P. 1320-1328.

113. Sviridov D., Mukhamedova N., Miller Y.I. Lipid rafts as a therapeutic target // J. Lipid Res. -2020. - Vol. 61, № 5. - P. 687-695.

114. Mollinedo F., Gajate C. Lipid rafts as signaling hubs in cancer cell survival/death and invasion: implications in tumor progression and therapy // J. Lipid Res. - 2020. - Vol. 61, № 5. - P. 611635.

115. Ausili A., Martínez-Valera P., Torrecillas A., Gómez-Murcia V., De Godos A.M., Corbalán-García S., Teruel J.A., Gómez Fernández J.C. Anticancer Agent Edelfosine Exhibits a High Affinity for Cholesterol and Disorganizes Liquid-Ordered Membrane Structures // Langmuir. -2018. - Vol. 34, № 28. - P. 8333-8346.

116. Alves A.C.S., Dias R.A., Kagami L.P., das Neves G.M., Torres F.C., Eifler-Lima V.L., Carvalho I., de Miranda Silva C., Kawano D.F. Beyond the "Lock and Key" Paradigm: Targeting Lipid Rafts to Induce the Selective Apoptosis of Cancer Cells // Curr. Med. Chem. -2018. - Vol. 25, № 18. - P. 2082-2104.

117. Villa-Pulgarín J.A., Gajate C., Botet J., Jimenez A., Justies N., Varela-M R.E., Cuesta-Marbán Á., Müller I., Modolell M., Revuelta J.L., Mollinedo F. Mitochondria and lipid raft-located FOF1-ATP synthase as major therapeutic targets in the antileishmanial and anticancer activities of ether lipid edelfosine // PLoS Negl. Trop. Dis. - 2017. - Vol. 11, № 8. - P. e0005805.

112

118. Girault A., Haelters J.-P., Potier-Cartereau M., Chantóme A., Pinault M., Marionneau-Lambot S., Oullier T., Simon G., Couthon-Gourves H., Jaffres P.-A., Corbel B., Bougnoux P., Joulin V., Vandier C. New Alkyl-Lipid Blockers of SK3 Channels Reduce Cancer Cell Migration and Occurrence of Metastasis // Curr. Cancer Drug Targets. - 2011. - Vol. 11, № 9. - P. 11111125.

119. Potier M., Chantome A., Joulin V., Girault A., Roger S., Besson P., Jourdan M.-L., LeGuennec J.-Y., Bougnoux P., Vandier C. The SK3/KCa2.3 potassium channel is a new cellular target for edelfosine // Br. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 162, № 2. - P. 464-479.

120. de Mendoza A.E.-H., Campanero M.A., de la Iglesia-Vicente J., Gajate C., Mollinedo F., Blanco-Prieto M.J. Antitumor Alkyl Ether Lipid Edelfosine: Tissue Distribution and Pharmacokinetic Behavior in Healthy and Tumor-Bearing Immunosuppressed Mice // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15, № 3. - P. 858-864.

121. Mollinedo F. Antitumour ether lipids: proapoptotic agents with multiple therapeutic indications // Expert Opin. Ther. Pat. - 2007. - Vol. 17, № 4. - P. 385-405.

122. Gajate C., Mollinedo F. Biological Activities, Mechanisms of Action and Biomedical Prospect of the Antitumor Ether Phospholipid ET-18-OCH3 (Edelfosine), A Proapoptotic Agent in Tumor Cells // Curr. Drug Metab. - 2002. - Vol. 3, № 5. - P. 491-525.

123. Garbayo E., Pascual-Gil S., Rodríguez-Nogales C., Saludas L., Estella-Hermoso de Mendoza A., Blanco-Prieto M.J. Nanomedicine and drug delivery systems in cancer and regenerative medicine // WIRES Nanomed Nanobi. - 2020. - Vol. 12, № 5. - P. 1-22.

124. Lasa-Saracíbar B., Aznar M.Á., Lana H., Aizpún I., Gil A.G., Blanco-Prieto M.J. Lipid nanoparticles protect from edelfosine toxicity in vivo // Int. J. Pharm. - 2014. - Vol. 474, № 12. - P. 1-5.

125. Yang P., Zhang L., Wang T., Liu Q., Wang J., Wang Y., Tu Z., Lin F. Doxorubicin and edelfosine combo-loaded lipid- polymer hybrid nanoparticles for synergistic anticancer effect against drug-resistant osteosarcoma // Onco. Targets. Ther. - 2020. - Vol. 13. - P. 8055-8067.

126. Eleftheriou K., Kaminari A., Panagiotaki K.N., Sideratou Z., Zachariadis M., Anastassopoulou J., Tsiourvas D. A combination drug delivery system employing thermosensitive liposomes for enhanced cell penetration and improved in vitro efficacy // Int. J. Pharm. - 2020. - Vol. 574. -P. 118912.

127. Teixeira S.F., Rodrigues C.P., Costa C.J.S., Pettinati T.N., de Azevedo R.A., Mambelli L.I., Jorge S.D., Ramos R.N., Ferro E.S., Barbuto J.A.M., Ferreira A.K. Edelfosine: An Antitumor Drug Prototype // Anticancer. Agents Med. Chem. - 2018. - Vol. 18, № 6. - P. 865-874.

128. Rodríguez-Nogales C., Moreno H., Zandueta C., Desmaele D., Lecanda F., Couvreur P., Blanco-Prieto M.J. Combinatorial Nanomedicine Made of Squalenoyl-Gemcitabine and

113

Edelfosine for the Treatment of Osteosarcoma // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, № 7. - P. 1895.

129. Mahadeo M., Prenner E.J. Differential impact of synthetic antitumor lipid drugs on the membrane organization of phosphatidic acid and diacylglycerol monolayers // Chem. Phys. Lipids. - 2020. - Vol. 229. - P. 104896.

130. Hilgard P., Klenner T., Stekar J., Nössner G., Kutscher B., Engel J. D-21266, a new heterocyclic alkylphospholipid with antitumour activity // Eur. J. Cancer Part A. - 1997. - Vol. 33, № 3. - P. 442-446.

131. Reimao J.Q., Pita Pedro D.P., Coelho A.C. The preclinical discovery and development of oral miltefosine for the treatment of visceral leishmaniasis: a case history // Expert Opin. Drug Discov. - 2020. - Vol. 15, № 6. - P. 647-658.

132. Chee K.G., Longmate J., Quinn D.I., Chatta G., Pinski J., Twardowski P., Pan C.X., Cambio A., Evans C.P., Gandara D.R., Lara P.N. The AKT inhibitor perifosine in biochemically recurrent prostate cancer: A phase II California/Pittsburgh cancer consortium trial // Clin. Genitourin. Cancer. - 2007. - Vol. 5, № 7. - P. 433-437.

133. Arthur G., Bittman R. Glycosylated Antitumor Ether Lipids: Activity and Mechanism of Action // Anticancer. Agents Med. Chem. - 2014. - Vol. 14, № 4. - P. 592-606.

134. Gueguinou M., Harnois T., Crottes D., Uguen A., Deliot N., Gambade A., Chantome A., Haelters J.P., Jaffres P.A., Jourdan M.L., Weber G., Soriani O., Bougnoux P., Mignen O., Bourmeyster N., Constantin B., Lecomte T., Vandier C., Potier-Cartereau M. SK3/TRPC1/Orai1 complex regulates SOCE-dependent colon cancer cell migration: A novel opportunity to modulate anti- EGFR mAb action by the alkyl-lipid Ohmline // Oncotarget. -2016. - Vol. 7, № 24. - P. 36168-36184.

135. Varlamova E.A., Isagulieva A.K., Morozova N.G., Shmendel E. V., Maslov M.A., Shtil A.A. Non-Phosphorus Lipids As New Antitumor Drug Prototypes // Russ. J. Bioorg. Chem. - 2021. -Vol. 47, № 5. - P. 965-979.

136. Morozova N.G., Timofeev G.A., Timakova A.A., Shmendel E. V., Kubasova T.S., Tyutyunnik L.L., Markova A.A., Maslov M.A., Shtil A.A. Synthesis and antitumor activity of new alkyl glycoglycerolipids // Mendeleev Commun. - 2015. - Vol. 25, № 4. - P. 248-249.

137. Маркова А.А., Плявник Н.В., Татарский В.В., Штиль А.А., Серебренникова Г.А. Новые алкильные катионные глицеролипиды с гетероциклическим полярным доменом вызывают нарушения клеточного цикла и гибель клеток лейкоза человека // Биоорг. химия. - 2010. - Vol. 36, № 4. - P. 574-576.

138. Маркова А.А., Плявник Н.В., Морозова Н.Г., Маслов М.А., Штиль А.А. Противоопухолевые фосфатсодержащие липиды и бесфосфорные алкильные катионные

114

глицеролипиды: особенности химической структуры и перспективы разработки препаратов на их основе // Изв. АН. Сер. хим. - 2014. - Vol. 63, № 5. - P. 1081-1087.

139. Плявник Н.В., Крамарева Т.В., Серебренникова Г.А. Синтез катионных алкильных глицеролипидов с гетероциклическими азотистыми основаниями в качестве полярного домена // Биоорг. химия. - 2011. - Vol. 37, № 4. - P. 552-558.

140. Константинова И.Д., Серебренникова Г.А. Положительно заряженные липиды: структура, методы синтеза, применение // Успехи химии. - 1996. - Vol. 65, № 6.

141. Kuksa V., Buchan R., Lin P.K.T. Synthesis of polyamines, their derivatives, analogues and conjugates // Synthesis (Stuttg). - 2000. - № 9. - P. 1189-1207.

142. Golding B., O'Sullivan M., Smith L. Conventinent routes to alkyl-substituted polyamines // Tetrahedron Lett. - 2016. - Vol. 29, № 50. - P. 6651-6654.

143. Corce V., Morin E., Guiheneuf S., Renault E., Renaud S., Cannie I., Tripier R., Lima L.M.P., Julienne K., Gouin S.G., Loreal O., Deniaud D., Gaboriau F. Polyaminoquinoline iron chelators for vectorization of antiproliferative agents: Design, synthesis, and validation // Bioconjugate Chem. - 2012. - Vol. 23, № 9. - P. 1952-1968.

144. Haussener T.J., Sebahar P.R., Kanna Reddy H.R., Williams D.L., Looper R.E. A practical synthesis of N-alkyl- and N,N'-dialkyl-polyamines // Tetrahedron Lett. - 2016. - Vol. 57, № 26.

- P. 2845-2848.

145. Edwards M.L., Prakash N.J., Stemerick D.M., Sunkara S.P., Bitonti A.J., Davis G.F., Dumont J.A., Bey P. Polyamine analogs with antitumor activity // J. Med. Chem. - 1990. - Vol. 33, № 5.

- P.1369-1375.

146. Magoulas G.E., Tsigkou T., Skondra L., Lamprou M., Tsoukala P., Kokkinogouli V., Pantazaka E., Papaioannou D., Athanassopoulos C.M., Papadimitriou E. Synthesis of novel artemisinin dimers with polyamine linkers and evaluation of their potential as anticancer agents // Bioorg. Med. Chem. - 2017. - Vol. 25, № 14. - P. 3756-3767.

147. Panchenko S.P., Averin A.D., Lyakhovich M.S., Abel A.S., Maloshitskaya O.A., Beletskaya I.P. Cul-catalyzed hetarylation of natural di- and polyamines with halopyridines // Russ. Chem. Bull. - 2017. - Vol. 66, № 9. - P. 1611-1617.

148. Li M., Wang Y., Ge C., Chang L., Wang C., Tian Z., Wang S., Dai F., Zhao L., Xie S. Synthesis and biological evaluation of novel alkylated polyamine analogues as potential anticancer agents // Eur. J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 143. - P. 1732-1743.

149. Fukuyama T., Jow C.K., Cheung M. 2- and 4-Nitrobenzenesulfonamides: Exceptionally versatile means for preparation of secondary amines and protection of amines // Tetrahedron Lett. - 1995. - Vol. 36, № 36. - P. 6373-6374.

150. Petukhov I.A., Maslov M.A., Morozova N.G., Serebrennikova G.A. Synthesis of polycationic

115

lipids based on cholesterol and spermine // Russ. Chem. Bull. - 2010. - Vol. 59, № 1. - P. 260268.

151. Saddique F.A., Zahoor A.F., Faiz S., Naqvi S.A.R., Usman M., Ahmad M. Recent trends in ring opening of epoxides by amines as nucleophiles // Synth. Commun. - 2016. - Vol. 46, № 10. -P. 831-868.

152. Linderoth L., Fristrup P., Hansen M., Melander F., Madsen R., Andresen T.L., Peters G.H. Mechanistic study of the sPLA2-mediated hydrolysis of a thio-ester pro anticancer ether lipid // J. Am. Chem. Soc. - 2009. - Vol. 131, № 34. - P. 12193-12200.

153. Jordan A., Denton R.M., Sneddon H.F. Development of a More Sustainable Appel Reaction // ACS Sustain. Chem. Eng. - 2020. - Vol. 8, № 5. - P. 2300-2309.

154. Cepanec I., Litvic M., Mikuldas H., Bartolincic A., Vinkovic V. Calcium trifluoromethanesulfonate-catalysed aminolysis of epoxides // Tetrahedron. - 2003. - Vol. 59, № 14. - P. 2435-2439.

155. Ishigami K., Katsuta R., Shibata C., Hayakawa Y., Watanabe H., Kitahara T. Synthesis and structure revision of tyroscherin, and bioactivities of its stereoisomers against IGF-1-dependent tumor cells // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65, № 18. - P. 3629-3638.

156. Bergeron R.J., Müller R., Huang G., McManis J.S., Algee S.E., Yao H., Weimar W.R., Wiegand J. Synthesis and evaluation of hydroxylated polyamine analogues as antiproliferatives // J. Med. Chem. - 2001. - Vol. 44, № 15. - P. 2451-2459.

157. Martinez de Tejada G., Sanchez-Gomez S., Razquin-Olazaran I., Kowalski I., Kaconis Y., Heinbockel L., Andra J., Schurholz T., Hornef M., Dupont A., Garidel P., Lohner K., Gutsmann T., A. David S., Brandenburg K. Bacterial Cell Wall Compounds as Promising Targets of Antimicrobial Agents I. Antimicrobial Peptides and Lipopolyamines // Curr. Drug Targets. -2012. - Vol. 13, № 9. - P. 1121-1130.

158. Alkhzem A.H., Woodman T.J., Blagbrough I.S. Design and synthesis of hybrid compounds as novel drugs and medicines // RSC Advances. - 2022. - Vol. 12, № 30. - P. 19470-19484.

159. Yamanaka C.N., Giordani R.B., Rezende C.O., Eger I., Kessler R.L., Tonini M.L., De Moraes M.H., Araujo D.P., Zuanazzi J.A., De Almeida M. V., Steindel M. Assessment of leishmanicidal and trypanocidal activities of aliphatic diamine derivatives // Chem. Biol. Drug Des. - 2013. - Vol. 82, № 6. - P. 697-704.

160. Coleman J., Liu R., Wang K., Kumar A. Detecting Apoptosis, Autophagy, and Necrosis // Methods Pharmacol. and Toxicol. - 2016. - P. 77-92.

161. Patil A.A., Bhor S.A., Rhee W.J. Cell death in culture: Molecular mechanisms, detections, and inhibition strategies // J. Ind. Eng. Chem. - 2020. - Vol. 91. - P. 37-53.

162. Fujisawa S., Romin Y., Barlas A., Petrovic L.M., Turkekul M., Fan N., Xu K., Garcia A.R.,

116

Monette S., Klimstra D.S., Erinjeri J.P., Solomon S.B., Manova-Todorova K., Sofocleous C.T. Evaluation of YO-PRO-1 as an early marker of apoptosis following radiofrequency ablation of colon cancer liver metastases // Cytotechnology. - 2014. - Vol. 66, № 2. - P. 259.

163. Logashenko E.B., Salomatina O. V, Markov A. V, Korchagina D. V, Salakhutdinov N.F., Tolstikov G.A., Vlassov V. V, Zenkova M.A. Synthesis and Pro-Apoptotic Activity of Novel Glycyrrhetinic Acid Derivatives // Chembiochem. - 2011. - Vol. 12, № 5. - P. 784.

164. Sadhu S.S., Wang S., Dachineni R., Averineni R.K., Seefeldt T., Xie J., Tummala H., Bhat G.J., Guan X. In Vitro and In Vivo Antimetastatic Effect of Glutathione Disulfide Liposomes // Cancer Growth Metastasis. - 2017. - Vol. 10. - P. 1179064417695255.

165. Borsig L., Läubli H. Cell adhesion during tumorigenesis and metastasis // Encycl. Cancer. -2018. - Vol. 1. - P. 307-314.

166. Bobadilla A.V.P., Arevalo J., Sarro E., Byrne H.M., Maini P.K., Carraro T., Balocco S., Meseguer A., Alarcon T. In vitro cell migration quantification method for scratch assays // J. R. Soc. Interface. - 2019. - Vol. 16, № 151. - P. 20180709.

167. Grada A., Otero-Vinas M., Prieto-Castrillo F., Obagi Z., Falanga V. Research Techniques Made Simple: Analysis of Collective Cell Migration Using the Wound Healing Assay // J. Invest. Dermatol. - 2017. - Vol. 137, № 2. - P. e11-e16.

168. Dawson R.M., Elliott D.C., Elliott W.H., Jones K.M. Data for Biochemical Research (third edition) // Oxford. - 1986. - 680 p.

169. Schindelin J., Rueden C.T., Hiner M.C., Eliceiri K.W. The ImageJ ecosystem: An open platform for biomedical image analysis // Mol. Reprod. Dev. - 2015. - Vol. 82, № 7-8. - P. 518-529.