Синтез и превращения оксиметил- и хлорметил-1,3-диоксациклоалканов и гем-дихлорциклопропанов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Валиев Вадим Фирдависович

• Валиев Вадим Фирдависович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Валиев Вадим Фирдависович

СОДЕРЖАНИЕ

С.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Общие методы синтеза гидрокси-1,3-диоксацикланов и синтез простых и сложных эфиров на их основе

1.2 Кислотно-каталитическое расщепление циклических кеталей и ацеталей

1.3 ^-Алкилирование аминов галоидсодержащими

гетероциклическими соединениями

1.4 Взаимодействие замещённых гем-дихлорциклопропанов с ^-нуклеофилами 28 Глава 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Конденсация карбонильных соединений с триолами и реакции полученных оксиметил-1,3 - диоксацикланов

2.2 Синтез вторичных и третичных аминов, содержащих гем-дихлорциклопропановый и 1,3-диоксоциклановый фрагменты

2.2.1 Синтез вторичных и третичных аминов, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент

2.2.2 Получение вторичных и третичных аминов, содержащих гетероциклический фрагмент

2.2.3 Синтез производных 6-метилурацила, , содержащих гем-дихлорциклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты

2.2.4 Получение и превращения третичных гидроксиметиламинов, содержащих гем-дихлорциклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты

2.3 Области практического использования некоторых

синтезированных соединений

2.3.1 Прогнозируемая фармакологическая активность веществ в

соответствии с расчётами программы PASS

2.3.2 Исследование на гербицидную активность

2.3.3 Оценка антиокислительной активности новых производных

урацила in vitro

2.3.4 Оценка биологической активности соединений 77 Глава 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Методика конденсации карбонильных соединений с триолами

3.2 Методика синтеза простых эфиров на основе оксиалкил-1,3-диоксацикланов

3.3 Методика О-ацилирования оксиалкил-1,3-диоксоцикланов хлорангидридом бензойной кислоты

3.4 Методика каталитического расщепления полифункциональных циклических эфиров 87 3.4.1 Методика конкурентного кислотно-каталитического

расщепления циклических ацеталей

3.5 Методика ^-алкилирования аминов 2-хлорметил-гем-дихлорциклопропаном

3.6 Методика ^-алкилирования вторичных аминов, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент, различными

галогеналкилпроизводными

3.6.1 Методика встречного синтеза #-бензил-1-(2,2-дихлорциклопропил)-#-[(2,2-дихлорциклопропил)-

метил]метанамина

3.7 Методика ^-алкилирования аминов 4-хлорметил-1,3-

диоксоланом

3.8 Методика взаимодействия #-бензил-(1,3-диоксолан-4-ил)-метиламина с различными хлоралкилпроизводными

3.9 Методика ^-алкилирования аминов

2-хлорметилтетрагидрофураном

3.10 Методика взаимодействия 1-фенил-#-(тетрагидрофуран-2-илметил)метанамина с различными хлоралкилпроизводными

3.11 Методика синтеза вторичных аминов на основе кетали

глицерина и формали этриола

3.12 Методика ^-алкилирования 6-метилпиримидин-2,4(1Я,3Я)-диона 2-хлорметил-гем-дихлорциклопропаном и 4-хлорметил-1,3-диоксоланом

3.12.1 Методика синтеза #-алкил-6-метилурацилов

1

3.12.2 Методика синтеза -диалкил-6-метилурацилов

3.13 Методика синтеза третичных гидроксиметиламинов, содержащих 4гем-дихлорциклопропановый или 1,3-диоксолановый фрагменты

3.14 Методика взаимодействия аминоспирта 71 с фенилизоционатом

3.15 Методика О-ацилирования бензил[(2,2-дихлороциклопил)-метил]аминометанола 71 паратолуолсульфохлоридом

3.16 Методика ^-ацилирования вторичных аминов или О-ацилирования аминоспиртов, содержащих гем-дихлорциклопропановый или 1,3-диоксолановый фрагменты, хлорангидиридом бензойной кислот 114 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 116 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 118 ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В ряду насыщенных карбо- и гетероциклических соединений особое место занимают ге.м-дихлорциклопропаны и 1,3-диоксациклоалканы. Это связано с доступностью исходных реагентов: алкены, диены, хлороформ, межфазные катализаторы - для карбоциклов и а-окиси, гликоли, карбонильные соединения -для гетероциклов, а также с широким использованием этих классов соединений в качестве ингибиторов коррозии, растворителей, пластификаторов, ПАВ и других реагентов.

В этой связи настоящая работа, направленная на получение производных ге.м-дихлорциклопропанов и 1,3-диоксациклоалканов с помощью реакций O- и ^-алкилирования, важна и актуальна.

Работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 15-13-10034).

Степень разработанности

Большой вклад в развитие химии карбо- и гетероциклических соединений внесли работы Рахманкулова Д.Л., Кимсанова Б.Х., Злотского С.С., Рольник Л.З., Султановой Р.М., Клеттер Е.А., Арбузовой Т.В., Гиниятуллиной Э.Х., Тимофеевой С.А., Казаковой А.Н., Михайловой А.Н., Богомазовой А.А., Аминовой Э.К., Красько С.А., Хановой М.Д., Петрова Д.А. и многих других исследователей.

Соответствие паспорту заявленной специальности

Тема и содержание диссертационной работы соответствует паспорту специальности ВАК РФ 02.00.03 - «Органическая химия»: п.1 «...выделение и очистка новых соединений.»; п.3 «.развитие рациональных путей синтеза сложных молекул.»; п.10 «.исследование стереохимических закономерностей химических реакций и органических соединений.».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и превращения оксиметил- и хлорметил-1,3-диоксациклоалканов и гем-дихлорциклопропанов»

Цель работы

Разработка и усовершенствование методов синтеза простых и сложных эфиров, аминов и аминоспиртов на основе реакций оскиметил- и хлорметил-1,3-диоксациклоалканов и ге.м-дихлорциклопропанов.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1 Синтез новых веществ на основе оксиметил-1,3-диоксациклоалканов.

2 Получение ранее неизвестных вторичных и третичных аминов, содержащих карбо- и гетероциклический фрагменты, и реакции на их основе.

3 Разработка методов синтеза ге.м-дихлорциклопропановых и 1,3-диоксолановых производных 6-метилурацила.

4 Определение областей и оценка эффективности практического применения полученных соединений.

Научная новизна

1 На основе оксиметил-1,3-диоксациклоалканов были проведены реакции с образованием простых и сложных эфиров.

2 Впервые с количественными выходами были синтезированы полифункциональные диолы каталитическим расщеплением полифункциональных циклических эфиров. С помощью метода конкурентных реакций установлена относительная реакционная способность синтезированных соединений.

3 Получены ранее неизвестные вторичные и третичные амины, содержащие карбо- и гетероциклический фрагменты, в условиях термического нагрева и микроволнового излучения (МВИ).

4 Разработан эффективный метод синтеза ге.м-дихлорциклопропановых и 1,3-диоксолановых производных 6-метилурацила. Отмечено, что в условиях межфазного катализа ^-алкилирование 6-метилурацила хлорметилпроизводными

1 3

приводит к смеси N -, N -монозамещенных продуктов, а на глубоких стадиях образуются дважды замещенные урацилы.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выполнение расчетов с использованием программы компьютерного прогнозирования (система PASS) показало, что среди полученных веществ найдены потенциально биологически активные препараты с широким диапазоном физиологического воздействия.

По результатам биологических испытаний выявлен ряд синтезированных соединений, проявляющих гербицидные и ростостимулирующие свойства.

Показана возможность использования новых производных урацила, содержащих карбо- и гетероциклические фрагменты, в качестве реагентов, способных подавлять генерацию активных форм кислорода и стимулировать процессы перекисного окисления в среде, содержащей липопротеиды.

Согласно проведённым исследованиям определены некоторые соединения, обладающие противомикробной активностью.

Методология и методы исследований

Количественный анализ реакционной смеси при проведении исследований осуществляли методом газожидкостной хроматографии. Для идентификации отдельных компонентов, образуемых в ходе реакции, применялась тонкослойная хроматография. Установление структуры выделенных соединений

1 13

осуществлялось на основании методов хроматомасс-спектрометрии, ЯМР Н и С спектроскопии.

Положения, выносимые на защиту

1 Селективная функционализация первичной гидроксильной группы в триолах.

2 Результаты расчёта относительной реакционной способности оксиалкил-1,3-диоксациклоалканов в реакциях кислотно-каталитического расщепления методом конкурентных реакций.

3 Установленные оптимальные условия ведения процесса получения ранее неописанных вторичных и третичных аминов, содержащих карбо- и гетероциклический фрагмент.

4 Разработанный эффективный метод синтеза ге.м-дихлорциклопропановых и 1,3-диоксолановых производных 6-метилурацила в условиях межфазного катализа.

5 Определение области практического применения синтезированных соединений в качестве препаратов, обладающих гербицидной и противомикробной активностью и антиоксидантными свойствами.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно выполнял все эксперименты, лично обрабатывал полученные данные, принимал участие в постановке задач, планировании эксперимента, а также обработке и интерпретации данных физико-химических методов анализа. Автор занимался подготовкой статей и тезисов докладов к публикации.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность представленных результатов обеспечивалась определенным набором физико-химических и биологических методов исследования. Структура синтезированных соединений подтверждена комплексным использованием спектральных характеристик. Результаты биологических испытаний получены на достаточно большом количестве повторений. Материалы диссертационной работы представлены на Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Абзаково, 2015), VIII Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых учёных «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2015), I Всероссийской молодёжной школе-конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2016), Международном кластере конференций по органической химии «ОргХим - 2016» (Санкт-Петербург, 2016), XXX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии. Реактив -2016» (Уфа, 2016), Х Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2016), The Fourth International scientific conference «Advances in synthesis and complexing» (Moscow, 2017).

Публикации

По результатам исследований диссертационной работы опубликованы 15 печатных работ, из которых 8 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 7 тезисов докладов международных и всероссийских научных конференций.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, трёх глав, основных выводов и рекомендаций; содержит 144 страницы машинописного текста, в том числе 16 таблиц, 2 рисунка, библиографический список использованной литературы из 120 наименований и 3 приложения.

Автор выражает глубокую благодарность член корр. АНРБ С.С. Злотскому за постоянное внимание, интерес и неоценимую помощь в работе.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Общие методы синтеза гидрокси-1,3-диоксацикланов и синтез простых и

сложных эфиров на их основе

Известным, наиболее простым и широко распространённым в лабораторной практике способом получения циклических ацеталей триолов является реакция ацетализации глицерина соответствующими альдегидами [1, 2].

В работе [3] показано, что при взаимодействии с параформом при температуре ниже 0 °С образуется в основном 5-гидрокси-1,3-диоксан 3б, а при температуре выше 10 °С - 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан 3а.

В продуктах конденсации глицерина с параформом в среде безводного толуола при 70 °С найдены оба изомера 3а и 3б.

Взаимодействие глицерина с бензальдегидом в толуоле при температуре 70 °С аналогично приводит к образованию смеси из двух изомеров: цис- и транс -конфигураций 2-фенил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолана 5 и 2-фенил-5-оксиметил-1,3-диоксана 6 [4, 5].

транс-5 транс-6

Отдельно друг от друга изомеры выделить не удалось, тем не менее данные спектров ЯМР 1Н свидетельствуют о том, что соотношение пяти- и шестичленных циклов равна 6:1 соответственно, причем в обоих случаях цис-форм образуется в 1,2 - 1,3 раза больше, чем транс-конфигураций [6].

В аналогичных условиях реакция глицерина 1 с 2,2-диметоксипропаном 7 способствует образованию смеси пяти- и шестизвенных кеталей. В не зависимости от соотношения исходных компонентов селективность образования 2,2-диметил-5-оксиметил-1,3-диоксана 8б не превышает 20-25 % [7].

ОН

Н<Х ^^ ^ОН ОН

1

+ (СНз)2С(0СНз)2 7

ОН

V0

НзС^СНз 8а

НзС^СНз 8б

Также широко применяемым методом синтеза 1,3-диоксоланов является конденсация оксиранов с кетонами и альдегидами в присутствии следующих соединений: ВБ3, ЗпС14 [8, 9].

8пС14 ^ \°Н

д + ЯСНО -°

я

9 10 11

При взаимодействии глицерина с виниловыми эфирами первоочерёдно образуются а-моновиниловые эфиры глицерина, которые впоследствии изомеризуется до соответствующих производных 1,3-диоксациклоалканов.

Были проведены синтезы и проанализированы свойства 1,3-диоксоланов на основе взаимодействия 3-алкилокси-1,2-пропандиолов и кротонового альдегида.

Н^^-ОК + о=СИ-СИ=СИ-СИз -^

ж 3 -Н20 4

1

12 Л 13

Наименьший выход целевого продукта наблюдается при использовании 3-аллилокси-1,2-пропандиола [10 - 12].

К числу полиспиртов относят метриол (1,1,1-триметилолэтан) СНэС(СН2ОН)3, этриол (1,1,1-триметилолпропан) СНэСН2С(СН2ОН)э, неопентилгликоль (2,2-диметилпропан) (СН3)2С(СН2ОН)2, триметилолизобутан (1,1,1-тригидроксиметилизобутан) (СНз) 2СНС(СН2ОН)3 и так далее [13].

В работе [14] показано, что при получении метриола 14 в качестве побочного продукта образуется 5-метил-5-оксиэтил-1,3-диоксана 16.

НС

СНзС(СН2ОН)з + НСНО

14

15

16

При взаимодействии этриола 17 с парформальдегидом в среде толуола или в присутствии серной кислоты получается 5-этил-5-оксиметил-1,3-диоксан 18 [15].

ИС

С2НзС(СН2°Н)з + НСНО

17

15

18

Спирты вступают в разнообразные химические процессы, например, в реакции О-алкилирования в условиях межфазного катализа в присутствии тетрабутиламмоний бромида.

Одним из наиболее известных препаративных методов синтеза простых эфиров является реакция спиртов и фенолов с различными алкилгалогенидами при условии наличия оснований (реакция Вильямсона).

Вильямсоном в XIX веке был описан способ синтеза простых эфиров, который заключается в О-алкилировании спиртов алкилгалогенидами [16], реакционная способность которых обусловлена природой галогена и увеличивается в рядах: С1 < Вг < I и Кперв < Квтор. < Крет.. Легко вступают в данный процесс аллил- или бензилгалогениды. В качестве алкилирующих реагентов могут применяться галогенпроизводные различных гетероциклов и алкилгалогениды, содержащие разного рода заместители.

нагревание

ROM + R'X -^ R-O-R'

(ROH)

18 19 20

(60-80%)

M = Na, K, 1/2Mg, Ag; X = Cl, Br, I *Эфир (абс.), диоксан и др.

Применение межфазного катализа было открыто в 1951 году [17], когда было обнаружено, что вторичные спирты и у#-хлорэтилдиэтиламин в присутствии водного раствора №ОИ образуют простые эфиры.

ROH + R-O-ch^-n< CH3

23

OTT водн. NaOH - X

21 22 CH3 - XCH3

Было предположено, что при проведении реакции образуются небольшие количества '-тетраметилпиперазиний дихлорида, который проявляет

себя как катализатор. В дальнейшем было доказано, что под действием водного раствора едкого натра и ТЭБАХ при взаимодействии циклогексанола и хлористого бензила образуется смесь простых эфиров.

В работе [18] описано, что наиболее оптимальными условиями синтеза несимметричных эфиров в условиях МФК являются: пятикратный избыток 50 % водного раствора NaOH к спирту, избыток алкилгалогенида (который может применяться как растворитель), 3-6 мол. % тетрабутиламмоний бисульфата. При использовании первичных спиртов выхода соответствующих простых эфиров достигают 80-95 % за 3-4 часа, тогда как для вторичных требуется большее время или дополнительные количества катализатора. Выход симметричных эфиров не превышает 10 %. Эти трудности отсутствуют в синтезе метиловых эфиров с использованием диметилсульфата. При помощи твердого гидроксида натрия в качестве основания при получении эфиров подавляются побочные реакции, такие как образование симметричных эфиров, олефинов и спиртов [19].

Среди кислородсодержащих производных 1,3-диоксациклоалканов огромную роль играют простые эфиры на основе 4-оксиметил-1,3-диоксоланов [20].

Установлено, что в условиях МФК взаимодействие изомернрой смеси диоксан-диоксолановых спиртов 3а и 3б с различными галоидпроизводными приводит к образованию смеси соответствующих простых эфиров [21]. Алкилирующими агентами в данном случае могут выступать первичные алкилгалогениды, бензилгалогениды, сульфохлориды, полихлоралканы, полихлоролефины.

ОН

О

ОН

О

+

оя

+ ях

Г

О

ОЯ

О

+

'Ч/~ О^О О^О

3а 36 24а-з 25а-з

X = а, R = C4H9 (24а, 25а), C5Hll(24б, 25б), C8Hl7 (24в, 25в), ^^(24^ 25г), X = Br, R = C4H9 (24д, 25д), C5Hll(24е, 25е), C8Hl7 (24ж, 25ж), CloH2l(24з, 25з).

Активность хлорирующих агентов в качестве галогеналканов ниже, чем бромидов. В ряду алкилгалогенидов линейного строения выхода простых эфиров

уменьшаются с ростом молекулярной массы заместителя. Активность алкилхлоридов изомерного строения ниже, чем нормального. Получение арилсульфонов на основе изомернрой смеси диоксан-диоксолановых спиртов 3а и 3б и арилсульфохлоридов представляет собой существенный интерес, поскольку данные вещества являются биологически активными соединениями. Введение к группе Б02С1 в орто-положение метильного или галоген-заместителя способствует уменьшению выхода образующихся арилсульфонов.

он

27а 27б

Взаимодействие изомерной смеси 4-гидроксиметил-1,3-диоксолана 3а и 5-оксиметил-1,3-диоксана 3 б с хлористым аллилом 28 в условиях МФК приводит к образованию изомерной смеси соответствующих аллилоксипроизводных 29 а и 29 б в соотношении 3 : 2 [22].

он О^^

3а 3б 28 29а 296

В работе [23] для нахождения оптимальных условий проведения процесса синтеза полифункциональных циклических эфиров на основе диоксан-диоксолановых спиртов 3а и 3б был изучен процесс образования изомерной смеси, состоящей из 4-бензилоксиметил-1,3-диоксолана 31а и 5-бензилокси-1,3-диоксана 31б.

При осуществлении данной реакции были использованы твердая гидроокись калия и её 50%-ый водный раствор. Данные системы имеют

предрасположенность к образованию вязких эмульсий, что усложняет перемешивание реакционной массы. Для точности результатов требовалось достижение одинаковых условий перемешивания. В ходе реализации процесса использовался 1,5-кратный избыток хдористого бензила и 2-кратный избыток основания по отношению к исходным спиртам. При этом температура проведения

о

реакции оставалась постоянной и равной 70 С.

30 31а 31б

В системе водного раствора гидроксида калия исходные спирты взаимодействовали с хлористым бензилом 30, однако, выход изомерной смеси 31а,б составлял не более 30 %. В идентичных условиях при добавлении в реакционную массу четвертичных аммониевых солей - катамина АБ выход целевых продуктов существенно возрос до 98 %. Замена катамина АБ на краун-эфиры позволила достичь выхода простых эфиров лишь в 50 %, а введение в зону реакции межфазного катализатора трифенилэтилфосфоний бромида повысило выход изомерной смеси 31а,б не более, чем на 15 %.

При применении твердой гидроокиси калия наилучшим растворителем оказался диметилсульфоксид. Таким образом, без участия катализатора выход эфиров достигал лишь 40 %, а добавка тетрабутиламмоний бромида (ТБАБ) увеличивала выход до 85 %, трифенилэтилфосфоний бромида (ТФЭФБ) - до 98 %.

Неплохие результаты были достигнуты при применении диметилформамида в качестве растворителя. В системе ДМФА - твёрдый гидроксид калия - ТФЭФБ выход целевых продуктов составил 85 %, а в системе диметформамид - КОН (тв.) - тетрабутиламмоний бромид выход равен 70 %.

Сделан вывод, что при использовании твёрдой гидроокиси калия оптимальной системой для синтеза эфиров является ДМСО - ТФЭФБ, а при применении 50%-го водного раствора гидроксида калия наиболее эффективным межфазным катализатором является катамин-АБ [23].

В работе [24] представлен способ получения сложных эфиров на основе разнообразных производных 1,3-диоксанов.

Данные вещества были синтезированы конденсацией бензальдегида и его различных гомологов с глицерином в среде обезвоженного толуола при добавлении каталитических количеств пара-толуолсульфокислоты. Полученные производные 1,3-диоксана в дальнейшем подверглись реакции О-ацилирования хлорангидридом пара-бутоксибензойной кислоты в среде акцептора соляной кислоты (безводного пиридина). Выход продуктов 34а-з составил не менее 55 %.

О

Я

32 33 34а-з

Я = Н (34а), п-СН30 (34б), п-С2Н50 (34в), п-С3Н70 (34г), п-С4Н90 (34д), п-Ш2 (34е), п-Бг (34ж), п-С1 (34з)

Авторами [25] описан способ получения 5-[2-(пара-бромфенил)-1,3-диоксоланил]-4-(4'-алкоксибензилиденамино)бензоата.

35 36 37

R = (CH2)n, n = 0-10.

Исходное вещество было успешно синтезировано конденсацией глицерина с пара-бромбензальдегидом с дальнейшей этерификацией полученного 2-(пара-бромфенил)-1,3-диоксана 35 пара-аминобензойной кислотой в водной среде при наличии гидрокарбоната аммония. Образовавшийся 5-[2-(пара-бромфенил)-1,3-диоксоланил]-пара-аминобензоат взаимодействовал с алкоксибензальдегидами в среде безводного тетрагидрофурана.

1.2 Кислотно-каталитическое расщепление циклических кеталей и ацеталей

Циклоацетальная защита карбонильной группы в полифункциональных альдегидах и кетонах и ее последующее удаление играет значительную роль во многих процессах органической химии [26].

В работе [27] для снятия ацетальной защиты кеталей 38а,б был применён кислотный гидролиз в водной среде. В качестве катализаторов выступали HCl и HCOOH. Выходы соответствующих продуктов 39а,б составили не более 70 % при продолжительности реакции более двух суток.

сП

хо Н, Н2О

о

х' -** я-с-снсь

Я СНС12 38а,б 39а,б

Я = С3Н7 (38а, 39а), Я = С6Н5 (38б, 39б).

Авторами [28 - 33] было установлено, что йодноватая кислота Н103 на влажном силикагеле при применении микроволнового излучения является эффективным реагентом для регенерации карбонильной группы.

ГЛ о .о

Я1 Я2 40а-г

Н1О3, Н2О

о

Я1—С-Я2 41а-г

Я! = СН3, Я2 = С6Н5 (40а, 41а); Я! = СН3, Я2 = 4-0^^ (40б, 41б); Я! = СН3, Я2 = 4-РИС6И4 (40в, 41в); Я! = И, Я2 = 4-02КС6Н5 (40г, 41г).

Время облучения микроволнами составило не более минуты, а выходы соответствующих кетонов 41а,г при этом равны 88-95 %.

В работе [34] описано окислительное снятие циклоательной защиты с получением соответствующих продуктов расщепления при использовании феррата (VI) калия К2БеО4 на подложке из монтмориллонита К-10 в безводных условиях.

О

.о

Я1^ Я2 42а-з

Я1

о

м

С— Я2

43а-з

Я! = РИ, Я2 = И (42а, 43а); Я! = 4-СН30С6Н4, Я2 = И (42б, 43б); Я! = 2-Ш2С6И4, Я2 = И (42в, 43в); Я! = 3-К02С6И4, Я2 = И (42г, 43г); Я! = С6И!3, Я2 = И (42д, 43д); Я! = РИСИСИ, Я2 = И (42е, 43е); Я! = РИ, Я2 = СИ3 (42ж, 43ж); Я! = 4-С1С6И4, Я2 = СИ3 (42з, 43з).

Продолжительность процесса при данных условиях составляет лишь 10 - 15 мин при выходах соответствующих кеталей 90 - 95 %.

Авторами работы [35] для расщепления циклических и непредельных ацеталей продемонстрирована возможность применения солей меди - Cu(OTf)2 или [СиОТ^2С6Н6, содержащих кристаллическую воду, в среде хлористый метилен - диэтиловый эфир при температуре реакции 10 °С в течение 60 минут.

Я = Я2 = Я3 =Н, Я4 = т (44г); Я! = Я2 = Я3 = Н, Я4 = РИ (44д);

Я3 = Н, Я4 = РИСНСН (45а); Я3 = Н, Я4 = СН3СНСН (45б);

Я3 = СН3, Я4 = СН2СН2СНСН (45в); Я3 =Н, Я4 = ^Рг (45г); Я3 = Н, Я4 = РИ (45д).

Стоит сказать, что соединения меди, такие как СиС12 и Cu(acetylacetonate)2 не образуют целевых продуктов расщепления в данных условиях [35].

Кроме (СБ38О3)2Си и (СБ38О3)3Ег, для расщепления ацеталей и кеталей в работе [36] продемонстрирована возможность использования 15-тикратного избытка семиводного хлорида церия (СеС13 7Н2О) в среде ацетонитрила при наличии каталитических количеств иодида натрия N1 при 20 - 25 °С.

Я3 Ид

44а-д

45а-д

Я1 = Н, Я2 = С02С4Н9, Я3 = Н, Я4 = РИСНСН (44а); Я1 = Я2 = С02С4Н9, Я3 = Н, Я4 = СН3СНСН (44б); Я1 = Я2 = Н, Я3 = СН3, Я4 = СН2СН2СНСН (44в);

46а-з

47а-з

Я = СН3, Я2 = СО2СН2СН3 (46а, 47а); Я = СН3, Я2 = СН2СН2ОН (46б, 47б); Я = СН(СН(РИ, Я2 = СН2СН2ОН (46в, 47в); Я = СН3, Я2 = СН3ТОСН2СН2СН(Ш2)СН2 (46г, 47г).

Помимо описанных ранее солей металлов в качестве катализаторов реакции деацетализации могут выступать следующие соединения - I(CH3)3Si [37], система Cl(CH3)3Si - Nal [38], система Cl(CH3bSi - SmCb [39], TÍCI4 [40], FeCb ^O [41], SnCl2-2H2Ü [42].

В работе [36] представлен механизм воздействия кислот Льюиса в реакциях кислотно-каталитического расщепления циклоацеталей на примере семиводного хлорида церия CeCl37H2O.

CeCl3 7H2O

R1 R2

48

H2O'

O+-

3

R1 R2

49

CeCl

HO

O

11

R1"C"R2 + HO^OH

50

51

В диссертационной работе Мунасыпова Д.Н. [43] были рассмотрены реакции деацетализации 2-дигалогенметил-1,3-диоксациклоалканов до соответствующих дигалогенметилкетонов в среде различных минеральных и органических кислот, и кислот Льюиса. Наилучшие показатели были достигнуты при использовании 25-тикратного мольного избытка (по отношению к исходному реагенту) концентрированной муравьиной кислоте. Уксусная, щавелевая, бензойная кислоты уступили ей в активности в несколько раз. Среди ряда рассмотренных неорганических кислот (соляная, борная, фосфорная) наиболее эффективной в реакции деацетализации оказалась концентрированная соляная кислота. Также в данной работе для реакций кислотно-каталитического расщепления 2-дигалогенметил-1,3-диоксациклоалканов показано успешное применение микроволнового излучения, которое значительно снижает время проведения процесса. Соответствующие целевые продукты при этом образуются за 1 - 2 часа, в отличие от термического нагрева, где продолжительность реакции может достигать 24 часов.

В современной органической химии значительный интерес вызывает синтез чистых Р-моноглицеридов различных минеральных и органических кислот, поскольку, как правило, при получении данных соединений побочной реакцией является частичная перегруппировка, которая приводит к изомерной смеси а- и Р-моноглицеридов. Исходя из этого, в работе [44] было представлено каталитическое восстановление сложных циклических эфиров, которые были получены с помощью реакций О-ацилирования хлорангидридами соответствующих кислот алифатического ряда. В ходе деацетализации синтезированных производных 2-фенил-5-окси-1,3-диоксана в спиртовом растворе при каталитических количествах палладия удалось достичь получения целевых Р-моноглицеридов.

ОН осоя осоя

ясоа г^ Н2' м

^ С6Н5СН3 +

О о пиридин О О ОН ОН

С6Н5 СбН5 54 55

52 53

Данным методом был получен целый ряд чистых Р-моноглицеридов неорганических и органических кислот.

1.3 ^-Алкилирование аминов галоидсодержащими гетероциклическими

соединениями

Наиболее простым способом синтеза азотсодержащих веществ является реакция ^-алкилирования аминов различными алкилгалогенидами, которое называется алкилированием Хофмана [45]. Известно, что данный процесс осуществляется при непосредственном контакте алкилгалогенида с

количественным избытком стартового амина, так как в противном случае наблюдается образование смеси продуктов.

56

я57 х

Я^ NN

58

я^х Я' -► Я'^^'

я^х

К'

Я"

©

Я-

59

Я-

Я х© ^^ Я'

N

60

В работе [46] описан способ получения 1,10-дибензил-4,7-диокса-1,10-диазадекана 62 с выходом более 90 %, который основан на ^-алкилировании бензиламина 60 1,2-бис(2-хлорэтокси)этаном 61 (соотношение 60 : 61 = 16 : 1).

1200С, 28 ч

85-95%

БпКИ

О.

^^^МИБп

62

Равновесие в данных между стартовым бензиламином и образующимся продуктом наступает довольно быстро. В связи с этим для увеличения выхода целевого продукта ^-алкилирования следует учитывать такие параметры как температура реакции [47], соотношение стартовых реагентов [45], продолжительность процесса [48]. Кроме того, основность амина [49], природа исходных соединений и их относительная растворимость в растворителях имеет большое значение при проведении алкилирования. Так, например, при взаимодействии хлористого бензила 30 с усложнённым трет-бутиламином 63 образуется лишь вторичный амин 64 [50].

НС

СНз

--NN2 + РИ^

СНз

63 30

С1

НС

СНз -КН-Вп

СНз

64

Другой традиционный способ ^-алкилирования осуществляется в условиях МФК в присутствии неорганического основания в среде диметилсульфоксида, ацетонитрила или диметилформамида. Для проведения реакции необходимо, чтобы исходные реагенты подошли к поверхности раздела фаз. Скорость реакции существенно зависит от основности амина [17]. Поэтому следует подобрать межфазный катализатор, который не оказывает должного воздействия на реакцию нормальных аминов. Водный раствор гидроксида натрия не является в достаточной степени сильным основанием в данных условиях для депротонирования неактивированных аминов.

Данные предположения находят доказательства при проведении большинства реакций, выполненных в этой отрасли. Среди литературных данных имеется немного публикаций, в которых рассказывается об алкилировании неактивированной МН-связи при использовании четвертичных аммониевых солей [51, 52].

Следовательно, при образовании нуклеофильных амидных анионов межфазный катализатор может действовать двумя способами:

- заниматься переносом гидроксид-ион, реализующим депротонирование, в органическую среду;

- удалять депротонированные молекулы с поверхности раздела фаз [53, 54].

В присутствии в качестве межфазного катализатора четвертичных

аммониевых галогенидов выхода целевых продуктов увеличились в 2 - 3 раза.

Впервые допустимость эффективного использования МФК в реакциях ^-алкилирования гетероциклических соединений была описано Макошей [17].

В работе [55] исследованы способы синтеза соединений, содержащих азетидиновую группу. ^-алкилирование первичных аминов 66а-в 3,3-бис-(хлорметил)оксетаном в присутствии избытка гидроксида калия при эквимолярном соотношении исходных реагентов приводит к получению 6-К-2-окса-6азаспиро[3.3]гептанов с выходом 35-45 %.

С1

о

65

С1

+ якн2

66а-в

о

К-Я

67а-в

Я = цикло-С6Ип (66а, 67а), С4Н9 (66б, 67б), С6Н5 (66в, 67в)

Наилучшие результаты были достигнуты при взаимодействии ациклических аминов. При использовании анилина 66в селективность целевого продукта была не более 10 % при большей продолжительности алкилирования (6 - 7 часов).

Кроме того в [55] разработана методика взаимодействия 5,5-бис(хлорметил)-1,3-диоксанов 68 с первичными аминами 66а-в. Высокие

о

выхода целевых продуктов 70а-в достигаются лишь при температуре 180-200 С.

С1

С1

+ ЯМН2

Я1

68 66а-в

О О

Я|

О

О

КИЯ О

+ Я1-КИЯ О

К-Я

69а-в

70а-в

Я = цикло-С6И11 (66а, 69а, 70а), С4Н9 (66б, 69б, 70б), С6Н5 (66в, 69в, 70в)

При данных условиях образуются К-алкил-6,8-диокса-2-азаспиро[3,5]нонаны 69а-в и 2-Я-5,5-бис(алкиламинометил)-1,3-диоксаны 70а-в в соотношении 10 : 1. Увеличения выхода продуктов 70а-в можно достичь при повышении концентрации исходных аминов.

В работе [56] на основе 4-хлорметил-1,3-диоксана 71 описано получение соответствующих азотсодержащих соединений. Для получения 4-(Я-амино)-метил-1,3-диоксанов 73 эквимолярное соотношение исходных реагентов в 3-кратном избытке триэтиламина выдерживают в стеклянной запаянной ампуле при температуре 125 - 130 °С в течение 25 часов. Выход соответствующих

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Валиев Вадим Фирдависович, 2018 год

Литература

1. Фархутдинов, P.P. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛ-003 /P.P. Фархутдинов, С.И. Тевдорадзе // Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения: Сборник докладов. Под ред. проф. Е.Б. Бурлаковой. - М.: Изд-во РУДН, 2005.-С. 147-154.

РАБОТУ СДАЛ:

Зав. ЦНИЛ

н.с., к.б.н.---------------------------(Мочалов К.С.)

/

В.н.с. ЦНИЛ

д.м.н., проф........—...............(Фархутдинов P.P.)