Синтез и некоторые превращения нуклеозидов пиримидинового ряда и N-гликозидов 6,7-дифтор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Суюндукова, Минзаля Василовна

• Суюндукова, Минзаля Василовна
• кандидат химических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат химических наук Суюндукова, Минзаля Василовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. ПРЕВРАЩЕНИЯ р-Б-КСИЛОФУРАНОЗИЛНУКЛЕОЗИДОВ.

1.1. Синтез 2',3'-ангидропроизводных нуклеозидов.

1.2. Синтез Р-О-арабинофуранозилнуклеозидов.

1.3. Синтез Р-Б-рибофуранозилнуклеозидов.

1.4. Синтез Р-Б-ликсофуранозилнуклеозидов.

1.5. Синтез З'-дезокси-р-Б-нуклеозидов.

1.6. Синтез 2', З'-дидезоксипроизводных нуклеозидов.

1.7. Модификация агликоновой части нуклеозидов.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Гликозилирование 6-метилурацила и 5-нитро-6-метилурацила.

2.2. Синтез 2',3'-дидегидронуклеозидов.

2.3. Синтез 1Ч-гликозидов 6-фторхинолонкарбоновой кислоты.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и некоторые превращения нуклеозидов пиримидинового ряда и N-гликозидов 6,7-дифтор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты»

Актуальность работы. Бурно развивающаяся химия нуклеозидов занимает важное место в химии органических соединений. Об этом свидетельствует число публикуемых в настоящее время работ, посвященных синтезу, биологической активности и применению нуклеозидов и их аналогов в медицине, биохимии и сельском хозяйстве. Данные о биохимической активности соединений, содержащих элементы структуры нуклеиновых оснований и углеводов, но имеющих существенные структурные различия по сравнению с обычными гли-козидами, однозначно указывают на целесообразность значительного расширения круга синтезируемых модифицированных нуклеозидов. Поэтому исследования, направленные на синтез новых неприродных аналогов нуклеозидов, отличающихся строением как гетероциклического, так и углеводного компонентов, трудно переоценить.

Настоящая работа выполнена в рамках плановых исследований Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме "Разработка эффективных путей и методов синтеза новых производных нуклеозидов и ]М-гликозидов" (№ гос. регистрации 01.94.0009080) и по интеграционному проекту с Башкирским государственным аграрным университетом.

Целью работы являлись поиск эффективных способов гликозилирования 6-метилурацила и 5-нитро-6-метилурацила различными моносахаридами, разработка путей синтеза высокоактивного противовирусного препарата 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидина (04Т), получение аминопроизводных Ы-гликозидов 6-фторхинолонкарбоновой кислоты.

Научная новизна.

Проведены исследования по синтезу нуклеозидов на основе Б-ксилозы и трансформации углеводного и агликонового фрагментов.

Разработано ТМ-З-гликозилирование пиримидиновых оснований 6-метил-урацила и 5-нитро-6-метилурацила.

Разработан эффективный способ синтеза 3'-дезокси-2',3'-дидегид-ротимидина (D4T).

Впервые осуществлена реакция одновременного деблокирования защитных групп в углеводной части и карбоксильной группы дифторхинолонового фрагмента.

Практическая ценность. Синтезирован ряд водорастворимых нуклеози-дов 6-метилурацила и 5-нитро-6-метилурацила - перспективных иммуностимуляторов; предложен улучшенный способ синтеза известного анти-ВИЧ препарата 3 '-дезокси-2',3 '-дидегидротимидина (D4T) с использованием доступного сырья и материалов; найден удобный метод получения аминопроизводных нуклеозидов 6-фторхинолонкарбоновой кислоты - аналогов известных антибиотиков.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на II Совещании "Лесохимия и органический синтез" (Сыктывкар, 1996), Юбилейной научно-технической конференции УТИС (Уфа, 1996), VII Всероссийской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 1997), XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 1998), Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 1998), Всероссийской научно-практической конференции "Химические науки в высшей школе. Проблемы и решения" (Бирск, 1998), Региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Проблемы АПК на Южном Урале и Поволжье" (Уфа 1999), Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2000).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 8 докладов.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему "Превращения (З-Б-ксилофуранозилнуклеозидов" (глава 1), обсуждения

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Суюндукова, Минзаля Василовна

ВЫВОДЫ

1. Выполнен цикл исследований по синтезу и трансформации углеводного и агликонового фрагментов нуклеозидов пиримидинового ряда и 1ч[-гликозидов 6,7-дифтор-4-оксо-3-карбоновой кислоты.

2. Проведено Ы-З-гликозилирование 6-метилурацила и 5-нитро-6-метил-урацила в условиях силильного метода синтеза нуклеозидов, изучено влияние природы растворителя и количества катализатора на выход продуктов.

3. Предложен перспективный путь синтеза известного противовирусного препарата 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидина (04Т) введением двойной связи в углеводный фрагмент 2,2'-ангидро-1-(3-0-мезил-5-0-бензоил-Р-0-ликсо-фуранозил)тимина.

4. Установлена зависимость направления индукции двойной связи от природы защитной группы в положении 3 углеводного фрагмента. Так, в случае бен-зоильной защиты взаимодействие с Н1 приводит с высоким выходом 2'-дезокси-2'-йодпроизводным нуклеозидов.

5. Предложен способ синтеза новых аминопроизводных фторхинолоновых антибиотиков - 7-(пиперазин-1-ил)-, 7-(4-метилпиперазин-1-ил)-, 7-(морфо-лин-1-ил)-, 7-(пиперидин-1-ил)-1-(р-0-ксилофуранозил)-6-фтор-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Суюндукова, Минзаля Василовна, 2000 год

1. Suhadolnic R.J. Nucleosides as Biological Probes. // Willey: New York. - 1979.

2. Rich M.A., Meyers P., Weinbaum G., Cory J.G., Suhadolnic R.J. Inhibition of human tumor cells by cordicepin. // Biochim. Biophys. Acta. 1965. - V. 95. -P. - 194.

3. Glazer R., Hartman K., Cohen O. Effekt of sangivamycin and xylosyladenine on the synthesis and methylation of polysomal ribo. // Biochem. Pharmacol. 1981. - V. 30. - P. 2697.

4. Краевский A.A. Модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды, подавляющие репродукцию ВИЧ: анализ ситуации и вероятная перспектива. // Молекулярная биология. 1992. - Т. 26, вып. 4. - С. 724 - 725.

5. Гиллер С.А., Жук Р.А., Лидак М.Ю. Аналоги пиримидиннуклеозидов. I. ^-(а-фуранидильные)-производные природных пиримидиновых оснований и их антиметаболитов. // Докл. АН СССР. 1967. - Т. 176, № 2. - С. 332 -336.

6. Knapp S. Synthesis of complex nucleoside antibiotics. // Chem. reviews. 1995. -V. 95., №6. -P. 1859- 1876.

7. Anderson C.D., Goodman L., Baker B.R. Potentional anticancer agents. XIX. Synthesis of 2'-deoxyadenosine. // J. Am. Chem. Soc. 1959. - V. 81. - P. 3967 - 3974.

8. Baker B.R., Schaub R.E. Puromycin. Synthetic studies. XIII. Synthesis of 6-Dimethylamino-9-(3'-amino-3'-deoxy-(3-D-arabinofuranosyl)purine. // J. Am. Chem. Soc. — 1955. V. 77. - P. 5900 - 5905.

9. Schaub R.E., Weiss M.J., Baker B.R. The synthesis of 9-(3-amino-3-deoxy-(3-D-xylofuranosyl)-6-dimethylaminopurine, an analog of the aminonucleoside derived from puromycin. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80. - P. 4692 -4697.

10. Davoll J., Lythgoe B., Trippett S. Deoxyribonucleosides and related compounds. Part III. Experiments with 2',3'-anhydropentofuranosyl-theophyllines. // J. Chem. Soc. 1951. - № 9. - P. 2230 - 2233.

11. Richtmyer N.K., Hudson C.S. Crystalline a-methyl-D-altroside and some new derivatives of D-altrose. // J. Am. Chem. Soc. 1941. - V. 63. - P. 1727 -1731.

12. Battistini C., Giordani A., Ermoli A., Franceschi G. Synthesis of 3'-fluoro-3'-deoxyadenosine. // Synthesis. 1990. - P. 900 - 905.

13. Reist E.J., Osieski J.H., Goodman L., Baker B.R. Potentional anticancer agents. LXI. A novel synthesis of «spongo» nucleosides. // J. Am. Chem. Soc. 1961. -Y. 83.-P. 2208-2210.

14. Fox J.J., Yung N, Davoll J., Brown G.B. Pyrimidine nucleosides. I. A new route for the synthesis of thymine nucleosides. // J. Am. Chem. Soc. — 1956. Y. 78. - P. 2117 - 2122.

15. Fox J.J., Yung N., Bendich A. Pyrimidine nucleosides. II. The synthesis of l-(3-D-arabinofuranosylthymine (spongothymidine). // J. Am. Chem. Soc. 1957. -Y. 79, № 11.-P. 2775.

16. Brown D.M., Parihar D.B., Todd A., Varadarajan S. Deoxynucleosides and related compounds. Part VI. The synthesis of 2-thiouridine and 3'-deoxyuridine. // J. Chem. Soc. 1958. - № 9. - P. 3028 - 3035.

17. Lee W.W., Benitez A., Goodman L. Potential anticancer agents. XL. Synthesis of the (3-anomer of 9-(D-arabinofuranosyl)adenine. // J. Am. Chem. Soc. -1960.-V. 82.-P. 2648-2649.

18. Hubert Habert M., Cohen S.S. The toxicity of 9-(3-D-arabinofuranosyladenine to purine - requiring Escherichia coli. // Biochim. Biophys. Acta. - 1962. - V. 59.-P. 468-471.

19. Langen P. Antimetabolites of nucleic acid metabolism. // Gordon and Breach. -New York. 1975.-P. 173.

20. Saneyoshi M., Inomata M., Fukuoka F. Synthetic nucleosides and nucleotides. XI. Facile synthesis and antitumor activities of various 5-fluoropyrimidine nucleosides. // Chem. Pharm. Bull. 1978. - V. 26, № 10. - P. 2990 — 2997.

21. Lee W.W., Martinez A.P., Blackford R.W., Bartuska V.J., Reist E.J., Goodman L. Xylo- and arabinofuranosyl thioguanine and related nucleosides derived from 2-acetamido-6-chloropurine. // J. Med. Chem. 1971. - V. 14, № 9. - P. 819 -823.

22. Reist E.L., Goodman L. Synthesis of 9-(3-D-arabinofuranosylguanine. // Biochemistry. 1964. - V. 3, № 1. - P. 15 - 18.

23. Reist E. J., Benitez A., Goodman L., Baker B.R., Lee W.W. Potential anticancer agents. LXXVI. Synthesis of purine nucleosides of (3-D-arabinofuranose. // J. Org. Chem. 1962. - V. 27. - P. 3274 - 3279.

24. Robins M.J., Fouron Y., Muhs W.H. Nucleic acid related compounds. 25. Synthesis of arabino, xylo, and lyxoanhydro sugar nucleosides from tubercidin riboepoxide. // Can. J. Chem. 1977. - Y. 55, № 7. - P. 1260 - 1267.

25. Baker B.R., Schaub R.E. Puromycin. Synthetic studies. III. Synthesis of 3-amino-6-ribose, an hydrolytic fragment. // J. Org. Chem. 1954. - V. 19. - P. 646.

26. Baker B.R., Schaub R.E., Williams J.H. Puromycin. Synthetic studies. VIII. Synthesis of 3-amino-3-deoxy-D-ribofuranoside derivatives. A second synthesis of 3-amino-3-deoxy-D-ribose. //J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - P. 7 - 12.

27. Baker B.R., Schaub R.E., Joseph J.P., Williams J.H. Puromycin. Synthetic studies. IX. Total synthesis. // J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - P. 12 - 15.

28. Baker B.R., Schaub R.E. Puromycin. Synthetic studies. XII. Synthesis of the a-anomer of 6-dimethylamino-9-(3'-amino-3'-deoxy-D-ribofuranosyl)purine. // J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - P. 2396 - 2399.

29. Rajanbabu T.V., Nugent W.A., Beattie M.S. Free radical mediated reduction and deoxygenation of epoxides. // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112, № 17. -P. 6408 - 6409.

30. Wigernick P., Van Aerschot A., Jannsen G., Claes P., Balsarini J., De Clercq E., Herdewijn P. Synthesis and antiviral activity of 3'-heterocyclic substituted 3'-deoxythymidines. // J. Med. Chem. 1990. - V. 33. - P. 868 - 873.

31. Codington J.F., Fecher R., Fox J.J. Nucleosides. XIII. Synthons of 3'-amino-3'-deoxy-arabinosyl-uracil via 2',3'-epoxylyxosyl nucleosides. // J. Org. Chem. -1962.-V. 27.-P. 163- 167.

32. Capon B. Mechanism in carbohydrate chemistry. // Chem. Reviews. 1969. -V. 69, №4.-P. 407-498.

33. Yung N.G., Fox J.J. Nucleosides. X. Anhydronucleosides and related compounds derived from 2',5'- Di-O-trityluridine. // J. Am. Chem. Soc. 1961. -V. 83, № 14.-P. 3060.

34. Brodbeck U., Moffat J.G. Carbodiimide-sulfoxide reactions. IX. Synthesis of 2'-and З'-keto derivatives of cytidine. // J. Org. Chem. 1970. - V. 35. - P. 3552.

35. Краевский А.А. Возможности химиотерапии СПИДа. // Вестник Российской Академии Наук. 1998. - Т. 68, № 9. - С. 798 - 812.

36. Краевский А.А., Куханова М.К., Атражев A.M., Чиджавадзе З.Г., Бибилашвили Р.Ш. Субстратные ингибиторы биосинтеза ДНК (обзор). // Молекулярная биология. 1987. - Т. 21, № 1.

37. Иванов В.А., Ильин Ю.В. Обратные транскриптазы и их биологическая роль. // Молекулярная биология. 1995. - Т. 29, № 2.

38. Botta O., Moyroud E., Lobato C., Strazewski P. Synthesis of 3'-azido- and 3'-amino-3'-deoxyadenosine in both enantiomeric forms. // Tetrahedron Lett. -1998. V.54. - P. 13529 - 13546.

39. Ozols A.M., Azhayev A.V., Dyatkina N.B., Krayevsky A.A. Aminonucleosides and their derivatives. VI. A new synthesis of l,2,5-tri-0-asyl-3-azido-3-deoxy-|3 -D-ribofuranose. // Synthesis. 1980. - № 7. - P. 557 - 559.

40. Ozols A.M., Azhayev A.V., Krayevsky A.A., Ushanov A.S. Aminonucleosides and their derivatives. VII. Synthesis of the 3',5'-dideoxy-3',5'-diamino-nucleosides. // Synthesis. 1980. - № 7. - P. 559 - 561.

41. Tber B., Fahmi N.E., Ronco G., Villa P., Ewing D.E., Mackenzie G. An alternative strategy for the synthesis of 3'-azido-2',3'-dideoxy-4'-thionucleoside starting from D-xylose. // Carbohydr. Res. 1995. - V. 267, № 2. - P. 203 - 215.

42. Almasoudi N.A., Pfleiderer W. Synthesis and reachions of l-(5-azido-5-deoxy-3-0-p-toluenesulfonyl-|3-D-xylofuranosyl)derivatives of 5-alkylpyrimidines and 5-halopyrimidines. // Carbohydr. Res. 1995. - V. 275, № 1. - P. 95 - 105.

43. Pudlo J.S., Townsend L.B. A new and novel approach towards the synthesis of 3'-deoxy-3'-hydroxymethylribofuranosides. // Tetrahedron Lett. 1990. - V.31, №22.-P.3101 -3104.

44. Johnson C.R., Bhumralkar D.R., De Clercq E. 3'-C-Trifluoromethyl ribonucleo-sides. //Nucleosides and Nucleotides. 1995. - V. 14, № 1 - 2. - P. 185 - 194.

45. Meguro Н., Orui H., Fjita A. l-(2'-Deoxy-3',5'-0-isopropylidene-p-D-xylo-furanosyl)thymine and its phenoxythiocarboxy derivative as intermediate for 3'-azido-3'-deoxythymidine. // C. A. 1990. - V. 112, 1 9. - 77872z.

46. Meguro H., Orui H., Fjita A. Preparation of l-(3,5-0- isopropylidene-P-D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil derivatives as intermediates for the anti-AIDS agent CS-85. // C. A. 1990. - Y. 112, № 9. - P. 700

47. Европейский патент № 301, 908. Preparation of l-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-P-D-threo-pentofuranosyl)thymine as an intermediate for 3'-azido-2',3'-dide-oxythymidine (AZT). / Hrebanecky H.; Holy A. // C.A. -1989.-V. 111, № 9. -78550.

48. Rama Rao A.V., Gurjar M.K., Lalitka S.V.S. Diskovery of a novel route to P-thymidine: a precursor for anti-AIDS compounds. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994. - № 10. - P. 1255 - 1256.

49. Dyatkina N.B., Azhayev A.V. Aminonucleosides and their Derivatives; XII. A new synthesis of l-0-methyl-3-azido-2,3-dideoxy-D-ribofuranose. // Synthesis. 1984. -№ ll.-p. 961 -963.

50. Мустафин А.Г, Гатауллин P.P., Абдрахманов И.Б., Спирихин JI.B., Толстиков Г.А. Превращения p-D-ксилофуранозилнуклеозидов. Синтез 3'-азидо-З'-дезокситимидина (АЗТ). // Изв. АН. Сер. хим. 1998. - № 10. - С. 2062 - 2063.

51. Мустафин А.Г., Гатауллин P.P., Абдрахманов И.Б., Толстиков Г.А. Способ получения 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина. Патент РФ № 94036070.

52. Гатауллин P.P., Мустафин А.Г., Толстиков Г.А., Абдрахманов И.Б. Способ получения 2',3'-дидегидро-3'-дезокситимидина. Патент РФ № 2047619 от 14.04.93. Б.И. №31 от 10.11.95.

53. Herdewijn P., Pauwels P., Baba М., Balzarini J., De Clercq E. Synthesis and anti-HIV activity of various 2'- and 3'-substituted 2',3'-dideoxyadenosines. A structure activity analysis. // J. Med. Chem. - 1987. -V. 30. - P. 2131 - 2137.

54. Robins M.J., Wilson J.S., Hansske F. A general procedure for the efficient deoxygenation of secondary alcohols. Regiospecific and stereoselective conversion of ribonucleosides to 2'-deoxynucleosides. // J. Am. Chem. Soc. -1983.-V. 105.-P. 4059-4065.

55. Puech F., Gosselin G., Imbach J.-L. Synthesis of 9-(3-deoxy- and 2,3-dideoxy-3-fluoro-(3-D-xylofuranosyl)guanines as potential antiviral agents. // Tetrahedron Lett. 1989. - V.30, № 24. - P. 3171 - 3174.

56. Czernecki, Ezzitouni A., Krausz P. Synthesis of 3'-deoxy-2',3'-didehydro-3'-methylthymidine. A potential anti-HIV agent. // Synthesis. 1990. - № 8. - P. 651 -653.

57. Мустафин А.Г., Гатауллин P.P., Спирихин JI.B., Абдрахманов И.Б., Толстиков Г.А. Превращения (З-О-ксилофуранозилнуклеозидов. Синтез 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидина (D4T). // Ж. орг. химии. 1996. - Т. 32., вып. 12. - С. 1842- 1848.

58. Толстиков Г.А., Мустафин А.Г., Гатауллин P.P., Абдрахманов И.Б., Плясунова О.А., Покровский А.Г. Синтез 2',3'-дидегидро-3'-дезокси-тимидина и его активность против ВИЧ. // ХПС. 1993. №1. - С. 133-136.

59. Gosselin G, Imbach J.-L. Nucleosides de synthese. XXII: Obtention, comme synthons oligoxylonucleotidiques, de D-xylofurannosyl adenines spécifiquement substitues. // J. Heterocyclic Chem. — 1982. V. 19. - P. 597 - 602.

60. Михайлов C.H., Ефимцева E.B. Синтез энантиомеров 3',4'-се/со-2'-дезокси-тимидина. // ХГС. 1988. - № 7. - С. 947 - 951.

61. Мустафин А.Г., Суюндукова М.В., Гатауллин P.P., Спирихин Л.В., Абдрахманов И.Б., Толстиков Г.А. Превращения P-D-ксилофуранозилнуклеозидов. Эффективный синтез 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидротими-дина. //Изв. АН. Сер. хим. 1997. № 7. - С. 1420 - 1421.

62. Lee W.W., Martinez A.P., Goodman L., Henry D.W. Guanine, thioguanine, and related nucleosides by the mercuric cyanide-silil method. An improved synthesis of a-2'-deoxythioguanosine. // J. Org. Chem. 1972. - V. 19. - P. 2923 -2927.

63. Казьмина Э.М., Кенбаева P.M., Степаненко Б.Н. Синтез 4-тиозамещенных ксилофуранозильных аналогов пиримидиновых нуклеозидов. // ЖОХ. -1978.-Т. 48.-С. 1892 1895.

64. Казьмина Э.М., Федоров И.И., Безчинский Я.Э., Киселева Н.В., Новиков Н.А., Галегов Г.А., Арзамасцев А.Г. Синтез и изучение цитостатической активности ксилофуранозильных аналогов нуклеозидов. // Хим.-фарм. журнал. 1993. - № 10. - С. 1217 - 1223.

65. Толстиков Г.А., Мустафин А.Г., Гатауллин P.P., Спирихин. JI.B., Султанова B.C., Абдрахманов И.Б. Окислительное присоединение эфиров непредельных кислот к 1,3-диметилурацилу и пиримидиновым нуклеози-дам. //Изв. АН. Сер. хим. 1992. № 7. - С. 1616 - 1618.

66. Толстиков Г.А., Мустафин А.Г., Гатауллин P.P., Спирихин JT.B., Абдрахманов И.Б. Новый тип взаимодействия 5-иодпиримидино-нуклеозидов с алкинами. // Изв. АН. Сер. хим. 1992. № 6. - С. 1449 - 1450.

67. Janis J., Yuris M., Margeris L. 8-Substituted adenine (3-D-xylofuranosides and a-L-arabinofuranosides. //Nucleosides and Nucleotides. 1995. - V. 14, № 18. -P. 1709- 1724.

68. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 9-ое. М. - 1984. - 138 с.

69. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Справочник. М. - 1971. - 138 с.

70. Попов В.В., Витвицкая А.С., Воротникова Л.Ф. Получение метилурацила в непрерывном реакторе. // Хим.-фарм. журнал. 1987. - С. 359 - 362.

71. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Зарудий Ф.С., Лазарева Д.Н. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидина. Сообщение I. // Хим.-фарм. журнал. 1993. - № 2. - С. 38 - 43.

72. Niedballa U., Vorbruggen Н. A general synthesis of N-glicosides. II. Synthesis of 6-methyluridines. // J. Org. Chem. 1974. - V. 39, №25. - P. 3660 - 3663.

73. Vorbruggen H., Krolikiewicz K., Bennua B. Nucleoside syntheses. XXII. Nucleoside synthesis with trimethylsilyl triflate and perchlorate as catalysts. // Chem Ber.- 1981. V. 114, №4.-P. 1234 - 1255.

74. Long Su Т., Bennua В., Vorbruggen H., Lindner H.J. Nucleoside syntheses. XXIV. Nucleoside von 3,6-dihydro-2//-l,2,6-thiadiazin-l,l-dioxiden. // Chem. Ber. 1981. -V. 114, №4. -P. 1269- 1278.

75. Prystas M., Sorm F. Nucleic Acids Components and Their Analogues. LIV. Synthesis of 5-halouridines by the Hilbert-Johnson Reaction. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1964. - V. 29. - P. 2956 - 2970.

76. Prystas M., Sorm F. Nucleic Acids Components and Their Analogues. LXII. Synthesis of Anomeric l-(2-deoxy-D-ribofuranosyl) derivatives of 5-fluorouracil and 5-nitrouracil. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1965. - V. 30.-P. 1900-1912.

77. Ulbricht T.L.V. Sodium Iodide in Acetic Acid as a Mild Deallcylating Agent. // J. Chem. Soc. 1961. - 3345 - 3348.

78. Prystas M., Sorm F. Nucleic Acids Components and Their Analogues. LXXXV. Synthesis of 5-Cyanouracil, 5-Nitrouracil, and 5-Aminouracil 1-Glycosyl derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1966. -V. 31. - P. 3990 - 4001.

79. Ryan K.J., Acton E.M., Goodman L. Synthesis of 2-Tio-D-ribose and 2'-Tioadenosine Derivatives. // J. Org. Chem. 1971. - V. 36. - P. 2646 - 2657.

80. Wittenburg E. Nucleoside und verwandte Verbindungen. III. Synthese von Thymin-nucleosiden über Silyl-pyrimidin-Verbindungen. // Chem. Ber. 1968. -V. 101.-P. 1095 - 1114.

81. Bardos T.J., Kotick M.P., Szantay C. Stereoselective Synthesis of the Anomeric 5-Mercapto-2'-Deoxyuridines and of some other a- and ß-deoxyribonucleosides. // Tetrahedron Lett. 1966. - P. 1759 - 1764.

82. Birkofer L., Ritter A., Kuhlthau H. P. Alkylierungen und Glycosidierungen über silyl — Derivate. // Chem. Ber. - 1964. - V. 97. - P. 934 - 945.

83. Wittenburg E. A Alkyl- und Silyl- Derivate des Thymins. // Chem. Ber. 1966. -V. 99.-P. 2380-2390.

84. Степаненко Б.Н., Казьмина Э.М. Синтезы некоторых ацилированных производных D-ксилофуранозы. // Докл. АН СССР. 1968. - Т. 180, №4. -С. 882-884.

85. Wittenburg Е. Eine neue Synthese von Nucleosiden. // Z. Chem. 1964. - Bd.4. -P. 303 -304.

86. Wittenburg E. Nucleoside und verwandte Verbindungen. VII. Alkylierung und glykosidierung der silyl-derivate 6-substituerter uracile. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1971. -V. 36. - P 246.

87. Практикум по химии углеводов. / Жданов Ю.А., Дорофеенко Г.Н. и др. Изд. 2-ое, переработ, и доп. // М., «Высш. Школа», 1973.- С. 103.

88. Behrend R. // Annalen der chemie. 1887. - V. 240. - P. - 5.

89. Общая органическая химия. Под ред. Кочеткова Н.К., Членова М.А. // Москва. Химия. - 1986. - Т. 10. -704 с.

90. Suhadolnik R.J. Nucleoside Antibiotics. // Wiley. New York. - London. -Sydney. - Toronto. - 1970. - P. 123.

91. Horwitz J.P., Chua J., Klundt J.L., DaRooge M.A., Noel ML Nucleosides. VI. The introduction of unsaturation into the carbohydrate of a pyrimidine nucleoside via 2',3'-anhydro bond. // J. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86. - P. 1896.

92. Horwitz J.P., Chua J., DaRooge M.A., Noel M., Klundt J.L. Nucleosides. IX. The formation of 2',3'-unsaturated pyrimidine nucleosides via a novel elimination reaction. // J. Org. Chem. 1966. - V. 31. - P. 205.

93. Horwitz J.P., Chua J., Noel M., Donatti J.T. Nucleosides. XI. 2',3'-Dideoxycytidine. // J. Org. Chem. 1967. - V. 32. - P. 817.

94. Horwitz J.P., Chua J., Noel M. Nucleosides. X. The action of sodium ethoxide on 3'-0-tosyl-2'-deoxyadenosine. // Tetrahedron Lett. 1966. - № 13. -P. 1343.

95. Herdewijn P., Balzarini J., Bada M., Pauwels R., Aerschot A.V., Janssen G., De Clercq E. Synthesis and anti-HIV activity of different sugar modified pyrimidine and purine nucleosides. // J. Med. Chem. - 1988. - V. 31. - P. 2040.

96. Патент США 3,817,982, 1974. 2',3'-Unsaturated nucleosides. / Verheyden J.P., Moffat J.G. C.A. - 1974. - V. 81. - 63942.

97. Rassel A.F., Greenberg S., Moffat J.G. Reactions of 2-acyloxyisobutyryl halides with nucleosides. II. Reactions of adenosine. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95.-P. 4025.

98. Jain T.C., Jenkins J.D., Rassel A.F., Verheyden J.P., Moffat J.G.Reactions of 2'-Acyloxyisobutyryl halides with nucleosides. IV. A facile synthesis of 2',3'-unsaturated nucleosides using chromous acetate. // J. Org. Chem. 1974. - V. 39.-P. 30.

99. Horton D.H., Tindall C.G.,Jr. Evidance for a carbenoid intermediate in the correy winter alkene synthesis. // J. Org. Chem. - 1970. - V.35. - P. 3558.

100. Shiragami H., Irie Y., Shirae H., Yokozeki K., Yasuda N. Synthesis of 2',3'-dideoxyuridine via deoxygenation of 2',3'-0-(methoxymethylene)uridine. // J. Org. Chem. 1988. - V. 53, №21. -P. 5170.

101. Chu C.K., Bhadt V.S., Doboszewski B., Gu Z.P., Kosugi Y., Pullaiah K.C., Van Roey P. General synthesis of 2',3'-dideoxynucleosides // J. Org. Chem. 1989. -V. 54.-P. 2217.

102. Lipshutz B.H., Stevens K.L., Lowe R.F. A novel route to the anti-HIV nucleoside D4T. // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36, № 16. - P. 2711 - 2712.

103. Larsen E., Kofold T., Pedersen E. Synthesis of 2,3'-anhydro-2'-deoxyuridines and 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxyuridines using polymer supported fluoride. // Synthesis. 1995.-№9.-P. 1121 - 1125.

104. Levene P.A., Raymond A.L. Derivatives of monoacetone xylose. // J. Biol. Chem. 1933. - V. 102. - P. 317 - 346.

105. Holy A. Preparation of acyl derivatives of pyrimidin-2-one nucleosidesby the silyl variant of the Hilbert-Johnson reaction. // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1977. V. 42, № 3. - P. 902 - 908.

106. Poopeiko N.E., Kvasyuk I.A., Mikhailopulo I.A., Lidak M.J. Stereospecific synthesis of (3-D-xylofuranosyl of adenine fnd guanine. // Synthesis. 1985. - P. 605 - 609.

107. Микельсон А. Химия нуклеозидов и нуклеотидов. // Москва. Мир. - 1996.- 667 с.

108. Лукевиц Э.Я., Заблоцкая А.Е. Силильный метод синтеза нуклеозидов. // Рига. Зинантне. - 1985.

109. Ishido Y., Nakazaki N., Sakairi N. Partial protection of carbohydrate derivatives. Part 3. // J. Chem. Soc. Perkin I. 1979. - P. - 2088 - 2098.

110. Ishido Y., Sakairi N., Okazaki K., Nakazaki N. Partial protection of carbohydrate derivatives. Part 4. // J. Chem. Soc. Perkin I. 1980. - P. - 563 - 573.

111. Nucleic acid chemistry. Improved and new synthetic procedures, methods and techniques. // Ed. by Townsend L.B., Tipson R.S. 1978. - Copyright, part 2. -P. 690.

112. Yamazaki Т., MatsudaK., SugiyamaH., Seto S., YamaokaN. Synthesis of (2,3-dideoxyglyc-2-enopyranosyl)thymine and a (2,3-dideoxyglycopyranosyl)-thymine via a 2,2'-anhydro-nucleoside. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1977. -V. 14.-P. 1654- 1659.

113. Yamanaka G., Tuomari A.V., Hagen M., Mc Geever-Rubin В., Terry В., Hatfey M., Bisacchi G.S., Field A.K. // Mol. Pharmacol. 1991. - V. 40. - P. 446.

114. Гимадиева A.P. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Уфа. 1999 г.

115. Мокрушина Г.А., Алексеев С.Г., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Направленный синтез фторхинолонкарбоновых кислот. // ВЖХО им. Д.И. Менделеева. 1991. - Т. 36, № 4. - С. 447-455.

116. Глушков Р.Г., Левшин И.Б., Марченко Н.Б., Падейская Е.Н. Антибактериальные препараты группы хинолонкарбоновой кислоты (обзор). // Хим.-фарм. журнал. 1984. - № 9. - С. 1048-1064.

117. Мокрушина Г.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор). // Хим.-фарм. журнал. 1995. - Т.29, № 9. - С. 5-19.

118. Bouzard D. Recent advances in the chemistry of quinolones. // Recent progress in the chemical synthesis of antibiotics, G. Lukacs and M. Ohno (eds.), Springer Yerlag, Berlin. - 1990. - P. 250 - 280.

119. Atarashi S., Yokohama S., Yamazaki K.-I., Sakano K.-I., Imamura M., Hayakawa I. Synthesis and antibacterial activities of optically active Ofloxacin and its fluoromethyl derivative. // Chem. Pharm. Bull. 1987. - V. 35, № 5. -P. 1896- 1902.

120. Патент Испании № 2007280, 1989. Preparation of Norfloxacin from a chloroquinolinecarboxylic acid derivative. / Lopez M.I., Palomo С .A., Domingo C.A.//C. A. 1990.-Y. 113.-212018.

121. Ziegler C.B., Bitha P., Lin J.I. Synthesis of some novel 7-substituted quinolonecarboxylic acids via nitroso and nitrone cycloadditions. // J. Heterocycl. Chem. 1988. - V. 25, №3. - P. 719-723. - C. A. - 1988. - V. 109. -210978.

122. Koga H., Itoh A., Murayama S., Suzue S., Irikura T. Structure-activity relationships of antibacterial 6,7- and 7,8-disubstituted l-alkyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxylic acids. // J. Med. Chem. 1980. - V.23. - P. 13581363.

123. Патент Болгарии № 60699. Антибактериальни цефалоспоринови съединения. / Albrecht Н.А., Keith D.D., Konzelmann F.M., Rossmann P.L., Weigell M. Заявл. 1992, опубл. 1996. // Р.Ж.Хим. 1998. - 200156П.

124. Kawahata Y., Sotomura M., Tsukamoto G. Synthesis of antimicrobial agents.1.. Synthesis of 1-hydroxypiperazine dihydrochloride and its applications to pyridone carboxylic acid antibacterial agents. // J. Heterocycl. Chem. 1989.

125. V. 26, №2. -P. 393-396. C. A. - 1989. - V. 111.-214452.

126. Nucleic acid chemistry. Improved and new synthetic procedures, methods and techniques. // Ed. by Townsend L.B., Tipson R.S. 1978. - Copyright, part 2. -P. 690.

127. Гордон А., Форд P. Спутник химика. 1976. -M.: Мир. -451 С.

128. Петрова М.А. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Уфа. 1999 г.1.l

129. РЭСЭЙ ФЕДЕРАЦИЯЬЫНЫК АУЫЛ МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА

130. ХУЖАЛЫРЫ ЬЭМ А9ЫК-ТУЛЕК И ПРОДОВОЛЬСТВИЯ РОССИЙСКОЙ1. МИНИСТРЛЫРЫ ФЕДЕРАЦИИ

131. БАШКОРТОСТАН ДЭУЛЭТ АГРАР ^ЩЖ БАШКИРСКИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТЫ 'хШШ^ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ450001, 8фе, Октябрей 50 450001, Уфа, ул. 50летйыллыгы урамы, 34. Октября, 34.

132. Тел.: [phone]. Факс: [phone]. E-mail: [e-mail]1. Jo Га №от------------------

133. ИСПЫТАНИЯ РЯДА НОВЫХ СРЕДСТВ ФТ0РХИН0Л0Н0В0Г0 РЯДА

134. Бактерицидную и бактериостатическую активность бактериальных средств изучали при помощи общепринятой методики последовательных серийных разведений, испытывая их концентрации в пределах от 0.01 до 100 мкг/мл.

135. В опытах были использованы культуры возбудителей инфекционных болезней пчел: музейные штаммы Вас. larvae; Вас. alvei; Str. liquifaciens; Вас. paraalvei; Ent. haf. var. alvei; E. coli.

136. Антибактериальная активность ряда аминопроизводных И-гликозидов этилового эфира 6-фторхинолонкарбоновой кислоты.

137. Наименование Бактериостатическая кон- Бактерицидная концентра-тест культур центрация, мкг/мл ция, мкг/мл1. А Б В А Б В

138. Вас. alvei 0.006 0.005 0.025 0.01 0.02 0.01

139. Вас. larvae 0.025., 0.025 0.025 0.05 0.06 0.05

140. Str. liquifaciens 0.005 0.005 0.004 0.01 0.01 0.02

141. Вас. paraalvei 0.005 0.005 0.004 0.01 0.02 0.01

142. Ent. haf. var. 0.006 0.006 0.005 0.01 0.02 0.02alvei

143. E. coli 0.006 0.005 0.005 0.01 0.02 0.01

144. Проректор по научной работе БГАУ

145. Доцент кафедры пчеловодства