Синтез и химико-фармацевтические свойства гидроксоалюмината магния тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Андреева, Татьяна Сергеевна

• Андреева, Татьяна Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Андреева, Татьяна Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

Условные обозначения

Введение

ГЛАВА 1 Обзор литературы

1.1 Общий характер действия антацидных препаратов

1.2 Лечение кислотозависимых заболеваний

1.3 Слоистые двойные гидроксиды (СДГ). Структура СДГ

1.4 Синтез СДГ

1.5 Методы исследования СДГ

1.6 Оценка качества фармацевтических субстанций

1.7 Исследование фармако-токсикологических свойств потенциальных 30 лекарственных субстанций

ГЛАВА 2 Материалы и методики исследований

2.1 Схема получения образцов ГАМ

2.2 Методика синтеза

2.3 Таблетированные антацидные препараты

2.4 Количественное определение

2.4.1 Определение содержания хлоридов

2.4.2 Определение количественного содержания магния и алюминия

2.4.3 Определение скорости нейтрализации антацидных препаратов

2.4.4 Определение кислотонейтрализующей способности антацидных 41 препаратов

2.5 Рентгенофазовый анализ

2.6 Атомно-эмиссионная спектрометрия

2.7 Атомно-силовая микроскопия

2.8 ИК-спектроскопия

2.9 Доклинические исследования 44 2.9.1. Определение рН химуса лабораторных животных методом рН- 44 метрии

2.9.2. Оценка перорального введения ГАМ в различных концентрациях 45 на функциональное состояние печени

2.9.3. Определение активности миелопероксидазы

2.9.4. Определение активности катионных белков лизосом 45 2.10 Статистическая обработка 47 ГЛАВА 3 Обоснование условий синтеза и нормирование показателей 49 качества субстанции гидроксоалюмината магния

3.1 Обоснование условий синтеза гидроксоалюмината магния

3.2 Нормирование показателей качества субстанции гидроксоалюмината 60 магния

ГЛАВА 4 Фармакотоксикологические характеристики субстанции 71 гидроксоалюмината магния и валидация методик

4.1 Фармакотоксикологические характеристики гидрокосалюмината 71 магния

4.1.1. Исследование острой токсичности субстанции гидроксоалюмината

магния

4.1.2. Исследование хронической токсичности субстанции 72 гидроксоалюмината магния

4.2 Изучение стабильности субстанции ГАМ

4.3 Валидация методик количественного определения ионов магния и 86 алюминия в субстанции гидроксоалюмината магния

Выводы

Список использованных источников литературы

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3

Условные обозначения

ГАМ - гидроксоалюминат магния

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ПГЕ2 - простагландины

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ЯДК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

ХГД - хронический гастродуоденит

МГ — гидроксид магния

АГК — аморфный гидрат кремния

КК — карбонат кальция

СДГ - слоистый двойной гидроксид

рН - водородный показатель

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

МП - миелопероксидаза

ЛКБ - лизосомально-катионные белки

АЛТ (АлАТ) - аланинаминотрансфераза

ACT (АсАТ) - аспартатаминотрансфераза

Ед - условные единицы

СЦК - средний цитохимический коэффициент ЩФ - щелочная фосфатаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и химико-фармацевтические свойства гидроксоалюмината магния»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Современные антациды представляют собой одну из многочисленных групп лекарственных средств, используемых для лечения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. Все антациды делят на всасывающиеся (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, оксид магния) и невсасывающиеся (гидроксид алюминия, фосфат алюминия, гидроксид магния, трисиликат магния) [1,3].

Большинство применяемых в настоящее время антацидных препаратов -Ренни (Bayer Santé Familiale,Франция), Гастал (Pliva, Хорватия), Маалокс (Aventis Pharma, Италия), Тальцид (Bayer, Германия), Гастрацид (Натур Продукт Европа Б.В., Нидерланды), Рутацид (КРКА, Словения) - представляют собой механические смеси гидроксидов и солей магния и алюминия. Клинические исследования показали эффективность использования невсасывающихся антацидных препаратов на основе химически связанных гидроксидов магния и алюминия, так как терапевтический эффект достигается меньшей дозой лекарственного средства за счет высокой скорости нейтрализации двойным гидроксидом. Данные препараты позволяют уменьшить дневную дозу лекарственного вещества в 2-3 раза [23]. Таковым является гидроксоалюминат магния Mg6Al2(0H)i8x4,5H20 (ГАМ), относящийся к классу слоистых двойных гидроксидов (СДГ) гидроталькитного ряда. СДГ, полученные методом соосаждения, содержат примесные ионы исходных растворов реагентов [54, 57, 58, 72, 78, 81, 97]. Целесообразным является повышение эффективности проведения синтеза и очистки ГАМ. Таким образом, поиск эффективных в реализации способов синтеза ГАМ является актуальной задачей.

Цель диссертационной работы - синтез фармакологически активного гидроксоалюмината магния, изучение физико-химических закономерностей реакции его образования, исследование состава, строения и свойств.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи: 1. разработать способы повышения эффективности и выбрать оптимальные условия синтеза ГАМ;

2. сравнить воздействие выбранных условий синтеза, отличающихся временем синтеза и концентраций исходных растворов, на физико-химические и фар-мако-технологические характеристики суспензий и высушенных образцов ГАМ;

3. сравнить in vitro состав и антацидную активность ГАМ и таблетированных лекарственных препаратов: Ренни (Bayer Santé Familiale,Франция); Гастал (Pliva, Хорватия); Маалокс (Aventis Pharma, Италия); Тальцид (Bayer, Германия); Гастрацид (Натур Продукт Европа Б.В., Нидерланды); Рутацид (КРКА, Словения);

4. адаптировать и валидировать методики количественного определения магния и алюминия в субстанции ГАМ, разработать нормативную документацию на субстанцию ГАМ;

5. исследовать фармакотоксикологические свойства ГАМ.

Научная новизна. Предложены оптимальные условия проведения синтеза субстанции ГАМ. Установлена зависимость качества полученного продукта от концентрации исходных суспензий реагентов, времени и температуры термостатирования. Установлена зависимость фармако-технологических характеристик ГАМ от выбранных условий синтеза.

Модифицированы методики комплексонометрического определения содержания магния и алюминия в субстанции ГАМ. Проведено нормирование субстанции ГАМ по показателям качества, предусмотренным НД: «Хлориды», «Тяжелые металлы», «Количественное определение» и «Кислотонейтрализующая способность».

В результате исследования in vitro установлено, что субстанция ГАМ обладает пролонгирующим антацидным действием, не уступает известным антацидам Гастал (Pliva, Хорватия), Тальцид (Bayer, Германия), Рутацид (КРКА, Словения) и превосходит Ренни (Bayer Santé Familiale, Франция) и Маалокс (Aventis Pharma, Италия) по буферирующему периоду.

По результатам эксперимента in vitro по изучению скорости нейтрализации и буферирующего времени обоснован выбор количества субстанции ГАМ, оказывающей терапевтический эффект - 0,5 г.

Определена острая и хроническая токсичность синтезированного ГАМ, что позволяет отнести ГАМ к группе малотоксичных веществ по действующей классификации (IV класс токсичности)

Практическая значимость, степень внедрения результатов в практику.

Практическая значимость работы подтверждена финансовой поддержкой государственного контракта (под руководством автора): при поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках реализации Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009 - 2013 годы, «Проведение научных исследований целевыми аспирантами» «Разработка технологии получения и исследования влияния нового антацидного препарата на основе гидроксоалюмината магния на кислотность желудочного сока и кишечную микрофлору лабораторных животных», Государственный контракт № П1703 от 23.09.2009, (гос.рег. 13244.7303017581.09.1.005.1).

Результаты экспериментальных исследований использованы при подготовке технологического регламента «Гидроксоалюминат магния»: проект фармакопейной статьи предприятия ЗАО «Река-Фарм» (акт о внедрении (использовании) результатов кандидатской диссертации Миронычевой (Андреевой) Т.С. от 10.11.2011). Материалы исследований включены в руководство по аналитической химии и используются в научной работе и учебном процессе на кафедре «Общей и биологической химии» Ульяновского государственного университета.

Апробация работы. Результаты работы ежегодно докладывались и обсуждались на отчетных научно-технических советах УлГУ в 2009-2011 гг., на производственных совещаниях ЗАО «Река-Фарм». Основные положения диссертации были представлены и обсуждались на: IV Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы экологии и охраны природы. Пути их

решения» (УлГУ, Ульяновск, 2007), Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека (УлГУ, Ульяновск, 2009), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Неорганические соединения и функциональные материалы» (КГТУ, Казань, 2010), Международной научно-практической конференции «Наука и современность - 2010» (НГТУ, Новосибирск, 2010), Научно-практическом семинаре с международным участием «Настоящее и будущее биотехнологии в решении проблем экологии, медицины, сельского, лесного хозяйства и промышленности» (УлГУ, Ульяновск, 2011), Всероссийском конкурсе научно-исследовательских работ студентов и аспирантов области биологических наук (УлГУ, Ульяновск, 2012), Международной заочной научно-практической конференции: «Научная дискуссия: инновации в технических, естественных, математических и гуманитарных науках» (Москва, 2012), VIII Международной научно-практической конференции «Тенденции и инновации современной науки» (Краснодар, 2013), представлены в материалах международной научно-практической конференции (Тамбов, 2013).

Основные положения, выносимые на защиту:

1) условия проведения синтеза ГАМ;

2) химико-фармацевтические свойства ГАМ;

3) нормирование основных показателей качества субстанции ГАМ;

4) результаты изучения антацидной активности ГАМ в сравнении с известными фармацевтическими кислотонейтрализующими препаратами;

5) результаты фармакотоксикологического изучения ГАМ при пероральном введении лабораторным животным.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ, из них 4 статьи в журнале, рекомендованном ВАК РФ. Получено положительное решение по заявке № 2009131271/15 (043713) на изобретение: Способ получения гидроксоалюмината магния; заявл. 17.08.2009; опубл. 11.10.2010.

Личное участие автора. Все приведенные в диссертации данные получены при личном участии автора как на этапе постановки задач и разработки

методических подходов к их выполнению, так и при наборе первичных фактических данных, статистической обработке и анализе полученных результатов, написании и оформлении публикаций. Изучение структуры и свойств образцов ГАМ выполняли совместно с зав. химико-аналитической лабораторией Научно-исследовательского технологического института УлГУ к.т.н. Е.В.Лычагиным, ведущим научным сотрудником ГНЦ НИИ Атомных реакторов г. Димитровград к.х.н. С.В .Томил иным, руководителем аналитической группы ЗАО «Река-Фарм» Яковлевым C.B. и старшим научным сотрудником к.т.н. Галимовым Г.Г.; фармако-токсикологические исследования выполняли на кафедре физиологии и патологической физиологии Ульяновского государственного университета под руководством д.б.н. профессора Т.П. Генинг совместно с к.б.н. Д.Р.Арслановой. Выводы сформулированы автором самостоятельно.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, включающей описание материалов и методик исследований и 2 главы собственных экспериментальных исследований, выводов, списка использованных источников литературы и приложений. Работа изложена на 131 странице, содержит 26 таблиц, 21 рисунок и 3 приложения. Список использованных литературных источников включает 160 наименований, в том числе 47 зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общий характер действия антацидных препаратов.

Современными исследованиями было установлено, что антацидные препараты являются не только посттерапевтическими препаратами, но могут использоваться для лечения заболеваний, вызванных повышенной кислотностью. Было установлено, что антацидные препараты, как и блокаторы гистаминных рецепторов, оказывают болеутоляющее действие [1,2,3,4].

Результаты исследований показали, что кислотонейтрализующие препараты имеют следующие свойства [5]:

1) адсорбируют кислотное содержимое желудка, приводящее к изъязвлению слизистых;

2) оказывают защитное действие на слизистую желудка, связанное с синтезом простагландинов;

3) влияют на рост эпителия слизистых, локализуют его в области изъязвлений, стимулируя восстановительные процессы.

Таким образом, перечисленные выше достоинства кислотонейтрализующих препаратов характеризуют возможность разнообразного применения, тем самым выделяя среди остальных препаратов, касающихся лечения заболеваний, вызванных повышенной кислотностью [5].

Наиболее часто выделяют всасывающиеся и невсасывающиеся антацидные препараты.

К группе всасывающихся относятся: сода (натрий двууглекислый), магния карбонат основной, оксид магния (жженая магнезия), карбонат кальция, смесь Ренни (карбонаты кальция и магния). Вступая в реакцию нейтрализации с соляной кислотой желудочного сока, данные средства оказывают краткосрочное действие с эффектом «рикошета» - повторным выделением соляной кислоты. Нейтрализация желудочного сока сопровождается выделением углекислоты, провоцирующей гастроэзофагеальный рефлюкс. Этот факт ограничивает применение данной группы антацидов. Кроме того, возникающее растяжение

желудка в результате образования углекислоты, усиливает желудочную секрецию. К аналогичному явлению приводит ощелачивание среды с усилением кислотной секреции по принципу отрицательной обратной связи. Негативным фактором является то, что гидрокарбонаты всасываются в кровь и могут привести к развитию системного алкалоза [1,6].

Продолжительное применение растворимых соединений кальция становится причиной запоров и гиперкальцемии, а в сочетании с белками молока вызывает молочно-щелочной синдром, который проявляется тошнотой, рвотой, полиуремией. В некоторых случаях это является причиной образования кальциевых камней в почках - гиперкальциноза [7].

К невсасывающимся антацидам относят: фосфалюгель (фосфат алюминия), алюмо-магниевые препараты (маалокс, алмагель, тальцид, протаб, магалфил и другие) и алюмо-магниевые препараты с добавлением алгината (топалкан) [8,9,10,11]. Механизм действия этих препаратов на начальной стадии - адсорбция соляной кислоты и дальнейшая ее нейтрализация [12]. Отличительной особенностью невсасывающихся препаратов является длительный антисекреторный эффект - 2-3 часа, длительное буферирующее действие, то есть они не провоцируют синдром «кислотного рикошета».

Невсасывающиеся антациды являются безопасными, но и у них имеются побочные действия. Например, препараты, содержащие алюминий способствуют замедлению моторики толстого кишечника, а содержащие магний - усилению. Поэтому в распространенных антацидах используется смесь солей Mg2+ и А13+ [13].

К тому же продолжительное употребление основания магния и солей алюминия в завышенных дозах может служить причиной пониженной всасываемости фосфора с проистекающей гипофосфатемией и вторичной гипокальцемией с развитием слабости, парестезии, ломотой в костях, в крайних

о г

случаях судорог и остеомаляции. Хотя А1 из кишечника всасывается в незначительных дозах, но, тем не менее, при продолжительном употреблении

превышенных доз этих препаратов может развиваться энцефалопатия и почечная недостаточность [14].

Кроме того, препараты алюминия препятствуют всасыванию следующих лекарственных средств: холинолитиков, дигоксина, блокаторов Н2 -гистаминовых рецепторов, преднизолона, индометацина, сульфаниламидов, тетрациклина, изониазида, фосфатов и жирорастворимых витаминов [15].

Определяющим в нейтрализующих, адсорбириющих, обволакивающих, вяжущих и цитопротективных свойствах антацидных препаратов является природа катиона, входящего в состав действующего вещества (магний, кальций, алюминий). В отличие от антацидов, содержащих один компонент, препараты, состоящие из нескольких компонентов, обладают дополнительными свойствами в соответствии с составом. Например, препараты, содержащие алюминий (фосфалюгель, маалокс, алмагель, гелусил лак, тальцид и др.) вместе с нейтрализацией соляной кислоты в просвете желудка предохраняют слизистую оболочку пищевода и желудка от воздействия кислотно-пептического фактора [16]. Комбинированные антацидные препараты, содержащие алюминий в том числе, имеют многостороннее действие, включая нейтрализацию соляной кислоты и цитопротективное действие [17].

Оценивая эффект антацидов, учитывают их кислотонейтрализующую способность и буферирующее действие. Данный факт имеет большое значение: буферирующее действие - один из ключевых факторов терапевтической эффективности кислотонейтрализующих препаратов. Доказано, что антациды, благодаря адсорбции на слизистой желудка, способствуют длительному кислотонейтрализующему эффекту, проявляя буферное действие на уровне рН = (3-3,5) [19, 20].

Наименьшим буферирующим действием среди антацидов обладают средства на основе карбоната кальция. Чуть более длительным действием обладают препараты магния, еще более длительное действие имеют препараты фосфора [21].

Многие исследователи считают, что смеси гидроксидов магния и алюминия, карбонатов магния и кальция проявляют нейтрализующее действие, включающее уменьшение времени прохождения пищи через желудок [22,23].

1.2 Лечение заболеваний, вызванных повышенной кислотностью В современной медицине к лечению заболеваний, вызванных повышенной кислотностью, существует 2 подхода [7]:

1. Лекарственнаяя терапия - в случае обнаружения инфекции Helicobacter pylori {Hp).

2. Нейтрализация повышенной кислотности желудочного сока современными антацидными препаратами.

Следует сказать том, что связь между язвами слизистой желудка и Hp (>90 %) считалась исследователями тесной. Но последние международные исследования показали, что Hp вызывает 70-80% дуоденальных язв и около 5060% язв желудка. Данные факты говорят о том, что невозможно рассматривать патогенетические механизмы повреждения только с этой стороны, а комбинаторную терапию - как основу лечения этих повреждений [24].

Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки проистекают из дисбаланса «агрессии» и «защиты». Дисбаланс может быть следствием повышенной секреции или, наоборот, снижения резистентности слизистой [24].

Препараты, применяемые для угнетения кислотно-пептической агрессии, представлены 4 классами лекарственных средств:

- блокаторы Н2 - гистаминных рецепторов;

- блокаторы протонной помпы;

- антихолинергическими средствами;

- кислотонейтрализующие препараты.

Антацидные препараты в лечении язвенной болезни [25]:

1) основной препарат при небольшой кислотности желудочного сока;

2) вторая и третья стадии язвы при низкой степени рубцевания (стимулируют процессы регенерации в связи с фиксацией фактора роста);

3) четвертая стадия язвы - восстановление функции слизистой;

4) во время периода отмены Н2 - гистаминных рецепторов для избежания феномена «рикошета».

Считается важным, что при лечении рефлюкс-эзофагита, возникающего при действии избытка желчных кислот и лизолецитина, антацидные препараты играют главную роль как в лечении, так и в профилактике [22,26,27]. Препараты остальных 3-х групп имеют вспомогательное значение, в зависимости от симптомов. Невсасывающиеся алюмомагниевые препараты превалируют в лечении заболеваний, связанных с повышенной кислотностью и нарушением моторики кишечника (запор, послабление), так как препараты с преобладанием алюминия проявляют закрепляющее действие, и наоборот, препараты магния -послабляющим. Но в лечении панкреатитов и НПВП - гастропатий они не эффективны, так как обеспечение снижения желудочной секреции в течение суток антацидными препаратами затруднительно без передозировки с побочными эффектами [28,29,30].

Современные антациды характеризуются высокой кислотонейтрализующей способностью, способностью адсорбировать желчные кислоты, лизолецитин, пепсин, продолжительным буферирующим действием, высокой скоростью нейтрализации и хорошими вкусовыми показателями. Причем вероятность возникновения побочных эффектов - минимальна. Кроме того, все антацидные препараты обладают способностью связывания повреждающих слизистую оболочку агентов, стимулировать защитные факторы и процессы клеточной регенерации (таблица 1) [29].

Основным свойством в реализации лечебного эффекта антацидов является их кислотонейтрализующая способность (таблица 2) [22].

Таблица 1. Анализ состава и действия современных антацидов

Характеристика Магал-гидрат А1(ОН)3 МЕ(ОН)2 СаСОз МВС03 Смек-тит

Нейтрализация кислоты 3 2 3 3 4 2

Адсорбция кислоты 2 2 2 4 4 2

Адсорбция желчных кислот 4 4 2 1 0 4

Цитопротективн ый эффект 2 1 0 ? 0 1

Скорость нейтрализации 3 2 4 4 5 4

Буферирующее время Среднее Длитель -ное Среднее Короткое Очень короткое Длительное

Всасывание в кишечнике Низкое Низкое Низкое Низкое Высокое Низкое

Влияние на моторику Ускоренное Замедленное Ускоренное Не влияет Не влияет Замедленное

Примечание: О - эффект отсутствует;

2 - низкое действие;

3 - среднее действие;

4 - высокое действие;

5 - очень высокое действие.

При оценке кислотонейтрализующей способности антацидов, которая является базисной для их функциональности, было выявлено, что лечебный эффект наиболее выражен у антацидов, содержащих в составе катион

Аг . Его

присутствие обеспечивает проявление следующих свойств антацидов: длительное буферирующее воздействие, выраженный нейтрализующий, обволакивающий и цитопротективный эффекты.

Одна их самых важных характеристик алюминийсодержащих препаратов -цитопротективный эффект - складывается из двух механизмов:

1) адсорбция агентов, которые повреждают слизистую желудка (желчные кислоты, цитотоксины, лизолецитин);

2) активация защитного механизма (катализирование синтеза простагландинов и гликопротеинов, стимулирование секреции бикарбонатов и мукополисахаридной слизи).

Таблица 2. Состав и кислотонейтрализующая способность современных

антацидов

Препарат Состав, мг/5 мл Кислотонейтрализующая способность, мэкв/5 мл

Гидроксид алюминия Гидроксид магния Карбонат кальция Ионы натрия

Камалокс 225 200 250 1.2 18

Ди-гель 200 200 0 <5 18

Гелузил-М 300 200 0 1.2 15

Маалокс 175 199 0 1.4 13

Миланта 200 200 0 0.7 13

Гастал 450 300 0 — 12

Алудрокс 307 103 0 2.3 12

Вингель 180 160 0 — 10

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено значительное количество алюмомагниевых препаратов (таблица 3) [12].

Наболее яркими единицами алюмомагниевой группы невсасывающихся анатацидных препаратов являются - гастал, маалокс и алмагель. Представляют собой механическую смесь гидроксидов М^, и А1 [31]. Данный состав оптимален, высокая скорость нейтрализации гидроксида магния дополнена гидроксидом алюминия с низкой скорость нейтрализации, но длительным буферирующим действием. Также сбалансировано действие на моторику кишечника, так как присутсвие исключает возникновение запоров из-за действия гидроксида А1. Вкупе со всеми препаратами данной группы алмагель, гастал и маалокс проявляют адсорбирующее, обволакивающее и выраженное цитопротективное действие.

Таблица 3. Характеристики широко применяемых антацидов

Препарат Катион А13+ Дозировка Состав

Гастал, суспензия ОН 450 мг/5 мл 1,5 Мё(ОН)2

Гастал, таблетки ОН 450 мг/ табл 1,5 Мё(ОН)2

Маалокс, суспензия он 175 мг/ 5 мл 0,9 Мё(ОН)2

Маалокс, таблетки он 400 мг/ табл 1,0 Мё(ОН)2

Алмагель он 235 мг/ 10 мл 2,2 МЕ(ОН)2

Фосфалюгель р 11 г/ пак — пектин, агар

Гелусил он 260 мг/ табл 0,6 Мё(ОН)2

Гастралюгель он 560 мг/ табл — силикагель

Всасывание ионов алюминия и магния, содержащихся в Маалоксе и Алмагеле, происходит в незначительной мере в желудке и двенадцатиперстной кишке. Повышение уровня содержания данных ионов в сыворотке крови может быть у лиц с тяжелой почечной недостаточностью, которая исключает применение данных препаратов.

Гастал в таблетках представляет собой смесь просушенного геля гидроксида алюминия и карбоната натрия (450 мг) и гидроксида магния (300 мг) в одной таблетке. Использование таблетированной формы универсально: можно принимать как регулярно, в течение курса лечения, так и единоразово, например, при изжоге и диспепсии. Доказана хорошая переносимость препарата, не наблюдается побочных эффектов даже при передозировке.

В отдельную группу выделяют препараты, основой которых являются кристаллы основных хлоридов и сульфатов А1 и М^ в виде слоистых решеток. Такое строение способствует постепенному взаимодействию с НС1 и установлению рН на необходимом уровне: 3-5. Один их таких препаратов -Магалфил 800, относящийся к невсасывающимся антацидам. Данный препарат эффективно нейтрализует хлороводородную кислоту(~140 мэкв/сут), адсорбирует пепсин, желчные кислоты, лизолецитин, обладает защитным и регенеративным

эффектами [32]. Побочным эффектом может являться его послабляющее действие на моторику кишечника, которое развивается после применения данного препарата в больших дозах. Препарат представлен таблетированной формой, содержащей 800 мг Магалдрата.

Наступление быстрого лечебного эффекта, в том числе снятие болевого симптома и изжоги в результате приема антацидов per os, давно привлекает внимание исследователей и врачей. Это существенное преимущество антацидов, по сравнению с препаратами других классов, включая блокаторы Н2 -гистаминовых рецепторов и ингибиторов протонной помпы. Применение последних снижает образование кислоты в желудке, но на это требуется больше времени, кроме того, они стоят гораздо дороже.

Направленность действия антацидных препаратов - нейтрализация соляной кислоты, выделяемой париетальными клетками слизистой оболочки желудка [33]. При приеме антацидного препарата в терапевтической дозе рН желудочного сока устанавливается на уровне = 5 (происходит нейтрализация лишь избыточной кислотности желудочного сока). Если уровень кислотности снижается до 1,3 -2,3, то эти препараты взаимодействуют с 90 % желудочного сока, а при значении 3,3-99 % желудочного сока.

К преимуществам антацидных препаратов относится способность к связыванию роста эпителия и фиксирование его в областях язвенных дефектов, и стимулирование тем самым, клеточной пролиферации. Были созданы препараты, которые представлены смесью карбоната кальция и гидроксида магния. Недостаток таких препаратов - присутствие карбонат-иона стимулирует секрецию хлороводородной кислоты в желудке. Антациды, которые содержат карбонат кальция, взаимодействуя в желудке с хлороводордной кислотой, способствуют образованию большого количества углекислоты, приводящей к возникновению или увеличению метеоризма, а при существовании кардии и грыжи пищеводного отверстия в диафрагме - отрыжки [34].

Действие антацидов на париетальные клетки слизистой желудка влечет за собой стимуляцию выработки кислоты, которая связана с ощелачиванием верхнего отдела желудка, образованием гастрина, и, вероятно, простагландинов.

1.3 Слоистые двойные гидроксиды (СДГ), их структура

Слоистые двойные гидроксиды (СДГ) - это соединения, отвечающие составу и структуре: [Ме2+1_х Ме3+х(ОН)2][(Ап"1)х/п х шН20]. На сегодняшний день известны структуры, содержащие в качестве Ме2+: М§2+, Хп+, Ге2+, Со2+ и другие;

•) | Т I Т I Л I Л |

в качестве Ме : А1 , Ре , Сг , Мп и другие. Кроме вышеупомянутых металлов, слоистую структуру формируют двойные гидроксиды лития, циркония(1У), титана (IV), олова(1У), кремния(ГУ): [ЫЬх Ме3+х(ОН)2][(Ап-1)2х.1/п х тН20] (х>0,5), [Ме2+1.х Ме4+х(ОН)2] [(Ап"] )2х/п х тН20] [35,36,37,38,39]. Также могут формироваться замещенные слоистые гидроксиды, содержащие несколько катионов в степенях окисления +2 и (или) +3, например, [Ме| !_х_у Ме2 3+уМе3+х(ОН)2][(Ап')х/п х тН20] или [Ме2+,.х.у Ме, 3+хМе2 3+у(ОН)2][(Ап')(х+У)/п х тН20]. Для образования слоистой структуры радиусы металлов Ме и Ме должны отличаться не более, чем в 1,5 раза. Анионом (Ап") может являться почти любой анион или анионный комплекс [40,41]. Строение слоистых двойных гидроксидов - комплекс из положительно заряженных гидроксидных слоев (Ме2+1_х Ме3+х(ОН)2)х+ и анионов, находящихся между слоями. Помимо Ап~ в межслоевом пространстве могут присутствовать подвижные молекулы воды [43].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андреева, Татьяна Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ЛИТЕРАТУРЫ

1.Бельмер, С. В. Обзор методов оценки желудочной секреции. Кислотозависимые состояния у детей [Текст] / С. В. Бельмер, А. А. Коваленко ; под ред. акад. РАМН В. А. Таболина. - М., 1999. - 120 с.

2.Васильев, Ю. В. Н2 -блокаторы - «золотой стандарт» противоязвенной терапии [Текст] / Ю. В. Васильев // Клиническая фармакология и терапия. -1993.-№2.-С. 10-11.

3.Васильев, Ю. В. Современные антацидные препараты в гастроэнтерологической практике [Текст] / Ю. В. Васильев. - СПб. : Лечащий Врач, 2004. - 35 с.

4.Исаков, В. А. Ингибиторы протонного насоса [Текст] : их свойства и применение в гастроэнтерологии / В. А. Исаков. - М. : ИКЦ «Академкнига», 2001.-304 с.

5.Григорьев, П. Я. Рекомендации по диспансеризации больных с заболеваниями органов пищеварения в амублаторно-поликлинических учреждениях (подразделениях) Российской Федерации у врача-терапевта или врача-гастроэнтеролога [Текст] / П. Я. Григорьев, Э. П. Яковенко // Практикующий врач. - 2001. - № 1(9). - С. 2-14.

6.Гриневич, В. Б. Клинические и фармакоэкономические аспекты лечения периодической изжоги [Текст] / В. Б. Гриневич, О. А. Саблин // Consilium Medicum : Экстравыпуск. - 2004. - Т. 6, № 3. - С. 10-14.

7.Изучение фармакологической активности и безопасности препарата «Энтеросгель» [Текст] / Н. А. Горчакова [и др.]. - Минск : Национальный медицинский университет им. А. А. Богомольца, 1999. - 137 с.

8.Алгелдрат + Магния гидроксид [Текст] // Реестр лекарственных средств : энциклопедия лекарств / разраб. Г. Л. Вышковский ; гл. ред. Ю. Ф. Крылов. -9-е изд., перераб. и доп. - М. : РЛС-2002, 2002. - С.34-38.

9.Анатомо-Терапевтически-Химическая (АТХ) классификация. Антациды [Текст] // Реестр лекарственных средств : энциклопедия лекарств / разраб. Г. Л. Вышковский ; гл. ред. Ю. Ф. Крылов. - 9-е изд., перераб. и доп. - М. : РЛС-

2002, 2002. - С.27-29.

Ю.Охлобыстин, А. В. Современные возможности применения антацидных препаратов [Текст] / А. В. Охлобыстин // Российский медицинский журнал. -2002.-Т. 4, №2.-С. 8-11.

11 .Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения [Текст]. - М., 2002. - 40 с.

12.0 стандартах (протоколах) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения [Текст] : приказ МЗ РФ № 125 от 17.04.1998.-М., 1998.-40 с.

13.Губачев, Ю. М. Болезни системы пищеварения [Текст] / Ю. М. Губачев, В. И. Симаненков. - СПб. : Папирус, 2000. - 54 с.

Н.Харченко, Н. В. Исчерпали ли себя антациды? [Текст] / Н. В. Харченко, В. В. Черненко // Посольство медицины. - 2008. - № 3. - 47 с.

15.Математический анализ компьютерных рН-грамм верхних отделов желудочно-кишечного тракта [Текст] / Н. Я. Малькова-Хаимова [и др.] // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2004. - № 1/2. - С. 31-36.

16.Шевченко, Б. Ф. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [Текст] / Б. Ф. Шевченко ; Институт гастроэнтерологии АМН Украины ; Днепропетровский национальный университет. - Днепропетровск, 2003. - 89 с.

17.Abbas, А. К. Cellular and Molecular Immunology [Text] / A. K. Abbas, A. H. Lichtman. - 5-th edition. - Philadelphia : Saunders, 2005. - 562 p.

18.Барнашова, Г.С. Ферменты [Текст] / Г.С. Барнашова, P.E. Киселева, Н.В. Альба, Л.В. Кузьмичева. - Саранск : Изд-во Саранск, ун-та, 2003. - 84 с.

19.Бельмер, С. В. Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний. Антацидные препараты. Кислотозависимые состояния у детей [Текст] / С. В. Бельмер. - М. : Медицина, 1999. - 200 с.

20.Ильченко, А. А. Внутрижелудочная pH - метрия в оценке кислотонейтрализующей активности антацидов [Текст] / А. А. Ильченко, Э. Я. Селезнева // Российский гастроэнтерологический журнал. - 1999. - № 4. -

С. 45-60.

21.Гюлазян, Н. М. Индуцированный липополисахаридный апоптоз гранулоцитов периферической крови больных, перенесших сальмонеллезную инфекцию [Текст] / Н. М. Гюлазян, Т. К. Давтян, С. Г. Пак // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - № 8. - С. 25-28.

22.Бельмер, С. В. Антацидные препараты в современной клинической практике [Текст] / С. В. Бельмер, А. А. Коваленко, Г. В. Гасилина // Доктор. -2004. - № 4. - С. 19-22.

23.Ивашкин, В. Т. Избранные лекции по гастроэнтерологии [Текст] / В. Т. Ивашкин, А. А. Шептулин. - М. : Медпресс-информ, 2002. - 84 с.

24.06 утверждении временных протоколов обследования и лечения больных в системе здравоохранения Республики Беларусь. (1.4. с патологией органов пищеварения) [Текст] : приказ МЗ РБ № 24 от 15.02.2002. - Минск, 2002. - 40 с.

25.Стандарт медицинской помощи больным хроническим гастритом, дуоденитом, диспепсией [Текст] : приказ Минздравсоцразвития № 248 от

22.11.2004.-63 с.

26.Стандарт медицинской помощи больным с другими болезнями пищевода (Пищевод Барретта) [Текст] : приказ Минздравсоцразвития № 652 от

27.10.2005.-50 с.

27.Стандарт медицинской помощи больным язвой желудка и двенадцатиперстной кишки [Текст] : приказ Минздравсоцразвития № 241 от 22.11.2004.-57 с.

28.Рысс, Е. С. Вопросы современного лечения ГЭРБ [Текст] / Е. С. Рысс // Новости фармакотерапии - 2000. - № 7. - С. 32 - 36.

29.Справочник Видаль 1997 (лекарственные препараты) [Текст]. - М. : АстраФармСервис, 1997. - 1504 с. - ISBN 5-89892-017-Х.

30.Стандарт медицинской помощи больным гастроэзофагельным рефлексом [Текст] : приказ Минздравсоцразвития № 247 от 22.11.2004. - 50 с.

31.Капралов, Н. В. Эффективность Алмагеля Нео в комбинированной

терапии дуоденальных язв по результатам интрагастрального рН-мониторинга [Текст] / Н. В. Капралов, И. А. Шоломицкая, Л. В. Колтунчик // Сучасна гастроентеролопя. — 2004. — № 3. — С. 68—71.

32.Прохорова, Л. И. Гастроэзофагеальная болезнь у детей [Текст] / Л. И. Прохорова, А. Н. Давыдова. - Волгоград : ВолгГМУ, 2007. - 178 с.

33.Калинин, А. В. Язвенная болезнь [Текст] : от патогенеза к лечению / А. В. Калинин // Фарматека. - 2000. - № 9. - С. 64-73.

34.Белоусова, Е. А. Блокаторы Н2 - гистаминных рецепторов в гастроэтерологии [Текст] / Е. А. Белоусова // Гедеон Рихтер в СНГ. - 2000. -С. 14-17.

35.Ионно-ситовые катиониты для селективной сорбции лития [Текст] / В. В. Вольхин [и др] // Химия и технология неорганических сорбентов : межвуз. сб. науч. трудов. - Пермь, 1980. - С. 67.

36.Использование интеркаляционных соединений гидроксида алюминия для синтеза нанофазных систем [Текст] / В. П. Исупов [и др.] // Журнал структурной химии. - 1998. - Т. 12, № 8. - С. 454-459.

37.Harvey D. Modern analytical chemistry. USA. The McGraw-Hill Companies Inc., 2000. 798 p.

38.Serna, C. J. Lithium containing layered double hydroxides [Text] / C. J. Serna, J. L. Rendon, J. E. Iglesias // Clays Clay Miner. - 1982. - Vol. 10, № 2. - P. 180-186. 39.Sima, J. Photochemistry of iron(III) complexes [Text] / J. Sima, J. Makanova // Coord. Chem. Rev. - 1997. - Vol. 160. - P. 161-189.

40.0норин, С. А. Перманганиты щелочных металлов [Текст] / С. А. Онорин, В. В. Вольхин, М. В. Зильберман // Известия ВУЗов : химия и химическая технология. - 1976. - Т. 18, № 7. - С. 1025-1028.

41.РМЗ semiempirical electronic structure calculation of capped and uncapped CdS nanoparticles [Text] / J. Robles [et al.] // Nanostruct. Mater. - 1999. - Vol. 11, № 2. - P. 283-286.

42.Михайлов, И. Б. Клиническая фармакология [Текст] / И. Б. Михайлов. -СПб. : ФОЛИАНТ,2002. - 518 с.

43 .Калинин, Н. Ф. Гранулированные сульфидные сорбенты и их применение [Текст] / Н. Ф. Калинин // Химическая технология неорганических сорбентов : межвуз. сб. науч. трудов. - Пермь, 1980. - С. 112-114.

44.Нагорный, О. В. Синтез и анионообменные свойства гидроксидов металлов со структурой типа брусита и гидроталькита [Текст] : дис. ... канд. хим. наук / О. В. Нагорный. - Пермь, 2004. - 85 с.

45.Капустин, А. Е. Структура и основные свойства слоистых двойных гидроксидов [Текст] / А. Е. Капустин // Известия вузов : химия и химическая технология. - 1992. - Т. 35, вып. 7. - С. 40-43.

46.Киттель, Ч. Введение в физику твердого тела [Текст] / Ч. Киттель. - М. : Наука, 1978.-491 с.

47.Ракитин, Ю. В. Современная магнетохимия [Текст] / Ю. В. Ракитин, В. Т. Калинников. - СПб. : Наука, 1994. - 272 с.

48.Menzheres, L. Т. SolidState Interaction of Aluminium Hydroxide with Lithium Salts [Text] / L. T. Menzheres, N. P. Kotsupalo, E. V. Mamylova // J. Mater.Synth. Process. - 1999. - Vol.7, № 4. - P. 2396-244.

49.Абрамов, JI. А. Синтез и строение соединения Mg2Al(OH)6-0.5C03-H20 [Текст] / Л. А. Абрамов // Украинский химический журнал. - 1990. - Т. 56, № 7. - С. 778-780.

50.Кребс, Г. Основы кристаллохимии неорганических соединений [Текст] / Г. Кребс. - М. : Мир, 1971. - 304 с.

51 .Наран-Сабо, И. Неорганическая кристаллохимия [Текст] / И. Наран-Сабо ; пер. с венг. А. Т. Кочкина. - Будапешт : Изд-во АН Венгрии, 1969. - 504 с.

52.Кристаллическая структура нового минерала из группы гидроталькита-манассеита Al2Mg4(0H)i2(C03)3H20 [Текст] / А. В. Аракчеева [и др.] // Кристаллография. - 1996. - Т. 41, № 6. - С. 1024-1034.

53.Урусов, В. С. Теоретическая кристаллохимия [Текст] / В. С. Урусов. - М. : Изд- во МГУ, 1987. - 275 с.

54.Cationic and anionic substitution in layered double hydroxides as a way for the preparation of nanocomposite materials [Text] / A. V. Lukashin [et al.] // NATO

Sei. Ser. II. - 2001. - Vol. 18. - P. 228-235.

55.Бырько, В. M. Дитиокарбаматы [Текст] / В. М. Бырько. - М. : Наука, 1984. - 342 с.

56.Виноградов, А. П. Проблема изоморфных замещений атомов в кристаллах [Текст] / А. П. Виноградов. - М. : Наука, 1979.

57.Влияние условий синтеза на структуру слоистых двойных гидроксидов [Текст] / А. В. Лукашин [и др.] // Доклады Академии Наук. - 1999. - Т. 364, № 1.-С. 77-79.

58.Lukashin, А. V. Use of layered double hydroxides as a new route to prepare nanocomposite materials with controlled nanostructures [Text] / A. V. Lukashin, Y. D. Tretyakov // Proc. IV Steinfurter-Keramic-Seminar, Dec. 6-9, Steinfurt, Germany. 2000. - Steinfurt, 2000. - P. 25.

59.Mingyuan, G. A. O. Exciton-phonon coupling in PbS quantum dots [Text] / G. A. O. Mingyuan, Y. Yang, A. I. Xicheng //J. Chem. Soc. Faraday Trans. - 1995. -Vol.91.-P. 4121-4135.

60.Тарасов, К. А. Термическое разложение на воздухе интеркаляционных соединений гидроксида алюминия с комплексами ЭДТА переходных металлов [Текст] / К. А.Тарасов, В. П. Исупов, Л. Э. Чупахина // Журнал неорганической химии. - 2000. - Т. 45, № 11. - С. 1804- 1810.

61.Уэллс, А. Структурная неорганическая химия [Текст] : в 3 т. / А. Уэллс. -М. : Мир, 1987.

62.Фридрихсберг, Д. А. Курс коллоидной химии [Текст] / Д. А.Фридрихсберг. - Л. : Химия, 1984. - 368 с.

63.Коваленко, А. С. Мезопористые молекулярные сита и нанопериодичные материалы / [Текст] / А. С. Коваленко, В. Г. Ильин, О. П. Филиппов // Теоретическая и экспериментальная химия. - 1997. - Т. 33, № 5. - С. 322-337.

64.Химия и химическая технология [Текст] / А. М. Андрианов [и др.] // Радиохимия -1977. - № 19. - С. 784-786.

65.Коттон, Ф. Современная неорганическая химия [Текст] : в 3-х ч. / Ф. Коттон, Дж. Уилкинсон. - М. : Мир, 1989.

66.Брагинский, Г. И. Технология магнитных лент [Текст] / Г. И Брагинский, Е. Н.Тимофеев. - Л. : Наука, 1987. - 314 с.

67.Вольхин, В. В. Селективные неорганические сорбенты и их применение Химия и технология неорганических сорбентов [Текст] / В. В. Вольхин // Химия и технология неорганических сорбентов : межвуз. сб. науч. трудов. -Пермь, 1980. - С. 3.

68.Физическая гидродинамика : сб. науч. тр. / Донец, гос. ун-т ; отв. ред. И. Л. Повх. - Донецк : ДонГУ, 1990. - 171 с.

69.Фролов, Ю. Г. Курс коллоидной химии [Текст] / Ю. Г.Фролов. - М. : Химия, 1989. - 463 с.

70.Вольхин, В. В. Химия и химическая технология [Текст] / В. В. Вольхин, Г. В. Леонтьева, С. А. Онорин // Известия вузов. - 1974. - № 17. - С. 695-698.

71.Галкина, В. П. Исследование процессов химических производств [Текст] /

B. П. Галкина // Сборник научных трудов 1111И. - Пермь : ППИ. - 1971. - № 93.-С. 85-89

72.Хуснутдинов, В. Р. Механохимический синтез гидро-карбонатной формы слоистых гидроксидов магния-алюминия [Текст] / В. Р. Хуснутдинов, В. П. Исупов // Неорганические материалы. - 2008. - Т. 44, № 3. - С. 315-319.

73.Лиття, Л. Инфракрасные спектры адсорбированных молекул [Текст] / Л. Лиття. - М. : Мир, 1969. - 514 с.

74.Cavani, F. Hydrotalcite - Type Anionic Clays : Reparation, Properties and Applications [Text] / F. Cavani, F. Trifiro, A. Vaccari // Catal. Today. - 1991. -Vol. 11, №2. - P. 173-301.

75.Новоселецкая, О. В. Синтез и физико-химические свойства магний-алюминиевого сорбента со структурой гидроталькита [Текст] : автореф. дис. ... канд. хим. наук : 02.00.01 / О. В. Новоселецкая ; Кубан. гос. ун-т. -Краснодар, 2007. - 24 с.

76.Кристаллография, рентгенография и электронная микроскопия [Текст] / Я.

C. Уманский [и др.]. - М. : Металлургия, 1982. - 632 с.

77.Qiu, L. Struktural Characterization and Thermal Propertis of Exofoliated

Polystyrene ZnAl Layered Double Hydroxide Nanocomposites Prepared Via Solution Intercalation [Text] / L. Qiu, W. Chen, B. Qu // Polym. Degrad. Stab. -2005. - № 87. - P. 433-440.

78.Синтез функциональных наноматериалов с использованием слоистых двойных гидроксидов [Текст] / А. В. Лукашин [и др.] // Нелинейные процессы и проблемы самоорганизации в современном материаловедении : тез. II Всерос. семинара. - Воронеж, 1999. - С. 71.

79.Kalinkova G. N. Infrared spectroscopy in pharmacy // Vibrational Spectroscopy. 1999. Vol. 19. №2. P. 307-320.

80.Солдатов, В. С. Кинетика обмена хлорида на органические анионы на сильноосновном волокнистом ионите Фибан А-1 [Текст] / В. С. Солдатов,

81 .Investigation of anion exchange in intercalated layered double hydroxides [Text] / A. V. Lukashin [et al.] // Proc. 2000 MRS Spring Meeting, Apr. 24-28, San Francisco, USA. 2000. - San Francisco, 2000. - P. 422.

82.Мишин, Д. Д. Магнитные материалы [Текст] / Д. Д. Мишин. - М. : Высшая школа, 1991.-278 с.

83.The use of intercalation compounds of aluminium hydroxide for the preparation of nanoscale systems. [Text] / V. P. Isupov [et al.] // Solid State Ion. - 1997. -Vol.101.-P. 265-270.

84.Basile, F. Synthesis and thermal evolution of hydrotalcite-type compounds containing noble metals [Text] / F. Basile, G. Fornasari, M. Gazzano, A. Vaccari // Appl. Clay Sci. - 2000. - Vol. 16, № 3-4. - P. 185-200.

85.Auerbach, S. Handbook of Layered Materialis [Text] / ed. by S. Auerbach, K. Corrado, P. Dutta. - N.Y. : Marel Dekker, 2004. - 650 p.

86.Модифицрованная двуокись титана как сорбент для поглощения следовых количеств железа из карбонатных растворов [Текст] / Н. Б. Ходяшев [и др.] // Химия и технология неорганических сорбентов : межвуз. сб. науч. трудов. -Пермь, 1980. - С. 82-85.

87.Room temperature optical gain in sol-gel derived CdS quantum dots [Text] / J. Butty [et al.] // Appl. Phys. Lett. - 1996. - Vol.69, № 21. - P. 3224-3226.

88.Сухарев, Ю. И. Неорганические сорбенты, селективные к селену и теллуру [Текст] / Ю. И. Сухарев, А. И. Волович // Химия и технология неорганических сорбентов : межвуз. сб. науч. трудов. - Пермь, 1980 - С. 40-46

89.Морохов, И. Д. Ультрадисперсные металлические среды [Текст] / И. Д. Морохов, JI. И. Трусов, С. П.Чижик. - М. : Атомиздат, 1977. - 280 с.

90.Патент на изобретение №: 2155710. US, МПК: С01В, C01F. Синтетический мейкснеритный продукт (варианты) и способ его изготовления / Патентообладатель: Алюминиум компани оф Америка (US), Эдвард С. Мартин (US), Алан Пирсон (US). Дата публикации: 10.09 2000. Начало действия патента: .06.01.1995.

91. Суздалев, И. П. Нанокластеры и нанокластерные системы [Текст] / И. П. Суздалев, П. И. Суздалев // Успехи Химии. - 2001. - Т. 70, № 3. - С. 203-240.

92.The effect of surface modification on femtosecond optical Kerr effect of PBS nanoparticles [Text] /X. C. Ai [et al.] // Mater. Lett. - 1999. - Vol.38, № 2. - P. 131135.

92.Адамсон, А. Физическая химия поверхностей [Текст] / А. Адамсон. - М. : Мир, 1979. - 568 с.

93.Synthesis of MS/LDH (М = Pb, Cd, Zn) nanocomposites using layered double hydroxides as nanoreactors [Text] / A. V. Lukashin [et al.] // Proc. 2000 MRS Fall Meeting, Nov. 27 Dec. 1, Boston, USA. 2000. - Boston, 2000. - P. 236-237.

94.Андриевский, P. А. Размерный эффект в нанокристаллических материалах [Текст] : механические и физические свойства / Р. А. Андриевский, А. М. Глезер // Физика металлов и металловедение. - 2000. - Т. 89, № 1. - С. 91-112.

95.Андриевский, Р. А. Размерный эффект в нанокристаллических материалах [Текст] : структурные характеристики, термодинамика, фазовые равновесия и транспортный феномен / Р. А. Андриевский, А. М. Глезер // Физика металлов и металловедение. - 1999. - Т. 88, № 1. - С. 50-73.

96.Исследование процессов формирования слоистой структуры в процессе кристаллизации слоистых двойных гидроксидов [Текст] / А. А. Елисеев [и др.] // Вестник ВГТУ. Сер. Материаловедение. - 2000. - Т. 18. - С. 6-10.

97.Синтез и термическое разложение интеркаляционных соединений гидроксида алюминия [Текст] / В. П. Исупов [и др.] // Журнал неорганической химии. - 1995. - Т. 40, № 1. - С. 22-26.

98.Layered double hydroxides as a new precursor for preparing nanostructured materials [Text] / A. V. Lukashin [et al.] // Proc. VII Europ. Conf. on Solid State Chem., Sept. 15-18, 1999. - Madrid, 1999. - P. 62.

99.Фармацевтический анализ (Серия «Проблемы аналитической химии»): Монография. - М. АГРАМАК-МЕДИА, 2013. - 778 с.

100. Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции: Метод, рекоментации. - М., 2009. - 68 с.

101.Карташова, О. Я. Моделирование патологических процессов в печени [Текст] / О. Я. Карташова // Основы гепатологии. - Рига, 1975. - С. 84-86.

102.Долгушин, И. И. Нейтрофилы и гомеостаз [Текст] / И. И. Долгушин, О. В. Бухарин. - Екатеринбург : УрО РАН, 2001. - 284 с.

103 .Лазарева, Д. Н. Стимуляторы иммунитета [Текст] / Д. Н. Лазарева. - М. : Медицина, 1985. - 423 с.

104.Славинский, А. А. Цитоплазматическая зернистость нейтрофильных лейкоцитов [Текст] / А. А. Славинский // Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. -№ 3. - С. 39-43.

105.Densen, P. Granulocytic phagocytes [Text] / Р. Densen, W. R. Clark, W. M. Nauseff// Infectious Deseases. - 5th ed. - 1995. - P. 78-101.

106. Шубич, M. Г. Щелочная фосфатаза лейкоцитов в норме и патологии [Текст] / М. Г. Шубич, Б. С. Нагоев. - М. : Медицина, 1980. - 224 с.

107. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст] / Р.У. Хабриев. - М. : Медицина, 2005. - 832 с.

108.Фрейдлин, И. С. Иммунная система и ее дефекты [Текст] / И. С. Фрейд-лин. - СПб. : НТФФ «Полисен», 1998. - 111 с.

109.Маянский, А. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге [Текст] / А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский. - Новосибирск : Наука, 1989. - 344 с.

110.Almeda, R. P. Complementary DNA sequence of human neutrophils azurocidin, an antibiotic with extensive homology to serine proteases [Text] / R. P. Almeda, M. Melchior, D. Campanelli // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1991. -Vol. 177. - P. 688-695.

111.Goldsby, R. Kuby Immunology [Text] / R. Goldsby, T. Kindt, B. Osborne. -5th ed. - N.Y. : W H Freeman and Company, 2000. - 670 p.

112.Elison, R. T. Killing of gramnegative bacteria by lactoferrin and lysozime [Text] / R. T. Elison, T. G. Gich // J.Clin. Invest. - 1991. - Vol. 88. - P. 1080-1084.

113.Klebanoff, S. J. Myeloperoxidess. Oscurence and biological function [Text] / S. J. Klebanoff // Deroxidases in Chemistry and Biology. Boca raton, FL. - 1991. - P. 1-36. 114.Smolen, J. E. Function of neutrophils [Text] / J. E. Smolen, L. A. Boxer // Williams Hematology. - 5th ed. - 1995. - P. 779-798.

115.Истаманова, Т. С. Функциональная гематология [Текст] / Т. С. Истамано-ва, В. А. Алмазов, С. В. Канаев. - JI. : Медицина, 1973. - 310 с. 116.Sohnie, P. G. Antimicrobial activity of an abundant calcium-binding protein in the cytoplasm of human neutrophils [Text] / P. G. Sohnie, C. Collins-Lech, S. H. Weissner//J. Infect. Dis. - 1991. - Vol. 163. - P. 187-196.

117.Territo, M. C. Monocyte-hemotactic activity of defensins from human neutrophils [Text] / M. C. Territo, T. Ganz, M. E. Selsted // J. Clin. Invest. - 1989. -Vol. 84.-P. 2017-2019.

118.Weersink, A. J. L. Human granulocytes express a 55-kDa lipopolisaccharidebuilding protein on the cell surface that is indentical to the bacteridal/permeability increasing protein [Text] / A. J. L. Weersink, К. P. M. van. Kessel, M. E. van den Tol // J. Immunol. - 1993. - Vol. 150. - P. 253-263.

119.Пигаревский, В. E. Зернистые лейкоциты и их свойства [Текст] / В. Е. Пигаревский. - М. : Медицина, 1978. - 128 с.

120.Морозова, В. Т. Клиническое значение гематологических исследований [Текст] / В. Т. Морозова // Клиническая лабораторная диагностика. - 1993. -№ 1. - С. 24-30.

121.0fek, I. Lectinophagocytosis. A molecular mechanisms of recognition

between cell surface sugars and lectins in the phagocytosis of bacteria [Text] / I. Ofek, N. Sharon // Infect. Immun. - 1998. - Vol. 556. - P. 539-547.

122.Бахов, H. И. Механизмы защиты организма от вирусных инфекций [Текст] : нейтрофильные лейкоциты / Н. И. Бахов, Ю. Ф. Майчук, А. Ф. Корнев // Успехи современной биологии. - 2000. - Т. 120, № 1. - С. 23-35.

123.Маянский, А. Н. Реактивность нейтрофила [Текст] / А. Н. Маянский, А. Н. Галлиулин. - Казань, 1984. - 158 с.

124.Weiss, J. Human bacteridal/permeability increasing protein and recombinant NH-terminal fragment cause killing of serum resistant Gramnegative bacteria in whole blood and inhibit tumor necrosis factor release induced by the bacteria [Text] / J. Weiss, P. Elsbach, C. Shu // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 90. - P. 1122-1130.

125.Zanetti, M. The cDNA of the neutrophils antibiotic Bac5 predicts a prosequynce homologous to a systeine proteinase inhibitor that is common to other neutrophils antibiotics [Text] / M. Zanetti, G. Del Sal, P. Storici // S. Biol. Chem. -1993.-Vol. 268.-P. 522-526.

126.Бухарин, О. В. Лизоцим и его роль в биологии и медицине [Текст] / О. В. Бухарин, П. В. Васильев. - Томск : Изд-во Томск, ун-та, 1974. - 207 с. 127.Storici, P. Dequence analisis of an antibiotic dodecapeptive from neutrophils [Text] / P. Storici, G. Del Sal, C. Schneider // FEBS Lett. - 1992. - Vol. 314. - P. 187.

128.Selsted, M. E. Indolicidin, a novel bactericidal tridecapeptide amide from neutrophils [Text] / M. E. Selsted, M. J. Novothy, W. L. Morris // J. Biol. Chem. -1992. - Vol. 267. - P. 4292-4295.

129.Perretti, M. Annexin I is stored within gelatinize granules of human neutrophils and mobilized on the cell surface upon adhesion but not phagocytosis [Text] / M. Perretti, H. Christian, S. K. Wheller // Cell Biol. Int. - 2000. - Vol. 24, №3.-P. 163-174.

130.Babior, В. M. Oxidants from phagocytes agents of defense and destruction [Text] / В. M. Babior //Blood. - 1984. - Vol. 5. - P. 959-966.

131.Britigan, В. E. Do human neutrophils make hydroxyl radical? Determination

of free radicals generated by human neutrophils activated with a soluble or particulate stimulus using electron paramagnetic resonance spectrometry [Text] / В. E. Britigan, G. M. Rosen, Y. Chain // J. Biol. Chem. - 1986. - Vol. 10. - P. 4426-4431.

132.Pool, J. Amino acid sequence of CAP37, of human neutrophils granulederived antibacterial and monocyte-specificchemotactic glycoprotein structurally similar to neutrophils elastase [Text] / J. Pool, H. A. Pereira, N. M. Martin // FEBS Lett. -1990. - Vol. 272. - P. 200-204.

133.Гаврилов, О. К. Клетки костного мозга и периферической крови [Текст] / О. К'. Гаврилов, Г. И. Козинец, Н. Б. Черняк. - М. : Медицина, 1985. - 286 с.

134. Козинец, Г. И. Клетки периферической крови и экологические факторы [Текст] / Г. И. Козинец, Д. Ф. Каюмова // Клиническая лабораторная диагностика. - 1993.-№ 1.-С. 14-20.

135.Калиф, Я. Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении [Текст] / Я. Я. Калиф // Врачебное дело. - 1941. - № 1. - С. 3133.

136.Пат. 2275331 Российская Федерация, МГЖ C01F 7/16 (2006/01). Гидратированный гидроксоалюминат формулы Mg6Al2(0H)i8,4H20 и способ его получения [Текст] / Галимов Г.Г.; заявитель и патентообладатель Галимов Г.Г. - №2004102326/15; заявл. 27.01.2004; опубл. 10.07.2006, Бюл. 12 (I ч.). - 4 с.

137.Пат. 2359913 Российская Федерация, МПК C01F 7/16 (2006/1). Вещество на основе гидроксоалюмината магния, содержащее соосажденный гидроксид алюминия, и способ его получения [Текст] / Галимов Г.Г., Петровичев М.А.; заявитель (ли) и патентообладатель(ли) Галимов Г.Г., Петровичев М.А. -№2008104908/15; заявл. 08.02.2008; опубл. 27.06.2009, Бюл. 18 (I ч.). - 5 с.

138.Лурье, Ю. Ю. Справочник по аналитической химии [Текст] / Ю. Ю. Лурье. - М.: Химия, 1979. - 480 с.

139. The United States Pharmacopeia / 30th revision. National formular 25th edition (USP30-NF25), 2007.

140.Хейкер, Д.М. Рентгеновская дифрактометрия. [Текст] / Д.М Хейкер, Л.С.Зевин. - Москва : ГИФМЛД963. - 216 с.

141.PDF. Joint Committee on Powder Diffraction Standards [Text] //Amer. Soc. for Testing Materials (ASTM). - Swarhmore.Pennsylvaia. - 1999. - P. 134-145.

142. Государственная Фармакопея Российской Федерации [Текст] / М.: «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», XII издание (1 и 2 части). - 2008. - 704 с.

143.Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа [Текст] / МЗ СССР; 11-е изд., доп. М.: Медицина. - 1987. - 336 с.

144.Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие [Текст] / В.Г. Беликов // М.: МЕДпресс-информ, 4-е изд., перераб. и доп. - 2007.- 624 с.

145.Ricolleau, С. Correlation between structural and optical properties of PbS nanocrystals [Text] / C. Ricolleau [et al.] // J. Cryst. Growth. - 1996. - Vol. 166, № 1/4.-P. 769-773.

146.Структура аморфных гидрогелей Al (III) [Текст] / Т. А. Кригер [и др.] // Известия СО АН СССР. Сер. Химические науки. - 1979. - № 7. - С. 126-132.

147.Layered double hydroxides as two-dimensional solid state nanoreactors [Text] / A. V. Lukashin [et al.] // Proc. VIII Europ. Conf. on Solid State Chem., Jul. 3 8, Oslo, Norway. 2001. - Oslo, 2001. - P. 21.

148.Preparation of Ni and Fe nanoparticles with tailor-made morphology using intercalated layered double hydroxides [Text] / A. A. Vertegel [et al.] // Proc. 2000 MRS Fall Meeting, Nov. 27 Dec. 1, Boston, USA. 2000. - Boston, 2000. -P. 56.

149.Сумм, Б. Д. Объекты и методы коллоидной химии в нанохимии / [Текст] / Б. Д. Сумм, Н. И. Иванова // Успехи химии. - 2000. - Т. 69, № 11. - С. 9951008.

150.Помогайло, А. Д. Наночастицы металлов в полимерах [Текст] / А. Д. Помогайло, А. С. Розенберг, И. Е. Уфлянд. - М. : Химия, 2000. - 672 с.

151.British Pharmacopoeia 2009. London: Н.М. - Stationary Office, 2009.

152.European Pharmacopoeia, 5th edition. European Department for the Quality of Medicines. - Strasbourg, France, 2005.

153.Шелыгин, К.В. Использование лабораторных животных в токсикологическом эксперименте (методические рекомендации) [Текст] /К.В. Шелыгин, И. А. Кирпич, В.Я. Леонтьев, А.Г. Соловьев ; Северный государственный медицинский университет. - Архангельск, 2002. - 13 с.

154.Приказ Минздравсоцразвития РФ № 708н «Об утверждении правил лабораторной практики» [Текст] : 2010. - 10 с.

155.Руководство для предприятий фармацевтической промышленности / методические рекомендации. М.: Издательство «Спорт и культура - 2000». -2007. - 192 с.

156.Государственный стандарт Российской Федерации. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002.

157. Арзамасцев А.П., Садчиков Н.П., Харитонов Ю.Я. Валидация аналитических методов [Текст] //Фармация. - 2006. -№ 4. С.3-6.

15 8. Арзамасцев А.П., Садчиков Н.П., Харитонов Ю.Я. Валидация фармакопейных методов (проект общей фармакопейной статьи) [Текст] //Ведомости научного центра экспертизы государственного контроля лекарственных средств. - МЗ РФ, 2001. - №1. - С.28-29.

159.The United States Pharmacopeia/The Nacional Formular XXVII [Text] /19. -2004. - P.2622-2625.

160.Validation of Analytical Procedures: Methodology [Text] / Recommended for Adoption at. Step 4 of the ICN Process on 6 November 1996 by the ICN Steering Committee.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ СТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Регистрационное удостоверение №_

Дата регистрации «_»_20_г.

Закрытое акционерное общество «Река-Фарм»

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ

_(помер)

Гидроксоалюминат магния ©_

Гидроксоалюминат магния_

Фармацевтическая субстанция_

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ ЗАО «Река-Фарм» - Россия

ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА) ЗАО «Река-Фарм» - Россия

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ (ПОТРЕБИТЕЛЬСКАЯ) УПАКОВКА) ЗАО «Река-Фарм» - Россия

ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЗАО «Река-Фарм» - Россия

СПЕЦИФИКАЦИЯ ГИДРОКСОАЛЮМИНАТ МАГНИЯ ©

фармацевтическая субстанция _ЗАО «Река-Фарм», Россия_

Показатели Методы Нормы

1 2 3

Описание Органолептический Белый кристаллический порошок

Растворимость ГФ XII Практически не растворим в воде

Подлинность Магний-ион Алюминий-ион Качественная реакция (реактив - эриохром черный Т) Качественная реакция (с реактивом Морина) Изменение окраски раствора от сине-фиолетового к розово-фиолетовому Раствор флюоресцирует зеленым цветом

Кислотонейтрализующая способность Титриметрия Должна составлять не менее 6,9 ммоль 0,1 М НС1 на 1 г ГАМ

Содержание примесей: Тяжелые металлы Хлориды ГФХП ГФХП Не более 0,001 % Не более 0,75%

Потеря в массе при высушивании ГФХП Не более 0,5 %

Количественное определение Магний-ион Алюминий-ион Титриметрия Титриметрия От 237 мг до 252 мг в 1 г субстанции От 88 мг до 93 мг в 1 г субстанции

Микробиологическая чистота ГФХП Категория ЗА

Упаковка Упаковка должна быть влагонепроницаемой

Маркировка В соответствии с НТД

Хранение В сухом месте, при температуре не выше 25°С

Срок годности 3 года

Химическое название: Гидроксоалюминат магния О. Структурная фopмyлa:Mg6Al2(OH)l8x4,5H20 Молекулярная масса: 586,9

Субстанция содержит Гидроксоалюмината магния не менее 99,2%. Описание. Белый кристаллический порошок.

Растворимость. Субстанция практически нерастворима в воде (ГФ XII, часть

1,с. 92).

Подлинность.

а) Магний-ион.

Приготовление аммиачного буферного раствора (рН 10): 5,4 г аммония хлорида растворяют в 20 мл воды, приливают 35,0 мл 17,5 % раствора аммиака и доводят объем раствора водой до 100,0 мл

Процедура: к 2 мл аммиачного буферного раствора прибавляют 2 мл триэтаноламина, 2-3 капли раствора Эриохрома черного Т и несколько капель испытуемого раствора А, приготовленного по методике, описанной в разделе «Количественное определение».

Наблюдается изменение цвета раствора от сине-фиолетового к розово-фиолетовому.

б) Алюминий-ион.

Приготовление 0,1 % раствора реактива Морина: В мерной колбе вместимостью 100 мл растворяют 0,1 г реактива Morin Merck (кат. 6098) в метиловом спирте, доводят объем до метки.

Процедура: к 2 мл испытуемого раствора А, приготовленного по методике, описанной в разделе «Количественное определение», прибавляют 2 мл 2 М раствора натрия ацетата и 2 мл 0,1 % раствора реактива Морина. Полученный раствор флюоресцирует зеленым цветом.

Кнслотонейтрализующая способность. Точную навеску ГАМ - 0,5 г заливают избытком 0,1 н соляной кислоты (50 мл) и нагревают до спокойного кипения в течение 20 минут с целью удаления углекислого газа в реакционной среде. Затем охлаждают раствор до комнатной температуры, добавляют 2 капли индикатора фенолфталеина. Титруют 0,1 н раствором гидроксида натрия.

у ■ N -V • N

— НС! 1У на г ШОН ЫаОН

т

где УНс1 - объем хлороводородной кислоты, прилитой к навеске препарата, мл;

Ынс1 - молярная концентрация эквивалента хлороводородной кислоты, мгхэкв/мл;

^шон - объем гидроксида натрия, затраченное для титрования избытка кислоты, мл;

^аон - молярная концентрация эквивалента гидроксида натрия, мгхэкв/мл; т - масса навески антацидного препарата, г.

Кислотонейтрализующая способность должна составлять не менее 6,9 ммоль

0.1 МНС1 на 1 г.

Содержание примесей.

Тяжелые металлы.

Для определения тяжелых металлов 1 г образцов ГАМ растворяли в 10 мл концентрированной азотной кислоты, переносили данный раствор в мерную колбу объемом 50 мл и доводили до метки деионизированной водой, осторожно перемешивали, нагревали на водяной бане до полного растворения навески препарата. Охлаждали до комнатной температуры (раствор Д).

10 мл раствора Д должны выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции; ГФ XII, часть 1, с. 121). Потеря в массе при высушивании.

Около 1 г субстанции (точная навеска) сушат при 105-110 °С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 % (ГФ XI, вып.

1, с 176).

Количественное определение. Около 0,2 г (точная навеска) субстанции помещают в коническую колбу на 100 мл, добавляют 50 мл воды

и 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, осторожно перемешивают, нагревают на водяной бане до полного растворения навески препарата, охлаждают до комнатной температуры, количественно переносят в мерную колбу вместимостью 200 мл, доводят водой до метки и перемешивают (раствор А).

В другую мерную колбу вместимостью 200 мл вносят 50 мл воды, 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, перемешивают, нагревают на водяной бане, охлаждают до комнатной температуры, доводят водой до метки (раствор Б).

Определение содержания магний-иона.

10 мл раствора А помещают в коническую колбу вместимостью 500 мл, добавляют 130 мл воды, нейтрализуют 10 % раствором аммиака до изменения окраски бумаги "конго" в красный цвет. К полученному раствору добавляют 40 мл 20 % раствора триэтаноламина, 20 мл аммиачного буферного раствора (рН 10) и 0,2 г индикаторной смеси эриохрома черного Т (1:100). Титруют 0,05 М раствором натрия эдетата до синего окрашивания раствора.

Параллельно проводят контрольный опыт с 10 мл раствора Б.

1 мл 0,05 М раствора натрия эдетата соответствует 0,001215 г магния.

Содержание магния (ХМё) в 1 грамме субстанции рассчитывали по формуле:

_ (У-Ук)-КП -0,001215-200-1000 я-10

где

Ук - объём 0,05 М раствора натрия эдетата, израсходованный на титрование контрольного раствора, мл;

V - объём 0,05 М раствора натрия эдетата, израсходованный на титрование раствора исследуемого препарата, мл;

Кп - коэффициент поправки 0,05 М раствора натрия эдетата

0,001215 - количество г магний-иона, соответствующее 1 мл 0,05 М раствора натрия эдетата, г/мл;

а - навеска препарата, г;

200 - объём мерной колбы, мл;

10 - объём раствора препарата, мл;

1000 - перевод в миллиграммы.

Содержание магний-иона в 1 грамме субстанции должно составлять от 237 мг до 252 мг.

Определение содержания алюминий-иона.

50 мл раствора А помещают в коническую колбу вместимостью 500 мл, добавляют 10 мл 0,05 М раствора натрия эдетата, 80 мл воды, 1-2 капли метилового оранжевого и нейтрализуют раствор 10 % раствором аммиака до жёлтого окрашивания. В полученный раствор добавляют 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты до розового окрашивания. Кипятят в течение 5 минут, охлаждают до комнатной температуры. К полученному раствору добавляют 20 мл ацетатного буферного раствора рН 6,0 (по ГФ XII изд.) и несколько капель 0,1% водного раствора ксиленолового оранжевого.

Титруют 0,05 М раствором цинка сульфата от лимонно-жёлтого до розово-фиолетового оттенка раствора.

Параллельно проводят контрольный опыт с 50 мл раствора Б.

1 мл 0,05 М раствора натрия эдетата соответствует 0,001349 г алюминия.

Содержание алюминия (ХА() в 1 грамме субстанции рассчитывали по формуле:

•КП -0,001349-200-1-1000

—а—?- где

а-50

Ук - объём 0,05 М раствора цинка сульфата, израсходованный на титрование контрольного раствора, мл;

V - объём 0,05 М раствора цинка сульфата, израсходованный на титрование раствора исследуемого препарата, мл;

Кп - коэффициент поправки 0,05 М раствора цинка сульфата

(у,-у)

а - навеска препарата, г;

200 - объём мерной колбы, мл;

50 - объём раствора препарата, взятый для анализа, мл;

1000 - перевод в миллиграммы.

Содержание алюминий-иона в одном грамме субстанции должно составлять от 88 мг до 93 мг.

Примечание.

Приготовление ацетатного буферного раствора рН 6.0:

100 г аммония ацетата растворяют в 300 мл воды, приливают 4,1

мл уксусной кислоты ледяной. Если необходимо, доводят рН до

6,0 с помощью 17,5 % раствора аммиака или уксусной кислоты

разведенной 30 % и доводят объем раствора водой до 500,0 мл.

Приготовление аммиачного буферного раствора рН 10:

5,4 г аммония хлорида растворяют в 20 мл воды, приливают 35,0

мл 17,5 % раствора аммиака и доводят объем раствора водой до

100,0 мл

Приготовление раствора железоаммониевых квасцов: 30 г железоаммониевых квасцов растворить в 100 мл воды, добавить р-р разведенной (16%) азотной кислоты до перехода коричневой окраски в желтовато-зеленую.

Микробиологическая чистота. Определение проводят в соответствии с требованиями ГФ XII, часть 1 (категория ЗА).

Упаковка. По 10 и по 25 кг в полипропиленовые пакеты по ГОСТ 30090-93 с полиэтиленовым вкладышем по ГОСТ 17811-78. Одну этикетку из бумаги этикеточной по ГОСТ 7625-96 или писчей по ГОСТ 18510-87 завязывают вместе с внутренним пакетом, другую вкладывают в полиэтиленовый пакет и вместе с наружным мешком зашивают. Каждая упаковка снабжается этикеткой.

Транспортная упаковка в соответствии с ГОСТ 17768-90. Маркировка. На этикетке указывают: наименование и товарный знак предприятия-изготовителя, наименование, товарный знак и реквизиты (адрес, телефон, факс) предприятия-заказчика, название препарата на русском языке, назначение, регистрационный номер, номер серии, количество, дату изготовления, условия хранения и срок годности.

Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96. Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 6077-80 или ГОСТ 17768-90. Хранение. В сухом месте, при температуре не выше 25°С. Срок годности. 3 года.

Назначение. Для приготовления лекарственных форм для внутреннего применения.

Примечание. Методики определения подлинности и числовых показателей описаны в соответствующих разделах Государственной фармакопеи XI и XII издания.

Генеральный директор ЗАО «Река-Фарм» М.А.Петровичев

« »

201 г

УТВЕРЖДАЮ:

Генеральный мректор

ЗЛО «РЦ<А-ФЛР\Ь>

АКТ

о внедрении (использовании) ре«ультатон

кандидаткой диссертационной рабош

Мироныченои Татьяны Оерюовны

Комиссия в составе:

Председатель - генеральный директор ЗЛО «РЕКА-ФАРМ» Петровичей

Михаил Александрович

Члены комиссии: провизор Яковлев Сергей Владимирович, бч-хиотер Якушина Татьяна Сергеевна составили настоящий акт о том, что результаты диссертационной работы Миронычевой Татьяны Сергеевны «Сишез и химико-фармацевтические свопе ша гидроксоалюмината магния», преде швдеиной на соискание ученой степени кандидата химических наук, м<чуг бып> использованы в качестве рекомендаций 01 делу аналишческой химии ЗАО «РЕКА-ФАРМ» при проведении исследований кисло юнейтрашзующей способности, скороеIи нейтрализации и б>ферир\ющего времени антацидного препарата на основе гидроксоалючинага чшния. Использование представленных резулыатов позволие; оценю ъ кислотнейтрализмощхго способное 1Ь гидроксоалюмината ма! ния.

/

11редседагель комиссш1:_

Члены комиссии:

1э,% 20э, град ёэ, А Данные 1СРБ8 Фаза

а, А 1%

75 11,27 7,854 7,800 100 Б 1

100 11,49 7,704 7,550 100 Р 2

34 18,27 4,858 4,849 100 в

18 18,75 4,729 4,710 90 В

30 20,27 4,381 4,371 70 в

10 20,51 4,328 4,319 50 в

5 21,41 4,147 4,140 2 В

30 22,87 3,888 3,890 40 Б 1

33 23,23 3,830 3,770 40 ¥2

4 26,53 3,358 3,359 17 в

5 26,87 3,316 3,312 30 в

7 27,35 3,260 3,250 9

16 27,89 3,199 3,183 25 в

5 28,59 3,123 3,105 13 в

49 31,67 2,825 2,815 100 а

22 34,49 2,600 2,580 25 Б 1

21 34,89 2,571 2,560 20 ¥2

9 36,41 2,467 2,466 2,464 25 2 в В

9 36,57 2,458 2,452 40 в

14 37,69 2,387 2,385 55 G

77 38,85 2,317 2,300 15 F 1

19 39,49 2,281 2,270 20 F 2

29 40,59 2,222 2,222 100 В

10 41,69 2,165 2,165 2,168 27 2 G В

37 45,41 1,998 1,991 64 Gl,

4 47,35 1,919 1,917 2 В, F2

4 50,55 1,805 1,804 30 G

7 52,15 1,754 1,750 1,752 8 30 F 1 G

11 53,19 1,722 1,723 40 В

7 54,49 1,684 1,697 4 G

11 56,43 1,631 1,625 1,622 20 9 Gl F 2

28 60,71 1,525 1,527 20 F 1

21 62,03 1,496 1,498 20 Fl

1,453 7 F 2

7 63,79 1,459 1,458 1,457 30 12 G В

7 66,13 1,413 1,408 8 Gl

Примечание. F 1 - Mg6 Al2 (OH)i8 • 4,5H20 (JCPDS 35-965), F 2—Mg 4 Al2 (OH)14 -3H20 (JCPDS 35-964), G-gibbsite Al(OH)3 (JCPDS-33-18) , B-bayerite А1(0Н)з (JCPDS-20-11), Gl- NaCl-halite (JCPDS-78-0751)

1Э,% 20э, град ёэ, А Данные Фаза

ё, А I % 9

100 10,87 8,147 8,080 50 ¥2

95 11,25 7,856 7,800 100 Б 1

7 17,81 4,979 4,960 30 ¥2

40 22,15 4,011 4,040 2 ¥2

26 23,00 3,867 3,890 40 Б 1

7 25,29 3,521 3,480 20 ¥2

5 27,61 3,229 3,210 35 ¥2

4 31,15 2,871 2,863 30 ¥2

16 33,07 2,710 2,697 75 ¥2

35 34,43 2,606 2,580 25 Б 1

24 36,11 2,487 2,473 100 ¥2

10 37,85 2,378 2,371 30 ¥2

22 38,59 2,333 2,300 15 Б 1

4 40,53 2,226 2,212 16 ¥2

3 42,13 2,146 2,142 18 ¥2

7 42,61 2,121 2,111 55 ¥2

4 44,61 2,030 2,019 25 ¥2

16 45,99 1,974 1,957 20 Б 1

4 46,09 1,970 1,961 30 ¥2

2 48,39 1,881 1,871 16 ¥2

1 49,77 1,832 1,822 16 F 2

7 51,99 1,759 1,750 8 F 1

2 55,49 1,655 1,653 1,649 9 6 F 1 F 2

6 57,05 1,614 1,624 16 F2

18 60,39 1,533 1,527 20 F 1

11 61,71 1,503 1,498 20 F 1

3 62,07 1,496 1,485 7 F 1

Примечание. Fl- Mg6 Al2 (OH)18 • 4,5H20 (JCPDS 35-965) , F2-Na3 Mg(C03 )2

(JCPDS 19-1213)

1-3,% 2©э, град ёэ, А Данные 1СРЭ8 Фаза

ё, А 1,%

100 11,30 7,830 7,800 100

74 22,58 3,938 3,890 40

2 27,58 3,234 3,250 9

13 31,92 2,804 2,815 100 С1

53 34,74 2,582 2,580 25

63 39,18 2,299 2,300 15

18 45,66 1,987 1,991 64

31 45,72 1,984 1,950 64

3 56,66 1,624 1,625 20

34 60,68 1,526 1,527 20

15 61,88 1,499 1,498 20

6 62,16 1,493 1,485 7

9 65,52 1,425 1,420 8

4 66,42 1,407 1,408 8 а

Примечание. VI- Ыg6 А12(ОН)18 ■ 4,5Н20 (7СР08 35-965), 01-Ьа1ке(1СРБ8-78-

0751

1Э>% 20э, град аэ,А М§6А12(ОН)18-4,5Н201СРБ8 35-965 \%(ОН)2-Ьгиске 1СРБ8 44-1482

1,% а, А 1,%

100 11,37 7,78 7,89 100

33 11,60 7,55

5 17,93 4,95

10 18,37 4,83 4,79 53

9 21,33 4,17

14 22,78 3,91 3,89 40

34 23,12 3,85

3 32,91 2,72 2,72 6

22 34,35 2,61

17 34,73 2,58 2,58 25

7 35,15 2,55

20 37,89 2,37 2,37 100