Синтез и изучение связи структура-антибактериальная активность новых производных эремомицина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Моисеенко Елена Игоревна

• Моисеенко Елена Игоревна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Моисеенко Елена Игоревна

2. Обзор литературы

2.1 Структура гликопептидных антибиотиков

2.2 Механизм действия гликопептидных антибиотиков

2.3 Механизм резистентности к гликопептидным антибиотикам

2.4 Модификация гликопептидных антибиотиков

2.4.1 Модификация связывающего кармана

_2.4.2 Замещение галогена/кросс-сочетание

2.4.3 Модификация гидроксильных групп

2.4.4 Модификация N-конца

2.4.5 Модификация арильных ядер A и B

2.4.6 Модификация аминосахара

2.4.7 Модификация С-конца - амидирование

2.5 Заключение

3. Обсуждение результатов

3.1 Получение катионных амидов эремомицина

3.2 Получение серии ^(бензиламино)этиламидов эремомицина

3.3 Получение №(2-гуанидиноэтил)амидов эремомицина

3.4 Получение №-(4-(фенил))бензильных производных эремомицина

3.6 Биологическая активность производных эремомицина

3.6.1 Изучение связи структура - антибактериальная активность пиколиламидов эремомицина и их кватернизованных производных

3.6.2 Изучение связи структура - антибактериальная активность N-((бензиламино)этил)амидов эремомицина

3.6.3 Изучение связи структура - антибактериальная активность N-(2-гуанидиноэтил)амидов эремомицина

3.6.4 Изучение связи структура - антибактериальная активность N'-(4-(фенил))бензильных производных эремомицина

3.6.5. Тестирование производных эремомицина на способность к подавлению роста биопленок

3.6.6. Тестирование антибактериальной эффективности и токсичности амидов эремомицина in vivo

3.7 Заключение

Экспериментальная часть

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список использованных сокращений

Boc - трет^-бутоксикарбонил DPCP - дифенилциклопропенон

FDA - Food and Drug Administration - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

GISA - Золотистый стафилококк с промежуточной резистентностью к гликопептидам

GRE - Гликопептид-резистентные энтерококки

HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Я-1,2,3-триазоло[4,5-£]пиридин 3-оксид гексафторфосфат

HBTU - ДД#',#-Тетраметил-0-(1Я-бензтриазол-1-ил)урония гексафторфасфат

MRSA - Метициллин-резистентный золотистый стафилококк PIA - полисахаридный внутриклеточный адгезин PNAG - поли-#-ацетилглюкозамин

PyBOP - бензтриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат

VRE - Ванкомицин-резистентные энтерококки

VRSA - Ванкомицин-резистентный золотистый стафилококк

VSSA - Ванкомицин-чувствительный золотистый стафилококк

ДИАД- Диизопропилазодикарбоксилат

ДИПЭА - диизопропилэтиламин

ДМАП - #Д-диметиламинопиридин

ДМСО - диметилсульфоксид

КДИ - карбонилдиимидазол

МКЭБ - минимальная концентрация эрадикации биопленки МПК - минимальная подавшляющая концентрация ТГФ - тетрагидрофуран

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение связи структура-антибактериальная активность новых производных эремомицина»

1. Введение

Актуальность темы исследования. В последние годы остро стоит проблема распространения антибиотикорезистентности патогенов, которая обуславливает необходимость разработки новых антибактериальных препаратов, способных преодолевать лекарственную устойчивость бактерий [l]. С целью стимулирования исследований Всемирная организация здравоохранения в 2017 году опубликовала список наиболее опасных патогенов, для борьбы с которыми срочно требуется создание новых антибиотиков [2]. Согласно этому списку, наибольшую угрозу мировому здравоохранению среди грамположительных бактерий представляют штаммы Staphylococcus aureus, резистентные к метициллину и ванкомицину (MRSA, VRSA) и Enterococcus spp., резистентные к ванкомицину (VRE), являющиеся частой причиной тяжелых инфекций.

Традиционными антибиотиками резерва для борьбы с MRSA, а также с резистентными к пенициллинам штаммами Streptococcus pneumoniae и Clostridioides difficile являются гликопептидные антибиотики ванкомицин и тейкопланин, а также полусинтетические препараты на основе этого ряда [З]. Однако, в последние годы неуклонно возрастает распространенность не только штаммов VRE, но и гликопептид-резистентных энтерококков (GRE) и штаммов S. aureus с промежуточной резистентностью к гликопептидам (GISA), что снижает эффективность ванкомицина и других природных и полусинтетических гликопептидов, используемых в клинической практике [4-б]. Таким образом, разработка гликопептидных антибиотиков нового поколения, способных преодолевать антибиотикорезистентность, актуальна в связи с острой необходимостью создания новых препаратов резерва.

В ФГБНУ «НИИНА» из актиномицета Amycolatopsis orientalis выделен

оригинальный гликопептидный антибиотик эремомицин, структурно схожий

с ванкомицином, но превосходящий его по активности в отношении

большинства штаммов грамположительных бактерий in vitro и in vivo [7, В].

Основными недостатками эремомицина, препятствующими его

4

использованию в клинической практике, являются более выраженные псевдоаллергические реакции в сравнении с ванкомицином [8, 9]. Тем не менее, эремомицин, химической модификацией которого возможно добиться снижения побочных эффектов и повышения антибактериальной активности, в том числе в отношении резистентных штаммов [10-12], является перспективной основой для создания гликопептидных антибиотиков нового поколения.

Степень разработанности научной тематики. В литературе широко представлены различные полусинтетические производные гликопептидных антибиотиков, однако производные, активные в отношении резистентных штаммов, полученные мономодификацией по С-концу пептидного кора встречаются редко, несмотря на перспективность данного направления с биологической и синтетической точки зрения. Также, в подавляющем числе работ исходным антибиотиком для получения полусинтетических гликопептидов является ванкомицин, производные эремомицина встречаются значительно реже.

Цель работы - разработка новых способов модификации оригинального гликопептидного антибиотика эремомицина для получения производных, действующих на мультирезистентные штаммы патогенов и отбор соединений-кандидатов для создания гликопептидного антибиотика нового поколения.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Рациональный выбор способов химической модификации эремомицина, перспективных для получения высокоактивных производных, способных преодолевать устойчивость бактерий к гликопептидным антибиотикам.

2. Оптимизация методик выбранных направлений химической модификации эремомицина и синтез репрезентативных серий производных для скрининга антибактериальной активности.

3. Анализ связи структура - антибактериальная активность с целью формирования основы для дизайна новых гликопептидных антибиотиков с

улучшенными фармакологическими свойствами.

5

4. Отбор соединений-лидеров в каждой серии производных для углубленных доклинических исследований.

Научная новизна. В ходе выполнения работы проведены систематические исследования по изучению свойств новых производных эремомицина, полученных модификацией антибиотика по С-концу пептидного кора и аминогруппе дисахарида. Найдены новые перспективные способы модификации эремомицина и оптимизирована структура заместителей, введение которых в периферические функциональные группы антибиотика повышает его антибактериальную активность. Оптимизированы и успешно масштабированы методики синтеза амидов эремомицина, позволяющие использовать амины различного строения. Подобраны оптимальные условия для проведения восстановительного алкилирования эремомицина по аминогруппе дисахаридного фрагмента. Для всех видов производных разработаны эффективные методики выделения и очистки. Проведен скрининг антибактериальных свойств ранее неописанных производных эремомицина и выявлены связи структура - антибактериальная активность.

Теоретическая и практическая значимость заключается в разработке новых эффективных способов модификации гликопептидного антибиотика эремомицина; в оптимизации методик синтеза и очистки различных производных эремомицина; идентификации ряда производных эремомицина, обладающих активностью в отношении резистентных к гликопептидам штаммов грамположительных патогенов, в том числе действующих на планктонные формы и биопленки мультирезистентных штаммов бактерий. Отобранное соединение-лидер, превосходящее антибиотик резерва ванкомицин по эффективности и терапевтическому индексу, рекомендовано для углубленных доклинических исследований.

Методология и достоверность диссертационного исследования. Методики получения полусинтетических производных, разработанные в ходе выполнения диссертационной работы, изложены достаточно подробно для

возможности их воспроизведения. Физико-химические и спектральные характеристики полупродуктов и производных эремомицина приведены в полном объеме. Очистка полученных соединений проведена методами колоночной и препаративно-жидкостной хроматографии. Подтверждение строения новых соединений проведено с помощью современных методов физико-химического анализа: масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS ESI), тандемной масс-спектрометрии (MC/MC, CID), спектроскопии ЯМР, включая двумерные корреляционные спектры (!H-!H ROESY, !H-13C HSQC). Оценка чистоты конечных продуктов проводилась методом ВЭЖХ. Биологические свойства целевых соединений, исследованы методами in vitro и in vivo в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанные способы химической модификации эремомицина по C-концу пептидного кора и аминогруппе дисахаридного фрагмента, позволяющие повысить его антибактериальную активность в отношении резистентных к ванкомицину грамположительных бактерий.

2. Оптимизированные методики модификации эремомицина и очистки продуктов, позволяющие получать его производные с хорошим выходом и приемлемой чистотой.

3. Выявленные закономерности структура-антибактериальная активность.

4. Наибольшей активностью in vitro обладают амиды эремомицина, полученные на основе кватернизованного 4-пиколиламина, моно-галогензамещенных ^-бензилэтилендиаминов и 2-аминоэтилгуанидина.

5. #-(2-((2-Фторбензил)амино)этил)амид эремомицина имеет более высокую антибактериальную эффективность, больший терапевтический индекс и лучший профиль субхронической токсичности, чем ванкомицин, что свидетельствует о перспективности разработки на его основе гликопептидного антибиотика нового поколения.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на ряде конференций, включая: II-ю научную конференцию молодых ученых с международным участием «Актуальные исследования в

7

фармакологии» (Москва, 2021), ASM World Microbe Forum (2021, Online), МОБИ-ХимФарма2020 (г. Нижний Новгород), Markovnikov Congress on Organic Chemistry (Казань, 2019). По итогам VI Всероссийского конкурса научно-исследовательских работ аспирантов «Наука будущего» (Москва, 2021) представленный доклад «Создание новых гликопептидных антибиотиков, действующих на резистентные грамположительные патогены» занял 2-е место.

Публикации. Результаты диссертационной работы опубликованы в 4 научных статьях в журналах, индексируемых в WoS и Scopus, получено 2 патента РФ. Материалы работ представлены на 12 российских и международных конференциях в виде постерных и устных докладов.

Личный вклад автора. Планирование проведения химической модификации эремомицина на основе анализа данных литературы, синтез коммерчески недоступных полупродуктов, вводимых в структуру антибиотика, оптимизация методов химической модификации эремомицина, проведение синтеза, выделения и очистки полусинтетических производных эремомицина, подготовка образцов для спектральных и биологических исследований, интерпретация масс- и ЯМР-спектров; анализ результатов скрининга биологической активности производных, выявление связи структура-активность, подготовка публикаций и заявок на патенты.

Благодарности. Автор выражает глубокую признательность сотрудникам ФГБНУ «НИИНА» д.х.н. А.М. Королеву, инж. Е.В. Лопатухину за масс-спектроскопические исследования, н.с., к.х.н. С.Е. Соловьевой, Н.М. Малютиной за проведение ВЭЖХ-анализа; к.х.н. И.В. Иванову, н.с. Г.В. Затонскому, проф. Г. Батта (Университет Дебрецена, Венгрия) за ЯМР-спектроскопические исследования; в.н.с., д.б.н. Е.П. Мирчинк, с.н.с., к.б.н. Н.Э. Грамматиковой, н.с. Е.Б. Исаковой за исследование антибактериальных свойств производных; зав. лаб., д.б.н. Э.Р. Переверзевой, зав.лаб., к.м.н. И.Д. Трещалину, н.с., к.б.н. М.И. Трещалину за тестирование токсикологических свойств производных. Отдельные этапы работы были выполнены при финансовой поддержке гранта РФФИ 19-33-90179 - аспиранты.

2. Обзор литературы

Гликопептиды - один из важнейших классов антибиотиков резерва, основные представители которого, ванкомицин и тейкопланин (Рис. 2), применяются для лечения инфекций, вызванных резистентными грамположительными патогенами [13]. Механизм их антибактериального действия основан на способности связываться с D-Ala-D-Ala фрагментом пептидогликана и блокировать его синтез. Наиболее эффективны гликопептиды в отношении Р-лактам-резистентных штаммов, в первую очередь в отношении метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) [14]. В рамках стратегии сдерживания распространения антибиотикорезистентности, гликопептидные антибиотики предназначены для лечения только тяжелых случаев бактериальных инфекций и используются в том случае, когда остальные препараты оказались неэффективны. Однако, даже несмотря на ограниченное применение гликопептидов как антибиотиков резерва, к настоящему времени широкое распространение в ряде стран получили штаммы GRE и GISA - гликопептид-резистентные энтерококки и золотистый стафилококк с промежуточной резистентностью к гликопептидам [15]. Использование гликопептидов в клинической практике осложнено их высокой ото- и нефротоксичностью, а также характерным для данного класса антибиотиков побочным действием, вызывающим так называемый «синдром красного лица» -псевдоаллергический эффект, обусловленный высвобождением гистамина из тучных клеток.

Вышеуказанные недостатки существующих препаратов данного класса

стимулируют разработку гликопептидных антибиотиков нового поколения с

улучшенными фармакологическими свойствами. Основными

представителями природных гликопептидных антибиотиков первого

поколения являются ванкомицин и тейкопланин (рис. 1, 2), и разработка

гликопептидов нового поколения в основном базируется на модификациях

структур ванкомицина, и в меньшей степени тейкопланина и других

9

гликопептидов. Стратегии модификации антибиотиков условно можно разделить на два вида - биохимический и синтетический. Биохимические подходы к получению новых гликопептидов заключаются в конструировании генно-инженерных штаммов-продуцентов и подробно рассмотрены в недавних обзорах [16-19]. Несмотря на сложную лабильную химическую структуру с большим числом реакционных центров, возможности химической модификации гликопептидов активно исследуются современными научными группами по всему миру, о чем свидетельствует множество как исследовательских, так и обзорных публикаций [12, 18-23]. Упомянутые обзоры, как правило, фокусируются на 2-3 направлениях модификации определенных функциональных групп антибиотика, тогда как систематического анализа всех основных сайтов модификации, и, что особенно важно, природы вводимых заместителей не проводилось. В данном обзоре будут рассмотрены особенности строения важнейших гликопептидных антибиотиков, молекулярные основы механизма их действия и развития резистентности, а также анализ эффективности основных направлений модификации и используемых заместителей.

2.1 Структура гликопептидных антибиотиков

Первый антибиотик класса гликопептидов - ванкомицин (1) был

выделен в 1952 году, из культуральной жидкости бактериального штамма

Streptomyces orientalis, выделенного из образца почвы джунглей Борнео. Уже

в 1953 году компания Eli Lilly&Co инициировала клинические испытания

ванкомицина (1), завершившиеся в 1958 году одобрением FDA (Food and Drug

Administration, США) [24, 25]. Установление же структуры ванкомицина

длилось вплоть до 1982 года, поскольку оно было затруднено не только

сложностью строения молекулы, но и низкой степенью очистки первых

образцов ванкомицина, а также невозможностью получить соединение в

кристаллическом виде. Исследования проводились параллельно несколькими

группами с применением различных методов, важнейшими этапами

10

определения структуры считаются: рештеноструктурным анализ продукта кислотной деградации ванкомицина CDP-I, проведенный Ф.Маршаллом [26], ^ ЯМР-исследования Д. Уильямса и Дж. Калмана, включавшие в том числе исследования по связыванию с Ac-D-Ala-D-Ala фрагментом [27] и рентгеноструктурные исследования CDP-I группы Д. Шелдрика, также исследовавших и комплекс продукта деградации с Ac-D-Ala-D-Ala [28]. Финальной работой, позволившей окончательно установить строение ванкомицина (без учета стереохимии) стало исследование К. Харрис и М. Харрис, доказавшее наличие аспарагинового остатка в пептидной части молекулы [29]. Конфигурация хиральных центров была окончательно установлена в 1996 году методом рентгеноструктурного анализа кристаллического ванкомицина [30].

Таким образом, было установлено, что ванкомицин состоит из 7 аминокислотных остатков (рис. 1): АА-1 - #-метил-0-лейцин, АА-2 и АА-6 -3-хлор-#-гидрокси-0-тирозин, АА-3 - аспарагин, АА-4 и АА-5 - и-гидрокси-Л-фенилглицин, АА-7 - 3,5-дигидрокси-£-фенилглицин. При этом ванкомицин содержит уникальный аминосахар - ванкозамин, соединенный с пептидным кором через у#-0-глюкопиранозу [30].

но

АА-5 Ванкомицин

Рисунок 1. Структурная формула ванкомицина

11

Установленная структура ванкомицина стала основой для определения строения других природных гликопептидов. Согласно классификации, предложенной К. Николау, структуры гликопептидных антибиотиков можно условно разделить на 5 типов (рис. 2) [20]. Высококонсервативным участком структур данного класса антибиотиков являются 5 арильных фрагментов A-E, которые в свою очередь образуют три биарильных фрагмента A-B, C-O-D и DO-E (рис. 1), составляющих пептидный кор [31]; исключение представляют только структуры 5 типа (рис. 2). К типу I относят ванкомицин и другие гликопептиды с алифатическими аминокислотными остатками АА-1 и АА-3 (выделены синим цветом, рис. 2), основные представители - ванкомицин (1) и эремомицин (2) [7, 30]. Тип II (например, авопарцин (3)) напротив, содержит ароматические аминокислотные фрагменты АА-1 и АА-3 (выделены зеленым цветом, рис. 2), а в типе III (ристоцетин (4)) они образуют дополнительный F-O-G биарильный фрагмент (выделен фиолетовым цветом, рис. 2) [32, 33]. Пептидный кор структур IV типа, наиболее ярким представителем которых является тейкопланин (5), аналогичен кору III типа, а важной отличительной чертой является наличие липофильного ацильного остатка, присоединенного к углеводному фрагменту (выделен красным, рис. 2), [34]. В качестве V типа К. Николау выделяет комплестатин (6) и его аналоги, содержащие характерный триптофановый фрагмент [35]. Однако из-за сильного различия в строении пептидного кора у классических гликопептидов и комплестатинов, а также полного отсутствия у последних углеводного фрагмента, их чаще рассматривают в качестве аналогов гликопептидных антибиотиков [36].

I тип

ннЖ-но/Гон

чР.

О Ме

й п I I

\ п N

ОН НО

Ванкомицин (1)

он но

Эремомицин (2)

II тип

III тип

Авопарцин (3)

он

Ристоцетин (4)

IV тип

V тип

мн.

он

о 1

Гт Г >

А/ ч )

о Н 1

г"

у N

1 Н

Ме ^ о

сА л С1 С1

он

Тейкопланин А2-2 (5)

Комплестатин (6)

Рисунок 2. Структура природных гликопептидов типов. Оранжевым цветом выделен консервативный пептидный фрагмент

В качестве примеров различных типов структур (тип гликопептидов на рисунке 2 приведены природные антибиотики, одобренные к применению в клинике и/или послужившие основой для создания

13

полусинтетических гликопептидных антибиотиков второго поколения. За последние десятилетия в клиническую практику было введено всего три антибактериальных препарата на основе полусинтетических гликопептидов -телаванцин (7), одобренный FDA в 2009 году под торговым названием «Vibativ», а также оритаванцин (8) и далбаванцин (9), одобренные FDA в 2014 году под торговыми названиями «Orbactiv» и «Dalvance», соответственно (рис.

Рисунок 3. Полусинтетические гликопептиды, одобренные для клинического применения

Отличительной чертой этих производных является наличие гидрофобных фрагментов - липофильной цепи в случае телаванцина (7) и далбаванцина (9) и бифенильного фрагмента в случае оритаванцина (8), введенных путем химической модификации природных гликопептидов.

2.2 Механизм действия гликопептидных антибиотиков

Еще на ранних этапах изучения механизма антибактериального действия гликопептидов было установлено, что ванкомицин действует на

3).

Me

НО

Далбаванцин (9)

клеточную стенку бактерии. Однако отсутствие перекрестной резистентности с пенициллинами, действующими и на грамположительные, и на грамотрицательные бактерии, позволило предположить отличный от ¡в-лактамов молекулярный механизм [37]. Кроме того, активность ванкомицина в отношении исключительно грамположительных бактерий свидетельствовала о его влиянии на синтез пептидогликана - основного компонента клеточной стенки грамположительных бактерий.

Синтез пептидогликана состоит из трех основных стадий: синтез

пептидной единицы в цитоплазме; формирование дисахарид-пептидного звена

на липидном переносчике (липид II) в мембране с последующим переносом

его на внешнюю поверхность мембраны; рост гликановой цепи за счет

присоединения новой субъединицы в результате реакции

трансгликозилирования и связывания ее со зрелой стенкой путем

транспептидации. Поскольку ванкомицин, как и другие гликопептиды, не

способен проникать через цитоплазматическую мембрану логично было

предположить, что его действие основано на подавлении поздних стадий

синтеза пептидогликана, происходящих на поверхности мембраны [38]. В

пользу предположения о том, что ванкомицин может ингибировать процесс

трансгликозилирования, указывали результаты исследований, показавшие

накопление в цитоплазме обработанных бактерий предшественника

пептидогликана [39]. Дальнейшие исследования не выявили его

непосредственного действия на трансгликозилазу, тем не менее, было

показано, что ванкомицин образует стехиометрический комплекс 1:1 с

предшественником пептидогликана [39]. Изучение механизма связывания

гликопептидов с фрагментами пептидогликана велось параллельно с

исследованием их структуры. Вскоре были исследованы комплексы продукта

деградации ванкомицина CDP-I с Ac-D-Ala-D-Ala фрагментом

пептидогликана методами ЯМР-спектроскопии и рентгеноструктурного

анализа, позволившие установить основной механизм действия

гликопептидных антибиотиков, реализующийся через блокирование

15

процессов трансгликозилирования и транспептидации. Ингибирование данных процессов происходит за счет наличия в структуре гликопептидов так называемого «связывающего кармана», в котором образуется пять водородных связей между пептидным кором антибиотика и дипептидом Ас-D-Ala-D-Ala, имитирующим концевой остаток цепи растущего пептидогликана (рис. 4) [27, 28].

Более поздние исследования, в первую очередь молекулярное моделирование комплекса ванкомицина с липидом II, позволили уточнить механизм ингибирования стадии трансгликозилирования [40]. Предположительно, гликопептидный антибиотик образует связь с D-Ala-D-А1а фрагментом растущего пептидогликана, что создает пространственное затруднение, препятствующее правильному выравниванию трансгликозилазы и ее субстрата (рис. 4).

Рисунок 4. Предположительный механизм ингибирования ванкомицином стадий транспептидации и трансгликозилирования синтеза пептидогликана [41]

Кроме того, были исследованы дополнительные факторы, влияющие на активность гликопептидов. Первый из них - димеризация, особенно

выраженная для эремомицина, обуславливающая его большую, чем у ванкомицина, активность при меньшей аффинности к липиду II [42]. Ряд исследований с использованием в том числе модельных антибиотиков показал, что димеризация способствует взаимодействию с липидом II [42, 43]. Вероятно, колокализация димера влияет на то, что ему требуется меньшая энергия для связывания с липидом II, что в результате повышает сродство к мишени [44, 45]. Эти предположения подтверждены многочисленными исследованиями синтетических димеров, антибактериальная активность которых зачастую превосходит таковую у ванкомицина [46-49]. Недавние исследования также показали лиганд-опосредованную способность эремомицина образовывать в растворе тетра- и октамеры [50]. Важно отметить, что олигомеризация эремомицина индуцируется только в присутствии #-Ac-D-Ala-D-Ala лиганда. Также показано, что при низких концентрациях лиганда олигомеризация повышает антибактериальную активность антибиотика in vitro [50].

Тем не менее, образование димерных или олигомерных структур не является необходимым условием для проявления высокой антибактериальной активности гликопептидов. Так, природный гликопептид тейкопланин не способен к димеризации, но проявляет высокую антибактериальную активность, обусловленную особенностью его строения (5, рис. 2). Наличие липофильного ацильного фрагмента позволяет тейкопланину заякориваться в липидном бислое мембраны в непосредственной близости к липиду II, что обеспечивает снижение энергии взаимодействия антибиотика с мишенью [5153].

Особый интерес представляет исследование механизма действия полусинтетических гликопептидных антибиотиков, активных в отношении устойчивых штаммов бактерий. В ряде работ показано, что далбаванцин (9, рис. 3) обладает схожим с тейкопланином механизмом действия, однако это не объясняет его более высокой активности, в том числе в отношении гликопептид-резистентных штаммов [54]. Вероятно, дополнительную

17

активность далбаванцину придает способность димеризоваться в растворе [55]. Таким образом, сочетание двух факторов (липофильность для лучшего закрепления на мембране и способность к димеризации) обеспечивает преимущество далбаванцина в блокировании синтеза пептидогликана.

Очевидно, что и телаванцин (7, рис. 3) способен заякориваться в мембране за счет своего липофильного фрагмента; ряд исследований также указывает, что телаванцин (как и оритаванцин) способен деполяризовать плазматическую мембрану, что повышает ее проницаемость и приводит к утечке клеточного аденозинтрифосфата и калия [56, 57]. Предполагается, что телаванцин также способен ингибировать синтез бактериальных липидов [14].

Механизм действия оритаванцина (8, Рис. 3) представлял наибольший интерес для исследователей, поскольку, в отличие от других гликопептидов второго поколения, гидрофобный фрагмент у него представлен не липофильным алкильным остатком, а бифенильным фрагментом. Как и исходный природный антибиотик - хлорэремомицин, оритаванцин отлично димеризуется в растворах, однако дополнительные механизмы действия ему придает 4'-хлорбифенилметильная боковая цепь. Согласно исследованиям, данная гидрофобная боковая группа вовлечена сразу в несколько взаимодействий: обеспечивает прикрепление к бактериальной клеточной мембране, способствует деполяризации мембраны, усиливая ее проницаемость, и, наконец, позволяет ингибировать транспептидацию за счет связывания с пентаглициновым мостиком [58-60].

2.3 Механизм резистентности к гликопептидным антибиотикам

О резистентности бактерий к ванкомицину было впервые сообщено в 1988 году в Европе и 5 лет спустя в США [61-63]. Возникновение устойчивости к ванкомицину связано со снижением аффиности антибиотика к предшественнику пептидогликана. В резистентных штаммах один из Э-Л1а фрагментов (Рис. 5а) заменен на Э-Ьас (Рис. 5б), в результате чего на месте водородной связи возникает отталкивание и константа связывания снижается

в 1000 раз [64]. Некоторые резистентные штаммы на месте D-Ala фрагмента содержат D-Ser, в результате чего отталкивания не возникает, однако аффинность связывания с ванкомицином снижается в 7 раз, при этом сродство к тейкопланину остается практически на том же уровне [65].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Моисеенко Елена Игоревна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Asokan G. V. WHO global priority pathogens list: A bibliometric analysis of medline-pubmed for knowledge mobilization to infection prevention and control practices in Bahrain / G. V. Asokan, T. Ramadhan, E. Ahmed, H. Sanad // Oman Medical Journal. - 2019. - V. 34, № 3. - P. 184-193.

2. Tacconelli E. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis / E. Tacconelli, E. Carrara, A. Savoldi [et al.] // The Lancet Infectious Diseases. - 2018. - V. 18, № 3.

- P. 318-327.

3. Zeng D. Approved Glycopeptide Antibacterial Drugs: Mechanism of Action and Resistance / D. Zeng, D. Debabov, T. L. Hartsell [et al.] // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. - 2016. - V. 6, № 12. - P. a026989.

4. Vehreschild M. J. G. T. Vancomycin-resistant enterococci (VRE): a reason to isolate? / M. J. G. T. Vehreschild, M. Haverkamp, L. M. Biehl [et al.] // Infection. -2019. - V. 47, № 1. - P. 7-11.

5. Dancer S. J. Glycopeptide resistance in Staphylococcus aureus / S. J. Dancer // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2003. - V. 51, № 5. - P. 1309-1311.

6. Hubert S. K. Glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus: Evaluation of a novel screening method and results of a survey of selected U.S. hospitals / S. K. Hubert, J. M. Mohammed, S. K. Fridkin [et al.] // Journal of Clinical Microbiology.

- 1999. - V. 37, № 11. - P. 3590-3593.

7. Gauze G. F. Eremomycin-a new antibiotic from the cyclic glycopeptide group / G. F. Gauze, M. G. Brazhnikova, A. V Laiko [et al.] // Antibiot. Med. Biotekhnol.

- 1987. - V. 32, № 8. - P. 571-576.

8. Filippos'iants S. T. Glycopeptide antibiotics: eremomycin, vancomycin, and teicoplanin. Comparison of several parameters of pharmacokinetics and antimicrobial activity / S. T. Filippos'iants, I. V Malkova, L. E. Gol'dberg // Antibioti. Med. Khimioterap. - 1989. - V. 34, № 7. - P. 523-526.

9. Filippos'iants S. T. Experimental study of histamine-liberating properties of eremomycin / S. T. Filippos'iants, L. A. Shevniuk // Antibiotiki i khimioterapiia =

153

Antibiotics and chemoterapy [sic]. - 1989. - Vol. 34. - № 3. - P. 209-212.

10. Carboxamides and hydrazide of glycopeptide antibiotic eremomycin. Synthesis and antibacterial activity. / A. Y. Pavlov, T. F. Berdnikova, E. N. Olsufyeva [et al.] // The Journal of antibiotics. - 1996. - V. 49, № 2. - P. 194-198.

11. Maples K. P. Novel semisynthetic derivative of antibiotic eremomycin active against drug-resistant gram-positive pathogens including Bacillus anthracis / K. R. Maples, C. Wheeler, E. Ip [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - V. 50, № 15. - P. 3681-3685.

12. Olsufyeva E. N. Synthesis, Properties, and Mechanism of Action of New Generation of Polycyclic Glycopeptide Antibiotics. / E. N. Olsufyeva, A. N. Tevyashova // Current topics in medicinal chemistry. - 2017. - V. 17, № 19. -P. 2166-2198.

13. Finch R. G. Safety and efficacy of glycopeptide antibiotics. / R. G. Finch, G. M. Eliopoulos // The Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2005. - V. 55, Suppl 2. - P. ii5-13.

14. Zeng D. Approved glycopeptide antibacterial drugs: Mechanism of action and resistance / D. Zeng, D. Debabov, T. L. Hartsell [et al.] // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2016. - V. 6, № 12. - P. 1-16.

15. Apfalter P. MRSA/MRSE-VISA/GISA/VRSA-PRP-VRE: current gram positive problem bacteria and mechanism of resistance, prevalence and clinical consequences / P. Apfalter // Wiener medizinische Wochenschrift. - 2003. - V. 153, № 7-8. - P. 144-147.

16. Donadio S. Biosynthesis of glycopeptides: prospects for improved antibacterials. / S. Donadio, M. Sosio // Current topics in medicinal chemistry. -2008. - V. 8, № 8. - P. 654-666.

17. Stegmann E. Glycopeptide biosynthesis in the context of basic cellular functions / E. Stegmann, H.-J. Frasch, W. Wohlleben // Current Opinion in Microbiology. - 2010. - V. 13, № 5. - P. 595-602.

18. Yim G. Glycopeptide antibiotic biosynthesis / G. Yim, M. N. Thaker, K. Koteva, G. Wright // The Journal of Antibiotics. - 2014. - V. 67, № 1. - P. 31-41.

154

19. Marschall E. Biological, chemical, and biochemical strategies for modifying glycopeptide antibiotics / E. Marschall, M. J. Cryle, J. Tailhades // Journal of Biological Chemistry. - 2019. - V. 294, № 49. - P. 18769-18783.

20. Nicolau K. C. Chemistry, biology, and medicine of the glycopeptide antibiotics / K. C. Nicolaou, C. N. C. Boddy, S. Brase, N. Winssinger // Angewandte Chemie - International Edition. - 1999. - V. 38, № 15. - P. 2096-2152.

21. Malabarba A. Glycopeptide derivatives. / A. Malabarba, R. Ciabatti // Current medicinal chemistry. - 2001. - V. 8, № 14. - P. 1759-1773.

22. Ashford P.-A. Recent advances in the synthesis of new glycopeptide antibiotics. / P.-A. Ashford, S. P. Bew // Chemical Society reviews. - 2012. - V. 41, № 3. - P. 957-978.

23. Blaskovich M. A. T. Developments in Glycopeptide Antibiotics. / M. A. T. Blaskovich, K. A. Hansford, M. S. Butler [et al.] // ACS infectious diseases. - 2018.

- V. 4, № 5. - P. 715-735.

24. McCormick M. H. Vancomycin, a new antibiotic. I. Chemical and biologic properties. / M. H. McCormick, J. M. McGuire, G. E. Pittenger [et al.] // Antibiotics annual. - V. 3. - P. 606-611.

25. FDA. Vancomycin hydrochloride for injection, for intravenous use Initial U.S. Approval: 1958 / FDA. - 1958. - P. 1-16.

26. Marshall F. J. Structure studies on vancomycin / F. J. Marshall // Journal of medicinal chemistry. - 1965. - V. 8. - P. 18-22.

27. Williams D. H. Structural and mode of action studies on the antibiotic vancomycin. Evidence from 270-MHz proton magnetic resonance / D. H. Williams, J. R. Kalman // Journal of the American Chemical Society. - 1977. - V. 99, № 8. -P. 2768-2774.

28. Sheldrick G. M. Structure of vancomycin and its complex with acetyl-D-alanyl-D-alanine / G. M. Sheldrick, P. G. Jones, O. Kennard [et al.] // Nature. - 1978.

- V. 271, № 5642. - P. 223-225.

29. Harris C. M. Structure of the glycopeptide antibiotic vancomycin. Evidence for an asparagine residue in the peptide / C. M. Harris, T. M. Harris // Journal of the

155

American Chemical Society. - 1982. - V. 104, № 15. - P. 4293-4295.

30. Schäfer M. Crystal structure of vancomycin / M. Schäfer, T. R. Schneider, G. M. Sheldrick // Structure. - 1996. - V. 4, № 12. - P. 1509-1515.

31. Barna C. The Structure and Mode of Action of Glycopeptide Antibiotics of Vancomycin Group / C. Barna, D. H. Williams // Ann. Rev. Microbiol. - 1984. -V. 38, № 28. - P. 339-357.

32. Mcgahren W. J. Components and Degradation Compounds of the Avoparcin Complex / W. J. Mcgahren, R. A. Leese, F. Barbatschi [et al.] // The Journal of antibiotics. - 1983. - V. 36, № 12. - P. 1671-1682.

33. Harris C. M. Structure of ristocetin A: configurational studies of the peptide / C. M. Harris, T. M. Harris // Journal of the American Chemical Society. - 1982. -V. 104, № 1. - P. 363-365.

34. Parenti F. Structure and mechanism of action of teicoplanin / F. Parenti // Journal of Hospital Infection. - 1986. - V. 7. - P. 79-83.

35. Seto H. Structure of complestatin, a very strong inhibitor of protease activity of complement in the human complement system / H. Seto, T. Fujioka, K. Furihata [et al.] // Tetrahedron Letters. - 1989. - V. 30, № 37. - P. 4987-4990.

36. Pootoolal J. Assembling the glycopeptide antibiotic scaffold: The biosynthesis of A47934 from Streptomyces toyocaensis NRRL15009 / J. Pootoolal, M. G. Thomas, C. G. Marshall [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - V. 99, № 13. - P. 8962-8967.

37. Reynolds P. E. Studies on the mode of action of vancomycin / P. E. Reynolds // BBA - Biochimica et Biophysica Acta. - 1961. - V. 52, № 2. - P. 403-405.

38. Perkins H. R. The preparation of iodinated vancomycin and its distribution in bacteria treated with the antibiotic. / H. R. Perkins, M. Nieto // Biochemical and biophysical research communications. - 1966. - V. 116, № 3. - P. 83-92.

39. Chatterjee A. N. Compounds formed between nucleotides related to the biosynthesis of bacterial cell wall and vancomycin. / A. N. Chatterjee, H. R. Perkins // Biochemical and biophysical research communications. - 1966. - V. 24, № 3. -P. 489-494.

40. Reynolds P. E. Structure, biochemistry and mechanism of action of glycopeptide antibiotics / P. E. Reynolds // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 1989. - V. 8, № 11. - P. 943-950.

41. Chellat M. Targeting Antibiotic Resistance / M. Chellat, L. Raguz, R. Riedl // Angewandte Chemie International Edition. - 2016. - V. 55. - P. 6600-6626.

42. Mackay J. P. Glycopeptide Antibiotic Activity and the Possible Role of Dimerization: A Model for Biological Signaling / J. P. Mackay, U. Gerhard, D. A. Beauregard [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 1994. - V. 116, № 11. - P. 4581-4590.

43. Loll P. J. Vancomycin forms ligand-mediated supramolecular complexes. / P. J. Loll, A. Derhovanessian, M. V Shapovalov [et al.] // Journal of molecular biology.

- 2009. - V. 385, № 1. - P. 200-211.

44. Williams D. H. The Vancomycin Group of Antibiotics and the Fight against Resistant Bacteria. / D. H. Williams, B. Bardsley // Angewandte Chemie (International ed. in English). - 1999. - V. 38, № 9. - P. 1172-1193.

45. Rekharsky M. Thermodynamics of Interactions of Vancomycin and Synthetic Surrogates of Bacterial Cell Wall / M. Rekharsky, D. Hesek, M. Lee [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2006. - V. 128, № 24. - P. 7736-7737.

46. Nicolaou K. C. Synthesis and biological evaluation of vancomycin dimers with potent activity against vancomycin-resistant bacteria: target-accelerated combinatorial synthesis. / K. C. Nicolaou, R. Hughes, S. Y. Cho [et al.] // Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse, Germany). - 2001. - V. 7, № 17. - P. 3824-3843.

47. Griffin G. H. Multivalent drug design. Synthesis and in vitro analysis of an array of vancomycin dimers. / J. H. Griffin, M. S. Linsell, M. B. Nodwell [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2003. - V. 125, № 21. - P. 6517-6531.

48. Jain R. K. D-Ala-D-lac binding is not required for the high activity of vancomycin dimers against vancomycin resistant enterococci. / R. K. Jain, J. Trias, J. A. Ellman // Journal of the American Chemical Society. - 2003. - V. 125, № 29.

- P. 8740-8741.

49. Nakamura J. Elucidation of the active conformation of vancomycin dimers

157

with antibacterial activity against vancomycin-resistant bacteria. / J. Nakamura, H. Yamashiro, S. Hayashi [et al.] // Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse, Germany). - 2012. - V. 18, № 40. - P. 12681-12689.

50. Izsepi L. Bacterial cell wall analogue peptides control the oligomeric states and activity of the glycopeptide antibiotic eremomycin: Solution NMR and antimicrobial studies / L. Izsepi, R. Erdei, A. N. Tevyashova [et al.] // Pharmaceuticals. - 2021. - V. 14, № 2. - P. 1-14.

51. Barna J. C. J. Structural features that affect the binding of teicoplanin, ristocetin A, and their derivatives to the bacterial cell-wall model N-acetyl-D-alanyl-D- alanine / J. C. J. Barna, D. H. Williams, M. P. Williamson // Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. - 1985. - V. 985, № 5. - P. 254-256.

52. Beauregard D. A. Dimerization and membrane anchors in extracellular targeting of vancomycin group antibiotics. / D. A. Beauregard, D. H. Williams, M. N. Gwynn, D. J. Knowles // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1995. -V. 39, № 3. - P. 781-785.

53. Economou N. J. Structure of the complex between teicoplanin and a bacterial cell-wall peptide: use of a carrier-protein approach / N. J. Economou, I. J. Zentner, E. Lazo [et al.] // Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography. -2013. - V. 69, № 4. - P. 520-533.

54. Streit J. M. Worldwide assessment of dalbavancin activity and spectrum against over 6,000 clinical isolates. / J. M. Streit, T. R. Fritsche, H. S. Sader, R. N. Jones // Diagnostic microbiology and infectious disease. - 2004. - V. 48, № 2. -P. 137-143.

55. Cheng M. Anti-cooperative ligand binding and dimerisation in the glycopeptide antibiotic dalbavancin / M. Cheng, Z. M. Ziora, K. A. Hansford [et al.] // Organic & biomolecular chemistry. - 2014. - V. 12, № 16. - P. 2568-2575.

56. Higgins D. L. Telavancin, a multifunctional lipoglycopeptide, disrupts both cell wall synthesis and cell membrane integrity in methicillin-resistant Staphylococcus aureus. / D. L. Higgins, R. Chang, D. V Debabov [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2005. - V. 49, № 3. - P. 1127-1134.

158

57. Lunde C. S. Telavancin disrupts the functional integrity of the bacterial membrane through targeted interaction with the cell wall precursor lipid II / C. S. Lunde, S. R. Hartouni, J. W. Janc [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2009. - V. 53, № 8. - P. 3375-3383.

58. Allen N. E. Mechanism of action of oritavancin and related glycopeptide antibiotics / N. E. Allen, T. I. Nicas // FEMS Microbiology Reviews. - 2003. - V. 26, № 5. - P. 511-532.

59. Mitra S. Profile of oritavancin and its potential in the treatment of acute bacterial skin structure infections. / S. Mitra, U. Saeed, D. H. Havlichek, G. E. Stein // Infection and drug resistance. - 2015. - V. 8. - P. 189-197.

60. Belley A. Oritavancin disrupts membrane integrity of Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant enterococci to effect rapid bacterial killing / A. Belley, G. A. McKay, F. F. Arhin [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2010. -V. 54, № 12. - P. 5369-5371.

61. Leclercq R. Plasmid-mediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium / R. Leclercq, E. Derlot, J. Duval, P. Courvalin // The New England journal of medicine. - 1988. - V. 319, № 3. - P. 157-161.

62. Uttley A. H. Vancomycin-resistant enterococci / A. H. Uttley, C. H. Collins, J. Naidoo, R. C. George // Lancet. - 1988 - V. 9. - P. 8575-8576

63. Frieden T. R. Emergence of vancomycin-resistant enterococci in New York City. / T. R. Frieden, S. S. Munsiff, D. E. Low [et al.] // Lancet. - 1993. - Vol. 342, № 8863. - P. 76-79.

64. Courvalin P. Vancomycin resistance in gram-positive cocci. / P. Courvalin // Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2006. - V. 42. - P. S25-34.

65. Arthur M. Glycopeptide resistance in enterococci. / M. Arthur, P. Reynolds, P. Courvalin // Trends in microbiology. - 1996. - V. 4, № 10. - P. 401-407.

66. Boyd D. A. Molecular characterization of Enterococcus faecalis N06-0364 with low-level vancomycin resistance harboring a novel D-Ala-D-Ser gene cluster, vanL / D. A. Boyd, B. M. Willey, D. Fawcett [et al.] // Antimicrobial agents and

159

chemotherapy. - 2008. - V. 52, № 7. - P. 2667-2672.

67. Depardieu F. Modes and modulations of antibiotic resistance gene expression / F. Depardieu, I. Podglajen, R. Leclercq [et al.] // Clinical microbiology reviews. -2007. - V. 20, № 1. - P. 79-114.

68. Lebreton F. D-Ala-d-Ser VanN-type transferable vancomycin resistance in Enterococcus faecium / F. Lebreton, F. Depardieu, N. Bourdon [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2011. - V. 55, № 10. - P. 4606-4612.

69. Xu X. VanM, a new glycopeptide resistance gene cluster found in Enterococcus faecium. / X. Xu, D. Lin, G. Yan [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2010. - V. 54, № 11. - P. 4643-4647.

70. Krcméry V. Vancomycin resistance in Gram-positive bacteria other than Enterococcus spp / V. Krcméry, A. Sefton // International journal of antimicrobial agents. - 2000. - V. 14, № 2. - P. 99-105.

71. Noble W. C. Co-transfer of vancomycin and other resistance genes from Enterococcus faecalis NCTC 12201 to Staphylococcus aureus. / W. C. Noble, Z. Virani, R. G. Cree // FEMS microbiology letters. - 1992. - V. 72, № 2. - P. 195198.

72. Chang S. Infection with Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus Containing the vanA Resistance Gene / S. Chang, D. M. Sievert, J. C. Hageman [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2003. - V. 348, № 14. - P. 1342-1347.

73. Périchon B. Heterologous expression of the enterococcal vanA operon in methicillin-resistant Staphylococcus aureus. / B. Périchon, P. Courvalin // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2004. - V. 48, № 11. - P. 4281-4285.

74. Biavasco F. In vitro activities of ramoplanin and four glycopeptide antibiotics against clinical isolates of Clostridium difficile. / F. Biavasco, E. Manso, P. E. Varaldo // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1991. - V. 35, № 1. - P. 195197.

75. Finan J. E. Role of penicillin-binding protein 4 in expression of vancomycin

resistance among clinical isolates of oxacillin-resistant Staphylococcus aureus. / J.

E. Finan, G. L. Archer, M. J. Pucci, M. W. Climo // Antimicrobial agents and

160

chemotherapy. - 2001. - V. 45, № 11. - P. 3070-3075.

76. Appelbaum P. C. The emergence of vancomycin-intermediate and vancomycin-resistant Staphylococcus aureus. / P. C. Appelbaum // Clinical microbiology and infection: the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2006. - V. 12. - P. 16-23.

77. Howden B. P. Reduced vancomycin susceptibility in Staphylococcus aureus, including vancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-intermediate strains: resistance mechanisms, laboratory detection, and clinical implications. / B. P. Howden, J. K. Davies, P. D. R. Johnson [et al.] // Clinical microbiology reviews. - 2010. - V. 23, № 1. - P. 99-139.

78. Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance // Infection control and hospital epidemiology. - 1995. - Vol. 16, № 2. - P. 105-113.

79. Zhanel G. G. New Lipoglycopeptides / G. G. Zhanel, D. Calic, F. Schweizer [et al.] // Drugs. - 2010. - V. 70, № 7. - P. 859-886.

80. Evans D. A. Total Syntheses of Vancomycin and Eremomycin Aglycons. / D. A. Evans, M. R. Wood, B. W. Trotter [et al.] // Angewandte Chemie (International ed. in English). - 1998. - V. 37, № 19. - P. 2700-2704.

81. Nicolaou K. C. Total Synthesis of Vancomycin Aglycon-Part 1: Synthesis of Amino Acids 4-7 and Construction of the AB-COD Ring Skeleton / K. C. Nicolaou, S. Natarajan, H. Li [et al.] // Angewandte Chemie - 1998. - V. 37, № 19. - P. 27082714.

82. Boger D. L. Total synthesis of the vancomycin aglycon / D. L. Boger, S. Miyazaki, S. H. Kim [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 1999. -V. 121, № 43. - P. 10004-10011.

83. Boger D. L. Vancomycin, teicoplanin, and ramoplanin: synthetic and mechanistic studies. / D. L. Boger // Medicinal research reviews. - 2001. - V. 21, № 5. - P. 356-381.

84. Evans D. A. Approaches to the Synthesis of the Vancomycin Antibiotics.

Synthesis of Orienticin C (Bis-dechlorovancomycin) Aglycon / D. A. Evans, J. C.

Barrow, P. S. Watson [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 1997.

161

- V. 119, № 14. - P. 3419-3420.

85. Evans D. A. Nonconventional Stereochemical Issues in the Design of the Synthesis of the Vancomycin Antibiotics: Challenges Imposed by Axial and Nonplanar Chiral Elements in the Heptapeptide Aglycons. / D. A. Evans, C. J. Dinsmore, P. S. Watson [et al.] // Angewandte Chemie (International ed. in English).

- 1998. - V. 37, № 19. - P. 2704-2708.

86. Evans D. A. Synthesis and Conformational Properties of the M(4-6)(5-7) Bicyclic Tetrapeptide Common to the Vancomycin Antibiotics / D. A. Evans, C. J. Dinsmore, A. M. Ratz [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 1997.

- V. 119, № 14. - P. 3417-3418.

87. Evans D. A. Mild nitrosation and hydrolysis of polyfunctional amides / D. A. Evans, P. H. Carter, C. J. Dinsmore [et al.] // Tetrahedron Letters. - 1997. - V. 38, № 26. - P. 4535-4538.

88. Evans D. A. Oxidative coupling of arylglycine-containing peptides. A biomimetic approach to the synthesis of the macrocyclic actinoidinic-containing vancomycin subunit / D. A. Evans, C. J. Dinsmore, D. A. Evrard, K. M. DeVries // Journal of the American Chemical Society. - 1993. - V. 115, № 14. - P. 6426-6427.

89. Evans D. A. Kinetic and thermodynamic atropdiastereoselection in the synthesis of the M(5-7) tripeptide portion of vancomycin / D. A. Evans, C. J. Dinsmore // Tetrahedron Letters. - 1993. - V. 34, № 38. - P. 6029-6032.

90. Evans D. A. A general approach to the asymmetric synthesis of vancomycin-related arylglycines by enolate azidation / D. A. Evans, D. A. Evrad, S. D. Rychnovsky [et al.] // Tetrahedron Letters. - 1992. - V. 33, № 9. - P. 1189-1192.

91. Evans D. A. The asymmetric synthesis of alpha-amino acids. Electrophilic azidation of chiral imide enolates, a practical approach to the synthesis of (R)- and (S)-alpha-azido carboxylic acids / D. A. Evans, T. C. Britton, J. A. Ellman, R. L. Dorow // Journal of the American Chemical Society. - 1990. - V. 112, № 10. -P. 4011-4030.

92. Evans D. A. The oxidative macrocyclization of phenolic peptides. A

biomimetic approach to the synthesis of the vancomycin family of antibiotics / D.

162

A. Evans, J. A. Ellman, K. M. DeVries // Journal of the American Chemical Society.

- 1989. - V. 111, № 24. - P. 8912-8914.

93. Nicolaou K. C. Total Synthesis of Vancomycin Aglycon - part 2: synthesis of amino acids 1-3 and construction of the AB-COD-DOE ring skeleton / K. C. Nicolaou, N. Jain, S. Natarajan [et al.] // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 1998. -V. 37, № 19. - P. 2714-2716.

94. Nicolaou K. C. Total Synthesis of Vancomycin Aglycon-Part 3: Final Stages. / K. C. Nicolaou, M. Takayanagi, N. F. Jain [et al.] // Angewandte Chemie (International ed. in English). - 1998. - V. 37, № 19. - P. 2717-2719.

95. Kolb H. C. Catalytic Asymmetric Dihydroxylation / H. C. Kolb, M. S. VanNieuwenhze, K. B. Sharpless // Chemical Reviews. - 1994. - V. 94, № 8. -P. 2483-2547.

96. Tao B. Reversal of regioselection in the asymmetric aminohydroxylation of cinnamates / B. Tao, G. Schlingloff, K. B. Sharpless // Tetrahedron Letters. - 1998.

- V. 39, № 17. - P. 2507-2510.

97. Nicolaou K. C. New Synthetic Technology for the Synthesis of Aryl Ethers: Construction of C-O-D and D-O-E Ring Model Systems of Vancomycin / K. C. Nicolaou, C. N. C. Boddy, S. Natarajan [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 1997. - V. 119, № 14. - P. 3421-3422.

98. Nicolaou K. C. A Suzuki coupling-macrolactamization approach to the AB-COD bicyclic system of vancomycin / K. C. Nicolaou, J. M. Ramanjulu, S. Natarajan [et al.] // Chemical Communications. - 1997. - V. 19. - P. 1899-1900.

99. Nicolaou K. C. Total synthesis of vancomycin—part 1: design and development of methodology / K. C. Nicolaou, H. Li, C. N. C. Boddy [et al.] // Chemistry-A European Journal. - 1999. - V. 5, № 9. - P. 2584-2601.

100. Nicolaou K. C. Total synthesis of vancomycin—Part 2: Retrosynthetic analysis, synthesis of amino acid building blocks and strategy evaluations / K. C. Nicolaou, C. N. C. Boddy, H. Li [et al.] // Chemistry-A European Journal. - 1999.

- V. 5, № 9. - P. 2602-2621.

101. Nicolaou K. C. Total synthesis of vancomycin—part 3: synthesis of the

163

aglycon / K. C. Nicolaou, A. E. Koumbis, M. Takayanagi [et al.] // Chemistry-A European Journal. - 1999. - V. 5, № 9. - P. 2622-2647.

102. Boger D. L. Synthesis of the vancomycin CD and DE ring systems / D. L. Boger, R. M. Borzilleri, S. Nukui, R. T. Beresis // The Journal of Organic Chemistry.

- 1997. - V. 62, № 14. - P. 4721-4736.

103. Boger D. L. Thermal atropisomerism of fully functionalized vancomycin CD, DE, and CDE ring systems / D. L. Boger, O. Loiseleur, S. L. Castle [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1997. - V. 7, № 24. - P. 3199-3202.

104. Boger D. L. Synthesis of the vancomycin CDE ring system. / D. L. Boger, R. T. Beresis, O. Loiseleur [et al.] // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 1998.

- V. 8, № 7. - P. 721-724.

105. Boger D. L. Vancomycin CD and DE Macrocyclization and Atropisomerism Studies. / D. L. Boger, S. L. Castle, S. Miyazaki [et al.] // The Journal of organic chemistry. - 1999. - V. 64, № 1. - P. 70-80.

106. Boger D. L. Synthesis of appropriately functionalized vancomycin CD and DE ring systems / D. L. Boger, R. M. Borzilleri, S. Nukui // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1995. - V. 5, № 24. - P. 3091-3096.

107. Boger D. L. Total synthesis of deoxybouvardin and RA-VII: macrocyclization via an intramolecular Ullmann reaction / D. L. Boger, D. Yohannes // Journal of the American Chemical Society. - 1991. - V. 113, № 4. - P. 1427-1429.

108. Boger D. L. Vancomycin and ristocetin models: Synthesis via the Ullmann macrocyclization reaction / D. L. Boger, Y. Nomoto, B. R. Teegarden // The Journal of Organic Chemistry. - 1993. - V. 58, № 6. - P. 1425-1433.

109. Boger D. L. An unusually facile SNAr 14-membered biaryl ether macrocyclization reaction suitable for preparation of the cycloisodityrosine subunit of bouvardin, deoxybouvardin and related agents / D. L. Boger, R. M. Borzilleri // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1995. - V. 5, № 11. - P. 1187-1190.

110. Boger D. L. Synthesis of (9S, 12S)-cycloisodityrosine and its unnatural (9R, 12S)-diastereomer / D. L. Boger, J. Zhou, R. M. Borzilleri, S. Nukui // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1996. - V. 6, № 10. - P. 1089-1092.

164

111. Boger D. L. Synthesis of (9 R, 12 S)-and (9 S, 12 S)-cycloisodityrosine and their N-methyl derivatives / D. L. Boger, J. Zhou, R. M. Borzilleri [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. - 1997. - V. 62, № 7. - P. 2054-2069.

112. Moore M. J. Next-Generation Total Synthesis of Vancomycin / M. J. Moore, S. Qu, C. Tan [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2020. - V. 142, № 37. - P. 16039-16050.

113. Crowley B. M. Total synthesis and evaluation of [Psi[CH2NH]Tpg4]vancomycin aglycon: reengineering vancomycin for dual D-Ala-D-Ala and D-Ala-D-Lac binding. / B. M. Crowley, D. L. Boger // Journal of the American Chemical Society. - 2006. - V. 128, № 9. - P. 2885-2892.

114. Xie J. A redesigned vancomycin engineered for dual D-Ala-D-ala And D-Ala-D-Lac binding exhibits potent antimicrobial activity against vancomycin-resistant bacteria. / J. Xie, J. G. Pierce, R. C. James [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2011. - V. 133, № 35. - P. 13946-13949.

115. Xie J. Total synthesis of [Y[C(=S)NH]Tpg4]vancomycin aglycon, [Y[C(=NH)NH]Tpg4]vancomycin aglycon, and related key compounds: reengineering vancomycin for dual D-Ala-D-Ala and D-Ala-D-Lac binding. / J. Xie, A. Okano, J. G. Pierce [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2012. - V. 134, № 2. - P. 1284-1297.

116. Okano A. Silver(I)-promoted conversion of thioamides to amidines: divergent synthesis of a key series of vancomycin aglycon residue 4 amidines that clarify binding behavior to model ligands. / A. Okano, R. C. James, J. G. Pierce [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2012. - V. 134, № 21. - P. 8790-8793.

117. Okano A. Total synthesis of [¥[C(=NH)NH]Tpg(4)]vancomycin and its (4-chlorobiphenyl)methyl derivative: impact of peripheral modifications on vancomycin analogues redesigned for dual D-Ala-D-Ala and D-Ala-D-Lac binding. / A. Okano, A. Nakayama, A. W. Schammel, D. L. Boger // Journal of the American Chemical Society. - 2014. - V. 136, № 39. - P. 13522-13525.

118. Okano A. Total syntheses and initial evaluation of [¥[C(=S)NH]Tpg4]vancomycin, [¥[C(=NH)NH]Tpg4]vancomycin,

165

[Y[CH2NH]Tpg4]vancomycin, and their (4-chlorobiphenyl)methyl derivatives: synergistic binding pocket and peripheral modifications for the glycopeptide anti / A. Okano, A. Nakayama, K. Wu [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2015. - V. 137, № 10. - P. 3693-3704.

119. Okano A. Peripheral modifications of [Y[CH(2)NH]Tpg(4)]vancomycin with added synergistic mechanisms of action provide durable and potent antibiotics / A. Okano, N. A. Isley, D. L. Boger // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2017. - V. 114, № 26. - P. E5052-E5061.

120. Ge M. Vancomycin Derivatives That Inhibit Peptidoglycan Biosynthesis Without Binding D-Ala-D-Ala / M. Ge, Z. Chen, H. Russell [et al.] // Science. -1999. - V. 284, № 5413. - P. 507 LP - 511.

121. Jennings M. C. Quaternary Ammonium Compounds: An Antimicrobial Mainstay and Platform for Innovation to Address Bacterial Resistance. / M. C. Jennings, K. P. C. Minbiole, W. M. Wuest // ACS infectious diseases. - 2015. -V. 1, № 7. - P. 288-303.

122. Weist S. Fluorobalhimycin-a new chapter in glycopeptide antibiotic research / S. Weist, B. Bister, O. Puk [et al.] // Angewandte Chemie (International ed. in English). - 2002. - V. 41, № 18. - P. 3383-3385.

123. Bister B. Bromobalhimycin and chlorobromobalhimycins-illuminating the potential of halogenases in glycopeptide antibiotic biosyntheses. / B. Bister, D. Bischoff, G. J. Nicholson [et al.] // Chembiochem: a European journal of chemical biology. - 2003. - V. 4, № 7. - P. 658-662.

124. Harris C. M. The role of the chlorine substituents in the antibiotic vancomycin: preparation and characterization of mono- and didechlorovancomycin / C. M. Harris, R. Kannan, H. Kopecka, T. M. Harris // Journal of the American Chemical Society. - 1985. - V. 107, № 23. - P. 6652-6658.

125. Berdnikova T. F. The structure and antimicrobial activity of the partial

degradation products of the antibiotic eremomycin. / T. F. Berdnikova, N. N.

Lomakina, E. N. Olsufeva [et al.] // Antibiotiki i khimioterapiia = Antibiotics and

chemoterapy [sic]. - 1991. - V. 36, № 6. - P. 28-31.

166

126. Printsevskaya S. S. Structure-activity relationship studies of a series of antiviral and antibacterial aglycon derivatives of the glycopeptide antibiotics vancomycin, eremomycin, and dechloroeremomycin. / S. S. Printsevskaya, S. E. Solovieva, E. N. Olsufyeva [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2005. - V. 48, № 11. - P. 3885-3890.

127. Nakama Y. Discovery of a novel series of semisynthetic vancomycin derivatives effective against vancomycin-resistant bacteria. / Y. Nakama, O. Yoshida, M. Yoda [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2010. - V. 53, № 6. -P. 2528-2533.

128. Anderson K. W. General catalysts for the Suzuki-Miyaura and Sonogashira coupling reactions of aryl chlorides and for the coupling of challenging substrate combinations in water. / K. W. Anderson, S. L. Buchwald // Angewandte Chemie (International ed. in English). - 2005. - V. 44, № 38. - P. 6173-6177.

129. Barder T. E. Catalysts for Suzuki-Miyaura Coupling Processes: Scope and Studies of the Effect of Ligand Structure / T. E. Barder, S. D. Walker, J. R. Martinelli, S. L. Buchwald // Journal of the American Chemical Society. - 2005. -V. 127, № 13. - P. 4685-4696.

130. Thimmaiah M. Palladium-catalyzed cross-coupling of aryl chlorides with alkenylboronic acids with low E/Z isomerization / M. Thimmaiah, X. Zhang, S. Fang // Tetrahedron Letters. - 2008. - V. 49, № 39. - P. 5605-5607.

131. Pinchman J. R. Investigation into the functional impact of the vancomycin C-ring aryl chloride / J. R. Pinchman, D. L. Boger // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2013. - V. 23, № 17. - P. 4817-4819.

132. Pinchman J. R. Probing the role of the vancomycin e-ring aryl chloride: selective divergent synthesis and evaluation of alternatively substituted E-ring analogues / J. R. Pinchman, D. L. Boger // Journal of medicinal chemistry. - 2013. - V. 56, № 10. - P. 4116-4124.

133. McComas C. C. Synthesis and evaluation of methyl ether derivatives of the vancomycin, teicoplanin, and ristocetin aglycon methyl esters. / C. C. McComas, B. M. Crowley, I. Hwang, D. L. Boger // Bioorganic & medicinal chemistry letters.

167

- 2003. - V. 13, № 17. - P. 2933-2936.

134. Crane C. M. Synthesis and evaluation of selected key methyl ether derivatives of vancomycin aglycon. / C. M. Crane, J. G. Pierce, S. S. F. Leung [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2010. - V. 53, № 19. - P. 7229-7235.

135. Molander G. A. Palladium-catalyzed, direct boronic acid synthesis from aryl chlorides: a simplified route to diverse boronate ester derivatives. / G. A. Molander, S. L. J. Trice, S. D. Dreher // Journal of the American Chemical Society. - 2010. -V. 132, № 50. - P. 17701-17703.

136. Kawamorita S. Palladium-catalyzed borylation of sterically demanding aryl halides with a silica-supported compact phosphane ligand. / S. Kawamorita, H. Ohmiya, T. Iwai, M. Sawamura // Angewandte Chemie (International ed. in English). - 2011. - V. 50, № 36. - P. 8363-8366.

137. Molander G. A. Scope of the palladium-catalyzed aryl borylation utilizing bis-boronic acid. / G. A. Molander, S. L. J. Trice, S. M. Kennedy [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2012. - V. 134, № 28. - P. 11667-11673.

138. Wadzinski T. J. A stepwise dechlorination/cross-coupling strategy to diversify the vancomycin "in-chloride" / T. J. Wadzinski, K. D. Gea, S. J. Miller // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2016. - V. 26, № 3. - P. 1025-1028.

139. Han S. Asymmetric catalysis at a distance: catalytic, site-selective phosphorylation of teicoplanin / S. Han, S. J. Miller // Journal of the American Chemical Society. - 2013. - V. 135, № 33. - P. 12414-12421.

140. Boeck L. D. N-demethylvancomycin, a novel antibiotic produced by a strain of Nocardia orientalis. Taxonomy and fermentation. / L. D. Boeck, F. P. Mertz, R. K. Wolter, C. E. Higgens // The Journal of antibiotics. - 1984. - V. 37, № 5. -P. 446-453.

141. Pavlov A. Y. Synthesis and biological activity of derivatives of glycopeptide antibiotics eremomycin and vancomycin nitrosated, acylated or carbamoylated at the N-terminal. / A. Y. Pavlov, T. F. Berdnikova, E. N. Olsufyeva [et al.] // The Journal of antibiotics. - 1993. - V. 46, № 11. - P. 1731-1739.

142. Pavlov A. Y. Modification of glycopeptide antibiotic eremomycin by the

168

action of alkyl halides and study on antibacterial activity of the compounds obtained. / A. Y. Pavlov, E. N. Olsufyeva, T. F. Berdnikova [et al.] // The Journal of antibiotics. - 1994. - V. 47, № 2. - P. 225-232.

143. Yan H. Antibiotic activities and affinities for bacterial cell wall analogue of N-demethylvancomycin and its derivatives. / H. Yan, D. Qi, X. Cheng [et al.] // The Journal of antibiotics. - 1998. - V. 51, № 8. - P. 750-756.

144. Wu Z. C. N-Terminus Alkylation of Vancomycin: Ligand Binding Affinity, Antimicrobial Activity, and Site-Specific Nature of Quaternary Trimethylammonium Salt Modification / Z. C. Wu, N. A. Isley, D. L. Boger // ACS Infectious Diseases. - 2018. - V. 4, № 10. - P. 1468-1474.

145. Ang S.-G. Binding studies on modified vancomycin / S.-G. Ang, Y.-K. Peh // Australian journal of chemistry. - 1997. - V. 50, № 1. - P. 31-34.

146. Naesens L. Anti-influenza virus activity and structure-activity relationship of aglycoristocetin derivatives with cyclobutenedione carrying hydrophobic chains. / L. Naesens, E. Vanderlinden, E. Roth [et al.] // Antiviral research. - 2009. - V. 82, № 1. - P. 89-94.

147. Pinter G. Diazo transfer-click reaction route to new, lipophilic teicoplanin and ristocetin aglycon derivatives with high antibacterial and anti-influenza virus activity: an aggregation and receptor binding study. / G. Pinter, G. Batta, S. Keki [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2009. - V. 52, № 19. - P. 6053-6061.

148. Sipos A. Synthesis of fluorescent ristocetin aglycon derivatives with remarkable antibacterial and antiviral activities. / A. Sipos, G. Mate, E. Roth [et al.] // European journal of medicinal chemistry. - 2012. - V. 58. - P. 361-367.

149. Bereczki I. Semisynthetic teicoplanin derivatives as new influenza virus binding inhibitors: synthesis and antiviral studies. / I. Bereczki, M. Kicsak, L. Dobray [et al.] // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2014. - V. 24, № 15. - P. 3251-3254.

150. Szucs Z. Structure-activity relationship studies of lipophilic teicoplanin pseudoaglycon derivatives as new anti-influenza virus agents. / Z. Szucs, V. Kelemen, S. Le Thai [et al.] // European journal of medicinal chemistry. - 2018. -

169

V. 157. - P. 1017-1030.

151. Szücs Z. Reprogramming of the Antibacterial Drug Vancomycin Results in Potent Antiviral Agents Devoid of Antibacterial Activity. / Z. Szücs, L. Naesens, A. Stevaert [et al.] // Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). - 2020. - V. 13, № 7.

152. Bereczki I. Synthesis of Antiviral Perfluoroalkyl Derivatives of Teicoplanin and Vancomycin. / I. Bereczki, M. Csavas, Z. Szücs [et al.] // ChemMedChem. -2020. - V. 15, № 17. - P. 1661-1671.

153. De Burghgraeve T. An analogue of the antibiotic teicoplanin prevents flavivirus entry in vitro. / T. De Burghgraeve, S. J. F. Kaptein, N. V Ayala-Nunez [et al.] // PloS one. - 2012. - V. 7, № 5. - P. e37244.

154. Balzarini J. Antiretroviral activity of semisynthetic derivatives of glycopeptide antibiotics. / J. Balzarini, C. Pannecouque, E. De Clercq [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2003. - V. 46, № 13. - P. 2755-2764.

155. Balzarini J. Inhibition of feline (FIPV) and human (SARS) coronavirus by semisynthetic derivatives of glycopeptide antibiotics. / J. Balzarini, E. Keyaerts, L. Vijgen [et al.] // Antiviral research. - 2006. - V. 72, № 1. - P. 20-33.

156. Bereczki I. Natural Apocarotenoids and Their Synthetic Glycopeptide Conjugates Inhibit SARS-CoV-2 Replication / I. Bereczki, H. Papp, A. Kuczmog [et al.] // Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). - 2021. - V. 14, № 11. - P. 1111.

157. Pavlov A. Y. A new type of chemical modification of glycopeptides antibiotics: aminomethylated derivatives of eremomycin and their antibacterial activity. / A. Y. Pavlov, E. I. Lazhko, M. N. Preobrazhenskaya // The Journal of antibiotics. - 1997. - V. 50, № 6. - P. 509-513.

158. Pathak T. P. Site-Selective Bromination of Vancomycin / T. P. Pathak, S. J. Miller // Journal of the American Chemical Society. - 2012. - V. 134, № 14. -P. 6120-6123.

159. Pathak T. P. Chemical Tailoring of Teicoplanin with Site-Selective Reactions / T. P. Pathak, S. J. Miller // Journal of the American Chemical Society. - 2013. -V. 135, № 22. - P. 8415-8422.

160. Guan D. Extra Sugar on Vancomycin: New Analogues for Combating

170

Multidrug-Resistant Staphylococcus aureus and Vancomycin-Resistant Enterococci. / D. Guan, F. Chen, L. Xiong [et al.] // Journal of medicinal chemistry.

- 2018. - V. 61, № 1. - P. 286-304.

161. Cooper R. D. G. Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics: synthesis and antibacterial activity / R. D. G. Cooper, N. J. Snyder, M. J. Zweifel [et al.] // The Journal of antibiotics. - 1996. - V. 49, № 6. - P. 575-581.

162. Zhang S.-J. Synthesis and antibacterial activity against Clostridium difficile of novel demethylvancomycin derivatives. / S.-J. Zhang, Q. Yang, L. Xu [et al.] // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2012. - V. 22, № 15. - P. 4942-4945.

163. Chang J. Design, synthesis, and antibacterial activity of demethylvancomycin analogues against drug-resistant bacteria. / J. Chang, S.-J. Zhang, Y.-W. Jiang [et al.] // ChemMedChem. - 2013. - V. 8, № 6. - P. 976-984.

164. Ma C. Design and Synthesis of New Vancomycin Derivatives / C. Ma, N. He, Y. Ou, W. Feng // ChemistrySelect. - 2020. - V. 5, № 22. - P. 6670-6673.

165. Patent W02021/060980A1. Antibiotic Compounds. / N. I. Martin, E. Van Groesen, K. H. M. E. Tehrani, N. Wade. - 2021.

166. Yarlagadda V. Membrane Disruption and Enhanced Inhibition of Cell-Wall Biosynthesis: A Synergistic Approach to Tackle Vancomycin-Resistant Bacteria. / V. Yarlagadda, S. Samaddar, K. Paramanandham [et al.] // Angewandte Chemie (International ed. in English). - 2015. - V. 54, № 46. - P. 13644-13649.

167. Sarkar P. Alkyl-Aryl-Vancomycins: Multimodal Glycopeptides with Weak Dependence on the Bacterial Metabolic State. / P. Sarkar, D. Basak, R. Mukherjee [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2021. - V. 64, № 14. - P. 10185-10202.

168. Miroshnikova O. V. Structure-activity relationships in the series of eremomycin carboxamides. / O. V. Miroshnikova, S. S. Printsevskaya, E. N. Olsufyeva [et al.] // The Journal of antibiotics. - 2000. - V. 53, № 3. - P. 286-293.

169. Wu Z.-C. Vancomycin C-Terminus Guanidine Modifications and Further Insights into an Added Mechanism of Action Imparted by a Peripheral Structural Modification / Z.-C. Wu, M. D. Cameron, D. L. Boger // ACS Infectious Diseases.

- 2020. - V. 6, № 8. - P. 2169-2180.

170. Rajagopal M. Envelope Structures of Gram-Positive Bacteria. / M. Rajagopal, S. Walker // Current topics in microbiology and immunology. - 2017. - V. 404. -P. 1-44.

171. Antonoplis A. Vancomycin-Arginine Conjugate Inhibits Growth of Carbapenem-Resistant E. coli and Targets Cell-Wall Synthesis / A. Antonoplis, X. Zang, T. Wegner [et al.] // ACS Chemical Biology. - 2019. - V. 14, № 9. - P. 20652070.

172. Antonoplis A. A Dual-Function Antibiotic-Transporter Conjugate Exhibits Superior Activity in Sterilizing MRSA Biofilms and Killing Persister Cells / A. Antonoplis, X. Zang, M. A. Huttner [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2018. - V. 140, № 47. - P. 16140-16151.

173. Yarlagadda V. Membrane active vancomycin analogues: a strategy to combat bacterial resistance. / V. Yarlagadda, P. Akkapeddi, G. B. Manjunath, J. Haldar // Journal of medicinal chemistry. - 2014. - V. 57, № 11. - P. 4558-4568.

174. Yarlagadda V. Glycopeptide Antibiotic To Overcome the Intrinsic Resistance of Gram-Negative Bacteria. / V. Yarlagadda, G. B. Manjunath, P. Sarkar [et al.] // ACS infectious diseases. - 2016. - V. 2, № 2. - P. 132-139.

175. Sarkar P. Vancomycin Derivative Inactivates Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii and Induces Autophagy. / P. Sarkar, S. Samaddar, V. Ammanathan [et al.] // ACS chemical biology. - 2020. - V. 15, № 4. - P. 884-889.

176. Yarlagadda V. A Vancomycin Derivative with a Pyrophosphate-Binding Group: A Strategy to Combat Vancomycin-Resistant Bacteria. / V. Yarlagadda, P. Sarkar, S. Samaddar, J. Haldar // Angewandte Chemie (International ed. in English). - 2016. - V. 55, № 27. - P. 7836-7840.

177. Acharya Y. Pursuit of next-generation glycopeptides: a journey with vancomycin / Y. Acharya, G. Dhanda, P. Sarkar, J. Haldar // Chemical Communications. - 2022. - V. 58, № 12. - P. 1881-1897.

178. Shchelik I. S. Thiol- and Disulfide-Containing Vancomycin Derivatives Against Bacterial Resistance and Biofilm Formation / I. S. Shchelik, K. Gademann // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2021. - V. 12, № 12. - P. 1898-1904.

172

179. Sundram U. N. Novel Vancomycin Dimers with Activity against Vancomycin-Resistant Enterococci / U. N. Sundram, J. H. Griffin, T. I. Nicas // Journal of the American Chemical Society. - 1996. - V. 118, № 51. - P. 1310713108.

180. Wu Z. C. C1-CBP-vancomycin: Impact of a Vancomycin C-Terminus Trimethylammonium Cation on Pharmacological Properties and Insights into Its Newly Introduced Mechanism of Action / Z. C. Wu, N. A. Isley, A. Okano [et al.] // Journal of Organic Chemistry. - 2020. - V. 85, № 3. - P. 1365-1375.

181. Okano A. Total Syntheses of Vancomycin-Related Glycopeptide Antibiotics and Key Analogues / A. Okano, N. A. Isley, D. L. Boger // Chemical Reviews. -2017. - V. 117, № 18. - P. 11952-11993.

182. Leadbetter M. R. Hydrophobic vancomycin derivatives with improved ADME properties: discovery of telavancin (TD-6424). / M. R. Leadbetter, S. M. Adams, B. Bazzini [et al.] // The Journal of antibiotics. - 2004. - V. 57, № 5. -P. 326-336.

183. Bennett J. W. Dalbavancin in the treatment of complicated skin and soft-tissue infections: a review / J. W. Bennett, J. S. Lewis, M. W. Ellis // Therapeutics and clinical risk management. - 2008. - V. 4, № 1. - P. 31-40.

184. Mao X. Cetylpyridinium Chloride: Mechanism of Action, Antimicrobial Efficacy in Biofilms, and Potential Risks of Resistance. / X. Mao, D. L. Auer, W. Buchalla [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2020. - V. 64, № 8.

185. Olsufeva E. N. Unusual amidation reaction of asparagine-containing glycopeptide antibiotics in the presence of (benzotriazole-1-yl)oxy-tris(pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) / E. N. Olsufeva, S. E. Solov'eva, M. I. Reznikova [et al.] // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2013. - V. 39, № 2. - P. 121-130.

186. Sundram U. N. General and Efficient Method for the Solution- and SolidPhase Synthesis of Vancomycin Carboxamide Derivatives / U. N. Sundram, J. H. Griffin // The Journal of Organic Chemistry. - 1995. - V. 60, № 5. - P. 1102-1103.

187. Cercenado E. Antimicrobial spectrum of dalbavancin. Mechanism of action

173

and in vitro activity against Gram-positive microorganisms. / E. Cercenado // Enfermedades infecciosas y microbiologia clinica. - 2017. - V. 35 - P. 9-14.

188. Batta G. An NMR study of eremomycin and its derivatives. Full 1H and 13C assignment, motional behavior, dimerization and complexation with Ac-D-Ala-D-Ala. / G. Batta, F. Sztaricskai, K. E. Köver [et al.] // The Journal of antibiotics. -1991. - V. 44, № 11. - P. 1208-1221.

189. Leadbetter M. R. Hydrophobic vancomycin derivatives with improved ADME properties: Discovery of telavancin (TD-6424) / M. R. Leadbetter, S. M. Adams, B. Bazzini [et al.] // Journal of Antibiotics. - 2004. - V. 57, № 5. - P. 326336.

190. Ho C. C. Nuances in Fundamental Suzuki-Miyaura Cross-Couplings Employing [Pd(PPh3)4]: Poor Reactivity of Aryl Iodides at Lower Temperatures / C. C. Ho, A. Olding, J. A. Smith, A. C. Bissember // Organometallics. - 2018. -V. 37, № 11. - P. 1745-1750.

191. Olsufeva E. N. Modification of eremomycin by amine groups. / E. N. Olsufeva, T. F. Berdnikova, N. I. Dokshina [et al.] // Antibiotiki i khimioterapiia = Antibiotics and chemoterapy [sic]. - 1989. - V. 34, № 5. - P. 352-358.

192. Boudarel H. Towards standardized mechanical characterization of microbial biofilms: analysis and critical review / H. Boudarel, J.-D. Mathias, B. Blaysat, M. Grediac // npj Biofilms and Microbiomes. - 2018. - V. 4, № 1. - P. 17.

193. Otto M. Staphylococcal biofilms. / M. Otto // Current topics in microbiology and immunology. - 2008. - V. 322. - P. 207-228.

194. Tojo M. Isolation and characterization of a capsular polysaccharide adhesin from Staphylococcus epidermidis. / M. Tojo, N. Yamashita, D. A. Goldmann, G. B. Pier // The Journal of infectious diseases. - 1988. - V. 157, № 4. - P. 713-722.

195. Götz F. Staphylococcus and biofilms. / F. Götz // Molecular microbiology. -2002. - V. 43, № 6. - P. 1367-1378.

196. Kogan G. Biofilms of clinical strains of Staphylococcus that do not contain polysaccharide intercellular adhesin. / G. Kogan, I. Sadovskaya, P. Chaignon [et al.] // FEMS microbiology letters. - 2006. - V. 255, № 1. - P. 11-16.

174

197. Fux C. A. Survival strategies of infectious biofilms. / C. A. Fux, J. W. Costerton, P. S. Stewart, P. Stoodley // Trends in microbiology. - 2005. - V. 13, № 1. - P. 34-40.

198. Wannigama D. L. A rapid and simple method for routine determination of antibiotic sensitivity to biofilm populations of Pseudomonas aeruginosa. / D. L. Wannigama, C. Hurst, P. Hongsing [et al.] // Annals of clinical microbiology and antimicrobials. - 2020. - V. 19, № 1. - P. 8.

199. Claessens J. Inefficacy of vancomycin and teicoplanin in eradicating and killing Staphylococcus epidermidis biofilms in vitro. / J. Claessens, M. Roriz, R. Merckx [et al.] // International journal of antimicrobial agents. - 2015. - V. 45, № 4. - P. 368-375.

200. Monzón M. Biofilm testing of Staphylococcus epidermidis clinical isolates: low performance of vancomycin in relation to other antibiotics. / M. Monzón, C. Oteiza, J. Leiva [et al.] // Diagnostic microbiology and infectious disease. - 2002. -V. 44, № 4. - P. 319-324.

201. Antunes A. L. S. High vancomycin resistance among biofilms produced by Staphylococcus species isolated from central venous catheters. / A. L. S. Antunes, J. W. Bonfanti, L. R. R. Perez [et al.] // Memorias do Instituto Oswaldo Cruz. -2011. - V. 106, № 1. - P. 51-55.

202. Belley A. Oritavancin kills stationary-phase and biofilm Staphylococcus aureus cells in vitro. / A. Belley, E. Neesham-Grenon, G. McKay [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2009. - V. 53, № 3. - P. 918-925.

203. Kaplan J. B. Antibiotic-induced biofilm formation. / J. B. Kaplan // The International journal of artificial organs. - 2011. - V. 34, № 9. - P. 737-751.