Синтез и изучение противовирусных свойств соединений пептидной природы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат биологических наук Гараев, Тимур Мансурович

• Гараев, Тимур Мансурович
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гараев, Тимур Мансурович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Производные адамантанового ряда

1.1 Синтез производных адамантана

1.2. Фармакологические свойства адамантана

1.3. Устройство вириона вируса гриппа А. Протон-проводящий и канал М2

2. Аминофосфоновые и аминофосфиновые кислоты

2.1. Химия аминофосфоновых и аминофосфиновых кислот

2.2. Биологическая активность аминофосфоновых и аминофосфиновых кислот

3. Синтетические пептиды из «шарнирной» области иммуноглобулинов

4. Методы получения амидов

4.1. Амидирование карбоновых кислот

4.2. Методы синтеза амидов аминокислот и пептидов

4.3. Противовирусная активность амидов пептидов в отношении 43 ВИЧ-1

ГЛАВА II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Подходы к проблеме преодоления резистентности вирусов 50 гриппа А к препаратам адамантанового ряда.

1.1. Производные аминоадамантанов (ремантадина и амантадина)

1.2. Производные адамантанкарбоновых кислот

1.3. Производные адамантандикарбоновых кислот

2. Пептиды, содержащие а-аминофосфиновые кислоты, и их 68 противовирусные и иммуностимулирующие свойства.

2.1. Интерферониндуцирующая активность фосфопептидов

2.2. Противовирусная активность фосфодипептидов

3. «Шарнирная» область иммуноглобулинов как потенциальный 72 источник противовирусных пептидов

3.1. Синтез гептапептидного фрагмента ^О 1 человека

3.2. Биологические свойства синтетического гептапептида

4. Исследование цитотоксического действия амидов пептидов и ^9 их испытание на анти-ВИЧ активность

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1. Синтез производных адамантана

2. Синтез фосфодипептидов

3. Синтез амидов ди- и трипептидов

4. Синтез гептапептида НС1-Н-Су8^Ви)-Рго-А1а-Рго-С1и-Ьеи-

94

Р11е-(Ш

ВЫВОДЫ

Приложения (масс-спектры наиболее активных соединений)

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

109

Принятые сокращения Сокращения, принятые в тексте диссертационной работы для обозначения аминокислотных остатков, защитных групп, пептидных структур и реагентов для пептидного синтеза, соответствуют рекомендациям Комиссии по биохимической номенклатуре IUPAC-IUB ICBN [120].

AmAd - остаток 1 -аминоадамантана

Ad - остаток 1-дамантановой кислоты

Chm - циклогексометилоксикарбонил

Сге - остаток креатина

DCC - 1ч[,М-дициклогексилкарбодиимид

DMF - диметилформамид

ED А - этилендиамин

GABA - у-аминомасляная кислота

HDA - 1,6-гександиамин

HEPES - Na-соль Н-(2-гидроксил)пиперазин-1\Г-2-этансульфокислоты

NMM - N-метилморфолин

PBS - 0,01 М Na-фосфатный буфер

TOA - липоевая кислота

Таи - остаток таурина

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ИБХФ - изобутилхлорформиат ИФ А - иммуноферментный анализ МС - масс-спектр

С. А. - метод смешанных ангидридов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение противовирусных свойств соединений пептидной природы»

ВВЕДЕНИЕ

Одним из фундаментальных законов природы является привыкание вирусов и иных микроорганизмов к химическим веществам и вакцинам. Это связано с другим фундаментальным законом - генетической изменчивостью микроорганизмов. Поэтому проблема борьбы с вирусной инфекцией предполагает постоянное совершенствование химических препаратов и вакцин.

Что касается химических препаратов в качестве противовирусных средств, то имеется два направления их применения. Первое - создание молекулярных структур, способных воздействовать непосредственно на жизненно важные элементы вируса и тем самым тормозить или полностью ингибировать его развитие. Второй путь - это создание таких соединений, которые способны с разной степенью эффективности активировать иммунную защиту организма против инфекций.

Эти два направления развиваются параллельно, но с разным успехом. Так, число препаратов, направленных на подавление развития вирусной инфекции, крайне ограничено в связи с недостатком информации о механизме жизнедеятельности того или другого вируса.

К числу препаратов, способных активировать иммунную защиту организма, принадлежит большой спектр соединений, начиная от полифенола госсипола, выделяемого из масла хлопчатника, до пептидных фрагментов из иммуноглобулинов. Однако и в этом случае выбор подходящих природных и синтетических иммуноиндукторов ограничен в связи с проявлением большинством из них высокого уровня токсичности.

Еще несколько десятилетий назад одними из препаратов адамантановой структуры, способными эффективно ингибировать вирус гриппа А, были ремантадин и амантадин. В настоящее время резистентность вирусов гриппа А к этим препаратам достигла 90 и более процентов.

Исходя из знания механизма взаимодействия адамантановых препаратов с вирусной частицей гриппа А, было сделано предположение, что активность этих соединений может быть восстановлена за счет введения в адамантановый карбоцикл дополнительных функциональных групп за счет природных аминокислотных, пептидных и других остатков. Подобные соединения примечательны тем, что в процессе метаболизма образуется нетоксичные аминокислоты и адамантанановый карбоцикл. Синтезированные производные адамантанового карбоцикла обладали различным эффектом ингибирования

вирусов гриппа A(HlNl)pdm2009 и A(H3N2) в культуре клеток. Некоторые из этих соединений проявляли противовирусную активность более 90 %.

Вторым направлением является изучение иммуноактивных соединений пептидной природы, которые могут возникать из иммуноглобулинов в процессе их расщепления протеазами. В этом отношении особый интерес представляет так называемая «шарнирная» область IgG, легко доступная для выщепления сериновыми протеазами. Аминокислотная последовательность этого участка IgG содержит целые кластеры пролинов и богата остатками цистеина, что определяет ее специфическую структуру, содержащую дисульфидные связи.

Для выяснения противовирусных свойств пептидных фрагментов этой области IgG был синтезирован дисульфидсодержащий гептапептид. В результате проведененных истытаний противовирусной активности в отношении вируса гриппа А гептапептид стабильно защищал клетки от воздействия вируса начиная с 50 мкг/мл.

В числе соединений, обладающих иммуностимулирующими свойствами, оказались оригинальные дипептиды, включающие а-аминофофиновые кислоты. Полученные соединения обладали крайне низкой токсичностью, а с другой стороны, были способны индуцировать интерферон в высоком титре как in vitro так и in vivo в организме белых мышей. Показано, что фоосфодипептиды достоверно защищали мышей от экспериментального вирусного энцефалита.

Предпосланный диссертации литературный обзор посвящен синтезу различных производных адамантанового карбоцикла и кристаллографическим исследованиям белка М2 гриппа А, который является мишенью для адамантановых соединений. А также рассмотрена структурная организация «шарнирной» области иммуноглобулина. Имеется раздел, посвященный синтезу и биологическим свойствам аминофосфиновых и аминофосфоновых кислот.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гараев, Тимур Мансурович, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бутов Г.М., Мохов В.М.. Взаимодействие 1,3-дегидроадамантаиа с алифатическими аминами и амидами карбоновых кислот.// Известия Волгоградского гос.технич. университета. 2006. № 1. С. 21-25.

2. Лаврова Л.Н. Синтез 2-аминоадамантана и его N-замещенных производных. // Журн. орг. химии. 1974. Вып. 4. С. 761-765.

3. Климова Н.В., Арендарук А.П., Баранова М.А. Синтез производных 1-аминоадамантана. //Хим.-фарм. журн. 1970. № 11. С. 14-18.

4. Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.М. Способ получения 1-адамант-1-иламина и его производных. // Патент РФ 2147573, 2000.

5. Степанов Ф.Н., Столяров З.Е. Адамантан и его производные. XVIII. О взаимодействии 1-бромадамантана с аминами. // Журн. орг. химии. 1969. № 3. С. 537-541.

6. Langhals Н., Mergelsberg J., Ruchardt С. Synthesis of 13C=0 - labelled tertiary alkonoic acids by the Koch-Haff reaction. // Tetrahedron Lett.. 1981.Vol. 22, N 25. P. 2365-2366.

7. Литвинов В.П. Биологическая активность производных адамантана. // Химия гетероцикл. соединений. 2002. Т. 50, № 1. С. 12-39.

8. Jonak J.P., Zakrzewski S.F., Mead L.H. Synthesis and biological activity of some 5(1-adamantyl) pyrimidines. // J. Med. Chem.. 1971. Vol.14, N 5. P. 408-411.

9. Моисеев И.К., Багрий E.B., Зефиров H.C. Успехи химии адамантана. Сборник обзорных статей.- Москва: Химия,. 2007.

10. Ермохин В.А., Пурыгин П.П., Кленова H.A. Синтез и гемолитическая активность N-адамантилзамещеных гетероциклических аминов и анилинов. // Вестник СамГУ. 2004. №4. С. 138-144.

11. Пурыгин П.П., Ермохин В.А., Вишняков В.В. Синтез амидов адамантанкарбоновых кислот. // Журн. орг. химии. 1997. Т. 33, № 8. С. 1252.

12. Индулен М.К., Колнина В.А., Рязанцева Г.М., Бубович В.И. Механизмы антивирусного действия производных адамантана. Под ред. М. К. Индулен. - Рига: Зинатне, 1981.

13. Багрин Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение,- Москва: Наука. 1989.

14. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов.- Волгоград: Волгоградская мед. академия,. 2001..

15. Creaven P.J., Zakrzewski S.F., Greco W.R. Cancer Chemother. // Pharmacol. 1988. Vol. 21 P. 122.

16. Orzeszko В., Switaj Т., Anna B. Tumor Necrosis Factor-a Production-Enhancing Properties of Novel Adamantylalkylthio Derivatives of Some Heterocyclic Compounds.// Z. Naturforsch. 2005. Vol. 60b. P. 471 - 475.

17. Авакян Г.Н., Воронина Т.А., Вальдман E.A. и др. Клинико-нейрофизиологическое и экспериментальное изучение особенностей применения сульфата адамантана при болезни Паркинсона. //Журн. неврол. и психиатр. 2004. № 9. С. 18-22.

18. Jain К.К. An evaluation of memantine in the management of dementia. // Expert Opinion Invest. Drugs. 2000. Vol.9, P.1397-1406.

19. Андронова В. JI.. Противовирусная активность препаратов адамантана.// Антибиотики и химотерапия. 1996. Т. 41, № 718. С. 26-30.

20. Davies W.L., Grunert R.R., Haff R.F., et al..Antiviral activity of 1-adamantamine. // Science. 1964. Vol. 144. P.862-863.

21. Kolocouris N., Kolocouris A., Foscolos G.B., Fytas G., Neyts J. Synthesis and Antiviral Activity Evaluation of Some New Aminoadamantane Derivatives.2. // J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. P. 3307-3318.

22. Tsuzuki N., Hama Т., Kawada M. Adamantane as a brain-directed drug carrier for poorly absorbed drug. 2. AZT derivatives conjugated with the 1-adamantane moiety. // J. Pharm. Sci. 1994. Vol. 83(4). P.481-484.

23. Киселев О.И., Цымбалова Л.М.. Грипп. // Бюллетень Вакцинация. 2005. Т. 40, №3. С. 3-6.

24. Киселев О.И., Соминина А.А., Козелецкая К.Н. Структура и антивирусная активность адамантансодержащих полимерных препаратов. // Вопр. вирусол.. 2003. №5. С. 19-26.

25. Corfield А.Р., Wember М., Schauer R., Rott R. The specificity of viral sialidases. The use of oligosaccharide substrates to probee enzyme characteristics and strain specific differences. // Eur. J. Biochem. 1982. Vol.124. P.521—525.

26. Mucus A. A. A protective secretion of complexity. // Trends Biochem. Sci. 1983. P. 169173.

27. Palese P., Tobita K., Ueda M., Compans R.W. Characterisation of temperature sensitive influenza virus mutants defective in neuraminidase. // Virology. 1974. Vol. 61, P.397-410.

28. Stouffer A.L., Acharya R., Salom D. Structural basis for the function and inhibition of an influenza virus proton channel. // Nature. 2008. N 451. P. 596-599.

29. Duong-Ly K.C., Nanda V., Degrado W.F., Howard K.P. The conformation of the pore region of the M2 proton channel depends on lipid bilayer environment. // Protein Sci. 2005. N 14. P. 856-861.

30. Hu F., Luo W., Hong M. Mechanisms of Proton Conduction and Gating in Influenza M2 Proton Channels from Solid-State NMR. // Science. 2010. Vol. 330, N 6003. P.505-508.

31. Sharma Mukesh, Zhou Huan-Xiang et al. Insight into the Mechanism of the Influenza A Proton Channel from a Structure in a Lipid Bilayer. // Science. 2010. Vol. 330, N 6003.

P. 509-512.

32. Okada A., Miura T., Takeuchi H. Protonation of Histidine and Histidine-Tryptophane Interaction in the Activation of the M2 Ion Channel from Influenza A Virus. // Biochemistry. 2001. Vol. 40, P. 6053-6060.

33. Luo W., Mani R., Hong M. Side-Chain Conformation of the M2 Transmembrane Peptide Proton Channel of Influenza A Virus from 19 F Solid-State NMR. // J. Phys. Chem.. 2007. Vol. 111. P.10825-10832.

34. Laohpongspaisan C., Rungrotmongkol E., Intharathep P. Why Amantadine Loses Its Function in Influenza M2 Mutants: MD Simulations. // J. Chem. Inf. Model. 2009. Vol. 49. P. 847-852.

35. Abed Y., Goyette N., Boivin G. Generation and characterization of recombinant influenza A (H1N1) viruses harboring amantadine resistance mutations.// Antimicrob. Agents Chemother. 2005. Vol. 49. P. 556-559.

36. Bright R.A., Medina M.L., Xu X., Perez-Oronoz G., Wallis T. R. // Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern. // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1175-1181.

37. Chuang G.Y., Kozakov D., Brenke R., Beglov D., Guarnieri F., Vajda S. Binding hot spots and amantadine orientation in the influenza A virus M2 proton channel. // Biophys. J. 2009. Vol. 97, N 10. P. 2846-2853.

38. Pielak R.M, Schnell J.R, Chou J.J. Mechanism of drug inhibition and drug resistance of influenza A M2 channel. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106, N 27. P. 11425.

39. Cheung C. L., Rayner J. M., Smith G.J., Wang G. J. Distribution of amantadine-resistant H5N1 avian influenza variants in Asia. // J. Infect. Dis. 2006. Vol.193, N 12. P. 16261629.

40. Cady S. D., Mishanina T.V., Hong, M. Structure of amantadine-bound M2 transmembrane peptide of influenza A in lipid bilayers from magic-angle-spinning solid-state NMR: The role of Ser31 in amantadine binding. // J. Mol. Biol. 2009. Vol. 385. P. 1127-1141.

41. Киселев В.И., Киселев О.И., Юрьев М.З. Препарат для лечения и профилактики вирусных заболеваний. // Патент РФ RU 218522.

42. Ашмарин И.Л., Жилинская И.Н., Киселев О.И., Осидак Л.В. Средство для лечения гриппа. // Патент РФ RU 2229877.

43. Еропкина Е.М., Киселев О.И., Еропкин М.Ю., Тверьянович И.А. Средство, обладающее антигипоксической и цитопротекторной активностями, используемое для снижения токсичности ремантадина при лечении гриппозной инфекции. // Патент РФ RU 2302236.

44. Красутский П.А., Семенова И.Г., Новикова М.И. и др. Аминокислоты ряда адамантана. Синтез и противовирусная активность а-аминокислот ряда адамантана и их производных. // Хим.-фарм. журн. 1985. Т. XIX, № 7. С. 825-829.

45. Zarubaev V.V., Golod E.L., Anfimov P.M. Synthesis and anti-virial activity of azoloadamantanes against influenza A virus. // Bioorg. Med. Chem. 2010. Vol. 18(2). P. 839-848.

46. Анфимов П.М., Киселев О.И., Зарубаев В.В. Сравнительный анализ активности триазольных и тетразольных производных адамантанов в отношении вирусов гриппа. // Молек. медицина. 2010. № 5. С.13-18.

47. Киселев О.И., Чиисов Н.П., Ильенко В.И. и др. Противовирусный препарат ПОЛИРЕМ, Патент РФ RU (11) 2071323.

48. Aldrich Р.Е., Hermann Е.С., Walter Е. Structure-Activity Relationships of Compounds Related to 1-Adamantanamine. // J. Med. Chem. 1971. Vol. 14, № 6. P.535-543.

49. Troev K. Chemistry and application of H-phosphonates. Amsterdam: Elsevier. 2006.

50. Kafarski P., Lejczak B. Aminophosphonic and aminophosphinic acids. Chemistry and biological activity. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 1991. Vol. 63, N 1, P. 193-215.

51. Kafarski P., Lejczak B. Aminophosphonic acids of potential medical importance. // Curr. Med. Chem. Anticancer Agents. 2001. Vol. 1, N 3. P. 301-312.

52. Bigge C., Johnson G., Ortwine D., et al. Exploration of N-phosphonoalkyl-, N-phosphonoalkenyl-, and N-(phosphonoalkyl) phenyl-spaced alpha-amino acids as competitive N-methyl-D-aspartic acid antagonists. // J. Med. Chem. 1992. Vol.35. P. 13711384.

53. Бажулина Н.П., Осипова Т.И., Федорова Л.И. и др. Альдомины пиридоксаль-5'-фосфата с фосфонистыми и фосфоновыми аналогами аминокислот. // Биоорг. хим.. 1996. Т.22, №8. С. 628-631.

54. Сырку В.И., Завалова Л.Л., Хомутов P.M.. Химическое регулирование S-аденозилметионинзависимых ферментативных реакций фосфорорганическими

аналогами S-аденозилметионина и S-аденозилгомоцистеина. // Биоорг. химия. 1986. Т. 16, №6. С. 839-841.

55. Huber J.W., Gilmore F. Synthesis and antimicrobial evaluation of N-D-alanyl-1-aminoethylphosphonic acid. //J. Med. Chem. 1975. Vol.18. P. 106.

56. Schwarzenbach G., Ackermann H., Ruckstuhl P. New Derivate der imino-diessigaure und ihre Er-dalikomplexe. Beziehungen Zwischen Aciditat und Komplexbildung. // Helv. Chim. Acta. 1949. Vol. 32., № 157-158. P. 1175-1186.

57. Camden J.B. Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancer. US patent 5629341. 1997.

58. Oleksyszyn J., Boduszek В., Kam C-M., Powers J.C. Novel amidine-containing peptidyl phosphonates as irreversible inhibitors for blood coagulation and related serine proteases. // J. Med. Chem. 1994. Vol. 37. P. 226-231.

59. Kukhar V.P., Hudson H.R. Aminophosphonic and aminophosphinic acids.Chemistry and biological activity. //

60. Кабачник М.И., Медведь М.И. Новый метод синтез а-аминофосфоновых кмслот.// Изв. АН СССР ОХИ, 1952. т.84, с. 717-720.

61. Kabachnik M. J., Medved T. Y. New method for the synthesis of 1 -aminoalkylphosphonic acids communication 1. // Bull. Acad. Sci. USSR. 1953. Vol. 2. P. 769-777.

62. Fields E.K. The synthesis of esters of substituted aminophosphonic acids. // J. Am. Chem. Soc. 1952. Vol. 74. P. 1528-1531.

63. Maury C., Royer J., Husson H.P. A simple and general method for the asymmetric synthesis of a-aminophosphonic acids. // Tetrahedron Lett. 1992. Vol. 33. P. 6127-6130.

64. Sardarian A., Kaboudin B. A novel synthesis of diethyl 1-aminoarylmethylphosphonates on the surface of alumina. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol .38, N 14. P. 2543-2546.

65. Naydenova E.D., Todorov P.T., Troev K.D. Recent synthesis of aminophosphonic acids as potential biological importance. // Amino Acids. 2010. Vol. 38, № 1. P.23-30.

66. Engelmann M., Pikl J. Organic compound and process of preparing the same. US Patent 2,304,156.1942.

67. Яковлева Г.М., Тарусова Н.Б., Бирюков А.И., Хомутов P.M. Фосфонатные аналоги ацетил- и аминоацетиладенилатов как ингибиторы ферментов. Синтез и свойства. // Биоогр. хим. 1984. Т. 19, № 2. С. 213-219.

68. Бирюков А.И., Осипова Т.И., Хомутов P.M., Хурс Е.Н. а-Аминофосфонистые кислоты для избирательного ингибирования ферментов и способ их получения. Авторское свидетельство №717062. Опуб. в «Офиц. Биол. Госкомизобретений», №7, 129,(1980)

69. Horiguchi M., Kandatsu M. Isolation of 2-aminoethane phosphonic acid from rumen protozoa. //Nature. 1959. Vol.184. P. 901-902.

70. Lolas P., Coble H. Translocation of C-glyphosate in johnsongrass (Sorghum halepense L. Pers.) as affected by growth stage and rhizome length. // Weed. Res. 2006. Vol. 20. N 5, P.267—270.

71. Richard S., Moslemi S., Sipahutar H., Benachour N., Seralini G.E. Differential effects of glyphosate and roundup on human placental cells and aromatase. // Environ Health Perspect. 2005. Vol.113. P. 716-720.

72. Camden J.B. Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers, US Patent 6,090, p. 796. 2000.

73. Finlay I., Mason M., Shelley M. Radioisotopes for the palliation of metastatic bone cancer: a systematic review. // Lancet. Oncol. 2005. Vol. 6. P. 392-400.

74. Djokic D.D., Jankovic D.L., Nikolic N.S. Labeling, characterization, and in vivo localization of a new 90Y-based phosphonate chelate 2,3-dicarboxypropane-l,l-diphosphonic acid for the treatment of bone metastases: comparison with 99mTc-DPD complex. // Bioorg. Med. Chem. 2008. Vol.16, P. 4457-4465.

75. Хомутов P.M., Щипанова А.И., Хурс E.H. Фосфоаналоги аминокислот обмена метионина как новый источник антивирусных соединений. // Докл. АН. 2009. Т. 425, № 3, С. 408-410.

76. Тернер М. Структура и функции иммуноглобулинов. В книге: Структура и функции антител. / Ред. Глинн Л., Стьюард М./ М: «Мир».1983. С 8-75.

77. Иванова В.П. Иммуномодулирующие пептиды: роль пептидных фрагментов эндокринных и экзогенных белков в модуляции иммунных процессов. // Успехи совр. биологии. 1994. Т .114, Вып. 3. С. 353-367.

78. Najjar V.A., Nishioka К. Tuftsin a natural phagocytosis stimulating peptide. // Nature, 1970. Vol. 228, P. 672-673.

79. Fidalgo B.V., Najjar V.A. The phisiological role of the limphoid system. VI. The simmulatory effect of leucofilic y-globulin (leucokinin) on the phagocytic activity of human polymorphonuclear leucocyte. // Biochemistry 1967. Vol. 6. P. 3386-3392.

80. Najjar V.A. Therapeutically useful polypeptides. US Patent. 3.778.426. 1970

81. Najjar V.A. Molecular basic of familial and acquired phagocytosis deficiency involving the tetrapeptide, Thr-Lys-Pro-Arg, tuftsin. // Exp. Cell. Biol. 1978. Vol.46. P. 114-126.

82. Konopinska D., Luczak M., Gumulra S. Antiviral activity of three tuftsin analogs (Thr-Lys-Pro-Lys-Thr-Lys-Pro-Lys, Thr-Lys-Pro-Lys-Thr-Lys-Pro-Arg and Ala-Lys-Thr-Lys-

Pro-Arg-Gln-Gln) against murine sarcoma virus infection in vitro. // Int. J. Pept. Prot. Res. 1983. Vol. 22. P.223.

83. Snow E.C.. Insulin and growth hormone function as minor growth factors that potentiate lymphocyte activation. // J. immunol. 1985. Vol.135. P. 776-778.

84. Veretennikova N.I., Chipens G.I., Nikiforovitch G.V., Betinsh Ya.R. Regin, another phagocytosis-stimulating tetrapeptide isolated from human IgG. // Int. J. Pept. Prot. Res., 1981. Vol. 17, N4. P. 430-435.

85. Wunsch E., Moroder L., Gohring-Romani S. Synthesis of the bis-cistinyl-fragment 225-232/225'-232' of the human IgGl hinge region. // Int. J. Pept. Prot. Res. 1988. Vol. 32, N.5. P. 368-383.

86. Wunsch E., Moroder L., Gohring-Romaki S., Musiol H.J., Gohring W., Schrf R. Fully synthetic immunogens. // Int. J. Pept. Prot. Res. 1991. Vol. 37, N 1. P.61-71.

87. Moroder L., Baliand J.-P., Kobayashi Y. Synthetic immunogens. Part IV: Conformational on Gastin conjugates with the human immunoglobulin G1 hinge peptide 225-232/225'-232'. // Biopolymers. 1991. Vol. 31, N 6. P. 595-604.

88. Шибнев B.A., Финогенова М.П., Валиев P.B., Халиков Ш.Х., Кульберг А.Я. и др. Синтетический гексапептид, обладающий иммуностимулирующими свойствами.// Авторское свидетельство. 1986. № 1356430.

89. Кульберг А.Я., Орлова Т.Г., Шибнев В.А. и др. Индуктор интерферона. Авторское, свидетельство. 1987. № 1481968.

90. Финогенова М.П., Шибнев В.А., Майчук Ю.Ф., Щипанова А.И. Синтез гептапептидов и их терапевтическая оценка на модели герпетического энцефалита. // Герпесвирусные инфекции (Сборник науч. трудов Институтата вирусологии им. Д.И.Ивановского, РАМН), М: 1990.

91. Шибнев В.А., Финогенова М.П. О противовирусной активности пептидных фрагментов иммуноглобулинов. Тезисы докл. на I Съезде иммунологов России. Новосибирск. 1992.

92. В.П. Краснов, Е.А. Жданова, Л.И. Смирнова, Синтез и биологическая активность амидов и пептидов 4-[бис-(2-хлорэтил)амино] -DL-, L- и D-фенилаланина. Успехи химии, 1995. Том 64, № 11. С. 1121-1138.

93. Физер JI., Физер М. Органическая химия. М: Химия. 1966.

94. Sandrin E., Boissonnas R.A. Helv. Synthèse d'analogues structuraux de l'élédoïsine. lre partie: Préparation des produits intermédiaires. // Helv. Chim.Acta. 1963. Vol..46, № 5. P. 1637-1669.

95. Гришкович А.А., Кибирев В.К. Химический синтез пептидов. Киев: Наукова думка. 1992.

96. Fruton J.S., Bergman М. The Multiple Specificity of Chymotrypsin. // 1942. J. Biol. Chem. Vol. 145. P. 253.

97. Dekker C.A., Taylor S.P., Frumaton J.S. Synthesis of peptides of methionine and their cleavage by proteolytic enzymes. // J. Biol. Chem. 1949. Vol. 180. P.155.

98. Краснов В.П., Жданова E.A., Смирнова Л.И. Синтез и биологическая активность амидов и пептидов 4-[бис-(2-хлорэтил)амино]-ОЬ-, L- и D-фенилаланина. // Успехи химии. 1995. Т. 64, № 11. С. 1121-1138.

99. Cabrera С., Clotet В. Mutations resulting in resistence of antiretroviral drugs in HIV-infected patients. // Med. Clin. (Bare.). 2005. Vol.124, N 16. P.618.

100. Eiros J.M., Blanco R., Labayru C., Hernández В. Genotypic resistence in patients infected with HIV and its correlation with therapy. // Med. Clin. (Bare.). 2005. Vol.124, N 16.

P. 601.

101. AlcornK. Slow progress against HIV.//AIDS Action. 1995. №30.P.2-3.

102. Su J., Andersson E., Horal P. et al. The nontoxic tripeptide Glycyl-Prolyl-Glycine amide inhibits the replication of Human Immunodeficiency Virus type 1. // J. Human Virology. 2001. Vol. 4, № l.p. 1-7.

103. Javaherian K., Langolois A.J., et al. Principal neutralizing domain of the human immunodeficiency virus type 1 envelope protein. // Medical Sciences. 1989. Vol. 86, P. 6768-6772.

104. Sakaida H., Hori Т., Yonezawa A. T-tropic Human Immudeficiency Virus Type 1 (HIV1)-Derived V3 Loop Peptides Directly Bind to CXCR-4 and Inhibit T- tropic HIV1 Infection. //J.Virology. 1998. Vol. 72, N 12. P. 9763-9770.

105. Andersson E., Horal P. Glycine-amideis an active metabolite of the antiretroviral tripeptide Glycile-Prolyl-Glycine-amide. // Antimicrobial agents and Chemotherapy. 2005. Vol. 49, N l.P. 40-44.

106. Vahlne A., Goobar-Larsson L. Antiviral composition comprising glycine amide. // U.S. Patent, [US 7,012,129 B2], 2006.

107. Balzarini J., Andersson E. Obligatory involvement of CD26/dipeptidyl peptidase IV in the activation of the antiretrovirial tripeptide glycylprolylglycinamiide (GPG-NH2). Int. J. Biochem. & Cell Biology. 2004. Vol..35. P. 1848-1859.

108. Abdurahman S., Vervari A. et al. Isolation and characterization of a small antiretrovirial molecule affecting HIV-1 capsid morphology. // Retrovirology. 2009. Vol. 6. P.34.

109. Моисеев И. К., Макарова Н.В., Земцова M. Н. Реакции адамантанов в электрофильных средах. // Успехи химии. 1999. Т. 68, № 12, С. 1102-1121.

110. Boissonnas R.A. Une nouvelle méthode de synthèse peptidique. // Helv. Chim. Acta. 1951. Vol.34. P. 874.

111. Vaughan J.R., Osato R.L. The Preparation of Peptides Using Mixed Carbonic-Carboxylic Acid Anhydrides. // J. Am. Chem. Soc.1052. Vol. 74. P. 676.

112. Бурцева Е.И., Шевченко E.C., Ленева И.А. и др. Чувствительность к ремантадину и арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004-2005 гг. // Вопр. вирусол. 2007. № 2. С.24-29.

113. Ленева И.А., Фадеева Н.И., Федякина И.Т. и др. Применение иммуноферментной индикации вирусспецифических антигенов в изучении нового противовирусного препарата. // Хим.-фарм. журнал. 1994. № 9. С. 4-15.

114. Логинова С.Я., Борисевич C.B., Максимов В.А., Бондарев В. П. Оценка токсичности неспецифических медицинских противовирусных средств, предназначенных для профилактики и лечения опасных и особо опасных вирусных инфекций. // Антибиотики и химиотерапия. 2009. № 54. С. 11-14.

115. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина. 2005.

116. Соловьев В. Д., Бектемиров Т. А. Интерферон в теории и практике медицины. М.: Медицина. 1981.

117. Еропкин М.Ю., Еропкина Е.М. Культуры клеток как модельная система исследования токсичности и скрининга цитопротекторных препаратов. С-Пб.: Морсар. 2003.

118. Львов Д.К., Бурцева Е.И., Прилипов А.Г. и др. Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ №2452 от 24.05.2009) первого штамма A/IIV-Moscow/01/2009 (HlNl)swl, подобного свиному вирусу A(H1N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в Москве. // Вопр. вирусол. 2009. № 5. С.10-14.

119. Jing, X., Ma С., Ohigashi Y., Oliveira F.A. Functional studies indicate amantadine binds to the pore of the influenza A virus M2 proton-selective ion channel. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008. Vol. 105. P. 10967-10972.

120. IUPAC-IUB «Joint Commission of Biochemical Nomenclature. Nomenclature fnd symbolism for amino acids and peptides. Recomendations», // J.Biol.Chem. 1983. Vol. 260. P. 14-42.