Синтез и изучение азагомоадамантанов и их производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Шуккур Ахмед Хамед

• Шуккур Ахмед Хамед
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Шуккур Ахмед Хамед

Введение.

1. Литературный обзор

1.1. Синтез структурных аналогов уротропина.

1.2. Конденсация тетраметилендиэтилентетрамина с кетонами.

1.3. Реакции диазагомоадамантанонов по карбонильной группе.

1.3.1. Восстановление карбонильной группы в гидроксильную . 16 А. Влияние заместителей на реакционную способность карбонильной группы.

Б. Новый способ восстановления карбонильной группы в гидроксильную.

1.3.2. Восстановление карбонильной группы диазагомоадамантанонов в метиленовую группу.

А. Синтез 3,6-диазагомоадамантана.

1.3.3. Синтез 9-амино-3,6-диазагомоадамантанов.

1.3.4. Синтез спирогидантоинов.

1.3.5. Синтез и превращения спирооксиронов.

1.4. Синтез производных диазагомоадамантана с функциональными группами в узловых положениях.

1.4.1. Синтез фенолсодержщих производных диазагомоадамантана.

1.4.2. Синтез производных диазагомоадамантана из эфира левлиновой кислоты и 5-ацетилоксипентан-2-онона.

1.4.3. Синтез производных диазагомоадамантана из пренилацетона.

1.4.4. Бромирование диазагомоадамантанонов.

1.5. Синтез 1,3,6-триазагомоадамантана и его производных с заместителями в узловом положении.

1.5.1. Раскрытие кольца 1,3,6-триазагомоадамантана электрофильными реагентами.

1.6. Конденсация тетраметилендиэтилентетрамина с диацетилом.

1.7. Действие арилдиазониевых солей.

1.8. Конденсация с фенолами.

1.9. Реакция тетраметилендиэтилентетрамина с аммиаком.

2. Обсуждение результатов

Синтез структурных аналогов уротропина (гомоуротропинов)

2.1 Конденсация формальдегида с диаминами.

2.1.1. Конденсация формальдегида со смесями 4-метилбензол

1.2-диамина с аммиаком и этилендиамином.

2.1.2. Конденсация пропан-1,3-диамина с формальдегидом.

2.1.3. Конденсация глутарового альдегида с пропан

1.3-диамино м.

2.2. Синтез 1,3,6-триазагомоадамантана и его производных с функциональными группами в узловом положении.

2.3. Синтез производных 3,6-диазагомоадамантана с потенциальной биологической активностью.

2.4. Синтез производных 1-бензил-3,6-диазагомоадамантанона с аминогруппами у бензольного кольца.

2.5. Синтез и восстановительное дегидроксилирование 9-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-олов.

2.6. Дальние взаимодействия в азаадамантанах.

2.7. Биологическая активность полученных соединений.

3. Экспериментальная часть.

4. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение азагомоадамантанов и их производных»

Актуальной проблемой современной органической химии является синтеза сложных соединений из простых и доступных низкомолекулярных исходных продуктов. Ярким примером такого синтеза является, впервые осуществленная A.M. Бутлеровым в 1856 г, конденсация формальдегида с аммиаком, приводящая к образованию гексаметиелентетрамина [1]. Его молекула имеет ту же структуру, что и молекула углеводорода адамантана, впервые выделенного С. Ланда из нефти в 1933 г., и представляет собой элементарную ячейку кристаллической решетки алмаза. Вместе с другими азотистыми аналогами адамантана с уменьшающимся числом атомов азота в молекулах они составляет отдельный класс соединений - азаадамантаны с атомами азота в узловых положениях [2]. К азаадамантанам могут быть отнесены и их структурные аналоги.

Настоящая работа посвящена химии гомоазаадамантанов - азотистых аналогов гомоадамантана, в молекулах которых содержится на один или два атом углерода больше, чем в соотвествующих азаадамантанах.

Работа является частью научных исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, по ведомственной научной программе «Развитие научного потенциала высшей школы^код проекта 30109 и выполнена при финансовой поддержке Московского комитета по науке и технологиям, грант Москвы 1.1217 (2004 г), Министерства образования и науки РФ, грант № 1В-18-329 (2005 г).

Целью настоящего исследования является синтез и изучение гомоазаадамантанов с потенциальной биологической активностью.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи исследования:

- разработка методов получения новых структурных аналогов уротропина - дезинфицирующих средств нового поколения и промежуточных продуктов в синтезе гомоазаадамантанов,

- синтез триазагомоадамантанов с потенциальной противовирусной активностью и

- разработка схем синтеза диазагомоадамантанов с потенциальной анальгетической и противовирусной активностью.

Поставленные задачи решались:

- путем использования в качестве исходных продуктов разнообразных альдегидов и диаминов;

- изучения конденсации нитрометана и кетонов с вновь полученными структурными аналогами уротропина;

- путем введения в молекулы гомоазаадамантанов аминогрупп, обуслов-ловливающих их потенциальную противовирусную активностью;

- «конструированием» потенциальных анальгетиков введением в положение 9 диазагомоадамантанового каркаса ароматического кольца.

В результате проведенного исследования были разработаны методики получения бензопроизводных структурных аналогов уротропина с метальной группой у бензольного кольца. Разработаны методики получения 1-(4-аминобензил)-3,6-диазагомоадамантана с потенциальной противовирусной активностью. Разработана схема синтеза 9-фенил-3,6

3 8 диазатрицикло[4.3.1.1 ' ]ундекана. Методом РСА установлено строение 8-нитро-1,3,6-триазагомоадамантана и продуктов конденсации пропан-1,3-диамина с формальдегидом и с глутаровым альдегидом. Обнаружена новая реакция восстановительного дегидроксилирования 9-фенил-3,6-диазагомоад-амантан-9-олов.

В обзоре литературы представлены сведения о методах синтезе и некоторых превращениях азагомоадамантаманов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Шуккур Ахмед Хамед

Выводы

1. Конденсация формальдегида с ароматическими диаминами приводит к образованию структурных аналогов уротропина лишь в случае наличия у бензольного кольца электронодонорных заместителей.

2. При конденсации формальдегида с пропан-1,3-диамином образуются устойчивые макроциклы, способные давать комплексы типа «хозяин-гость».

3. При конденсации глутарового альдегида с пропан-1,3-диамином образуется тетрадекагидробипиридопиримидин.

4. При конденсации нитрометана с гомоуротропинами образуются нитро-триазагомоадамантаны.

5. Нагревание 9-фенил-3,6-диазагомоадамантан-9-олов с никелем Ренея приводит к их восстановительному дегидроксилированию.

6. Гомоуротропин, макроциклы и аминотриазагомоадамантаны активны против вируса гриппа птиц Н5Ш и листерий.

Заключение

Из обзора литературных сведений по химии азагомоадамантанов можно видеть, что она практически только начинает развиваться. Однако, уже сейчас можно видеть, что она развивается по следующим направлениям.

1. Синтез структурных аналогов уротропина путем конденсации формальдегида, а в перспективе и других альдегидов с диаминами и их смесями, а также их смесями с аммиаком.

2. Изучние конденсаций структурных аналогов уротропина с нитромета-ном, кетонами и дикетонами.

3. Разаработка методов синтеза азагомоадамантанов и их производных путем превращения их функциональных групп.

Наиболее изученными оказались производные 3,6-диазагомоадамантана. В их структуре уже содержатся или легко могут быть получены различные фармакогенные фрагменты. Это позволяет планировать разработку на их основе новых лекарственных средств. Например, диазагомоадамантаноны являются своеобразными 4-пиперидонами, а получаемые из них диазагомоада-мантанолы - 4-пиперидолами. Многие производные этих классов соединений обладают разнообразной биологической активностью [59,60]. Все это побудило меня выбрать в качестве темы моего диссертационного исследования эту совершенно новую область химии азотсодержащих каркасных гетероциклических соединений - химию азагомоадамантанов.

ГЛАВА 2

АЗАГОМОАДАМАНТАНЫ (Обсуждение результатов)*

2. Синтез структурных аналогов уротропина (гомоуротропинов) 2Л Конденсация формальдегида с диаминами

Ранее в нашей лаборатории было показано, что при трехкомпонентных конденсациях формальдегида со смесями о-фенилендиамина с аммиаком и эти-лендиамином наряду с продуктами двухкомпонентных конденсаций гексаме-тилентетрамином (1), тетраметилендиэтилентетрамином (2) и 5,12:7,14-диметанодибензо[й?,г][1,3,6,8]тетразецином (За) образуются продукты трехкомпонентных конденсаций: 1,5:3,7-диметано-1,3,5,7-бензотетразонин (4а) и 4,5-дигидро-1,6:3,8-диметано-1,3,6,8-бензотетразецин (5а) [20,21].

Здесь и далее везде Я = Н (а), Л = СНз (б)

Поскольку другие ароматические диамины в этих реакциях не использовались следующим этапом исследования является изучение трехкомпонентных конденсаций с участием производных о-фенилендиамина с различными заместителями у бензольного кольца. В этом разделе принята самостоятельная нумерация соединений. 1 2

За,б

2.1.1. Конденсация формальдегида со смесями 4-метилбензол-1,2-диамина с аммиаком и этилендиамином

Прежде всего, были выбраны производные с двумя разнохарактерными заместителями: 4-метилбензол-1,2-диамин й 4-нитробензол-1,2-диамин. Оказалось, что при взаимодействии формальдегида с 4-нитробензол-1,2-диамином и его смесями с аммиаком и с этилендиамином образования структурных аналогов уротропина не наблюдается.

В то же время, конденсация формальдегида с 4-метилбензол-1,2-диамином и его смесями с аммиаком и этилендиамином приводит к образованию 2,9-диметил-5,12:7,14-диметанодибензо[й?,/][1,3,6,8] тетразецина (36) и ранее неизвестных 9-метил-1,5:3,7-диметано-1,3,5,7-бензотетразонина (46) и 10-метил-4,5-дигидро-1,6:3,8-диметано-1,3,6,8-бензотетразецина (56) с выходом 47 и 27%.

Конденсация формальдегида со смесью 4-метилбензол-1,2-диамина с аммиаком проходит с несколько большим выходом, чем с о-фенилендиамин-ом. Как и в случае с о-фенилендиамином, реакция проводилась в водной среде при температуре, не превышающей 50 °С. Целевой продукт (46) вместе с небольшим количеством побочно образующегося (36) выпадает из реакционной смеси в осадок. После фильтрации его очищали перекристаллизацией сначала из воды, а затем из изопропилового спирта с последующей возгонкой.

При конденсации формальдегида со смесью 4-метилбензол-1,2-диамина с этилендиамином кроме целевого продукта (56) образуются продукты двухкомпонентных конденсаций (36) и (2). Очистка от них целевого

4а, 6 продукта (56) достигалась путем перекристаллизации сначала из воды, а затем из изопропилового спирта с последующей возгонкой.

К^гг^-МН

ЫНгСНгСНгМНг +

12 4 СН20

Ч^-ын

5а,б

Строение вновь полученных соединений подтверждено спектральными данными (ЯМР ИК- и масс-спектры) и данными элементного анализа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Шуккур Ахмед Хамед, 2007 год

1. А. М. Butlerov, Ann., 1859,111,250.

2. А. И. Кузнецов, Н. С. Зефиров, Успехи химии, 1989, 53, 1815. А. I. Kuznetsov, N. S. Zefirov, Russ. Chem. Rev., 1989, 58, 1033.

3. С. A. Bischoff, Chem. Ber., 1898, 31, 3248.

4. C. A. Bischoff, Chem. Ber., 1903, 36, 35.

5. R. J. Simkins, G. F. Wright, J. Amer. Chem. Soc., 1955,11, 3157.

6. H. Krassing, Makromol. Chem., 1956, 2, 77.

7. G. Volpp, Chem. Ber., 1962, 95,1493.

8. H. Schonenberger, A. Adam, Arzneimittelforsch, 1965,15, 30.

9. F. G. Riddel, P. Murray-Rust, Chem. Comm., 1970,17, 1075.

10. M. И. Шахгельдиев, Г. Б. Бабиева, О. Г. Набиев, Р. Г. Костяновский, Хим. гетероцикл. соед., 1987, 5, 712.

11. P. Murray-Rust, J. Chem. Soc. Perkin II, 1974, 5,1136.

12. J. Hocker, D. Wendish, J. Chem. Res. (S), 1977, 236.

13. J. Dale, T. Sigvartsen, Acta Chem. Scand., 1991, 45,1064.

14. A. Rivera, J. Rios-Motta, Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5001.

15. P. Murray-Rust, F. G. Riddel, J. Chem. Soc. Perkin II, 1974,10, 1433.

16. O. Fisher, H. Wreszinski, Chem. Ber., 1892, 25, 2711.

17. O. Fisher, Chem. Ber., 1899, 32,1, 245.

18. P. Murray-Rust, I. Smith, Acta Cryst., 1975, B31, 587.

19. T. F. Silina, D. O. Timoshenko, V. V. Ryabenko, V. T. Dorofeev, К. E. Varlan, E. A. Galenko, SU 1664796(C07D487/18), 23.07.1991; 4695337/04, 22.05.1989. Otkrytiya, Izobr. 1991, 27,101. Chem. Abstr. 1992, 116: 151805f.

20. Камара Кекуре, Канд. дисс., Москва, 2004.

21. Камара Кекуре, А. И. Кузнецов, Ученые Записки МИТХТ, 2003, 8, 78.

22. А. И. Кузнецов, И. А. Владимирова, ХГС., 1988,12, 1700.

23. А. И. Кузнецов, И. А. Владимирова, Е. Б. Басаргин, ХГС., 1990, 5, 675.

24. А. И. Кузнецов, И. А. Владимирова, Т. М. Серова, А. С. Московкин, ХГС., 1992, 5, 653.

25. А. И. Кузнецов, И. А. Владимирова, Т. М. Серова, А. С. Московкин, ХГС., 1991,6, 804.

26. Н. С. Brown, Е. J. Mead, В. С. Subba Rao, J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77. 6509.

27. J. F. Sebastian, J. Chem. Education. 1971, 48, 97.

28. A. И. Кузнецов, T. M. Серова, ЖОрХ, 1993, 7, 1365.

29. И. A. Азжеурова, Tfawd. дисс., Москва, 2005.

30. А. И. Кузнецов, И. А. Азжеурова, Патент РФ, 2285005, 2006 г.

31. А. И. Кузнецов, И. А. Владимирова, Т. М. Серова, А. С. Московкин, ХГС., 1992, 5, 643.

32. А. И. Кузнецов, Т. Д. Соколова, И. А. Владимирова, Т. М. Серова, М. Ю. Дьяков, JI. А. Шудрин, А. С. Московкин, Б. В. Унковский, ХГС., 1992, 5, 648.

33. А. И. Кузнецов, Т. М. Серова, Чан Нги, И. А. Владимирова, А. С. Московкин, ЖОрХ., 1994, 3, 366.

34. А. И. Кузнецов, Т. М. Серова, И. А. Азжеурова, ЖОрХ., 2003, 6, 995.

35. А. И. Кузнецов, Н. Барри, Г. Мажед, И. А. Владимирова, ХГС., 1992, 9, 1257.

36. Ф. Абдель-Амир, Канд. дисс., Москва, 2003.

37. А-Амир Фенджан., А. И. Кузнецов, Ученые Записки МИТХТ, 2003, 8, 70.

38. А. И. Кузнецов, И. А. Владимирова, Т. М. Серова, Чан Нги, ХГС., 1995, 5,391.

39. А. И. Кузнецов, Т. М. Серова,ЖОрХ., 1993, 7, 1365.

40. А. И. Кузнецов, Чан Нги, ЖОрХ., 1995,3, 944.

41. Чан Нги, Канд. дисс., Москва, 1994.

42. Г. М. Мажед, Канд. дисс., Москва, 1993.

43. Барри Усман, Канд. диссМосква, 1994.

44. А. И. Кузнецов, В. А. Космаков, Б. В. Унковский, А. с. 1414848 (СССР), Б. И., 1988,29.

45. А. И. Кузнецов, В. А. Космаков, А. С. Московкин, ХГС., 1990, 5, 681.1. Я '

46. Ц. Е. Агаджанян, Г. Л. Арутюнян, Г. Г. Ацш^н,ХГС., 1994, 3, 393.

47. Ц. Е. Агаджанян, Г. Л. Арутюнян, Г. С. Саакян ,ХГС., 1992, 8, 1098.

48. A. F. Farminer, G. A. Weeb, J. Chem. Soc. Perkin I, 1976, 9, 940.

49. E. B. Hodge, J. Org. Chem., 1972, 37, 320.

50. Ц. E. Агаджанян, P. А. Мовсесян, A. c. 937457 (СССР), Б. И., 1982, 23, 109.

51. Ц. E. Агаджанян, Р. А. Мовсесян, Арм. хим. жур., 1983, 36, 678.

52. А. И. Кузнецов, И. А. Азжеурова, Патент РФ, 2282630, 27.08.2006.

53. М. В. Peori, К. Yaughan, D. L. Hooper, J. Org. Chem, 1998,21, 7437.

54. R. D. Singer, K. Yaughan, D. L. Hooper, Can. J. Chem., 1986, 64, 1567.

55. S. W. Ng, P. Naumov, A. R. Ibrahim, H. Fun H., S. Chantrapromma, J. Mol. Structure, 2002, 609, 89.

56. A. Rivera, G. I. Gallo, M. E. Gayon, P. Joseph-Nathan, Synth. Commun., 1993,20, 2921.

57. A. Rivera, R. Quevedo, Tetrahedron Letters, 2004, 45, 8335.

58. A. Rivera, M. S. Morales-Rios, P. Joseph-Nathan, Tetrahedron Letters, 2004,45, 7563.

59. M. Д. Машковский. Лекарственные средства. Том 1, Новая Волна. Москва, 2000.

60. Энциклопедия лекарств. РЛС 2004 - 2007, Москва, 2004 - 2007.

61. Н. Krassig, Makromol. Chem., 1956, 2, 77.

62. A. Zinke, Mona^sh. Chem., 1952, 83, 1213.

63. D. Gutsche, J. Am. Chem. Soc., 1981,103, 3782.

64. S. Kanamathareddy, D. Gutsche, J. Org. Chem., 1992, 57, 3160.

65. E. Weber, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 2, 1996, 2359.

66. S. Kumar, J. Org. Chem., 1999, 6, 7717.

67. S. Kumar, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. 2000, 2295.

68. S. Kumar, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. 2000, 1037.

69. M. Хираока, Краун соединения. Свойства и применения, Москва, 1986.

70. Ю. П. Волков, Материалы научной конференции, Москва, 1983, 4.

71. J. Babb, Zentr Sterilization, 1993, 4, 37.

72. A. Hernandez, Е. Martro, L. Matas, V. Ausina, Journal of hospital infection, 2003,1,5256.

73. Дж. Дж. Ли, Именные реакции, механизмы органических реакций, Химия, Москва, 2006, 223.

74. S. Wang, S. Sakamuri, I.J. Ehedy,/. Med. Chem., 2000, 43, 351.

75. Химическая энциклопедия, 1998, 5, 5.

76. R. С. Cookson, J. Henstock, J. Hudec, J. Amer.Chem. Soc., 1966, 88, 1060.

77. J. Kuthan, J. Palecek, L. Musil, Collect. Czech. Chem. Communs., 1974, 39, 750.

78. A. W. Dekkers, J. W. Werhoeven, W. N. Speckamp, Tetrahedron, 1973, 29, 1691.

79. R. Hoffman, Accounts of Chem. Res., 1971,1, 1.

80. P. Pasman, J. W. Verhoeven, Th. J. Boer, Tetrahedron, 1976, 32, 2827.

81. О. В. Агашкин, JI. M. Шустова, В. А. Космаков, А. И. Кузнецов, Б. В. Унковский Б. В., ДАН СССР, 1988, 2, 373.

82. Г. Фойера, Химия нитро- и нитрозогрупп. В 2-х томах, Москва, 19721973.

83. G. Barth, N. Weespe-Sarcevic, R. Е. Under, J. Chem. Soc. Perkin II, 1979, 907.

84. Ч. H. P. Pao, Электронные спектры в химии, Москва, 1964, 264.

85. Э. Стрейтвизер, Теория молекулярных орбит для химиков органиков, Москва, 1965, 166.

86. G. М. Sheldrich, SHELX-86, Program for the Refinement of Crystal Struc tures, University of Gottingen, Gottingen (Germany), 1993.