Синтез и исследование стереоизомеров производных 4-амино-5-оксопролина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Вигоров, Алексей Юрьевич

• Вигоров, Алексей Юрьевич
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Вигоров, Алексей Юрьевич

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ БУКВЕННЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И

ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Методы синтеза производных 4-амино-5~оксопролина обзор литературы).

1.1. Нестреонаправленные методы синтеза производных 4-амино-5-оксопролина.

1.2. Стреонаправленные методы синтеза производных 4-амино-5-оксопролина.

1.2.1. Общие стереонаправленные методы синтеза производных 4-амино-5-оксопролина.

1.2.2. Специфические стреонаправленные методы синтеза производных 4-амино-5-оксопролина.

ГЛАВА 2. Синтез стереоизомеров диметиловых эфиров

4-аминозамещенных А^-фталоилглутаминовых кислот.

2.1. Взаимодействие диметилового эфира 4-бром-TV-фталоилглутаминовой кислоты с ароматическими аминами.

2.2. Взаимодействие диметилового эфира 4-бром-vV-фталоилглутаминовой кислоты с алифатическими аминами.

2.3. Синтез стереоизомеров диметиловых эфиров 4-(индол-1-ил)- и 4-(индол-1 -ил)-тУ-фталоил-глутаминовой кислоты.

Экспериментальная часть к главе 2.

ГЛАВА 3. Синтез стереоизомеров производных 4-амино-5-оксопролина

Экспериментальная часть к главе

ГЛАВА 4. Строение производных 4-амино-5-оксопролина.

Экспериментальная часть к главе 4.

ГЛАВА 5. Устойчивость лактамного цикла производных 4-амино

5-оксопролина в водных растворах.

Экспериментальная часть к главе 5.

ГЛАВА 6. Восстановление производных 4-амино-5-оксопролина.

Экспериментальная часть к главе 6.

ГЛАВА 1. Биологическая активность синтезированных соединений.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование стереоизомеров производных 4-амино-5-оксопролина»

Одной из особенностей современной органической химии является большое внимание к синтезу и исследованию хиральных соединений, как правило, в виде индивидуальных пространственных изомеров. Аминокислоты являются представителями хирального пула — веществ, получаемых из природных источников в энантиомерно чистом виде и используемых в качестве хиральных строительных блоков в органическом синтезе [1, 2], компонентов катализаторов асимметрического синтеза [3, 4], расщепляющих агентов при разделении энантиомеров [5] и т.д.

Одним из перспективных путей создания новых биологически активных соединений является стереонаправленный синтез неприродных аминокислот, в том числе посредством модификации природных аминокислот [6, 7].

Интерес к производным глутаминовой кислоты, помимо их использования в органическом синтезе, обусловлен большой ролью глутаминовой кислоты в обмене веществ живых организмов. Вместе с аспарагиновой кислотой глутаминовая кислота является источником углерода и азота в биосинтезе аминокислот, нуклеотидов и других азотсодержащих соединений [8]. Механизм биологического действия некоторых производных глутаминовой кислоты связан с их взаимодействием с ферментами обмена глутаминовой кислоты [911]. Открытие влияния глутаминовой кислоты на процесс передачи нервного импульса (возбуждающий нейромедиатор) и обнаружение на мембранах нейронов различных типов глутаматных рецепторов [12-16] подтолкнуло химиков к синтезу и исследованию различных структурных аналогов глутаминовой кислоты, некоторые из которых оказались мощными агонистами или антагонистами нейрорецепторов глутамата. Связанные с этим биологические эффекты весьма разнообразны: влияние на процессы памяти и обучения, нейротоксичность или, наоборот, нейропротекторное действие, предупреждение болезней Альцгеймера и Паркинсона [17]. Конформационно ограниченные производные глутаминовой кислоты используются в качестве лигандов для исследования структуры рецепторов [18] и ферментов [19, 20]. Конформационная жесткость возрастает при включении в состав соединения объемных групп или циклов, в частности, при образовании пятичленного лактамного цикла посредством взаимодействия а-аминогруппы глутаминовой кислоты с у-карбоксильной группой.

5-Оксопролин (пироглутаминовая кислота) образуется в живых организмах из глутамина (у-амида глутаминовой кислоты) под действием глутамин-циклотрасферазы [21] и гидролизуется до глутаминовой кислоты под действием 5-оксо-Ь-пролиназы [22]. Данная аминокислота входит в качестве N-концевой аминокислоты в состав многих нейропептидов и пептидных гормонов [13, 23]. Включение модифицированных глутаминовых кислот и 5-оксопролинов в пептидные структуры изменяет особенности биологического действия последних [24-27], в частности, может повышать устойчивость таких структур к ферментативной деградации [8].

Таким образом, среди производных глутаминовой и пироглутаминовой кислот велика вероятность обнаружения биологически активных соединений для создания на их основе новых лекарственных средств. Для проявления биологической активности, а также для использования в синтезе хиральных структур большое значение имеет конфигурация соединений. Поэтому поиск рациональных путей синтеза индивидуальных стереоизомеров производных глутаминовой кислоты и 5-оксопролина является весьма актуальным.

Представленные в литературе методы синтеза производных 4-амино-5-оксопролина позволяют в большинстве своем получать производные с первичной аминогруппой (в ряде случаев защищенной), в то время как 5-оксопролины, имеющие в положении 4 вторичную и третичную аминогруппы, а также 1-арилзамещенные производные 4-амино-5-оксопролина представлены единичными примерами, и в настоящее время отсутствуют общие стереонаправленные методы синтеза таких соединений.

Целью данной работы являлась разработка методов синтеза стереоизомеров ряда новых производных 4-амино-5-оксопролина и 4-аминоглутаминовой кислоты, а также исследование свойств синтезированных соединений.

Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН в рамках темы: «Новые подходы к синтезу стереоизомеров 4-замегценных 5-оксопролинов и карбораниламинокислот» (гос. per. № 0120.0 601954).

Научная новизна. Разработан оригинальный метод синтеза стереоизомеров ранее не описанных производных 4-амино-5-оксопролина путем нуклеофильного замещения галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты с последующим разделением диастереомеров, удалением защитных групп и замыканием лактамного цикла. Установлено, что хемо- и стерео селективность взаимодействия диметилового эфира (2S,4RS)-4-бром-А^-фталоилглутаминовой кислоты с аминами существенно зависят от строения амина и условий синтеза.

Впервые показано, что удаление защитных групп диметиловых эфиров 4-аминозамещенных iV-фталоилглутаминовых кислот с третичной аминогруппой в условиях кислотного гидролиза сопровождается частичной эпимеризацией, протекающей вследствие рацемизации преимущественно по С(4)-хиральному центру, а также циклизацией 4-аминозамещенных глутаминовых кислот в соответствующие 5-оксопролины. Частичная рацемизация в данном случае не препятствует получению оптически чистых стереоизомеров, поскольку конфигурация С(2)-хирального центра сохраняется. Установлено, что при изменении последовательности и условий удаления защитных групп диметиловых эфиров 4-аминозамещенных TV-фталоилглутаминовых кислот со вторичной ариламиногруппой могут быть получены структурно изомерные (25, 46,)-4-амино-1-арил-5-оксопролины и (26',45)-4-ариламино-5-оксопролины.

Для стереоизомеров производных 4-амино-5-оксопролина впервые исследована устойчивость лактамного цикла в кислой, нейтральной и щелочной средах. Показано, что относительная устойчивость пятичленного лактамного цикла в кислой среде существенно зависит от строения и конфигурации соединений.

Впервые исследовано восстановление стереоизомеров эфиров 4-аминозамещенных 5-оксопролинов до соответствующих эфиров пролинов и пролинолов.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза стереоизомеров ранее неизвестных 4-аминозамещенных 5-оксопролинов с третичной и вторичной аминогруппами, а также 1-арилзамещенных 4-амино-5-оксопролинов. Разработан метод получения производных (25',45)-4-амино-2-оксиметилпирролидина (4-аминопролинола). Среди синтезированных соединений выявлены ингибиторы ангиогенеза, не уступающие по активности известным препаратам, используемым в клинике, что делает перспективным дальнейшее исследование противоопухолевой активности в ряду данных соединений.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Вигоров, Алексей Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза стереоизомеров новых производных 4-амино-5-оксопролина путем нуклеофильного замещения галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты с последующим разделением диастереомеров, удалением защитных групп и замыканием лактамного цикла. Показано, что хемо- и стереоселективность взаимодействия диметилового эфира (25',4^?|^)-4-бром-7У-фталоилглутаминовой кислоты с аминами, а также рацемизация в ходе процесса существенно зависят от строения амина и условий синтеза.

2. Разработаны методы удаления защитных групп диметиловых эфиров 4-аминозамещенных iV-фталоилглутаминовых кислот посредством кислотного гидролиза и гидразинолиза, приводящие к производным 4-амино-5-оксопролина. Установлено, что удаление защитных групп в условиях кислотного гидролиза сопровождается частичной эпимеризацией, протекающей вследствие рацемизации преимущественно по С(4)-хиральному центру, и существенной циклизацией 4-замещенных глутаминовых кислот в соответствующие 5-оксопролины. Протекание частичной рацемизации не препятствует получению оптически чистых стереоизомеров, поскольку конфигурация С(2)-хирального центра сохраняется.

3. На основании химических превращений, данных РСА и мультиядерной спектроскопии ЯМР однозначно установлено, что продукты кислотного гидролиза диметиловых эфиров 4-аминозамещенных iV-фталоилглутаминовых кислот со вторичной ариламиногруппой имеют структуру 4-амино-1-арил-5-оксопролинов. - Разработан- метод- -синтеза - структурно —изомерных—4--ариламино-5-оксопролинов, проведено сравнение их спектральных характеристик с 4-амино-1-арил-5-оксопролинами, выявлены характерные особенности, позволяющие судить о типе замыкания лактамного цикла.

4. Исследован процесс размыкания пятичленного лактамного цикла стереоизомеров производных 4-амино-5-оксопролина в зависимости от строения соединений и рН среды. Показано, что в кислой среде (6 М НС1) устанавливается равновесие, которое несколько сдвинуто в сторону производных 4-амино-5-оксопролина и зависит от заместителя в положении 4 и конфигурации соединений (транс-шшамы более устойчивы, чем цис-). В нейтральной среде 4-аминозамещенные 5-оксопролины устойчивы, в щелочной превращаются в соли соответствующих глутаминовых кислот (при этом происходит рацемизация). Установлено, что 4-ариламинозамещенные 5-оксопролины со вторичной ариламиногруппой в среде 6 М НС1 превращются в изомерные 4-амино-1 -арил-5-оксопролины.

5. Исследовано восстановление карбонильных групп производных 4-амино-5-оксопролина комплексами ВН3. Разработан метод получения энантиомерно чистых производных 4-аминопролинола.

6. Среди синтезированных соединений выявлены ингибиторы ангиогенеза, не уступающие по активности известным лекарственным веществам, что делает перспективным дальнейшее исследование противоопухолевой активности в ряду данных соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Вигоров, Алексей Юрьевич, 2008 год

1. Coppola G.M., Schuster H.F. Asymmetric synthesis. Construction of chiral moleculs using amino acids. New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore: A Wiley-Interscience Publication, 1987. 393 p.

2. Najera C., Yus M. Pyroglutamic acid: a versatile building block in asymmetric synthesis. // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. V. 10. P. 2245-2303.

3. Tsogoeva S.B., Jagtap S.B., Ardemasova Z.A. 4-£rara-Amino-proline based di- and tetrapeptides as organic catalysts for asymmetric C-C bond formation reactions. // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. V. 17. P. 989-992.

4. Williams R.M. Synthesis of optically active a-amino Acids. Oxford: Pergamon Press, 1989.

5. Duthaler R.O. Recent development in the stereoselective synthesis of a-amino acids. // Tetrahedron. 1994. V. 50. P. 1539-1650.

6. Кричевская A.A., Лукаш А.И., Шугалей B.C., Бондаренко Т.И. Аминокислоты, их" производные и регуляция метаболизма; -Ростов-на-Дону: -Изд. Ростовского университета, 1983. 112 с.

7. Фирсова Н.А., Селиванова К.М., Алексеева Л.В., Евстигнеева З.Г. Ингибирование активности глутаминсинтетазы биологически активными производными глутаминовой кислоты. //Биохимия. 1986. Т. 51. Вып. 5. С. 850

8. Фирсова Н.А., Алексеева Л.В., Селиванова К.М., Евстигнеева З.Г. Субстратная специфичность глутаминсинтетазы хлореллы по отношению к биологически активным производным глутаминовой кислоты. // Биохимия. 1986. Т. 5.1. Вып. 6. С. 980-984.

9. Дамбинова С.А. Нейро-рецепторы глутамата. JL: Наука, 1989. 144 с.

10. Хухо Ф. Нейрохимия: Основы и принципы. Пер. с англ. М.: Мир, 1990. 384 с.

11. Moloney M.G. Excitatory amino acids. //Nat. Prod. Rep. 2002. P. 597-616.

12. Moloney M.G. Excitatory amino acids. //Nat. Prod. Rep. 1999. P. 485-498.

13. Moloney M.G. Excitatory amino acids. //Nat. Prod. Rep. 1998. P. 205-219.

14. Vaswani R.G., Chamberlin A.R. Stereocontrolled total synthesis of (-)-kaitocephalin. //J. Org. Chem. 2008. V. 73. P. 1661-1681.

15. Kozikovski A.P., Tiickmantel W., Reynolds I.J., Wroblewski J.T. Synthesis and bioactivity of a new class of rigid glutamate analogues. Modulators of the N-methykD-aspartate receptor. // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 1561-1571.

16. Mochizulci K. Purification and characterization of 5-oxo-L-prolinase from Paecilomyces varioti F-l, an ATP-dependent hydrolase active with L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid. //Arch. Microbiol. 1999. V. 172. P. 182-185.

17. Якубке Х.-Д., Ешкайт X. Аминокислоты, пептиды, белки. Пер. с нем. М.: Мир. 1985. 456 с.

18. Kaczmarelc К., Kaleta М., Chung N.N., Schiller P.W., Zabrocki J. A novel cw-peptide bond motif inducing {3-turn type VI. The synthesis of enkephalin analogues modified with 4-aminopyroglutamic acid. // Acta Biochim. Pol. 2001. V. 48, N4. P. 1159-1163.

19. Salvati M., Cordero F.M., Pisaneschi F., Cini N., Bottoncetti A., Brandi A. New cyclic Arg-Gly-Asp pseudopentapeptide containing the (3-turn mimetic GPTM. // Synlett. 2006. P. 2067-2070.

20. Boyd D.B., Elzey Т.К., Hatfied L.D., ICinnick M.D., Morin J.M. y-Lactam analogues of the penems. // Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. P. 3453-3456.

21. Cordero F.M., Valenza S., Machetti F., Brandi A. Design and synthesis.of a new bicyclic dipeptide isostere. // Chem. Commun. 2001. P. 1590-1591.

22. Cordero F.M., Pisaneschi F., Meschini Batista K., Valenza S., Machetti F., Brandi A. A new bicyclic dipeptide isostere with pirrolizidinone skeleton. // J. Org. Chem. 2005. V. 70. P. 856-867.

23. Salvati M., Cordero F.M., Pisaneschi F., Bucelli F., Brandi A. New developments in the synthesis of pirrolizidinone-based dipeptide isosteres. // Tetrahedron. 2005. V. 61. P. 8836-8847.

24. Kaczmarek K., Zabrocki J., Lachwa M., Liplcowski A.W. Novel си-peptide bond motif. // Peptides 1998. Proceedings of the 25th European Peptide Symposium. Eds. Bajusz S., Hudecz F. P. 668-669. Akademiai Kiado, Budapest, Hundary. 1999.

25. Смирнова A.A., Перекалин B.B., Щербаков B.A. Синтез у-аминокислот и а-пирролидонов. // Журн. орган, химии. 1968. Т. 4. Вып. 12. С. 2245-2255.

26. Алексеева JI.B., Бурде H.JL, Подгорная И.В., Ивакин А.А. Синтез 3-гидрокси-2,4-диаминопентадиовой кислоты и исследование ее комплексообразующих свойств. // Журн. общ. химии. 1977. Т. 47. Вып. С. 695-699.

27. Lenda F., Guenoun F., Martinez J., Lamaty F. Synthesis of new tetrazole and triazole substituted pyroglutamic acid and proline derivatives. // Tetarhedron Lett. 2007. V. 48. P. 805-808.

28. Kawase M., Miyamae H., Saito S. Synthesis of functionalized pyrrolidinesfrom mesoionic 4-trifluoroacettyl-l,3-oxazolium-5-olates and aminomalonate. // Heterocycles. 1999. V. 50, N 1. P. 71-74.

29. Kay W., Petersen B.O., Duus J.0., Perry M.B., Vinogradov E. Characterization of the lipopolysaccharide and (3-glucan of the fish pathogen Francisella victoria. I/FEBS Journal. 2006. V. 273. P. 3002-3013.

30. Baldwin J.E., Miranda Т., Moloney M.G., Hokelek T. Amino acid synthesis using (L)-pyroglutamic acid as a chiral starting material. // Tetrahedron. 1989. V. 45. P. 7459-7468.

31. Ezquerra J., Pedregal C., Rubio A., Yruretagoyena В., Escribano A., Sanchez-Ferrando F. Stereoselective reactions of lithium enolates derived from N-BOC protected pyroglutamic esters. // Tetrahedron. 1993. V. 49. P. 8665-8678.

32. Kaczmarek K., Wolf W.M., Zabrocki J. (25,47?)-1-Benzyl 2-tert-buty\ 4-A^,A^-bis(fer^-butyloxycarbonyl)hydrazino.-5-oxopyrrolidine-l,2-dicarboxylate. // Acta Crystallogr., Sect. E: Structure Reports Online. 2005. E 61, N 3, o629-o631.

33. Thottathill J.K., Przybyla C., Malley M., Gougoutas J.Z. A meso specific reaction. //Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. P. 1533-1536.

34. Thottathill J.K., Moniot J.L., Mueller R.H., Wong M.K.Y., Kissick T.P. Conversion of L-pyroglutamic acid to 4-allcyl-substituted L-prolines. The synthesis of /гага-4-cyclohexyl-L-proline. // J. Org. Chem. 1986. V. 51. P. 3140-3143.

35. Goswami R., Moloney M.G. Novel peptidomimetic structures: enantioselective synthesis of conformationally constrained lysine, ornithine and alanine analogues from pyroglutamic acid. // Chem. Commun. 1999. P. 2333-2334.

36. Bentz E.L., Goswami R., Moloney M.G., Westaway S.M. Stereoselective synthesis of conformationally constrained oo-amino acid analogues from pyroglutamic acid. // Org. Biomol. Chem. 2005. V. 3. P. 2872-2882.

37. Stanovnik В., Svete J. Synthsesis of heterocycles from alkyl 3-(dimethylamino)propenoates and related enaminones. // Chem. Rev. 2004. V. 104. P. 2433-2480.

38. Malavasic C., Brule В., Cebasek P., Dahmann G., Heine N., Bevk D., Groselj U., Menden A., Stanovnik В., Svete J. Combinatorial solution-phase synthesis of (25's45)-4-acylamino-5-oxopyrrolidine-2-carboxamides. // J. Comb. Chem. 2007. V. 9. P. 219-229.

39. Rosso G.B. fer/-Butoxy bis(dimethylamino)methane (Bredereck's reagent). // Synlett, 2006. N 5. p. 809-810.

40. Gomez A.B.J., Robisco N.J.L., Matia M.M.P., Pereda S.S. Synthesis of pyroglutamic acid derivatives as pharmaceuticals. // European Patent EP1847536. October 24,2007.

41. Panday S.K., Griffart-Brunet D., Langlois N. A short and efficient synthsesis of (iS)-4-methylene proline benzyl ester from (^-pyroglutamic acid. // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. P. 6673-6676.

42. Tanaka K.-i., Sawanishi H. An efficient and stereospecffic synthesis (2S, 4S)-2,4-diaminoglutaric acid. // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. V. 9. N 1. P. 71-77.

43. Tanaka K.-i., Sawanishi H. Stereospecific synthesis of differentially protected (25,,41S)-2,4-diaminoglutaric acid suitable for incorporation into peptides. // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. V. 11. P. 3837-3843.

44. Sharma N.K., Ganesh K.N. Expanding the repertoire of pyrrolidyl PNA analogues for DNA/RNA hybridization selectivity: aminoethylpyrrolidinone PNA {аеропе-ШК). // Chem. Commun. 2003. P. 2484-2485.

45. Javidan A., Schafer K., Pyne S.G. Diastereoselective Michael reactions of azomethine ylides to chiral 4-methyleneoxazolidin-5-ones: synthesis of the four stereoisomers of 4~benzamidopyroglutamate. // Synlett. 1997. P. 100-102.

46. Perez-Cuadrado S., Rodrigues-Ramos J.H. Derivatives of pyroglutamic acid, preparation process and applications. // Patents: United States US006057450A, May 2, 2000 and European EP0768308 Bl, EPO Bulletin 2001/25, Munich, Germany, June 20, 2001.

47. Baldwin J.E., North M., Flinn A., Moloney M.G. Stereospecific amino acids synthesis; preparation of y-anion derived from glutamic acid. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988, N 12. P. 828-829.

48. Baldwin J.E., North M., Flinn A., Moloney M.G. Synthesis of nonproteinogenic amino acids. Part 2: preparation of synthetic equivalent of the y-anion synthon for asymmetric amino acid synthesis. // Tetrahedron. 1989. V. 45. P. 1453-1464.

49. Mulzer J., Schroder F., Lobbia A., Budchmann J., Luger P. Synthese einer neuen nichtnaturlichen Aminosaure mit einem Benzodiazepinrest in der Seitenkette und Einbau in ein Tripeptid. //Angew. Chem. 1994. Bd. 106, N 17. S. 1813-1815.

50. Mulzer J. New aspects in stereoselective synthesis of amino-alkohols and aminoacids / in Stereoselective ^synthesis. Ed^ScholkopfO., Schulz E. Berlin:1. Springer, 1993. P. 37-61.

51. Krasnov V.P., Bukrina I.M., Zhdanova E.A., Kodess M.I., Korolyova M.A. Synthesis and properties of 4-haloglutamates. // Synthesis. 1994. P. 961-964.

52. Низова И.А., Краснов В.П., Коротовских O.B., Алексеева JI.В. Синтез диастереомеров диметиловых эфиров 4-ариламино-№фталил-1,-глутаминовыхкислот. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1989. С. 2781-2785.

53. Краснов В.П., Букрина И.М., Королева М.А., Кравцов В.Х. Синтез 4-тиопроизводных глутаминовой кислоты. // Журн. орган, химии. 1998. Т. 34. С. 364-370.

54. Букрина И.М., Краснов В.П., Кравцов В.Х., Биюшкин В.Н., Алексеева JI.B. Стереоизомеры диметилового эфира Н-фталоил-4-бромглутаминовой кислоты. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1989. С. 2077-2081.

55. Кравцов В.Х., Биюшкин В.Н., Малиновский Т.И., Букрина И.М., Краснов В.П., Алексеева JI.B. Структура поворотных изомеров диметилового эфира 1Ч-фталил-4-бром-£>/,-глутаминовой кислоты. // Докл. АН СССР. 1986. Т. 288. С. 884-887.

56. Краснов В.П., Королева М.А. Нуклеофильное замещение галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты. Сообщение 1. Влияние растворителя. //Изв. АН, Сер. хим. 1995. С. 652-655.

57. Краснов В.П., Королева М.А., Евстигнеева Н.Г., Низова И.А. Нуклеофильное замещение галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты. Сообщение 2. Влияние структуры нуклеофила ариламина. // Изв. АН, Сер. хим. 1995. С. 656-659.

58. Краснов В.П., Королева М.А., Русинов Г.Л. Нуклеофильное замещение галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты. Сообщение 3. Влияние высокого давления на стереохимический результат реакции. // Изв. АН, Сер. хим. 1996. С. 583-584.

59. Краснов В.П., Низова И.А., Синицына Т.А., Авдюкова Н.В. Синтез и исследование (25',45)-4-ариламино-2-карбокси-5-пирролидонов. // Изв. АН, Сер. хим. 1993. С. 2087-2090.

60. Nizova I.A., Krasnov V.P., Levit G.L., Kodess M.I. Synthesis of (2£,4£)-4-phenylamino-5-oxoproline derivatives. //Amino Acids. 2002. V. 22. P. 179-186.

61. Kobayashi H., Shin-ya K., Furihata K., Hayalcawa Y., Seto H. Absolute configuration of a novel glutamate receptor antagonist lcaitocephalin. // Tetrahedron1.tt. 2001. V. 42. P. 4021-4023.

62. Okue M., Kobayashi H., Shin-ya K., Furihata K., Hayakawa Y., Seto H., Watanabe H., Kitahara T. Synthesis of proposed structure and revision of stereochemistry ok kaitocephalin. // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. P. 857-860.

63. Shin-ya K., Kim J.-S., Furihata K., Hayakawa Y., Seto H. Structure of kaitocephalin, a novel glutamate receptor antagonist prodused by Eupenicillium shearii. //Tetrahedron Lett. 1997. V. 38. P. 7079-7082.

64. Watanabe H., Okue M., Kobayashi H., Kitahara T. The first synthesis of kaitocephalin based on the structure revision. // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. P. 861-864.

65. Ma D., Yang J. Total synthesis of kaitocephalin, the first naturally occurring AMPA/KAreceptor antagonist. // J. Am. Chem. Soc. 2001. V. 123. P. 9706-9707.

66. Kawasaki M., Shinada Т., Hamada M., Ohfune Y. Total synthesis of (-)-kaitocephalin. // Org. Lett. 2005. V. 7. P. 4165^167.

67. Avenoza A., Cativiela C., Peregrina J.M., Zurbano M.M. Synthesis of raeso-2,4-diaminoglutaric acid. //Tetrahedron: Asymmetry. 1996. V. 7. P. 1555-1558.

68. Avenoza A., Cativiela C., Peregrina J.M. Zurbano M.M. Asymmetric synthesis of meso- and (2i?,4i?)-diaminoglutaric acids. // Tetrahedron: Asymmetiy. 1997. V. 8. P. 863-871.

69. Liang X., Andersch J., Bols M. Garner's aldehyde. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.2001. P. 2136-2157.

70. Alvarez-Ibarra C., Csayk A.G., Martinez-Santos E., Quiroga M.L., Tejedor J.L. Diastereoselective synthesis of syn.syn- and sjy^,<3^/-2,4-diammo-3-hydroxyglutaric acid derivatives from ethyl a-acyl alaninates. // Tetrahedron. 1999. V. 55. P. 3041-3060.

71. Nachman R.J., Kaczmarek К., Williams H.J., Coast G.M., Zabrocki J. An active insect kinin analog with 4-aminopyroglutamate, a novel czs-peptide bond, type VI (3-turn motif. // Biopolymers. 2004. V. 75, N 5. P. 412-419.

72. Lodyca-Chruscinska E., Oldziej S., Sanna D., Micera C., Chruscinski L., Kaczmarek K., Nachman R.J., Zabrocki J., Sylcula A. Spectroscopic studies of Cu(II) complexes with an insect kinin analog. // PharmaChem. 2006. V 5, N 4. P. 10-12.

73. Funaki I., Thijs L., Zwanenburg B. Synthesis of 3-aminoryrrolidin-2-ones by intramolecular reaction of aziridinecarboxamides. // Tetrahedron. 1996. V. 52. P. 9909-9924.

74. Brana M.F., Guisado C., Sanz F. Synthesis of new 4,5,6,7-tetrahydro-3//-imidazolo4,5-c.pyridine derivatives. // J. Heterocycl. Chem. 2003. V. 40. P. 917— 923.

75. Борейша И.К., Долженко A.T., Комиссаров С.И., Ютилов Ю.М., Эилазян О.Г., Хабарова Т.В. Спинацин ингибитор захвата ГАМК. // Хим.-фарм. журн. 1988. Т. 22, № 1. С. 20-23.

76. Wardrop D.J., Burge M.S. Nitrenium ion azaspirocyclization-spirodienone cleavage: a new synthetic strategy for the stereocontrolled preparation of highly substituted lactams and vV-hydroxy lactams. // J. Org. Chem. 2005. V. 70. P. 1027110284.

77. Seufert W., Fleury A., Giese B. Cyclization of oc-keto ester modified aspartic acids in peptides. // Synlett. 2006. P. 1774-1776.

78. Краснов В.П., Жданова Е.А., Биюшкин В.Н., Кравцов В.Х. Синтез производных 4-меркаптоглутаминовой кислоты. // Журн. орган, химии. 1999. Т. 35. С. 597-602.

79. Krasnov V.P., Levit G.L., Andreeva I.N., Grishakov A.N., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Kinetic resolution of (±)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinol ine and (±)-2-methylindoline. // Mendeleev Commun. 2002. V. 12. P. 27-28.

80. Краснов В.П., Королева M.A., Матвеева T.B., Жданова Е.А., Гришаков А.Н., Клюев Н.А. Стереоселективная циклизация эфиров тУ-фталоил-4-бромглутаминовой кислоты в производные циклопропана. // Изв. АН, Сер. хим. 2001. С. 619-622.

81. Liberek В. Racemisation during peptide synthetic work II. Base-catalised racemisation of active derivatives oh phthaloyl amino-acids. // Tetrahedron Lett. 1963. P. 1103-1108.

82. Шредер Э., Любке К. Пептиды. Т. 1, пер. с англ. М.: Мир. 1967. 496 с.

83. Krasnov V.P., Korolyova М.А., Evstigneeva N.G., Nizova I.A. Racemization of 4-arylamino-2-phthalimidoglutarates. // Amino acids. 1995. V. 7. P. 71-72.

84. Солдатенков A.T., Колядина H.M., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. 2-е изд-е. М.: Мир. 2003. 192 с.

85. Курбат Н.М., Пралиев К.Д., Салито Т.А., Ю В.К., Верина Е.Л. Нейрофармакологическая активность производных пиперидина // Хим.-фарм. журн. 1991. Т. 25, № 7. С. 20-29.

86. Shorvon S. Pyrrolidone derivatives. //Lancet. 2001. V. 358. P. 1885-1892.

87. Ватулина Г.Г., Тужилкова Т.Н., Матвеева Т.В., Краснов В.П., Бурде Н.Л., Алексеева Л.В. Изыскание радиопротекторов в ряду производных глутаминовой кислоты. //Хим.-фарм. журн. 1986. Т. 20, № 9. С. 1078-1083.

88. Brands K.M.J., Davies A. J. Crystallization-induced diastereomer transformations. // Chem. Rev. 2006. V. 106. P. 2711-2733.

89. Williams R.M., Fegley G.J. Asymmetric syntheses of 1aminocyclopropane-l-carboxylic acid derivatives. // J. Am. Chem. Soc. 1991. V. 113. P. 8796-8806.

90. Райхардт К. Растворители и эффекты среды в оранической химии. Пер. с англ. М.: Мир. 1991. 763 с.

91. Westaway К.С. Solvent effects on the structure of Sn2 transition states. // Can. J. Chem. 1978. V. 56. P. 2691-2699.

92. Nalcamura K., Baker T.J., Goodman M. Total synthesis of monatin. // Org. Lett. 2000. V. 2. P. 2967-2970.

93. Brana M.F., Garranzo M., Perez-Castells J. On the chemoselectivity of pyroglutamates in the reactions with indole derivatives. // Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. P. 6569-6572.

94. Преображенская M.H. Синтез замещенных индолов через индолины. // Успехи химии. 1967. Т. 36, № 10. С. 1760-1798.

95. Laconde G., Carato P., Poupaert J.H., Berthelot P., Depreux P., Henichart J.-P. An expeditious one-pot synthesis of TV-substituted 6-nitroindoles from indolines. // Monatsh. Chem. 2003. V. 134. P. 1037-1043.

96. Белами JI. Инфракрасные спектры молекул. Пер. с англ. М.: Изд. иностр. лит-ры. 1957. 444 с.

97. Казицина JI.A., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии в органической химии. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1979, 240 с.

98. Краснов В.П., Шашмурина А.А., Алексеева JI.B. Аношина Г.М., Барыбин А.С. Синтез и некоторые свойства производных 4-ферроцениламиноглутаминовой кислоты. //Хим.-фарм. журн. 1980. Т. 14, № 10. С. 45-48.

99. Manning J.M. Determination of D- and L-amino acid residues in peptides. Use of tritiated hydrochloric acid to correct for racemization during acid hydrolysis. // J. Am. Chem. Soc. 1970. V. 92. P. 7449-7454.

100. Ингольд К. Теоретические основы органической химии. М.: Мир, 1973. 1056 с.

101. Bada J.L. Kinetics of racemization of amino acids as a function of pH. // J. Am. Chem. Soc. 1972. V. 94. P. 1371-1373.

102. Blade-Font A. Facile synthesis of y-, 5- and s-lactams by cyclodehydration of ©-amino acids on alumina or silica gel. // Tetrahedron Lett. 1980. V. 21. P. 24432446.

103. King F.F., Clark-Lewis J.W., Swindin W.A. Syntheses from phthalimido-acids. PartX. Derivatives of DL-penicillamine. //J. Chem. Soc. 1959. P. 2259-2263.

104. Shankman S., Schvo Y. Synthesis of the optically active tripeptides of valine. // J. Am. Chem. Soc. 1958. V. 80. P. 1164-1168.

105. Sheehan J.C., Richardson W.L. A new method for the synthesis of macrocyclic peptides. // J. Am. Chem. Soc. 1954. V. 76. P. 6329-6330.

106. Achqar A., Boumzebra M., Roumestant M.-L., Viallefont P. 2-Hydroxy-3-pinanone as chirar auxiliary in the asymmetric synthsesis of a-amino acids. // Tetarhedron. 1988. V. 44. P. 5319-5332.

107. Свердлова O.B. Электронные спектры в органической химии. 2-е изд., Л.: Химия, 1985. 248 с.

108. Преч Э., Бюльманн Ф., Аффольтер К. Определение строенияорганических соединений. Таблицы спектральных данных. Пер. с англ. М.: БИНОМ. 438 с.

109. Krasnov V.P., Nizova I.A., Vigorov A.Yu, Matveeva T.V., Levit G.L., Slepukhin P.A.,Ezhikova M.A., Kodess M.I. Structure and properties of 4-amino derivatives of 5-oxoproline. // Eur. J. Org. Chem. 2008. P. 1802-1810.

110. Wilson H., Cannan R.K. The glutamic acid pyrrolidone carboxylic acid system. // J. Biol. Chem. 1937. V. 119. P. 309-331.

111. Silverman R.B., Bichler K.A., Leon A.J. Mechamisms of Inactivation of y-aminobutiric acid aminotransferase by 4-amino-5-fluoro-5-hexenoic acid. // J. Am. Chem. Soc. 1996. V. 118. P. 1241-1252.

112. Moglioni A.G., Brousse B.N., Alvarez-Larena A., Moltrasio G.Y., Ortuno R.M. Stereoselective syntheses of cyclobutyl GABA analogues and related compounds from (-)-(S)-verbenone. // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. V. 13. P. 451— 454.

113. Chang M.-Y., Sun P.-P., Chen S.-T, Chang N.-C. A facile synthesis of 3-aryl pyroglutamic acid. Facile synthesis of baclofen and chlorpheg. // Tetrahedron Lett. 2003. V. 44. P. 5271-5273.

114. Herdeis C., Klem B. A stereoselective synthesis of 3-substituted (S)-pyroglutamic and glutamic acids via OBO ester derivatives. // Tetrahedron. 2003. V. 59. P. 217-229.

115. Yamada Т., Okada Т., Sakaguchi K., Ohfune Y., Ueki H., Soloshonok V.A. Efficient asymmetric synthesis of novel 4-substituted and configurationally stable analogues of thalidomide. // Org. Lett. 2006. V. 8. P. 5625-5628.

116. Hudlicky M., Merola J.S. New stereospecific synthesis and X-ray diffraction structures of (-)-D-erythro- and (+)-L-threo-4-fluoroglutamic acid. // Tetrahedron Lett. 1990. V. 31. P. 7403-7406.

117. Konas D.W., Coward J.K. Synthesis of L-4,4-difluoroglutamic acid via electrophilic difluorination of a lactam. // Org. Lett. 1999. V. 1. P. 2105-2107.

118. Kaneko Т., Lee Y.K., Hanafusa T. Syntheses of y-hydroxyglutamic acid. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1962. V. 35. P. 875-878.

119. Lee Y. K., Kaneko T. Optical resolution and stereochemistry of y-hydroxyglutamic acid. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1973. V. 46. P. 3494-3498.

120. Краснов В.П., Алексеева JI.B., Фирсова H.A., Кодесс И.К., Бурде H.JL Стереонаправленный синтез энантиомеров 4-оксиглутаминовой кислоты и исследование их ингибирующих свойств в отношении глутаминсинтетазы. // Хим.-фарм. журн. 1984. Т. 18. С. 655-659.

121. Abdallah J.M., Moodie R.B. Kinetics and equilibria of ring closure through an amide linkage. Part 2. l-Aryl-2-pyrrolidones. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II. 1983. P. 1243-1249.

122. Wan P., Modro T.A., Yayes K. The kinetics and mechanism of acid catalysed hydrolysis of lactams. // Can. J. Chem. 1980. V. 58. P. 2423-2432.

123. Винник М.И., Моисеев Ю.В. Кинетика и механизм гидролиза лактамов в водных растворах H2SO4. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1983. С. 777786.

124. Calaza M.I., Cativiela С. Stereoselective synthesis of quaternary proline analogues. // Eur. J. Org. Chem. 2008. P. 3427-3448.

125. Maerten E., Cabrera S.3 Kjsersgaard A., J0rgensen K.A. Organocatalytic asymmetric direct phosphonylation of a,/?-unsaturated aldehydes: mechanism, scope, and application in synthesis // J. Org. Chem. 2007. V. 72. P. 8893-8903.

126. Елин Э.А., Оноприенко B.B., Куделина И.А., Мирошников А.И. Синтез изомерных 4-пролиниламинов и 4,4'-дипролиниламинов. // Биоорган, химия. 2000. Т. 26. С. 862-872.

127. Sakashita Н., Akahoshi F., Kitajima Н., Tsutsumiuchi R., Hayashi Y. (5)-у-(Arylamino)prolyl.thiazolidine compounds as a novel series of potent and stable DPP-IV inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. 2006. V. 14. P. 3662-3671.

128. Barosso S., Pilo-Veloso D. Redutpao de amidas por boranos. // Chim. Nova. 2002. V. 25. P. 300-311.

129. Dilcshit D.K., Panday S.K. Aldol reactions of pyroglutamates: chiral synthesis of 4 a(S)~ and 4ДЯ)-(а1уЬ11е^у1)руп^1Щап^е8. // J. Org. Chem. 1992. V. 57. P. 1920-1924.

130. McClure K.F., Renold P., Kemp D.S. An improved synthesis of a template for oc-heilx formation. // J. Org. Chem. 1995. V. 60. P. 454-457.1. БЛАГОДАРНОСТИ

131. Данные элементного анализа получены сотрудниками группы элементного анализа ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН под руководством к.х.н. Баженовой Л.Н.