Синтез и исследование новых тиоаналогов 3,4-дигидро-2-алкокси-6-бензил-4-оксопиримидинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Брунилина, Лейла Липпаритовна

• Брунилина, Лейла Липпаритовна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Брунилина, Лейла Липпаритовна

Введение

Глава 1. 3,4-Дигидро-2-алкокси-6-бензил-4-оксопиримидины (ДАБО) и их биоизостерические аналоги: синтез и биологические свойства. 9 Раздел 1.1. Антология создания производных ряда ДАБО.

Раздел 1.2. Синтез (3-кетоэфиров.

Раздел 1.3. Конденсация |3-кетоэфиров с производными формамидина

- построение фрагмента 6-бензилпиримидин-4(3//)-она.

Раздел 1.4. Взаимодействие 6-бензил-2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4(1//)-онов с алкилирующими и арили-рующими агентами: синтез производных ДАБО.

Раздел 1.5. Сольволиз 2-замещенных 6-бензилпиримидин-4(1//)-онов: синтез производных ДАБО, N11- и А^тУ-ДАБО.

Глава 2. Обсуждение результатов

Раздел 2.1. Синтез этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-окобутановых кислот и их конденсация с тиомочевиной

Раздел 2.2. Взаимодействие 5-алкил-6-(арилметил)-2-тиоурацилов с аи Р-галоидалкилсульфидами. Раздел 2.2.1. Алкилирование 5-алкил-6-(арилметил)-2-тиоурацилов аллил-БСНгО и Ме8СН2С1.

Раздел 2.2.2. Алкилирование 5-алкил-6-(арилметил)-2-тиоурацилов метил(2-хлорэтил)сульфидом.

Раздел 2.2.3. Алкилирование 5-алкил-6-(арилметил)-2-тиоурацилов арил(хлорметил)сульфидами.

Раздел 2.3. Биологическая активность новых производных МТМ-8

ДАБО и их аналогов.

Раздел 2.3.1. Цитотоксичность и противовирусная активность в отношении дикого штамма ВИЧ-1 86 Раздел 2.3.2. Ингибирующая активность в отношении клинически значимых мутантных штаммов ВИЧ-

Глава 3. Экспериментальная часть 104 Выводы 112 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование новых тиоаналогов 3,4-дигидро-2-алкокси-6-бензил-4-оксопиримидинов»

Актуальность темы. 3,4-Дигидро-2-алкокси-6-бензил-4оксопиримидины (ДАБО) впервые были синтезированы и охарактеризованы как новый класс ингибиторов ретровирусной репликации группой итальянских исследователей, под руководством профессора М. Artico в 1993 году [1]. Этому открытию предшествовал цикл работ исследовательской группы профессора M. Botta, направленный на создание новых аналогов противобакте-риального препарата - триметоприма (2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидина) [2], ингибитора дегидрофолатредуктазы. Работы основывались, в значительной степени, на впервые открытой этой группой исследователей реакции циклоконденсации (3-кетоэфиров с получаемой in situ О-метилизомочевиной [3].

Таким образом, был синтезирован, так называемый, изотриметоприм -структурный изомер триметоприма, содержащий 3,4,5-триметоксибензильный радикал в положении 6 гетероциклической системы пиримидина [4]. Это вещество, равно как и ряд его биоизостерических аналогов не проявили выраженной антибактериальной активности, однако, были исследованы на предмет противовирусного действия [5]. Основанием к этому послужило структурное сходство полученных соединений и ранее полученного T. Miyasaka и соавторами 6-(фенилсульфанил)ациклотимидина [6]. Для последнего вещества, к тому времени, уже была установлена противовирус-ная-активность в отношении ВИЧ- Г.

В результате этих исследований, было установлено- наличие умеренно выраженной анти-ВИЧ-1 активности у 4-амино-2-метокси-6-(4-метоксибензил)пиримидина и 2-бутокси-6-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3//)-она, что и послужило началом масштабных исследований ряда производных последнего соединения. В результате были получены новые кислородные, сернистые и азотистые аналоги этого вещества. Генеалогическое дерево развития этих производных может быть представлено схемой 1.

Производные ряда ДАБО, содержащие гомоалкильный заместитель при экзоциклическом гетероатоме изучены достаточно хорошо, что, в частности, относится и к взаимосвязи их химической структуры и противовирусного действия, что отражается графической схемой 2 [7].

В то же время, в значительно меньшей степени исследованы соответствующие производные, содержащие гетероцепной фрагмент при экзоциклическом гетероатоме, взамен гомоалкильного или гомоциклоалкильного. Несмотря на это, имеющиеся сообщения о высокой противовирусной активности 5'-[(метилсульфанил)метил]-замещенных производных ряда £-ДАБО [8], обосновывают актуальность изучения особенностей синтеза такого рода веществ, наряду со сравнительной оценкой их фармакологической активности. В этой связи, была сформулирована цель настоящей работы: выявление закономерностей синтеза новых функциональных производных 2-(алкилсульфанил)пиримидин-4(3//)-онов и взаимосвязи «химическая структура - анти-ВИЧ-1 активность» в ряду полученных веществ. Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие задачи:

1. Направленное конструирование новых высокоактивных антивирусных соединений на основе производных 2-{[(алкил-сульфанил)алкил]сульфанил}- и 2-{[(арилсульфанил)алкил]сульфанил}-5-алкил-6-(арилалкил)пиримидин-4(3#)-онов.

2. Разработка нового способа синтеза алкилзамещенных эфиров 4-арил-3-оксобутановой кислоты, на основе соответствующих 2-арилуксусных кислот.

3. Изучение условий проведения конденсации алкилированных производных эфиров 4-арил-З-оксобутановых кислот с тиомочевиной.

4. Исследование взаимодействия полученных производных 5-алкил-6-(1-арилалкил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она с а- и (3-галоидалкилсульфидами.

5. Сравнительная оценка противовирусных свойств полученных производных 2-{[(алкилсульфанил)алкил]сульфанил}- и 2-{[(арилсульфанил)алкил]сульфанил}-5-алкил-б-(арилалкил)пиримидин-4(3#)-онов и выявление зависимости структура - анти-ВИЧ-1 активность.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые показано, что в зависимости от химической природы исходного галоидалкилсульфида и реакционной среды, взаимодействие галоидалкилсульфидов с производными 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-она протекает как региоселективное алкилирование по экзоциклическому атому серы, или как конкурентное £-моноалкилирование, ¿УУ1-, «Я/У3-, или £,(3-диалкилирование, что позволило установить основные закономерности взаимодействия а- и (З-галоидалкилсульфидов с производными 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она.

Было установлено, что в случае алифатических а-галоидалкилсульфидов проведение реакции в полярном протонном растворителе приводит к сольволизу алкилирующего агента и регенерации исходного производного 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она.

В отличие от ранее опубликованных Р. ВогсЬуеП и соавторами данных о предпочтительном мономолекулярном замещении галогена в [(хлорме-тил)сульфанил]аренах [9], нами показано преобладание бимолекулярного механизма в случае взаимодействия этих соединений с 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-онами и их металлическими солями.

Показано, что замещения в пара-положении ароматического ядра Б- и МеО-группой в [(хлорметил)сульфанил]аренах, практически не оказывает влияние на направление и качественный состав продуктов их реакции с 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1#)-онами.

Предложен новый способ получения алкиловых эфиров 4-арил-З-оксобутановой кислоты, содержащих разветвленный алкильный радикал в положении 2 углеводородной цепи. Предложенный способ основывается на ацилировании хелатных форм магниевых енолятов моноэфиров алкилмалоновых кислот с последующим гидролизом и декарбоксилированием полученных интермедиатов синтеза. В результате удается получать целевые продукты с практически количественным выходом и высокой чистотой, без дополнительной очистки.

Получен ряд новых производных ряда S-ДАБО, индивидуальность которых подтверждена методами ТСХ, ВЭТСХ, ВЭЖХ, а структура -данными элементного анализа, ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Впервые показано, что полученные производные обладают выраженной анти-ВИЧ-1 активностью в наномолярном диапазоне концентраций.

Установлено, что усилению и расширению спектра противовирусной активности полученных веществ, способствует введение 3,5-диметилбензильного радикала в положение 6 пиримидинового гетероцикла, наряду с переходом от производных 2-тиотимина к производным 5-изопропил-2-тиоурацила.

Публикации и апробация работы. По содержанию диссертации опубликовано 2 статьи в изданиях, включенных в перечень ВАК, 4 тезиса докладов и получено положительное решение по заявке на патент РФ. Полученные результаты докладывались на трех научных конференциях: 1st Turkish-Russian Joint Meeting on Organic and Medicinal Chemistry (Antalya (Турция), 14-17 октября 2009 г.), X международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на-Дону, 2-7 марта 2010 г.), Химия и медицина: VIII всероссийская конференция с международным участием (Уфа, 6-8 апреля 2010 г.).

Структура работы. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, построена традиционно и состоит из введения, обзора литературы, посвященного классу производных 3,4-дигидро-2-алкокси-6-бензил-4-оксопиримидина, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 169 наименований.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Брунилина, Лейла Липпаритовна

Выводы:

Впервые предложен способ региоселективного 8-моноалкилирования 5-алкил-6-(арилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидн-4(1//)-онов галоидалкилсульфидами, что позволило получить 51 новый тиоаналог 3,4-дигидро-2-алкокси-6-бензил-4-оксопиримидинов, обладающих выраженной противовирусной активностью в отношении дикого и клинически значимых мутантных штаммов ВИЧ-1. Разработан новый способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, основанный на ацилировании магниевых енолятов моноалкиловых эфиров алкилмалоновых кислот производными 2-арилуксусных кислот с последующим мягким гидролизом и декарбоксилированием продуктов реакции, что позволяет получать целевые соединения с практически количественным выходом в мягких условиях с использованием доступных исходных реагентов. Исследована конденсация алкиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот с тиомочевиной в основной среде, которая позволяет осуществить синтез 5-алкил-6-(арилметил)-2-тиоурацилов. Показано влияние щелочного металла в алкоголяте на выход целевого продукта.

Исследовано взаимодействие алифатических и жирно-ароматических а-и р-хлоралкилсульфидов с калиевыми солями 2-тиоурацилов, а также -свободными 2-тиоурацилами (в присутствии или отсутствии акцептора хлористого водорода) в полярном протонном и апротонном растворителе. Показано, что региоселективность б'-моноалкилирования в данном случае зависит от доминирующего механизма реакции, определяемого природой алкилирующего агента.

Установлено, что» максимум региоселективности для (3-[(метилтио)этил]хлорида и [(арилтио)метил]хлоридов достигается в системе «гидроксид калия - этанол», а для [(метилтио)метил]хлорида -в системе «карбонат калия - ДМФА».

Исследована противовирусная активность новых тиоаналогов ДАБО в отношении штаммов N1,4-3, КЮЗН ¥181С, и У188Ь ВИЧ-1 культуре инфицированных клеток МТ-4, а также цитотоксичность этих-веществ в культуре квази-инфицированных клеток МТ-4. Выявлена взаимосвязь химической структуры и биологической активности новых тиоаналогов 3,4-дигидро-2-алкокси-6-бензил-4-оксопиримидинов, что позволяет осуществлять направленный поиск анти-ВИЧ-1 агентов в этом ряду веществ.

7. Показана высокая ингибирующая активность 5-изопропил-6-(3,5-диметилбензил)-2- {[(фенилсульфанил)метил]сульфанил) пиримидин-4(3#)-она в отношении изученных штаммов вируса, сочетающаяся с низкой цитотоксичностью, что позволяет рассматривать это вещество, как эффективный пролекарственный анти-ВИЧ-1 агент. ч

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Брунилина, Лейла Липпаритовна, 2010 год

1. 3,4-Dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs) : a new class of specific inhibitors of human immunodeficiency virus Type 1 / M. Artico et.al. // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. 1993. - Vol. 4, N. 6. - P. 361-368.

2. A versatile route to potential dihydrofolate reductase inhibitors via the hitherto unknown 6-benzyl-2-(o-methyl)-uracils: synthesis of isotrimethoprim / M. Botta et al. // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1989. - Vol. 26. - P. 883-884.

3. Synthesis, antimicrobial and antiviral activities of isotrimethoprim and some related derivatives / M. Botta et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. 1992. - Vol. 27. - P. 251-257.

4. Bordwell, F. G. The hydrolysis of chloromethyl aryl sulfides / F. G. Bordwell, G. D. Cooper, H. Morita // Journal of the American Chemical Society. -1957.-Vol. 79.-P. 376-378.

5. Stenbuck, P. A new synthesis of 5-benzylpyrimidines / P. Stenbuck, R. Baltzly, H. M. Hood // Journal of Organic Chemistry. 1963. - Vol. 28. - P. 19831988.

6. Artico, M. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) : a chemical survey from lead compounds to selected drugs for clinical trials / M. Artico//II Farmaco.- 1996.- Vol. 51, N. 5.-305-331.

7. Пат. W02004096147. Oxo-pyrimidine compounds / R. Storer, P. La Colla, M. Artico et. al. ; Idenix cayman LTD. № 2004013086 ; filed 28.04.04 ; patented 20.10.05.

8. Пат. AU771209B. Substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them / P. La Colla, M. Artico ; Idenix cayman LTD. № 5284899 ; filed 19.07.1999 ; patented 07.02.04.

9. Characterization of the anti-HIV-l activity of 3,4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs), new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / E. Tramontano et.al..// New. Microbiol. 1994. - Vol: 17, N. 4. - P. 269-279.

10. Synthesis and antiviral activity of new 3,4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs) : specific inhibitors of human immunodeficiency virus Type 1 / M. Artico et.al. // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. 1995. -Vol. 6, N. 1. - P. 1-8.

11. Synthesis and anti-HIV-1 activity of thio analogues of dihydroalkoxy-benzyloxopyrimidines / A. Mai et.al. // Journal of Medicinal Chemistry. 1995. -Vol. 38.-P. 3258-3263.

12. Dihydro(alkylthio)(naphthylmethyl)-oxopyrimidines : novel non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of the s-DABO series / A. Mai et.al. // Journal of Medicinal Chemistry. 1997. - Vol. 40. - P. 1447-1454.

13. Structure-activity relationship studies on new DABOs : effect of substitutions at pyrimidine C-5 and C-6 positions on anti-HIV-1 activity / G. Sbardella et. al. // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. 2001. - Vol. 12. - P. 37-50.

14. Does the 2-methylthiomethyl substituent really confer high anti-HIV-1 activity to S-DABO / G. Sbardella et. al. // Medicinal Chemistry Research. -2000. Vol. 10, N. 1. - P. 30-39.

15. Synthesis and biological investigation of S-aryl-S-DABO derivatives as HIV-1 inhibitors / C. Mugnaini et. al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - Vol. 16, N. 13.-P. 3541-3544.

16. A versatile route to C-6 arylmethyl-functionalized S-DABO and related analogues / M. Radi et. al. // Organic Letters. 2007. - Vol. 9, N. 16. - P. 31573160.

17. Towards novel S-DABOC inhibitors : synthesis, biological investigation, and molecular modeling studies / M. Radi et. al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2008.-Vol. 18, N. 21. -P. 5777-5780.

18. A multidisciplinary approach for the identification of novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors : S-DABOCs and DA VPs / M. Radi et. al. // Chem. Med. Chem. 2008. - Vol. 3, N. 4. - P. 573-593.

19. Novel slow-, tight-binding HIV-1 reverse transcriptase nucleoside inhibitors highly active against drug resistant mutants / R. Cancio et. al. // Chem. Med. Chem. 2007. - Vol. 2. - P. 445-448.

20. Synthesis and biological properties of novel 2-aminopyrimidin-4(3H)-ones highly potent against HIV-1 mutant strains / A. Mai et. al. // Journal of Medicinal Chemistry. 2007. - Vol. 50. - P. 5412-5424.

21. Синтез 2-[2(3)-(арилокси)алкил.тио]-6-метилпиримидин-4(ЗН)-онов как вероятных противовирусных агентов / М. С. Новиков [и др.] // Химия и технол. элементоорганич. мономеров и полимерн. матер : сб. науч. тр. / ВолгГТУ. Волгоград, 2002. - С. 53-56.

22. Синтез и противовирусные свойства 2-[(арилокси)этил.тио]пиримидин-4(ЗН)-онов / М. С. Новиков [и др.] // Вестник ВолГМУ. Волгоград, 2003. - Т. 59, Вып. 9. - С. 52-54.

23. Навроцкий, М. Б. Синтез, противовирусная и цитотоксическая активность 2-(алкилтио)-6-бензгидрил-4(ЗЯ)-пиримидинонов / М. Б. Навроцкий // Хим. фарм. ж. - 2003. - № 9. - С. 22-24.

24. Навроцкий, М. Б. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность новых производных 2-(2-фталимидоэтил)тио.-4(ЗН)-пиримидинона / М. Б. Навроцкий*. // Хим. фарм. ж. - 2005. -№ 9. - С.16-19.

25. Навроцкий, М. Б. Синтез и изучение фармакологической активности новых производных 6-(арилметил)-4(ЗЯ)-пиримидинона : дис. . канд. фарм. наук : 15.00.02 / М. Б. Навроцкий. Пятигорск, 2002. - 192 с.

26. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 2-[2-(3,5-диметилфенокси)этил.тио]пиримидин-4(ЗН)-онов / М. С. Новиков [и др.] // ХГС. 2004. - Вып. 1. - С. 35-42.

27. Parallel solution-phase and microwave-assisted synthesis of new S-DABO derivatives endowed with subnanomolar anti-HIV-1 activity / F. Manetti et. al. //Journal of Medicinal Chemistry. -2005. Vol. 48. - P. 8000-8008.

28. Non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors, Part 61. : synthesis and anti-HIV activity of novel 2-(arylcarbonylmethyl)thio.-6-arylthio DABO analogues / G. F. Sun [et. al.] // Arch. Pharm. (Weinheim). 2005. - Vol. 338, N. 10. -P. 457-461.

29. Еремийчук, А. С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсльфанил)-4(377)-пиримидинонов: дисс. . канд. хим. наук : 02.00.03 / А. С. Еремийчук. Волгоград, 2008. - 135с.119

30. Synthesis and anti-HIV-1 activity of S-dihydro(alkyloxy)benzyloxypyrimidine derivatives / Z.-K. Rao et. al. // Monatshefte fur Chemie. 2008. - Vol. 139, N. 8. - P. 967-974.

31. Synthesis and biological evaluation of novel 2-(substituted phenylami-nocarbonylmethylthio)-6-(2,6-dichlorobenzyl)-pyrimidin-4(3H)-ones as potent HIV-1 NNRTIs / M. Yu et. al. // Bioorg. Med. Chem. 2009. - Vol. 17, N. 22. -P. 7749-7754.

32. The anti-HIV activity of three 2-alkylsulfanyl-6-benzyl-3, 4-dihydropyrimidin-4 (3H)-one derivatives acting as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor in vitro / J. Long et. al. // Yaoxue Xuebao. -2010. Vol. 45, N. 2.-P. 228-234.

33. Synthesis and biological evaluation of novel C5 halogen-functionalized S-DABO as potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / H. Qin et. al. //Bioorg. Med. Chem. -2010. Vol. 18, N. 9. - P. 3231-3237.

34. Synthesis and biological evaluation of novel 2-arylalkylthio-4-amino-6-benzylpyrimidines as potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / H. Qin et. al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. - Vol. 20, N. 9. - P. 30033005.

35. Aal, M. Т. A. Synthesis of some new S-DABO and HEPT analogues with expected biological activity against HBV / M. T. A. Aal // Synthetic Communications. 2002. - Vol. 32, N. 9.-P. 1365-1377.

36. Mastering beta-keto Esters / S. Benetti' et. al. // Chemical Reviews. -1995.-Vol. 95.-P. 1065-1114.

37. Kagan, H. B. Reaction de reformatsky sur les nitriles. I. Preparation de ß-ceto-esters non substitues, mono ou disubstitues en a / H. B. Kagan, M. Y.-H. Suen // Bulletin de la Societe chimique de France. 1966. - P. 1819-1822.

38. Hannick, S. M. Improved procedure for the Blaise reaction : a short, practical route to the key intermediates of the saxitoxin synthesis / S. M. Hannick, Y. Kishi // Journal of Organic Chemistry. 1983. - Vol. 48, N. 21. - P. 38333835.

39. Narkunan, K. Synthesis of 5-hydroxy-ß-oxo esters using sonochemical Blaise reaction / K. Narkunan, B.-J. Uang // Synthesis. 1998. -P. 1713-1714.

40. Synthesis of novel uracil non-nucleoside derivatives as potential reverse transcriptase inhibitors of HIV-1 / N. R. El-Brollosy et. al. // Archiv der Pharmazie. -2009. Vol. 342, N. 11. - P. 663-670.

41. Synthesis and antiviral evaluation of 6-(trifluoromethylbenzyl) and 6-(fluorobenzyl) analogues of HTV drugs emivirine and GCA-186 / N. R. El-Brollosy et. al. // Archiv der Pharmazie. 2008. - Vol. 341, N. 1. - P. 9-19.

42. Synthesis and anti-HIV-1 activity of new MKC-442 analogues with an alkynyl-substituted 6-benzyl group / Y. L. Aly et. al. // Archiv der Pharmazie. -2007. Vol. 340, N. 5. - P. 225-235.

43. Synthesis and anti-HIV-1 activity of 1,3-phenylene bis-uracil analogues of MKC-442 / Y. L. Aly et. al. // Journal of Heterocyclic Chemistry. 2007. -Vol. 44, N. 2.-P. 381-387.

44. Multiple pathways in the synthesis of new annelated analogues of 6-benzyl-l-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil (emivirine) / F. D. Therkelsen et. al. // Organic and Biomolecular Chemistry. 2003. - Vol. 1, N. 16. - P. 2908-2918.

45. Pedersen, O. S. The flourishing syntheses of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / O. S. Pedersen, E. B. Pedersen // Synthesis. 2000. - Vol. 4.-P. 479-495.

46. Sato, T. Facile synthesis of p-ketoesters by coupling reaction of the re-formatsky reagent with acyl chlorides catalyzed by a palladium complex / T. Sato, T. Itoh, T. Fujisawa // Chem. Lett. 1982. - P. 1559-1560.

47. Holmquist, C. R. A selective method for the direct conversion of aldehydes into P-keto esters with ethyl diazoacetate catalyzed by tin(II) chloride / C. R. Holmquist, E. J. Roskamp // Journal of Organic Chemistry. 1989. - Vol. 54, N. 14.-P. 3258-3260.

48. Lazar, J. Mannich condensation of the methyl ester of 7-oxocholic acid / J. Lazar et. al. // Chemistry and Industry. 1963. - Vol. 22. - P. 913.

49. Bestman, H. J. Neue-synthesemoglichkeiten fur a-verzweigte (3-keto-carbonsaureester / H. J. Bestman et. al. // Chemische Berichte. 1970. - Vol. 103.-P. 2794-2801.

50. Pollet, P.L. 3-ketoesters by malonic synthesis / P. L. Pollet et. al. // Journal of Chemical Education. 1983. - Vol. 60, N. 3. - P. 244-246.

51. Органикум : Практикум по органической химии. В 2 т. Т. 2. / X. Беккер и др.. М. : Мир, 1992. - 474 с.122

52. Studies on chemotherapy. X. Antithyroid compounds. Synthesis of 5-and 6-substituted 2-thiouracils from p-oxoesters and thiourea / G. W. Anderson et al. // Journal of the American Chemical Society. 1945. - Vol. 67. - P. 21972200.

53. Miller, W. H. The synthesis of some 6-substituted-2-thiouracils / W. H. Miller, A. M. Dessert, G. W. Anderson // Journal of the American Chemical Society. 1948. - Vol. 70. - P. 500-502.

54. Jackman, M. The preparation of some 6-substituted-2-thiouracils / M. Jackman, A. J. Bergman, S. Archer // Journal of the American Chemical Society. -1948.-Vol. 70.-P. 497-500.

55. Симон, И. Б. Синтез веществ с антитиреоидным действием. III. S-Метил-6-производные тиоурацила / И. Б. Симон, И. И. Ковтуновская // ЖОХ.- 1951.-Т. 21, №4.-С. 760-764.

56. Straley, J. Ethyl benzoylacetate / J. Straley, A. Adams // Organic Syntheses. 1963. - Vol. 4. - P. 415.

57. Modi, P. Indole-2-acetic acid methyl esters : methyl 5-methoxyindole-2-acetate / P. Modi, R. Oglesby, S. Archer // Organic Syntheses. 1993. - Vol. 72. -P. 125-134.

58. Ireland, R.E. A new synthetic method for the preparation of a-substituted P-ketoesters 4. / R. E. Ireland, J. A. Marshall // Journal of the American Chemical Society.- 1959.-Vol. 81, N. 11.-P. 2907-2908.

59. Bram, G. Nouvelle synthese de p-cetoesters du type RC0CH2C02Et a partir du malonate acide d'ethyle / G. Bram, M. Vilkas // Bulletin de la Societe chimique de France. 1964. - Vol. 5. - P. 945-951.

60. Brooks, V. D. W. C-Acylierung unter praktisch neutralen Bedingungen / V. D. W. Brooks, L. D.-L. Lu, S. Masamune // Angewandte Chemie. 1979. -Vol. 91, N. l.-P. 76-77.

61. Brooks, D. W. C-Acylation under virtually neutral conditions / D. W. Brooks, L. D. L. Lu, S. Masamune // Angewandte Chemie, International Edition. -1979.-Vol. 18. -P. 72-74.

62. Pollet, P. A One-step synthesis of y,5-unsaturated ß-ketoesters / P. Pollet, S. Gelin // Synthesis. 1978. - Vol. 2. - P. 142-143.

63. Pollet, P. Tetronic acids and derivatives IV1 1 Part III / P. Pollet, S. Gelin // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1975. - Vol. 12. - P. 787.

64. Pollet, P. Synthesis and lactonization of -y-acetoxy ß-ketoesters / P. Pollet, S. Gelin // Tetrahedron. 1978. - Vol. 34, N. 10. - P. 1453-1455.

65. Achenbach, H. Piperolide synthesis synthese des piperolids. / H. Achenbach, J. Witzke // Tetrahedron Letters. 1979. - Vol. 18. - P. 1579-1580.

66. Пат. US4795812, PCT/US86/00074. 4-Substituted 6-aryl-pyrimidine compounds / Wierenga W., Skulnick H.; Upjohn CO. № 06/913,882 ; filed 22.09.86 ; patented 03.01.89.

67. Wierenga, W. General, efficient, one-step synthesis of ß-keto esters / W. Wierenga, H. I. Skulnick // Journal of Organic Chemistry. 1979. - Vol. 44, N. 2. -P. 310-311.

68. A safe economical method for the preparation of ß-oxo esters / R. J. Clay et. al. // Synthesis. 1992. - P. 290-292.

69. Synthese totale stereospecifique de la dl-prostoglandine A 2 / J. Martel et. al. // Tetrahedron Letters. -/1972. Vol. 15. - P. 1491-1496.

70. Katagiri, N. Studies on ketene and its derivatives. CIX. Synthesis of naturally occuring anthracene-9, 10-dione / N. Katagiri, T. Kato, J. Nakano // Chem. Pharm. Bull. 1982. - Vol. 30, N. 7. - P. 2440-2446.

71. Wierenga, W. Aliphatic and aromatic P-keto esters from monoethyl malonate : ethyl 2-butyrylacetate / W. Wierenga, H. I. Skulnick // Organic Syntheses. 1980. - Vol. 7. - P. 213-215.

72. Riegel, B. The synthesis of p-keto esters by the decomposition of acy-lated malonic esters / B. Riegel, W. M. Lilienfeld // Journal of the American Chemical Society. 1945. - Vol. 67, N. 8. - P. 1273-1275.

73. Breslow, D. S. A new synthesis of P-ketoesters of the type RCOCH2COOC2H5 / D. S. Breslow, E. Baumgarten, C. R. Hauser // Journal of the American Chemical Society. 1944. - Vol. 66. - P. 1286-1288.

74. Taylor, E.C. A new synthesis of diethyl p-ketoadipate / E. C. Taylor, A. McKillop // Tetrahedron. 1967. - Vol. 23, N. 2. - P. 897-900.

75. Bowman, R. E. Experiments on the synthesis of carbonyl compounds. Part V. p-Keto-esters and nitriles / R. E. Bowman, W. D. Fordham // Journal of the Chemical Society (Resumed). - 1951. - P. 2758-2760.

76. Pichat, L. Ethyl acryloylacetate and» its homologs by acylation- of trimethylsilyl ethoxycarbonylacetate / L. Pichat, J.-P. Beaucourt // Synthesis. -1973.-P. 573-574.

77. Wang, X. A process for the synthesis of |3-ketoesters using in-situ generated (trymethylsilyl)malonates / X. Wang et. al. // Tetrahedron Letters. 1994. - Vol. 35, N. 50. - P. 9323-9326.

78. Синтез 6-арилметил- и 6-арилоксиметил-2-тиоурацилов / М. Б. Навроцкий и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета : сб. научн. тр. / ВолгМУ. Волгоград, 2002. - Т. 58, Вып. 8. -С. 27-30.

79. Davidson, D. The structure of Meldrum's supposed P-lactonic acid / D. Davidson, S. A. Bernhard // Journal of the American Chemical Society. 1948. -Vol. 70, N. 10. - P. 3426-3428.

80. Oikawa, Y. Meldrum's acid in organic synthesis. 2. A general and versatile synthesis of (3-keto esters / Y. Oikawa, O. Yonemitsu, K. Sugano // Journal of Organic Chemistry. 1978. - Vol. 43, N. 10. - P. 2087-2088.

81. Methyl phenylacetate from phenilacetyl chloride and meldrums acid / Y. Oikawa et al. // Organic Syntheses. 1985. - Vol. 23. - P. 198-202.

82. Moody, C.J. Diels-alder reactivity of pyrano4,3-b.indol-3-ones, indole 2,3-quinodimethane analoges / C. J. Moody, K. F. Rahimtoola // Journal of the Chemical Society Perkin Trans. 1990. - Vol. 1. - P. 673-679.

83. The synthesis of 3-(l'-hydroxyethyl)-2-azetidinone-4-yГ acetic acid via dianion chemistry an important intermediate in thienamycin total synthesis / I. Shinkai et. al. // Tetrahedron Letters. - 1982. - Vol. 23, N. 47. - P. 4899-4902.

84. Studies on cerebral protective agents. VI. Synthesis of novel 4-(4-nitrobenzoyl)pyrimidine and related compounds with anti-anoxic activity / M. Oh-kubo et al. // Chem. Pharm. Bull. 1994. - Vol. 42, N. 6. - P. 1279-1285.

85. Capozzi, G. A protocol for the efficient synthesis of enantiopure ß-substituted ß-lactones / G. Capozzi, S. Roelens, S. Talami // Journal of Organic Chemistry. 1993. - Vol. 58, N. 28. - P. 7932-7936.

86. Завьялов, С.И. Кислота Мельдрума реагент для синтеза производных тиофана / С. И. Завьялов, О. В. Дорофеева, О. К. Таганова // ЖОХ. -1985.-Т. 55.-С. 1691-1692.

87. Houghton, R. P. A modified preparation of ß-keto esters / R. P. Houghton, D. J. Lapham // Synthesis. 1982. - Vol. 12. - P. 451-452.

88. Bouveault, MM. L. Syntheses d'ethers acylacetiques a 1 aide des ethers C-acylacetylacetiques / MM. L. Bouveault, A. Bongert // Bulletin de la Societe chimique de France. 1902. - Vol. 27. - P. 1088-1095.

89. Fisher, H. Synthese der tetramethyl-tetraprorylporphine I-IV und von octapropylporphin / H. Fisher, M. Goldschmidt, W. Nussler // Annalen der Chemie. 1931.-Vol. 31.-P: 1-54.

90. Sonn, A. Uber den y-phenylacetessigester / A. Sonn, W. Litten // Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft. 1933. - Vol. 66B. - P. 15121520.

91. Степанов, Ф. Н. Синтез и реакции (1-адамантил)ацетона / Ф. Н. Степанов, Л. И. Сидорова, Н. Л. Довгань // ЖОрХ. 1972. - Т. 8, Вып. 9. - С. 1834-1837.

92. Johnson, Т. B. Researches on pyrimidines. CLIX. Synthesis of 6-benzyl- and 5-benzyluracils / Т. B. Johnson, J. C. Ambelang // Journal of the American Chemical Society. 1938. - Vol. 60. -P. 2941-2944.

93. Monostory, J. New derivatives on carbon atom 6 of thiouracil with an-tithyroidal effects / J. Monostory // An. Asoc. Quirn. Argent. 1952. - Vol. 40. -P. 99-108.

94. Morren, H. G. (Methylbenzyl)thiouracil / H. G. Morren // Chemical Abstracts. 1955. - Vol. 49. - P. 1824-1828.

95. Ароян, А. А. Производные пиримидина. XXI. Замещенные 6-(4-Алкоксибензил)пиримидины / А. А. Ароян, M. С. Крамер // Арм. Хим. Журн. 1971. - Т. 24, № 2. - С. 161-166.

96. Пат. US2740785, C07D239/46; C07D239/00. 4-hydroxy-5-alkyl-6-arylpyrimidine derivatives / К. J. Rorig, R. Т. Nicholson; Searle & Co. 436992 ; filed 15.06.1954 ; patented 03.04.1956.

97. Anti-HIV active naphthyl analogues of HEPT and DABO / D.R. Imam et. al. // Monatshefte fur Chemie. 2002. - Vol. 133, N. 5. - P. 723-734.

98. Пат. AU771209B. Substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. / P. La Colla, M. Artico ; Idenix Cayman LTD. № 199952848 ; filed 19.07.1999 ; patented 18.03.04.

99. Solid phase synthesis of 2,6-disubstituted-4(3//)-pirimidinones targeting HIV-1 reverse transcriptase / E. Nizi et al. // Tetrahedron Letters. 1998. -Vol. 39.-P. 3307-3310.

100. Новаков, И. A. Synthesis of new derivatives of 6-(l-adamantylmethyl)-4(3//)-pyrimidinone / И. А. Новаков, Б. С. Орлинсон, М. Б. Навроцкий // Russian Journal of Organic Chemistry. 2009. - Vol. 45, № 2. - C. 316-317.-Англ.

101. Synthesis and antiviral activity of new 3,4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs), specific inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 / S. Massa et. al. // Antivir. Chem. Chemother. 1995. - Vol. 6, N. 1. - P. 1-8.

102. Новаков, И. А. Особенности реакции галогенирования 2-замещенных 6-бензгидрил-4(3#)-пиримидинонов / И. А. Новаков, Б. С. Орлинсон, М. Б. Навроцкий // ХГС. 2006. - № 9. - С. 1418-1420.

103. Renault, J. Synthesis and antiviral study of dihydrothieno and thiano-pyrimidine diones acyclic nucleosides as potential anti-НГУ agents / J. Renault, D. Laduree, M. Robba // Nucleosides Nucleotides. 1994. - Vol. 13, N. 5. - P. 11351145.

104. Пат. US 4521599. Process for the preparation of l,3-oxazine-4-ones / H. Skulnick, W. Wierenga ; The Upjhon Company. № 06/651,494 ; filed 17.09.84 ; patented 04.06.85.

105. Parallel solution-phase and microwave-assisted synthesis of new S-DABO derivatives endowed with subnanomolar anti-HIV-1 activity / F. Manetti et. al. // Journal of Medicinal Chemistry. 2005. - Vol. 48, N. 25. - P. 80008008.

106. Новаков, И. А. Десульфуризация 2-тиоксо-2,3 дигидро-4(1Н)-пиримидинонов оксиранами и 2-галогенацетонитрилами / И. А. Новаков, Б. С. Орлинсон, М. Б. Навроцкий//ЖОрХ. -2005. -Т.41, вып. 4. - С. 617-619.

107. Novel synthesis and anti-HIV-1 activity of 2-arylthio-6-benzyl-2,3-dihydro- l//-pyrimidin-4-ones (Aryl S-DABOs) / Y. L. Aly et. al. // Synthesis. -2007.-Vol. 13.-P. 1955-1960.

108. Пат. US4912219. 2-(4-pyrimidin-2-ylamino)piperidin-l-yl.benzimidazole compound / P. Manoury, J. Binet, G. Defosse ; Synthelabo. JMb 07/283,468 ; filed 12.12.88 ; patented 27.03.1990.

109. Spychala, J. A facile preparation of N2-arylisocytosines / J. Spychala // Synth. Commun. 1997.,- Vol: 27, N. 11. - P. 1943-1949.

110. Reactions of 6-benzyl-5-methyl-2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-one with aliphatic and aliphatic-aromatic amines / И. А. Новаков и др. // Russian Journal of Organic Chemistry. 2009. - Vol. 45, N. 5. - C. 773-776. - Англ.

111. Сим, О. Г. Синтез биологически активных новых 5-замещенных производных 2-аминопиримидин-4(ЗН)-она : дисс. . канд. фарм. наук : 15.00.02 / О. Г. Сим. Москва, 2006. - 119 с.130

112. Синтез новых ^-адамантилпроизводных 2-амино-6метил-4(3//)-пиримидинона потенциальных активаторов выработки фактора некроза опухоли / И. А. Новаков и др. // ХГС. - 2006. - № 10. - С. 1541-1544.

113. Эффективный твердофазный синтез производных изоцитозина / И. А. Новаков и др. // ХГС. 2009. - № 11. - С. 1697-1701.

114. Яхонтов, JI. Н. Синтетические лекарственные средства / JI. Н. Яхонтов, Р. Г. Глушков. М. : Медицина, 1983. - 272 с.

115. Rolf, P. N, N'-Carbonyldiimidazole, a new peptide forming reagent / P. Rolf, G. W. Anderson // Journal of the American Chemical Society. 1960. - Vol. 82.-P. 4596-4600.

116. Freund, M. Zur kenntniss der malon-tartronsaure / M. Freund // Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft. 1884. - Vol. 17. -P. 780-786.

117. Вейганд, К. Методы эксперимента в органической химии. Часть 2. Методы синтеза / К. Вейганд Москва : изд-во иностранной литературы, 1952.-737 с.

118. Strube, R. Е. Malonic acid, tert-butyl ethyl ester / R. E. Strube // Organic Syntheses. 1957. - Vol. 37. - P. 34-36.

119. Substrate-induced stable enzyme-inhibitor complex formation- allows tight binding of novel 2-aminopyrimidin-4(3H)-ones to drug-resistant HIV-1 reverse transcriptase mutants / A. Samuele et. al. // Chem. Med. Chem. 2008. -Vol. 3,N. 9.-P. 1412-1418.

120. Synthesis and potent anti-HIV-1 activity of novel 6-benzyluracil analogues of r-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine / K. Danel [et.al.] // Journal of Medicinal Chemistry. 1996. - Vol. 39, N. 12. - P. 2427-2431.

121. Danel, K., Easy synthesis of 5,6-disubstituted acyclouridine derivatives / K. Danel, E. Larsen, E. B. Pedersen // Synthesis. 1995. - Vol. 8. - P. 924-936.

122. Böhme, H. Zur kenntnis der a-halogenierten thioather / H. Böhme // Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft. 1936. - Vol. 69. - P. 16101615.

123. Walter, L. A. Thioether barbiturates. I. Thiomethyl derivatives / L. A. Walter, L. H. Goodson, R. J. Fosbinder // Journal of the American Chemical Society. 1945. - Vol. 67, N. 4. - P. 655-657.

124. Enders, D. Diethyl(phenylsulfonyl)methyl.phosphonate : Phosphonic acid, [(phenylsulfonyl)methyl]-, diethyl ester / D. Enders, S. von Berg, B. Jandeleit // Organic Syntheses. -2000. Vol. 78. - P. 169-176.

125. Пат. DE845511. Verfahren zur herstellung aromatischer chlormethylsulfide / О. Scherer, К. Fink ; Farbwerke Hoechst, vormals Meister Lucius & Brüning. Patentanmeldung 22.11.1951 ; Patenterteilung 05.06.1952.

126. Пат. US2827492. Process of making aryl thioethers / L. W. Fancher, P. Hill ; Stauffer Chemical Company. № 559093 ; filed 16.01.1956 ^patented 18.05.1958.

127. Пат. DEI 112735. Verfahren zur herstellung von arylthioathern / E. Wiegand, W. Niemann ; Stauffer Chemical Company. anmeldetag 14.02.1958 ; bekanntmachung 17.08.1961.

128. Поконова, Ю. В. Галоидсульфиды / Ю. В. Поконова, Ленинград : Наука «Органические синтезы», 1977. — 279 с.

129. The anti-HIV activity of ADS-J1 targets the HIV-1 gpl20 / M. Ar-mand-Ugon et. al. //Virology. -2005. Vol. 343. - P. 141-149.

130. Титце, Л. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории / Л. Титце, Т. Айхер. М. : Мир, 1999. - 704 с