Синтез и исследование биологической активности производных 2-аминопропан-1,3-диола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Николаенко, Маргарита Николаевна

• Николаенко, Маргарита Николаевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Николаенко, Маргарита Николаевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Структурные особенности исследуемых соединений.

1.2. Синтез и применение четвертичных солей аммония.

1.3. Синтез и применение производных оксазолидина.

Глава 2. Объекты и методы исследования.

2.1. Объекты исследования.

1 ; г ' '

2.2. Методы исследования.

Глава43. Синтез четвертичных солей аммония.

3.1. Синтез (+)-(18,28)-и (-)-(1К,2К)- 2-диметиламино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов и солей на их основе.

3.2. Синтез (+)-(48,58)-и (->(411,511)- 4-(4-нитрофенил)-1-аза-3,7-диоксабицикло[3.3.0]октанов и солей на их основе.

3.3. Определение температуры плавления.

3.4. Обсуждение результатов.

3.4.1. Обсуждение методов синтеза.

3.4.2. Анализ результатов спектроскопических исследований.

Глава 4. Компьютерный прогноз спектра биологической активности исследуемых соединений.

Глава 5. Микробиологическое исследование.

5.1. Обоснование целесообразности микробиологических исследований.

5.2. Исследование антибактериальной и противогрибковой активности синтезированных соединений.

5.3 Обсуждение результатов микробиологических исследований.

Глава 6. Исследование влияния синтезированных соединений на активность ферментов.

6.1. Характеристика биологических объектов исследования.

6.2. Электрофоретическое исследование влияния синтезированных соединений на активность изоферментов лактатдегидрогеназы.

6.3 Спектрофотометрическое исследование влияния синтезированных соединений на общую активность ферментов.

6.4. Обсуждение результатов.

6.4.1. Влияние синтезированных соединений на относительную активность изоферментов лактатдегидрогеназы.

6.4.2. Влияние синтезированных соединений на общую активность ферментов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование биологической активности производных 2-аминопропан-1,3-диола»

Актуальность. Одной из важнейших проблем синтетической органической и фармацевтической химии является поиск соединений, обладающих высокой реакционной способностью и позволяющих создавать новые биологически активные вещества. Основным источником их получения являются оригинальные биологически активные субстанции.

С этой точки зрения весьма перспективным является 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол, поскольку представляет собой многофункциональное реакционноспособное соединение. С другой стороны, это соединение является крупнотоннажным побочным продуктом производства антибиотика левомицетина и поиск путей его утилизации является актуальным, особенно в свете создания безотходных технологий.

При выборе объектов синтеза с последующим исследованием биологической активности использован подход, основанный на введении в одну молекулу различных биологически активных группировок. Полученные соединения представляют собой четвертичные соли аммония, продуцирующие в растворах органические катионы, структурными фрагментами которых являются оксазолидиновый цикл и замещенное нитрогруппой бензольное кольцо.

Как известно, среди лекарственных веществ довольно много азотсодержащих гетероциклических соединений. Бензольное кольцо с нитрогруппой в качестве заместителя представляет собой структурный элемент ряда лекарственных веществ различного действия. Еще более широко представлены среди лекарственных средств, разрешенных к применению, четвертичные соли аммония.

2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол является не только многофункциональным, но и хиральным соединением, что представляет особый интерес, поскольку синтез и исследования свойств оптических изомеров актуальны.

На современном- мировом фармацевтическом рынке ведущими по объему продаж являются препараты^ второго поколения^ полученные методом целенаправленного моделирования« структуры, основанном на изучении взаимосвязи свойств вещества с его структурой:

Цель и? задачи? исследования. Цель исследования: направленный; синтез оптически активных четвертичных аммониевых солей на основе стереоизомерных 2-амино-Г-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов и исследование; их биологической активности. и и л •

Для?достижения поставленнойщелифешались следующие задачи: :

1 .Синтез четвертичных аммониевых солей на основе (+)-(lS,2S)- и (-)-(lR,2R)- 2-диметиламино-1 -(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов.

2.Синтез четвертичных аммониевых солей на основе (+)-(4S,5S)- и (-)-(4R^5R)- 4'-(4-нитрофенил)-Г-аза-3;,7-диоксабйцикло[3;ЗЮ]октанов^

3;Прогноз биологической; активности синтезированных солей? с помощью? Интернет-программы PASS.

4.Исследование антимикробной; активности синтезированных солеш в отношении грамположительных шграмотрицательных микроорганизмов:.

5;Исследование:противогрибковоЙ! активности синтезированных^ соединений? в отношении Candida albicans. б.Исследование- биологической? активности* синтезированных соединений' в отношении пяти: ферментов1 крови? человека:, лактатдегидрогеназы, а-амилазы, у-глютамилтрансферазы,. щелочной! фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы.

Научная новизна;. Показана возможность^ синтеза новых оптически активных четвертичных солей аммония различного строения на основе 2-амино-1 -(4-нитрофенил)пропан-1,3-Диолов, один из которых является побочным продуктом: промышленного производства левомицетина. В результате двухстадийного синтеза; получены 24 оптически активные соли четвертичного аммония, из которых 15 синтезированы и охарактеризованы впервые. Их химическая структура подтверждена методами ИК-, ЯМР 'Ы-спектроскопии, масс-спектрометрии, данными элементного анализа.

Выполнен прогноз спектра биологической активности четвертичных аммониевых солей с использованием Интернет-программы PASS. При сравнительном анализе спектров биологической активности солей бициклической и ациклической структуры было выявлено, что синтезированные соединения с высокой степенью вероятности могут обладать различными практически важными видами биологической активности и их экспериментальное исследование целесообразно.

С целью экспериментального определения биологической активности синтезированных соединений, исследованы их антибактериальные и противогрибковые свойства.

Исследовано влияние синтезированных соединений на общую активность пяти ферментов сыворотки крови человека: лактатдегидрогеназы, а-амилазы, у-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрасферазы и аспартатаминотрансферазы.

Практическая значимость. Разработан метод синтеза новых оптически активных четвертичных солей аммония различного строения на основе 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов. Получен ряд новых, не описанных ранее, оптически активных соединений, проявляющих биологическую активность. Это позволяет рекомендовать (+)-(18,28)-2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол, побочный продукт производства левомицетина, в качестве удобного реагента в органическом синтезе вообще и в синтезе возможных лекарственных веществ, и, таким образом, сделать шаг в определении путей утилизации побочного продукта промышленного производства.

Полученные сведения о биологической активности синтезированных соединений позволяют рекомендовать направления их возможного использования в медицинской и фармацевтической практике.

Внедрение в практику. Методы синтеза и подтверждения структуры четвертичных аммониевых солей, компьютерный прогноз спектра биологической активности, результаты исследования их биологической активности используются при проведении научных исследований и в учебном процессе на кафедрах химии фармацевтического факультета, общей, бионеорганической и биоорганической химии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии Самарского государственного медицинского университета.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Государственная регистрация № 01200702669).

Апробация. Материалы диссертации обсуждены на VIII Всероссийском Конгрессе «Актуальные проблемы экологии человека» (Самара, 2002 г.), 4-й Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2003 г.), Всероссийской конференции «Молодые ученые - медицине» (Самара, 2003 г.), IX Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2004 г.), X Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2005 г.), II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005 г.), IX Международной научно-практической конференции «Экология и жизнь» (Пенза, 2006 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 11 печатных работах (9 статей, 2 тезисов).

Положения, выносимые на защиту.

1. Синтез бициклических и ациклических четвертичных аммониевых солей в виде (+) и (-) оптических изомеров на основе стереоизомерных 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов, один из которых является побочным продуктом промышленного производства антибиотика левомицетина.

2. Результаты исследования антимикробного действия синтезированных четвертичных аммониевых солей в отношении грамположительных (Staphylococcus aureus, Bacillus anthracoides) и грамотрицательных (Escherichia coli) штаммов микроорганизмов.

3. Результаты исследований противогрибковой активности синтезированных четвертичных аммониевых солей в отношении дрожжеподобного гриба Candida albicans.

4. Экспериментальные данные о влиянии синтезированных четвертичных аммониевых солей на активность пяти ферментов крови человека: лактатдегидрогеназы, а-амилазы, 7-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрасферазы, аспартатаминотрансферазы.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 168 страницах, содержит 19 таблиц, 17 рисунков. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания объектов и методов исследования, 4-х глав, отражающих результаты собственных исследований и их обсуждение, общих выводов, приложения и списка литературы, включающего 199 источников, из которых 20 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Николаенко, Маргарита Николаевна

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. На основе стереоизомерных 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов, являющихся промежуточными продуктами производства антибиотика левомицетина, в результате двухстадийного синтеза получены оптически активные ациклические и бициклические четвертичные аммониевые соли.

2. Взаимодействием (+)-(lS,2S)- и (-)-(lR,2R)- 2-диметиламино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов с галогенидами различного' строения синтезированы 10 ациклических оптически активных четвертичных s аммониевых солей? из которых 7 получены впервые.

3. Взаимодействием (+)-(4S,5S> и (-)-(4R,5R)- 4-(4-нитрофенил)-1-аза-3,7-диоксабицикло[3.3.0]октанов с галогенидами различного строения синтезированы 14 оптически активных бициклических четвертичных аммониевых солей, содержащих оксазолидиновый цикл, из которых 8 получены впервые.

4. Выполнен компьютерный прогноз спектра биологической активности полученных четвертичных аммониевых солей с использованием Интернет-системы PASS и сделан сравнительный анализ результатов прогноза. Показана возможность проявления с большой степенью вероятности различных видов фармакологической активности, что позволяет рекомендовать направления исследований синтезированных соединений.

5. В ходе исследования антибактериальной активности всех синтезированных оптически активных веществ относительно грамположительных бактерий Staphylococcus aureus, Bacillus anthracoides, грамотрицательных бактерий Escherichia coli установлено антибактериальное действие 14 соединений, из которых 12 в виде (+)-изомеров, а 2 в виде (-)-изомеров. Синтезированные (+)-(lS,2S)-[2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-(4-нитрофенил)этил]триметил аммония иодид, (+)-(18,28)-бензил[2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-(4-нитрофенил) этил]диметиламмония хлорид, (+)-(48,58)-1-(3-метилбензил)-4-(4-нитрофенил)-1-азониа-3,7-диоксабицикло [3.3.0] октана бромид, (+)-(4S, 5 S)-1 -(4-бромбензил)-4-(4-нитрофенил)-1 -азониа-3,7-диоксабицикло [3.3.0]октана бромид рекомендованы к дальнейшим исследованиям с целью получения антибактериальных средств.

6. В ходе исследования противогрибковой активности всех синтезированных оптически активных соединений в отношении дрожжеподобных грибов Candida albicans установлено противогрибковое действие 7 соединений, из которых 6 в виде (+)-изомеров, а 1 в виде (-)-изомера. Синтезированные (+)-(18,28)-[2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-(4-нитрофенил)этил]триметил аммония иодид, (+)-(lS,2S)-6eH3mi[2-гидрокси-1 -гидроксиметил-2-(4-нитрофенил)этил] диметиламмония хлорид, (+)-(48,58)-4-(4-нитрофенил)-1-этил-1-азониа-3,7-диоксабицикло [3.3.0]октана бромид, (+)-(4S,5S)- 1-(4-бромбензил)-4-(4-нитрофенил)-1 -азониа-3,7-диоксабицикло[3.3.0]октана бромид рекомендованы к дальнейшим исследованиям с целью получения антигрибковых средств.

7. . В опытах in vitro изучено влияние синтезированных четвертичных аммониевых солей на активность пяти ферментов крови человека: лактатдегидрогеназы, а-амилазы, у-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы. Результатами электрофоретических и спектрофотометрических исследований показано отсутствие токсичности синтезированных соединений в диапазоне обсуждаемых концентраций. Установлен ряд закономерностей зависимости структура-активность для синтезированных оптически активных четвертичных аммониевых солей.

8. Результатами исследований показано, что (+)-(lS,2S)-2-aMHHO-l-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол, побочный продукт производства антибиотика левомицетина, является перспективным соединением для синтеза биологически активных веществ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Николаенко, Маргарита Николаевна, 2007 год

1. Украина. МПК' А 61 К 31/14, А 61 К 31/185. Мохорт М.А., Фшалков Ю.А., Лштуга М.И., Киричок Л.М., Серединська Н.М. № 2002108421; Заявл. 23.10.2002; Опубл. 15.10.2003. Укр-04.10-190.65П..

2. Авидон, В.В. Критерии сравнения химических структур и принципов построения информационного языка для информационно-логической системы / В.В. Авидон // Хим.-фармац. журн. 1974. - Т. 8. - №8. — С. 2225.

3. Авидон, В.В. Дескрипторный язык для анализа сходства химических структур органических соединений / В.В. Авидон, Л.А. Лексина // Научно-техническая информация. Сер. 2. Информационные процессы и системы. 1974. - №3. - С. 22-25.

4. Алиев, А.Б. Испытание некоторых аминоспиртов и производных 1,3-оксазолидина в качестве биоцидных присадок к маслам / А.Б. Алиев, Б.М. Мамедова, В.М. Керимов // Азерб. нефт. хозяйство 1990. - №9 - С.47-50.

5. СССР. МКИ6 А 61 L 2/18. Миляновский А.А., Руденко А.П., Таманов Г.А., Белоносов В.М., Касюс В.И., Якунин М.М., Павинчев В.Н., Козырев Ю.А. № 4269354/15; Заявл. 29.06.87; Опубл. 10.05.95; Бюл. № 13. Рус-96.03-190.219П..

6. Антоньев, А.А. Грибы рода Candida / А.А. Антоньев, JT.A. Бульвахнер, JI.K. Глазкова. М.: Медицина, 1985. - С. 35-41.

7. Ю.Бабахаян, А.В. Исследования в области ненасыщенных поверхностно-активных четвертичных аммониевых соединений. Хлористые соли (5-алкилокси-3 -хлор-2-пентинил)диметил(2-оксиэтил)аммония/ А.В.

8. Бетелина, И.Б. Исследование связи структура биологическая активность аналогов простагландинов / И.Б. Бетелина, Л.А. Тюрина, С.А. Кирлан и др. // Хим.-фармац. журн. - 2005. - Т. 39. - №. 8. - С. 18-23.

9. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств. В 2т. Т.2 2 изд., пераб., испр., и доп. - М.: Ремедиум, 2002. - 1000 с.

10. Бородина, Ю.В. Прогнозирование активности пролекарств с помощью компьютерной системы PASS / Ю.В. Бородина, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Хим.-фармац. журн. 1996. - Т. 30. - №1. - С. 39-42.

11. Булатова, О.Ф. Строение замещенных 5-хлорметил-1,3-оксазолидинов / О.Ф. Булатова, О.Б. Чалова, Д.Л. Рахманкулов // Журн. орган, химии. -2001. Т.37. - Вып. 12. - С.1834-1837.

12. Бурачук, Н.В. Синтез четвертичных аммониевых солей и пиперидиния и морфолиния и исследование их бактерицидной способности / Н.В.

13. Бурачук, Н.В. Веронаймен // Материалы научной конференции студентов и аспирантов : Тез. докл.. Тверь, 2000. - С. 44-45.

14. Варфоломеев, Ю.А. Эффективность защиты древесины антисептиками на основе соединений четвертичного аммония / Ю.А. Варфоломеев, JI.K. Лебедева, Е.М. Заяблова // Деревообрабатывающая промышленность. -1995.-№1.-С. 19-20.

15. Ведерников, Д.Н. Противовирусная активность четвертичных аммониевых фосфатов полипренолов / Д.Н. Ведерников, В.И. Рощин // Химия и технология растительных веществ: Тез. докл. II всерос. конф., Казань, 24-27 июня. 2002г. Казань, 2002. - С. 39.

16. Виноградова, Н.Д. Четвертичные аммониевые соли с лабильной связью -С как прекурсоры лекарственных веществ / Н.Д. Виноградова, С.Г.

17. Кузнецов, С.М. Чигарева // Хим.-фармац. журн. 1981. - Т. 15. - №8. — С. 44-49.

18. Ворончихина, Л.И. Получение композиционных покрытий с применением поверхностно-активных веществ / Л.И. Ворончихина // Журн. орган, химии. 2003. - №.4. С.43-45.

19. Гааль, Электрофорез в разделении биологических макромолекул / Э. Гааль, Г. Мрдьеши, Л., Верецкеи // М.: Мир, 1982. 448 с.

20. Галиахметов, Р.Н. Синтез антисептиков с заданными эксплуатационными свойствами / Р.Н. Галиахметов, A.B. Баринов, Ю.А. Варфоломеев // Башкирский хим. журн. 2001. - №5. - С. 66-68.

21. Геворкян, А.Ж. Синтез и биологическая активность некоторых непредельных четвертичных аммониевых солей / А.Ж. Геворкян, Н.Р. Оганесян, Д.В. Григорян, В.М. Сашванен, Е.Г. Джанполадян, А.Т. Бабаян // Хим.-фармац. журн. 1992. - Т. 26. - №2. - С. 41-42.

22. Гейн, В. Л. Синтез и противомикробная активность 4-ацил-З-гидроксиспиро-2,5-дигидрофуран-5,2-индан.-2,1,3-трионов / В.Л. Гейн,

23. Л.Ф; Гейн, М.А Шептуха, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2005. -Т.39. -№10.-С. 30-31.

24. Гейн, В;Л. Синтез и противомикробная активность 6-этилсульфонил-З-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов / В.Л. Гейн, H.A. Рассудихина, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. — 2006. Т.40. - №10: - С. 32-33.

25. Государственная фармакопея СССР XI-го издания М.: Медицина, 1987. Т.1-334 с.

26. Гунар, О.В. Методы определения антимикробного действия лекарственных средств / О.В. Гунар, К.А. Каграманова // Хим.-фармац. журн/-2005. Т. 39. - № 5; - С. 53-56;

27. Дайсон, Г. Химия синтетических лекарственных средств / Г. Дайсон, П. Мей. М:: Мир, 1964. - 660 с.

28. Дианов, В.М. Синтез и противомикробная активность 3-метилзамещенных 6,8-диметилтиазоло2,3-1.-ксантина / В.М. Дианов, А.К. Булгаков // Хим.-фармац. журн. 2006. - Т.40. - №10. - С. 30-31.

29. Жандарев, В.В. Синтез и противомикробная активность тетрагидрохинолин-8-олов / В.В. Жандарев, М.Е. Гошин, Ю.М. Кострова и др. // Хим.-фармац. журн. 2006. - Т.40. - №10. - С. 34-36.

30. Ждан-Пушкина, С.М. Основы роста культур микроорганизмов / С.М. Ждан-Пушкина. JL: Издательство ЛГУ, 1983. - 94с.

31. Жоголев, К.Д. Разработка и изучение некоторых лекарственных форм препаратов на основе хитозана / К.Д. Жоголев, В.Ю. Никитин, В.Н. Цыган, В.Н. Егоров // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана. -М.: ВНИРО, 2001. С.163-167.

32. Зайцев, В.П. Синтез галогенидов (-)-(4R,5R)- и (+)-(48,58)-1-алкил-4-(4-нитрофенил)-1-азониа-3,7-диоксабицикло3,3,0.октанов / В.П. Зайцев, П.П. Пурыгин, С.Х. Шарипова // Химия гетероцикл. соединений. 1990. -№ 10. - С. 1394-1395.

33. Игумнова, Н.Д. Ингибирование ацетилхолинэстеразы бисчетвертичными аммониевыми солями, содержащими гидрофобные радикалы / Н.Д. Игумнова, Н.В. Климова, Д.Н. Самайлов, В.М. Соловьев и др. // Хим.-фармац. журн. 1988. - Т. 22. - №9. - С. 1070-1073.

34. Кабанкин, A.C. Анализ структура — гепатозащитная активность производных индола / A.C. Кабанкин, Л.А. Радкевич, Л.И. Габриелян,

35. B.П. Жестков, Н.В. Остапчук, Н.Э. Пынько // Хим.-фармац. журн. 2005. - Т. 39. - №. 4. - С. 24-28.

36. Кадиева, М.Г. Нейротоксины и средства для лечения болезни Паркинсона. Средства, опосредованно влияющие на дофаминергическуюсистему (обзор) / М.Г. Кадиева, Э.Т. Оганесян, С.Х. Муцуева // Хим.-фармац. журн. 2005. - Т. 39. - №11. - С. 3-9.

37. Катаев, С.С. Синтез и фармакологическая активность солей арилпировиноградных кислот с гетериламинами / С.С. Катаев, Н.В. Кутковская, Р.Р. Махмудов, В.В. Замесов // Хим.-фармац. журн.- 2004. -№3. С. 16-18.

38. Кимсанов, Б.Х. Глицерин в синтезе гетероциклов / Б.Х. Кимсанов, М.Б. Каримов // Башкирский хим. журн. 1996. - №3 - С.5-6.

39. Корочкин, Л.И. Генетика изоферментов / Л.И. Корочкин, Серов О.Л., Пудовкин А.И. М.: Наука, 1977. - 275 с.

40. Кузьмин, И.А. Новый подход к синтезу N-арил-1,3-оксазолидинов / И.А. Кузьмин, Л.Н. Зорина // Материалы 47 Науч.-техн. конф. студ., аспирантов и мол. ученых Уфим. гос. нефт. техн. ун-та, Уфа, 1996. Уфа, 1996. - Т.1. - С.108.

41. Кукле, Ж. Синтез и стереохимия (1S,3S,4S,7R,1111)-3-(4-нитрофенил)-11-аза-2,6-диоксабицикло 5,3,1,0. ундекана / Ж. Кукле, М. Мадесклер, Ф. Леаль, В.П. Зайцев, С.Х. Шарипова // Химия гетероцикл. соединений. — 2001,-№7.-С. 975-979.

42. Кухарев, Ф.С. Синтез 3-(2-цианоэтил)оксазолидинов и применение их для обогащения сульфидных свинцово-цинковых руд / Ф.С. Кухарев, В.К. Станкевич, Г.Р. Клименюк, М.А. Киселева, С.Б. Леонов // Журн. прикладной химии .- 1994. Т.67.№12 - С.2071-2074.

43. Куценко, Г.И. Совершенствование деятельности дезинфекционной службы по обеспечению санэпидблагополучия населения / Г.И. Куценко, Д.И. Кича, В.А. Бондарев . М.: Хризостом, 2001. - 248 с.

44. Лагунин, А.А. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных соединений комбинированного действия / А.А. Лагунин, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Хим.-фармац. журн. 2001. - Т.35, №7. - С. 28-34.

45. Лещенко, В.М. Лабораторная диагностика грибковых заболеваний / В.М. Лещенко. -М.: Медицина, 1982.-140с.

46. Лифшиц, В.М. Медицинские лабораторные анализы: Справ. / В.М. Лифшиц, В.И. Сидельникова. М.:Триада - X, 2000. - 310 с.

47. Маркарян, Н.О. Аммониевые соли, обладающие антивирусной активностью / Н.О. Маркарян, Н.Х. Гюльназарян, Т.А. Саакян // Синтез и исследование биологически активных соединений: Материалы конференции молодых ученых: Тез. докл.. Рига, 1989. - С.36.

48. Мартынова, Н.Б. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности низкомолекулярных пептидов и пептидомиметиков / Н.Б. Мартынова, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Биоорганич. химия. — 2000. Т. 26. - №5. - С. 330-339.

49. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие 15 изд., перераб., испр., и доп. - М.: Новая волна, 2007. - 1206 с.

50. Миляновский, А.М. Антисептические лекарственные средства на основе катионных ПАВ и их применение в ветеринарии / А.М. Миляновский // Сборник научных трудов ВНИИ ветеринарной санитарии, гигиены и экологии. 1999. - №7. - С.51-59.

51. Михайк, К. Получение новых хиральных четвертичных аммониевых солей и их оценка в качестве энантиоселективных межфазныхкатализаторов / К. Михайк, С. Шрадер // Журн. орган, химии. 1999. -№6. - С. 853-857.

52. Мощенский, Ю.В. Система дифференциальной сканирующей калориметрии для исследования лекарственных объектов / Ю.В. Мощенский, M.JI. Ткаченко, JI.E. Жнякина // Хим.-фармац. журн. — 2005. Т.39. -№11.- С.46-49.

53. Навашин, П.С. Антифунгальная химиотерапия: успехи и проблемы / П.С. Навашин // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - №8. — С. 3-6.

54. Навашин, П.С. Современные проблемы этиотропной терапии микозов / П.С. Навашин // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - №1. - С. 35-39.

55. Недоля, H.A. Новые фторсодержащие мономеры / H.A. Недоля, В.П. Зиновьева, В.И. Комелькова, Б.А. Трофимов // Журн. орган, химии.-1994. Т.ЗО. - №8. - С. 1173-1177.

56. Никифоров, В.Н. Исследование активности аспартатаминотрансферазы в зависимости от степени разбавления сыворотки крови / В.Н. Никифоров, A.A. Павленко, Б.И. Курганов, А.Н. Гусниев // Вопр. мед. химии. 1986. -Т. 32. -№6.-С. 60-63.

57. Основы учения об антибиотиках: Учеб. для студентов высших учебных заведений / Н.С. Егоров; Под ред. Н.С. Егорова. 6-е изд., перераб. и доп. - М.: Изд-во МГУ; «Наука», 2004. - 528 с. 96.Островский, В.А. Межфазный катализ органических реакций / В.А.

58. Островский // Соросовский образовательный журн.- 2000.- №11. С.30-34. 97.Пат. 2777854. Process for the production of organic amino diols / W. H. Edgerton; Parke , Davis and Company. Авторы:, Huntington Woods, James R. Fissher (США). 3 с.

59. Пат. 2190426. МПК7 А 61 L 2/16, С11 D 3/48. Способ получения дезинфицирующего средства / С.А. Шнайдер, Б.П. Калануцкий; Шнайдер С.А. № 2001124764/14; Заявл. 07.09.2001; Опубл. 10.10.2002; Приор.0709.2001 (Россия). 5 с.

60. Пат. 2234946. МПК7 А 61 L 2/18, 2/16. Дезинфицирующее средство / С.И. Дерунов, С.В. Волкова, Е.В. Клементенок и др.; ЗАО «Петроспирт». № 2002116009/15; Заявл. 18.06.2002; Опубл. 27.08.2004; Приор. 18.06.2002 (Россия). - 2 с.

61. Пат. 6682606. МПК7 А 61 L 2/18, В 08 В 3/04. System and method of treating a porous material a vehicle / Walker Thomas R.; Ziebart International Corporation, Troy, TY. № 09/834091; Заявл. 12.04.01; Опубл. 24.01.2004; Приор. 12.04.01 (США). - 5 с.

62. Пат. 6908628. МПК7 А 01 N 33/112. Disinfectant and antiseptic composition / Cabrera Rafael Herruso; Oftrai, S.L. № 10/166017; Заявл. 10.06.2002; Опубл. 21.06.2005; Приор. 10.06.2002 (США). - 5 с.

63. Пат. 4783340. МКИ4 В 05 D 5/00. Two package co-sprayalle filmforming / Mc. Donrrl J.M., Greenwold R.B.; Ecolab Inc., St. Paul, Minn. -№ 43948; Заявл. 29.04.87; Опубл. 08.11.88; Приор. 29.04.87 (США). - 7 с.

64. Пат. 4584189. МКИ А 61 К 7/16. Bactericidal toothpastes / Leipolol Dianne P.; Hercules Incorporated, Wilmington, Del. № 655836; Заявл. 28.09.84; Опубл. 22.04.86; Приор. - 28.09.84 (США). - 4 с.

65. Пат. 4632825. МКИ А 61 К 7/16. Stable antiplague dentitrice / Ferlando Robert J., Yuhasz Kathlun M.; Colgate Palmolive Company, New York, N.Y. № 855656; Заявл. 25.04.86; Опубл. 30.12.86; Приор. 25.04.86 (США). - 5 с.

66. Пат. 4824867. МКИ4 А 01 N 33/12, А 01 N 37/02. Quaternary ammonium compounds / Smith Kimh, Borland James E., Sauer Joe D.; Ethyl Corparation, Richmond, Va. № 910417; Заявл. 22.09.86; Опубл. 25.04.89; Приор. - 22.09.86 (США). - 9 с.

67. Пат. 6528048. МПК7 А 61 К 31/71. Ophtalmic solutions / Koike Tetsuo, Tsujimoto Michiko; Rohto pharmaceutical Co. № 09/616726; Заявл. 14.07.00; Опубл: 04.03:2003; Приор.- 16:11.1998 (США).- 10 с.

68. Пат. 6365590. МПК7 С 07 D 239/72, А 61 F 31/495. Compounds, compositions and methods for treating erectile dysfunction / Shoemaker James D; Saint Lous university. № 09/642502; Заявл. 18.08.2000; Опубл. 02.04.2002; Приор. - 18.08.2000 (США). - 22 с.

69. Graig D. Wegner. № 10/280906; Заявл. 25.10.2002; Опубл. 10.05.2005; Приор. 25.10.2002 (США). - 27 с.

70. Пат. 6372934. МПК7 С 07 С 69/76, С 07 С 69/34. Water soluble complexes / Olenick Anthony Y., Buffa Charles W.; Biosil Reseach institute, Paterson. № 09/483899; Заявл. 18.01.2000; Опубл. 16.04.2002; Приор. 18.01.2000 (США).-6 с.

71. Пхакадзе, Т.Я. Активность антисептиков и дезинфектантов в отношении отдельных видов неферментирующих грамотрицательных бактерий / Т.Я. Пхакадзе // Лаб. дело. 1991. - №10. - С. 58-61.

72. Пхакадзе, Т.Я. Новые антисептики и дезинфектанты в хирургии / Т.Я. Пхакадзе, Н.С. Богомолова, Л.Н. Виноградова // Хирургия. 1995. -№6. - С. 34-37.

73. Романов, H.A. Синтез 1,3-оксазинов, оксазолидинов из олефиновых соединений / H.A. Романов, Г.Р. Талипова, М.В. Ханченко, Е.А. Кантор, Д.Л. Рахманкулов // Осн. орган, синтез и нефтехимия. 1990. - №26. -С.118-130.

74. Рубцов, M.B. Синтетические химико-фармацевтические препараты / М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков. М.: Медицина, 1971. - 328 с.

75. Садым, A.B. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химической соединений / A.B. Садым, A.A. Лагунин, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Хим.-фармац. журн. 2002. - Т.36, №10. -С. 21-26.

76. Сильверстейн Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений / Р. Сильверстейн, Г. Басслер, Г. Морил. М.: Мир, 1977. -590 с.

77. Соколов, Н.Б. Четвертичные соли D-(-)-1 -(п-нитрофенил)-2-диметиламинопропандиола-1,3 / Н.Б. Соколов, K.M. Ничуговская, М.П. Карпенко // Хим.-фармац. журн. 1978. - №5. - С. 45-47.

78. МПК6 CllD 7/42, CllD 7/32. Letartre Bertrand. № 9513887, Заявл. 17.11.05; Опубл. 23.05.97. Фр. -99.05-19Р2.225П..

79. Тацудзи, Хатаяма Иосио, Район Акудзо. № 2-105001, Заявл. 20.04.90; Опубл. 09.01.1992. Яп -95.11-19Н.51П..

80. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / Н.О. Бригер; Под ред. Н.О. Бригера. М.: Медицина, 1982.-331с.

81. Тартаковский, В.А. Синтез 5-алкиламинометил- и 5-(алкил-Ы-нитроамино)-метил-3-нитрооксазолидинов // Журн. орган, химии. 2002.- Т.38. -Вып. 9. С.1394-1396.

82. Тихомиров, Д.А. Синтез 2-функциональнозамещенных оксазолинов и оксазолидинов на основе метилбромпропиолата и ог-аминоспиртов / Д.А. Тихомиров, О.С. Парафилова, A.B. Еремеев // Химия гетероцикл. соединений. 1991. - №3 - С.406-409.

83. Тлехусеж, М.А. Синтез и противомикробная активность новых карбамоилсодержащих окса (тиа)золидинов и 3-диалкиламинобутанамидов / М.А. Тлехусеж, З.И. Тюхтенеева, JI.A. Бадовская, Г.А. Александрова // Хим.-фармац. журн. 1999. - Т.ЗЗ. - №3.- С. 28-29.

84. Фазылов, С.Д. Образование оксазолидинов d-псевдоэфедрина / С.Д. Фазылов, A.M. Газалиев, JI.M. Власова, М.Ж. Журинов // Журн. общей химии.- 1996. Т.66. - №4 - С. 696.

85. Фазылов, С. Д. Взаимодействие этинилмагнийгалогенидов с замещенными 1,3-оксазолидинами / С.Д. Фазылов, A.M. Газалиев, Д.П. Хрусталев, М.Ж. Журинов // Журн. общей химии 2000. - Т.70. - №1. — С.164-165.

86. Федорова, JI.C. Современные средства дезинфекции и дезинсекции. Характеристика, назначения, перспективы / JI.C. Федорова, Л.И. Арефьева, JI.C. Путинцева. -М.:Наука, 1991. 51 с.

87. Фефелова, Д.А. Синтез азотсодержащих циклических ацеталей и определение их фунгицидной активности / Д.А. Фефелова, Е.А.

88. Флотационные реагенты в процессах обогащения минерального сырья: Справ. В 2 кн. Кн. 1 / Л.Я. Шубов, С.И. Иванков, Н.К. Щеглова. Под общ. Ред. Л.В. Кондратьевой. М.: Недра, 1990. - 399 с.

89. Фроловский, В.А. Некоторые аспекты направленного поиска антиконвульсантов / В.А. Фроловский, Ю.Н. Студнев, Т.Л. Гарибова, Т.А. Воронина // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т. 38. - №9. - С. 3-15.

90. Четвертичные аммониевые соли ароматических аминов, получение и лекарственные препараты на их основе // РЖ. Химия. 190. Технология производства продуктов бытовой химии. Вып. свод. т. 1995.-№16.-С.6 //

91. Шарипова, С.Х. Левомицетин и химия 1-(п-нитрофенил)-2-аминопропандиола-1,3. I. Возможности безотходного производства (Обзор) / С.Х. Шарипова, В.П. Зайцев // Хим.-фармац. журн. 1986. - №7. - С. 858-862.

92. Юникова, Л.П. Синтез и противомикробная активность замещенных дитиолилфенил-Ы-арилметиламинов / Л.П. Юникова, Т.В. Махова, Н.М. Тетерина, И.О. Белевич // Хим.-фармац. журн. 2006. -Т.40. - №10. - С. 28-29.

93. Edgertoon, W. Chloramphenicol. 2,4,8-substituted-aza-3,7-dioxabicyclo 3,3,0. octanes / William H. Edgertoon, James R. Fisher, George W. Moersch // J. Am. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79. - №23. - P.6487-6490.

94. Edgertoon, W. The preparation of several substituted l-phenyl-1,3-propanediol amines / William H. Edgertoon, James R. Fisher // J. Org. Chem. — 1954.-Vol. 19. P.593-598.

95. Hersen, H. Niektore aspekty dzialamia srodkow i szamponow do pielegnacji wlosow / H. Hersen, P. Busch, K. Reabe // Pollena. 1986. - Vol. 30.-P. 78-83.

96. Khruscheva, N.S. The solid-state diastereoselective formation of oxazolidines / Natalya S. Khruscheva, Nikolay M. Lomin, Viatcheslav I. Sokolov // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1997. -№1. - P.2425-2427.

97. Lee, S. Synthesis of 1,3-oxazolidines by coppercatalyzed addition of acetone and ethyl diazoacetate to imines / Lee Seung-Han, Yahg Jin, Han Tae-Dong // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - №20. - P. 3487-3490.

98. Jun-ying, Li. Synthes and utilisation polysyloksation quaternary ammonium compounds as antimicrobial agents /Li Jun-ying, Feng Sheng-yu // China Surfact. Deterg. and Cosmet.- 2003. Vol. 33. - №4. - P. 249-251.

99. Michael, B. Structural investigation of five N-arylsulfonyloxazolidines / Michael Bolte, Cordula Strahringer // J. of Chem. Crystallography. 1999. -Vol. 29. -№7.-P. 777-783.

100. Pernak, J. Synthesis and anti-microbial activities of choline-like quaternary ammonium chlorides / J. Pernak, P. Chawata // Eur. J. Med. Chem. -2003.-Vol. 38.-P. 1035-1042.

101. Song, C. Synthesis and biological activity 5-(2-ocso-3-aiyl-5-ocsazolydinilmetoxy)-3(2H)-piiydazinone / Cao Song, Song Gong-Hua // J. Chem. 2005. - Vol. 22. - P. 448-450.

102. Zhang, J. Synthesis 3-dichloroacetyl-2-methyl-2-ethyl-l,3-ocsazolydine / Jin-Yang Zhang, Ye Fei // J. Chem. 2002. - Vol. 19. - №8. - P. 493-495.

103. Yamauchi, T. Aryl radical cyclization of chiral 3-allil-2-(2-bromophenyl)-l,3-oxazolidines with tributyltin hydride / Yamauchi Takayasu, Sugiyama Jumpei, Higashiyama Kimio // Heterocycles. 2002. - Vol. 58. P. 431-447.