Синтез и гетероциклизация алкенильных и пропаргильных 2-пиридонов, 2-пиридинтиолов и 2-аминопиридина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Калита Елена Владимировна

• Калита Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Калита Елена Владимировна

Введение

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Алкилирование 2-пиридонов, 2-пиридинтионов и 2-аминопиридина

1.1.1 Алкилирование 2-пиридонов

1.1.2 Алкилирование 2-пиридинтионов

1.1.3 Алкилирование 2-аминопиридина

1.2 Синтез конденсированных гетероциклических систем пиридина с узловым атомом

азота

1.2.1 Синтез [1,3]оксазоло[3,2-а]пиридиниевых систем и их гидрированных производных

1.2.2 Синтез [1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиниевых систем и их гидрированных производных

1.2.3 Синтез 1#-имидазо[1,2-а]пиридиниевых систем и их гидрированных производных

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Алкилирование производных пиридина

2.1.1 Синтез алкенильных и пропаргильных производных 2-пиридонов

2.1.1.1 Алкилирование 2-пиридона

2.1.1.2 Алкилирование 5-нитро-2-пиридона

2.1.1.3 Синтез и алкилирование 4,6-диметил-3-циано-2-пиридона

2.1.2 Синтез алкенильных и пропаргильных производных 2-пиридинтионов

2.1.2.1 Алкилирование 2-пиридинтиона

2.1.2.2 Синтез и алкилирование 4,6-диметил-3-циано-2-пиридинтиона

2.1.2.3 Алкилирование 2-меркаптоникотиновой кислоты

2.1.3 Синтез алкенильных и пропаргильных производных 2-аминопиридина

2.2 Галогенциклизация непредельных производных 2-пиридонов, 2-пиридинтионов и 2-аминопиридина

2.2.1 Галогенциклизация N и О-алкенильных и пропаргильных производных 2-пиридонов

2.2.1.1 Бромциклизация ^-алкенильных и пропаргильных производных 2-пиридонов

2.2.1.2 Иодциклизация Ж-алкенильных и пропаргильных производных 2-пиридонов

2.2.1.3 Галогенциклизация О-алкенильных производных 4,6-диметил-3-циано-2-пиридона

2.2.2 Галогенциклизация £-алкенильных(пропаргильных) производных 2-пиридинтионов

2.2.3 Галогенциклизация Ж-алкенильных(пропаргильного) производных

2-аминопиридина

2.3 Биологические испытания

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Физико-химические методы, использованные в исследовании

3.2. Алкилирование 2-пиридонов, 2-пиридинтионов и 2-аминопиридина

3.2.1 Алкилирование 2-пиридонов

3.2.2 Алкилирование 2-пиридинтионов

3.2.3 Алкилирование 2-аминопиридина

3.3 Галогенциклизация непредельных производных 2-пиридонов, 2-пиридинтионов и

2-аминопиридина

3.3.1 Галогенциклизация N и О-алкенильных и пропаргильных производных 2-пиридонов

3.3.2 Галогенциклизация ^-алкенильных и пропаргильных производных 2-пиридинтионов

3.3.3 Галогенциклизация #-алкенильных и пропаргильного производных

2-аминопиридина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и гетероциклизация алкенильных и пропаргильных 2-пиридонов, 2-пиридинтиолов и 2-аминопиридина»

Введение

Актуальность работы. Производные пиридина в виде различных модифицированных составляющих присутствуют в живых системах, и могут быть использованы для лечения самых разнообразных болезней в качестве лекарственных средств, таких как, например, изониазид, фтивазид, ниаламид, промедол и др. Витамин В3 (РР) - 3-пиридинкарбоновая (никотиновая) кислота участвует во многих окислительно-восстановительных реакциях, образовании ферментов и обмене липидов и углеводов в живых клетках. Некоторые синтезированные производные 2-пиридона, к примеру, лекарственные препараты милринон и амринон применяются в качестве кардиотонического средства. Соединения на основе 1-гидрокси-2-пиридонов используются для лечения лейкозов, кожных грибковых и бактериальных инфекций. Среди лекарственных препаратов на основе 2-аминопиридина наиболее известны пироксикам, теноксикам, сульфасалазин, обладающие противоспалительной активностью, делавирдин (рескриптор), использующийся как анти-ВИЧ препарат, нифепидин и амплодипин, применяемые для лечения стенокардии, сульфапиридин - в качестве антибактериального и трипеленамин в качестве антигистаминного препарата, а также пинацидил - препарат для лечения гипертонической болезни.

Среди производных пиридина его конденсированные аналоги с точки зрения биологической активности представляют больший интерес, чем соответствующие моноциклические соединения. Решающую роль при этом играет возникновение качественно новых свойств аннелированной молекулы, увеличение возможности варьирования фармакофорных групп в различных положениях, а также способность взаимодействовать с более широким кругом рецепторов. Следует отметить, что электрофильная гетероциклизация непредельных производных 2-пиридонов, 2-пиридинтиов и 2-аминопиридина под действием галогенов является эффективным способом получения новых оксазоло-, тиазоло- и имидазопиридиниевых систем с галогенметильными группами.

В то же время, анализ научной литературы показал, что синтез конденсированных тиазоло(оксазоло)[3,2-а]пиридиниевых, имидазо[1,2-а]пиридиниевых и пиридо[2,1-¿][1,3]оксазиниевых(тиазиниевых) систем методом внутримолекулярной электрофильной гетероциклизации под действием галогенов систематически не изучен, а известные методы получения некоторых систем не всегда рациональны. Поэтому, синтез новых веществ подобной структуры путем галогенциклизации является актуальной задачей.

Целью работы является разработка эффективных методов синтеза оксазоло(тиазоло)[3,2-а]пиридиниевых, пиридо[2,1-£][1,3]оксазиниевых(тиазиниевых) и имидазо[1,2-а]пиридиниевых систем на основе галогенциклизации алкенильных и пропаргильных производных 2-пиридонов, 2-пиридинтионов и 2-аминопиридина.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Синтезировать алкенильные и пропаргильные производные 2-пиридона, 2-пиридинтиона и их замещенных, а также 2-аминопиридина;

2. Путем внутримолекулярной электрофильной циклизации получить на основе синтезированных Ы-, О- и ^-алкенильных и пропаргильных производных пиридинов конденсированные системы 2,3-дигидро[1,3]оксазоло(тиазоло)[3,2-а]пиридиния, 3,4-дигидро-2#-пиридо[2,3-й] [ 1,3]оксазиния(тиазиния), и 2,3 -дигидро-Ш-имидазо[ 1,2-а]пиридиния.

3. Исследовать строение синтезированных соединений методами: хроматомасс-спектрометрии, ЯМР 1Н и 13С, двумерного ЯМР и рентгеноструктурного анализа. Научная новизна.

Впервые синтезированы 1-(2-бромаллил)(пренил,(бут-3-енил))-2-пиридоны, 1-металлил((2-бромаллил),пренил,циннамил,пропаргил,(бут-3-енил))-5-нитро-2-пиридоны, 1-аллил(металлил,(2-бромаллил),пренил,циннамил,пропаргил,(бут-3-енил))-4,6-диметил-3-циано-

2-пиридоны, 4,6-диметил-3 -циано-2-аллил(металлил)оксипиридины, 2-(2-бромаллил)сульфа-нилпиридин, 4,6-диметил-3 -циано-2-металлил((2-бромаллил), пренил,циннамил,(бут-3 -енил))-сульфанилпиридины, 2-аллил(металлил,(2-бромаллил),пренил,циннамил,пропаргил,(бут-3-енил))сульфанилникотиновые кислоты, аллил(металлил,пропаргил)-2-аллил(металлил,пропар-гил)сульфанилникотинаты, галогениды 2-амино-1-металлил(2-бромаллил),пренил,циннамил, (бут-3-енил))пиридиния, дибромид 1,1'-(дибут-2-енил)бис(2-аминопиридиния) и 1-металлил-2-аминопиридин, состав и строение которых изучено методами ХМС и ЯМР 1Н.

Установлено, что алкилирование 4,6-диметил-3-циано-2-пиридона металлилхлоридом в системе К2СО3-ДМФА протекает с преобладанием О-металлильного производного, в отличие от алкилирования 2-пиридона и 5 -нитро-2-пиридона, где преобладающим продуктом является Ы- изомер.

Найдено, что 2-пропаргилсульфанилникотиновая кислота при комнатной температуре подвергается внутримолекулярной циклизации и прототропной изомеризации с образованием

3-метил-5#-[1,4]оксатиепино[5,6-й]пиридин-5-она, что подтверждено методом ЯМР 1 Н и С. Показано, что бромид 2-амино-1-(2-бромаллил)пиридиния реагирует с метилатом натрия

в метаноле с образованием продукта внутримолекулярной циклизации - 2-метилимидазо[1,2-а]пиридина.

Разработаны эффективные методы селективного синтеза производных [ 1,3]оксазоло(тиазоло)[3,2-а]пиридиниевых, пиридо[2,1 -¿][1,3]оксазиниевых(тиазиниевых) и имдазо[1,2-а]пиридиниевых систем с узловым атомом азота на основе электрофильной внутримолекулярной гетероциклизации Ы-, О- и аллил(металлил,(2-

бромаллил),пренил,циннамил,пропаргил,бутенил)производных 2-пиридонов, 2-пиридинтионов и 2-аминопиридина. Строение систем доказано методами ЯМР 1Н, 13С двумерного ЯМР HMBC 1H-15N, HMBC 1H-13C, HSQC 1H-13C, NOESY 1H-1H и рентгеноструктурного анализа.

Установлено, что взаимодействие 1-пренил-5-нитро-2-пиридона с иодом не останавливается на стадии галогенциклизации с образованием трииодида 2,2-диметил-3-иод-7-нитро-3,4-дигидро-2#-пиридо[2,1-£][1,3]оксазиния, а идет дальнейшее восстановление с образованием трииодида 2,2-диметил-7-нитро-3,4-дигидро-2#-пиридо[2,1 -b][ 1,3]оксазиния.

При взаимодействии аллил-2-аллилсульфанилникотината и металлил-2-металлилсульфанилникотината с иодом протекает гетероциклизация по S-пропаргильной группе, а с пропаргил-2-пропаргилсульфанилникотинатом - гетероциклизация по S-пропаргильной группе и присоединение иода по тройной связи О-пропаргильной группы.

Практическая значимость. Получен ряд новых галогензамещенных производных 2,3-дигидро[1,3]оксазоло(тиазоло)[3,2-а]пиридиниевых, 3,4-дигидро-2#-пиридо[2,1-

b][1,3]оксазиниевых(тиазиниевых) и 2,3-дигидро-1^-имидазо[1,2-а]пиридиниев^1х систем -перспективных лекарственных платформ.

Данные о путях фрагментации в масс-спектрах широкого ряда N-, О- и S-производных 2-пиридонов, 2-пиридинтионов и 2-аминопиридина, полученные в результате работы, имеют большую практическую значимость для использования в исследовании строения новых алкильных производных азинов.

Для некоторых впервые синтезированных систем 2,3-дигидро[1,3]оксазоло(тиазоло)[3,2-а]пиридиния и З^-дигидро-^-пиридоРД-^^^оксазиния получены положительные результаты испытаний на микробиологическую активность в отношении Staphylococcus Aureus, Escherichia Coli, Candida Albicans и Aspergillus Niger, что показывает перспективы дальнейших исследований в направлении использования в качестве бактерицидных и фунгицидных препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

Алкилирование 2-пиридона, 5-нитро-2-пиридона, 4,6-диметил-3-циано-2-пиридона, 2-пиридинтиона, 4,6-диметил-3-циано-2-пиридинтиона, 2-меркаптоникотиновой кислоты и 2-аминопиридина.

Синтез 2,3-дигидро[1,3]оксазоло(тиазоло)[3,2-a]пиридиниевых, 3,4-дигидро-2#-пиридо[2,1-b][1,3]оксазиниевых(тиазиниевых), и 2,3 -дигидро- 1#-имидазо[ ^^пиридиниевых систем гетероциклизацией N-, О- и S-алкенильных и пропаргильных производных 2-пиридонов, 2-пиридинтионов и 2-аминопиридина под действием галогенов.

Доказательство строения синтезированных соединений методами хроматомасс-спектрометрии, ЯМР 1Н, 13С, двумерного ЯМР и РС А.

Личный вклад. Автором выполнена экспериментальная часть работы по синтезу и хромато-масс-спектрометрическому исследованию соединений, обзор литературы по теме диссертации, анализ данных физико-химических испытаний, систематизация полученных результатов, формулировка выводов, написание статей и тезисов докладов.

Апробация работы. Основные результаты проделанной работы представлены на всероссийских и международных конференциях: «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (2016, 2018, 2019 гг); «XX и XXI Менделеевский съезд по общей прикладной химии» (2016, 2019 гг), «Актуальные проблемы органической химии» (2015, 2018 гг), «Пчелка» (2017 г), «МОБИ-Хим» (2013, 2015, 2019 гг), «Теоретическая и экспериментальная химия глазами молодежи» (2014 г), «Chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH» (2012 г), «Успехи синтеза и комплексообразования» (2012 г), «Органический синтез: химия и технология» (2012 г).

Часть работы выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках выполнения государственного задания № 4.9665.2017/8.9 и Правительства РФ (Постановление №211 от 16.03.2013 г.), соглашение № 02.A03.21.0011.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных статей в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий (ВАК), 7 из которых в журналах, входящих в библиографическую и реферативную базу данных Scopus и Web of Science, 14 тезисов докладов в сборниках трудов конференций всероссийского и международного уровней.

Также по материалам диссертации получен патент на изобретение, рег. № 2019128323/04(055685) от 09.09.2019 г.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа представлена в виде трех основных глав, введения, в котором рассмотрено обоснование актуальности работы и новизна представленных автором результатов, а также заключения. В первой главе диссертации приводится литературный обзор данных по синтезу N-, О- и ^-производных 2-пиридонов, 2-пиридинтионов и 2-аминопиридина. Представлены методы получения производных [1,3]оксазоло(тиазоло)[3,2-а]пиридиниевых и имидазо[1,2-а]пиридиневых систем на основании различных подходов. Отмечено, что использование гетероциклизации под действием галогенов для синтеза конденсированнных систем пиридиния практически не применялось. Во второй главе представлены результаты, полученные автором по итогам проведенной работы. Рассмотрены направление и селективность реакций гетероциклизации под действием галогенов, приведены различные доказательства строения полученных соединений. В третьей главе диссертационной работы описана экспериментальная часть. Работа общим числом 194 страницы машинописного текста содержит 29 таблиц, 147 схем и 28 рисунков. Список цитируемой литературы включает 331 ссылку на работы отечественных и зарубежных авторов.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Пиридиновый цикл является одними из наиболее часто встречающихся фрагментов в природных и синтетических биологически активных веществах [1]. Четвертичные соли пиридиния нашли применение в качестве алкилирующих агентов, катализаторов межфазного переноса, антисептиков, ионных жидкостей, поверхностно-активных и антикоррозионных средств. Из 100 наиболее часто встречающихся кольцевых систем в молекулах, одобренных к применению лекарственных средств первые три места занимают бензольное, пиридиновое и пиперидиновое кольца [2]. Так, витамин В3 (РР) - 3-пиридинкарбоновая (никотиновая) кислота участвует во многих окислительно-восстановительных реакциях, образовании ферментов и обмене липидов и углеводов в живых клетках; диэтиламид никотиновой кислоты (кордиамин) применяется для лечения нарушений кровообращения; амиды 5-гидроксиникотиновой кислоты являются эффективными анти-ВИЧ препаратами, гидразины и тиоамиды пиридинкарбоновых кислот обладают противотуберкулезными свойствами; пиридинальдоксимные антидоты эффективны в лечении отравлений фосфорорганическими отравляющими веществами и пестицидами.

Функционализированные 3-циано-2-пиридоны проявляют противоопухолевую [3], сосудорасширяющую [4], противовоспалительную [5] и антимикробную [6] активность, а [1,3]оксазоло[3,2-а]пиридины - противопаразитарную [7] и антигипертензивную [8].

Среди производных 2-аминопиридина, использующихся в качестве лекарственных препаратов, наиболее известны пироксикам, обладающий противоспалительной активностью, нифепидин и амплодипин, применяемые для лечения стенокардии, а также пинацидил - для лечения гипертонической болезни. В настоящее время ведутся непрерывные поиски новейших, более эффективных и безопасных лекарственных веществ с пиридиновой основой.

Значительный интерес к солям пиридиния также обусловлен их высокой биологической активностью [9, 10]. Соли пиридиния обладают антимикробными [11] и противоопухолевыми [12] свойствами, используются для доставки генетического материала in vivo [10, 13]. Производные пиридиния могут быть использованы в качестве лигандов в координационной химии [14] и как ионные жидкости [15, 16]. Их также применяют для получения илидов, являющихся весьма важными синтонами реакций циклоприсоединения в тонком органическом синтезе [17, 18]. Димерные четвертичные соли пиридиния с анионом галогена (хлор, бром, иод) применяются в качестве биоцидов [19].

Пиридоконденсированные системы обладают большим спектром полезных свойств. Так, например, данные соединения проявляют различные виды биологической активности [20-31], используются для изготовления электролюминесцентных устройств [32-34], в качестве флуорофоров [35-37]. Среди производных 2(ЗЯ)-оксооксазоло[4,5-й]пиридинов найдены

вещества, проявляющие анальгетигеское и противовоспалительное действие. Некоторые производные являются депрессантами ЦНС [38]. Оксазоло[3,2-а]пиридины нашли применение в качестве антигипертензивных [39] и противолейшманиозных средств [40].

Пиридоны, помимо наличия у них описанных выше свойств, являются важными субстратами в синтезе различных гетероатомсодержащих полициклических систем [41]. В частности, определенный интерес вызывают реакции электрофильной гетероциклизации N и О-аллильных производных разнозамещенных пиридонов [42] под действием галогенирующих агентов.

1,3-Тиазольная система обнаружена во многих природных соединениях [43-46], а алкилбитиазольные олигомеры нашли применение в органической электронике [47,48]. Два примечательных примера красителей с ядром тиазола - это тиазоловый оранжевый [49,50] и люциферин, который вызывает биолюминесценцию у насекомых [51]. 3,3'-Битиазоло[3,4-а]пиридин используется для создания функционализированного сверхпроводящего органического/неорганического гибридного материала [52].

1,3-Оксазины и их производные являются важными структурными элементами ряда биоактивных молекул и обладают бактерицидной, фунгицидной, антивирусной, противоопухолевой, седативной, иммуномодулирующей активностью [53, 54].

Некоторые азины, содержащие в своей структуре нитро-группу, обладают антимикробной, антивирусной и противовоспалительной активностью [55].

Производные имидазопиридина представляют большой интерес также из-за разнообразной биологической активности и их клинического применения [56-58]. Их конденсированная бициклическая система присутствует в многочисленных противовирусных, [59] противопротозойных [60, 61] и противогерпетических [62] препаратах. Замещенные бициклические имидазо[1,2-а]пиридины и трициклические пиридо[1,2-а]бензимидазолы проявляют противоопухолевую [22, 23, 63-67], антибактериальную [17-19], противотуберкулезную [68, 69], противовоспалительную [70], фунгицидную [21], антималярийную [28, 71], противовирусную [72] активности.

Несмотря на то, что подобные гетероциклы с ядром пиридина встречаются в природе [73], в основном они получаются синтетическим путем. В литературе описано значительное количество способов их синтеза, но большинство основаны на применении малодоступных реагентов [74-76], жестких условий проведения реакции [77-79], сложных процедур выделения [80-82]. Поэтому разработка эффективной методологии получения бициклических гетероциклических систем с общим для двух циклов атомом азота является актуальной задачей в синтетической органической химии.

В соответствии с целью настоящего исследования, задачей литературного обзора является систематизация и анализ данных алкилирования 2-пиридонов, 2-пиридинтионов, 2-аминопиридинов и синтеза 2,3-дигидро[1,3]оксазоло(тиазоло)[3,2-а]пиридиниевых, 2,3-дигидро-1#-имидазо[1,2-а]пиридиниевых систем. Обзор включает анализ публикаций за последние 50 лет и разделен на две части. В первом разделе обобщены сведения об алкилировании 2-пиридонов, 2-пиридинтионов, 2-аминопиридинов - важных билдинг-блоков в синтезе конденсированных гетероциклических систем. Во второй части рассмотрены синтетические подходы, используемые для получения систем [1,3]оксазоло(тиазоло)[3,2-а]пиридиниевых, имидазо[1,2-а]пиридиниевых и их гидрированных производных. Ретросинтетический анализ, сравнение разнообразия схем синтеза 2,3-дигидро[1,3]оксазоло(тиазоло)[3,2-а]пиридиниевых, 2,3-дигидро-Ш-имидазо[1,2-

а]пиридиниевых систем позволяет предполагать, что наиболее рациональный путь к таким бициклическим системам должен включать аннелирование оксазольного, тиазольного, имидазольного или пиридинового циклов. В таком случае, удобным предшественниками для достройки оксазольного, тиазольного, имидазольного циклов могу служить Ы-, О-производные 2-пиридонов, производные 2-пиридинтионов, ^-производные 2-аминопиридинов. Так как, в данной работе для синтеза конденсированных [1,3]оксазоло(тиазоло)[3,2-а]пиридиниевых, имидазо[1,2-а]пиридиниевых систем используется аннелирование оксазольного, тиазольного, имидазольного циклов на основе Ы-, О-производных 2-пиридонов, ^-производных 2-пиридинтионов, ^-производных 2-аминопиридинов, то в литературном обзоре в первую очередь и более подробно будут рассмотрены синтезы на основе 2-пиридонов, 2-пиридинтионов, 2-аминопиридинов.

1.1 Алкилирование 2-пиридонов, 2-пиридинтионов и 2-аминопиридина 1.1.1 Алкилирование 2-пиридонов

Авторами работы [83] взаимодействием бромида 1-метилпиридиния (1.1) с гексацианоферратом калия и щелочи получен 1-метил-2-пиридон (1.2) (схема 1.1).

К3[Ре(СМ)6]> МаОН

' 1.2

Схема 1.1

Таутомерия 2-пиридона влияет на их химическое поведение, в частности, на алкилирование этих соединений. 2-Пиридоны алкилируются по азоту или по кислороду в

зависимости от применяемых реагентов и условий реакции. При алкилировании 3-оксипиридина образуется соответствующий эфир, а соли щелочных металлов 2- и 4-пиридонов 1.3 и 1.5 алкилируются с образованием преимущественно #-алкильных производных пиридонов 1.4 и 1.6 (схема 1.2) [84, 85].

МеОМа + Ме2304 ^о^

н

1.3

N

1.4 74%

Вг

^ 85 % КОН^ ^Г

0 вон ^^

1.6

Схема 1.2

Если использовать вместо солей щелочных металлов серебряные соли 2-пиридонов, то в основном образуются О-алкильные производные пиридонов 1.8 (схема 1.3) [86].

+ Ме1 Ад2С03

1.7

N О— 1.8

Схема 1.3

Таким образом, пиридоны принадлежат к соединениям, которые способны давать так называемые амбидентные анионы, т.е. анионы, содержащие два нуклеофильных центра. Это обусловлено тем, что при использовании солей щелочных металлов реакция протекает по механизму и алкилированию подвергается более нуклеофильный центр - атом азота; а при использовании серебряных солей возрастает характер переходного состояния, и, поскольку алкилирующий агент обладает в определенной степени характером карбоний-иона, атака происходит по более электроотрицательному центру - атому кислорода.

Еще примером существования таких таутомерных форм могут служить некоторые реакции. Например, реакция 2-пиридона (1.7) с диазометаном протекает только по кислороду с образованием 2-метилоксипиридина (1.8) (схема 1.4) [87, 88].

N ^О Н1.7

'14' "ОН "о

1.8

Схема 1.4

В литературе достаточно хорошо изучено алкилирование 2-пиридона галогеналканами в щелочной среде [89-95]. В работе [96] проведено алкилирование 2-пиридона 1.7 в присутствии щелочи, межфазного катализатора и без растворителя, протекающее по атому кислорода, но с довольно низким выходом продукта 1.9а-с (схема 1.5).

а

[ЧХ, КОН, РТС по зо1уеп1

N I 9%, 18%,17%

а: к = Ь: Ви> с: Вп

1.9а-с

Схема 1.5

а

Авторами работы [97] очень подробно и систематически осуществлено исследование алкилирования 2-пиридона 1.7 галогеналканами с учетом влияния растворителя, природы катиона и алкилирующего агента (схема 1.6). В статье приведены данные о влиянии алкилирующего агента, катиона и растворителя на алкилирование 2-пиридона 1.7. В зависисмости от условий образуется продукт 1.10 и/или 1.11.

Было обнаружено, что алкилирование серебряных солей 2-пиридона очень чувствительно к природе растворителя. Так, алкилирование по атому кислорода наблюдалось в неполярных растворителях, таких как бензол, гексан и пентан. В этих условиях метилирование приводило только к незначительным количествам #-метил-2-пиридона. Алкилирование по атому азота повышается в более хороших ион-сольватирующих средах, таких как диметилформамид, 1,2-диметоксиэтан, диэтиловый эфир и этанол. Этот эффект был максимальным в метилировании и бензилировании, где реакции элиминирования не были конкурентоспособными в ионно-сольватирующих средах. Влияние растворителя, а также теоретические выходы алкоксипиридинов при этилировании и изопропилировании в неполярном растворителе не являются ожидаемым направлением, если предположить, что в серебряной соли 2-пиридона основная доля заряда находится на кислороде и что алкилирование по атому кислорода является предпочтительным в зависимости от способности растворителя усиливать мономолекулярный характер [14, 15].

Таким образом, было проведено сравнение в аналогичных условиях реакции отношение и величина влияния растворителей и алкилгалогенидов на алкилирование солей серебра и щелочных металлов 2-пиридона. Алкилирование солей 2-пиридона гораздо более чувствительно к изменениям растворителя и катиона, чем алкилирование солей 2-пиримидона, которые были исследованны ранее этими же авторами. Однако, обе системы были очень чувствительны к стерическим факторам, которые возникали в результате изменений в структуре алкилгалогенидов.

©

= Ме, Е1, ЕЮТэ, /'-Рг, /-РгОТэ, Вп; М = N8, К, Ад X = 01, Вг, I

М

К 1.10

1.11

Схема 1.6

В основе более современного и быстрого способа получения замещенных 2-пиридона лежит #-ацилирование алкиноилхлоридами. Это позволяет получить амид-связанные 1,5-енины 1.12, которые при и последующей катионной циклической изомеризации под действием катализатора Ли(1)/РРЬз дают 1,4,5,6-замещенные 2-пиридоны 1.13 по схеме 1.7 [98].

— //

<

ОН

&т2 + о

С1

Е^ ^ = { АиС1(РРЬ3)/АдВР4

^ (СН2С1)2, Ш

1.12

= РЬ, 4-МеОС6Н4, 4-Р3СС6Н4; Я2 = Вп, Ме3ССН2; Р3 = Ме2СО, МеСНО; ^ = С5Н8, Н

Схема 1.7

При взаимодействии 2-пиридона 1.7 с бромистым аллилом обычно образуется смесь продуктов алкилирования: 1-аллил-2-пиридон (1.14) и 2-аллилоксипиридин (1.15) с преобладанием ^-изомера 1.14 (схема 1.8) [99,100].

Схема 1.8

В работе [99] описан способ ^-алкилирования 2-пиридона 1.7 в системе БиЫ-ТГФ-гексан в инертной атмосфере с использованием метода Шленка. Выход продукта 1.16а-с с аллилбромидом - 95 %, металлилбромидом - 78 %, 2,3-дихлорпроп-1-еном - 70 %, продукта 1.17 с пент-4-енилбромидом - 53 %, продукта 1.18 с бут-3-енилбромидом - 33 %, бут-3-ен-1-илметансульфонатом - 79 %, бут-3-ен-1-илбензолсульфонатом - 71 % (схема 1.9).

В этой же работе [99] приведен способ синтеза 1-аллил-5-метил-2-пиридона взаимодействием 5-метил-2-пиридона с аллилбромидом в среде Ка1-ацетонитрил при нагревании реакционной смеси в течение 120 ч.

1-(Бут-3-енил)-2-пиридон (1.18) с выходом 78 % пролучен взаимодействием 2-пиридона 1.7 с бут-3-енилбромидом в присутствии К2СО3 в метаноле при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником в течение 22 ч [100] (схема 1.10).

+

к2со3

'N^0 МеОН N^0

Н А Г

1.7 1.18

Схема 1.10

При взаимодействии 2-пиридона 1.7 с пропаргилбромидом в среде К2СОз-1,2-диметоксиэтан-толуол или К2СОз-ацетон образуется 1-пропаргил-2-пиридон 1.19 с достаточно хорошим выходом [101, 102] (схема 1.11).

+

Г

-= КоСОо

^о Вг ^о

н к 1.7 1.19

Схема 1.11

При действии на 2-пиридон 1.7 пент-4-инилбромидом в среде К2СО3-ДМСО образуется смесь N и О-производных 2-пиридинов 1.20, 1.21 с выходами 85 % и 1 % соответственно [103] (схема 1.12).

На примере метил- и этилиодидов осуществлено алкилирование 5-нитро-2-пиридона

(1.22) в среде К2СО3-ДМФА [104] и КаИ-ДМФА [105] (схема 1.13). 1-Алкил-5-нитро-2-пиридон

(1.23) с выходами 99 % и 60 % был выделен и очищен колоночной хроматографией.

МаНтОМРог 02М + К2С03 ¡п ОМР

N ^о "м

Н 1

1.22 а: К = Ме, Ь: К = 1 -23а,Ь Р1

4,6-Диметил-3-циано-2-пиридон (пиридон Гуарески) (1.26) может существовать в виде двух таутомерных форм, но в основном алкилирование протекает с преобладанием продукта N замещения. Пиридон Гуарески 1.26, в свою очередь, синтезирован реакцией конденсации ацетилацетона (1.24) и 2-цианоацетамида (1.25) по схеме 1.14. Синтез проводят в среде EtOH-K2COз при комнатной температуре или Н20-NaHC0з при нагревании до 60 °С. 1,4,6-Триметил-3-циано-2-пиридон (1.27а) получен в результате взаимодействия пиридона 1.26 с метилиодидом в среде ДМФА-K2COз. Авторами сообщается, что алкилирование цианопиридона протекает по атому азота [14, 106].

Н2М ~ / /

1.25 1.26 н 1.27а I

Схема 1.14

В работе [107] описывается получение #-алкильных производных 4,6-диметил-3-циано-2-пиридона в системе ацетонитрил-безводный K2COз-ТБАБ при 80 °С. Алкилирование цианопиридона 1.26 этилбромидом, бензилхлоридом или этилбромацетатом дает исключительно #-алкильные производные 1.27Ь^ с выходом 75-87 %. Однако, с метилбромидом реакция протекает с образованием смеси 1,4,6-триметил-з-циано-2-пиридона 1.27а и 2-метокси-4,6-диметил-3-цианопиридина (1.28) (схема 1.15).

HaIR, MeCN_ ^ a: R = Me,

b: R = Et,

K2C03, TBAB

c: R = Bn,

Hal = Br, CI R 1.27a-d 1.28 d:R = CH2C02Et

Схема 1.15

В работах [108, 109] приведен другой способ получения 1,4,6-триметил-3-циано-2-пиридона 1.27a. При взаимодействии цианопиридона 1.26 c 1,1-диметокси-ЖД-диметилметанамином 1.29 в ДМФА образуется исключительно N-метильное производное 1.27a c выходом 68 % (схема 1.16) [109], а при взаимодействии с 1,1-диметокси-#,#-диметилэтанамином 1.30 в толуоле - N- и О-производные цианопиридона 1.27a и 1.28 [108].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Калита Елена Владимировна, 2020 год

- •

—-

-]]Q

„ ■ t

-

-1- - -1-1--- -1- -'- - - --- -1- —«-1-1— -'- —•— —1— —1— —'—

Рисунок 2.20 - Спектр ЯМР 1H-13C HSQC трииодида 2.57

Взаимодействие 1-циннамил-5-нитро-2-пиридона 2.6е и 1-циннамил-4,6-диметил-3-циано-2-пиридона 2.11е с иодом в хлороформе протекает с аннелированием тиазинового цикла с образованием трииодидов 3-иод-2-фенил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-пиридо[2,1-Ь][1,3]оксазиния (2.55е) и 3-иод-2-фенил-6,8-диметил-9-циано-3,4-дигидро-2Н-пиридо[2,1-Ь][1,3]оксазиния (2.56е) соответственно (схема 2.55), структура которых подтверждена данными ЯМР 1Н (таблица 2.19). В спектре ЯМР 1Н соединения 2.56е протоны фенильного кольца находятся в области 7.60-7.31 м.д. Протон Н-7 пиридинового цикла образует синглет при 7.20 м.д. Протон группы CHPh образует дублет при 6.48 м.д. Протон группы CHI образует

мультиплет в области 6.26-6.35 м.д. Протоны КСШ группы дают дублет при 4.82 м.д. Протоны метильных групп образуют синглеты при 2.51 и 2.36 м.д.

РИ

Р11

РЬ

2.6, 2.55: = ^ = = Н, И2 = М02; 2.11,2.56: Р = СМ,

— ^ — ОН3 ~ н.

2.бе, 2.11е

2.55е, 2.56е I

Схема 2.55

Нами впервые изучено взаимодействие #-пропаргильных производных 2-пиридонов 2.31, 2.61 и 2.111 с иодом. 1-Пропаргил-2-пиридон 2.31 и 1-пропаргил-5-нитро-2-пиридон 2.61 вступают в реакцию с иодом с аннелированием оксазольного цикла и образованием трииодидов 2-иодметилено-2,3-дигидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридиния (2.441) и 2-иодметилено-6-нитро-2,3-дигидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридиния (2.451) (схема 2.56). А при иодировании 4,6-диметил-1-пропаргил-3-циано-2-пиридона 2.111 образуется смесь трииодидов 2-иодметилено-5,7-диметил-8-циано-2,3-дигидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридиния (2.461) и 2-иодметил-8-циано-5,7-диметил[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридиния (2.52) (схема 2.56) в соотношении 7:1 [233], что подтверждено данными ЯМР 1Н (таблица 2.19). Соединение 2.59, по-видимому, образуется в результате изомеризации соединения 2.461.

2.3, 2.44: ГЧ = ^ = = К3 = Н; 2.6, 2.45: 14 = ^ = 1Ч3 = Н, = 1Ч02; 2.11, 2.46: К = СЫ, ^ = Р3 = СНз, Я2 = Н.

Нами впервые осуществлено взаимодействие #-бут-3-енильных производных 2-пиридонов 2.3g, 2.6g и 2.1^ с иодом. Установлено, что во всех случаях и независимо от соотношения реагентов (1:1 или 1:2) реакция протекает по направлению экзо-циклизации с аннелированием оксазинового цикла и образованием трииодидов 2-иодметил-3,4-дигидро-2Н-

Ь][1,3]оксазиния (2.55g) [216] и 2-иодметил-6,8-диметил-9-циано-3,4-дигидро-2Н-пиридо[2,1-Ь][1,3]оксазиния (2.56g) [234] (схема 2.57).

Схема 2.56

пиридо[2,1 -Ь][1,3]оксазиния (2.54g), 2-иодметил-7-нитро-3,4-дигидро-2Н-пиридо[2,1 -

Схема 2.57

Таблица 2.19 - Данные спектров ЯМР 1Н иодидов 2.44а,Ь,1; 2.45а,Ь,1; 2.46а,Ь,1; 2.48; 2.50-2.53; 2.54^; 2.55е,g; 2.56d,e,g; 2.57 и 2.59

Соединение Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., ДМСО*

2.44а 3.83-3.67 м (2Н, СН2Т), 4.63 д.д (1Н, NCH, У 12.7, 7.4 Гц), 5.07 д.д (1Н, NCH, У 12.7, 9.5 Гц), 5.55 т.д.д (1Н, ОСН, У 9.5, 7.4, 5.6 Гц), 7.61 д.д.д (1Н, Н7, У 7.4, 6.3, 1.1 Гц), 7.71 д (1Н, Н8, У 8.8 Гц), 8.46 д.д.д (1Н, Н6, У 8.9, 7.4, 1.6 Гц), 8.70 д (1Н, Н5, У 6.3 Гц)

2.48 3.85-3.68 м (2Н, СН21), 4.64 д.д (1Н, ^Н, У 12.7, 7.5 Гц), 5.08 д.д (1Н, ^Н, У 12.6, 9.7 Гц), 5.59-5.51 м (1Н, ОСН), 7.61 т (1Н, Н7, У 6.5 Гц), 7.71 д (1Н, Н8, У 8.8 Гц), 8.47 т (1Н, Н6, У 8.7 Гц), 8.71 д (1Н, Н5, У 6.3 Гц)

2.51 5.04 т.д (1Н, =СН, У 4.7, 2.5 Гц), 5.24 д.д (1Н, =СН, У 7.0, 2.9 Гц), 5.57 т (2Н, КСШ, У 2.30 Гц), 7.69 т (1Н, Н7, У 6.6 Гц), 7.82 д (1Н, Н8, У 8.8 Гц), 8.53 т (1Н, Н6, У 8.1 Гц), 8.79 д (1Н, Н5, У 6.3 Гц)

2.54d 1.69 с (3Н, СНз), 1.72 с (3Н, СНз), 4.97 д (2Н, КСШ, У 8.9 Гц), 5.11 т (1Н, СН1, У 9.2 Гц), 7.52 д (1Н, Н8, У 9.1 Гц), 7.58 т (1Н, Н9, У 7.5 Гц), 8.37 т (1Н, Н7, У 8.0 Гц), 8.41 д (1Н, Н6, У = 7.27 Гц)

2.441 5.51 д (2Н, КСШ, У 2.9 Гц), 6.80 т (1Н, =СН1, У 3.0 Гц), 7.74 т (1Н, Н7, У 6.9 Гц), 7.84 д (1Н, Н8, У 8.8 Гц), 8.57 т (1Н, Н6, У 8.6 Гц), 8.77 д (1Н, Н5, У 6.1 Гц)

2.54g 2.28-2.19 м (1Н, Н3), 2.58 д.д.д (1Н, Н3, У 14.2, 7.1, 3.3 Гц), 3.64 д.д (1Н, СН1, У 11.1, 6.0 Гц), 3.71 д.д (1Н, СН1, У 11.2, 4.6 Гц), 4.64-4.52 м (2Н, КСШ), 4.79 д.д.т (1Н, ОСН, У 8.1, 5.8, 3.4 Гц), 7.51 т (2Н, Н7, Н9, У 6.9 Гц), 8.35-8.30 м (1Н, Н6), 8.44 м (1Н, Н8)

2.45а 3.78 т (2Н, СН21), 4.69 д.д (1Н, ^Н, У 13.1, 7.6 Гц), 5.13 д.д (1Н, ^Н, У 13.1, 9.5 Гц), 5.74 м (1Н, ОСН), 7.95 д (1Н, Н8, У 9.6 Гц), 9.18 д.д (1Н, Н7, У 9.6, 2.5 Гц), 9.94 д (1Н, Н5, У 2.4 Гц)

2.45Ь 1.93 д (3Н, СН3, У 8.3 Гц), 3.93 к (2Н, СШ1, У 11.1 Гц), 4.93 к (2Н, N№2, У 13.3 Гц), 7.94 д (1Н, Н8, У 9.6 Гц), 9.19 д.д (1Н, Н7, У 9.6, 2.4 Гц), 9.96 д (1Н, Н5, У 2.1 Гц)

2.52 5.21 т.д (1Н, =СН, У 4.5, 2.4 Гц), 5.40 т.д (1Н, =СН, У 4.5, 2.9 Гц), 5.63 т (2Н, КСШ, У 4.5 Гц), 8.07 д (1Н, Н8, У 9.6 Гц), 9.27 д.д (1Н, Н7, У 9.6, 2.5 Гц), 10.05 д (1Н, Н5, У 2.3

Гц)

2.5l 1.60 с (6H, CH3, CH3), 2.43 м (2H, -CH2-), 4.69 т (2H, NCH2, J6.0 Гц), 7.62 д (1H, H9, J 9.6 Гц), 8.95 д.д (1H, H8, J9.6, 2.3 Гц), 9.73 д (1H, H6, J2.1 Гц)

2.55е 4.82 д (2H, NCH2, J 6.4 Гц), 6.39 т.д (1H, CHI, J 15.9, 6.4 Гц), 6.52 д (1H, OCH, J 10.1 Гц), 6.70 т (1H, Ph, J 15.8 Гц), 7.27 д (1H, H9, J 7.2 Гц), 7.33 т (2H, Ph, J7.6 Гц), 7.43 д (2H, Ph, J7.2 Гц), 8.14 д.д (1H, H8, J 10.0, 3.1 Гц), 9.21 д (1H, H6, J3.1 Гц)

2.45f 4.24 c (2H, NCH2), 5.21 c (1H, =CHI), 6.59-6.51 м (1H, H8), 8.29-8.10 м (1H, H7), 9.179.00 м (1H, H5)

2.55g 2.27 д.т (1H, H3, J 14.8, 4.5 Гц), 2.67 д.д (1H, H3, J 14.0, 2.6 Гц), 3.70 д.д.д (2H, CH2I, J 17.2, 11.3, 5.3 Гц), 4.70-4.57 м (1H, NCH), 4.79 д (1H, NCH, J 13.9 Гц), 4.96 д (1H, OCH, J4.2 Гц), 7.72 д (1H, H9, J 9.6 Гц), 8.98 д.д (1H, H8, J 9.5, 2.1 Гц), 9.74 д (1H, H6, J 1.6 Гц)

2.4ба 2.69 с (3H, 7-CH3); 2.72 c (3H, 5-CH3); 3.73 д.д (1H, CHI, J 10.6, 6.2 Гц); 3.76 д.д (1H, CHI, J 10.5, 6.2 Гц); 4.64 д.д (1H, NCH, J 12.5, 7.2 Гц); 5.03 д.д (1H, NCH, J 12.5, 9.4 Гц); 5.75 д.д.т (1H, OCH, J9.4, 7.2, 6.2 Гц); 7.60 с (1H, H6)

2.50 2.69 с (3H, 7-CH3); 2.72 c (3H, 5-CH3); 3.73 д.д (1H, CHI, J 10.6, 6.3 Гц); 3.76 д.д (1H, CHI, J 10.6, 6.0 Гц); 4.64 д.д (1H, NCH, J 12.4, 7.4 Гц); 5.04 д.д (1H, NCH, J 12.4, 9.4 Гц); 5.75 д.д.т (1H, OCH, J 9.4, 7.2, 6.3 Гц); 7.60 с (1H, H6)

2.4бЬ 2.09 с (3H, 2-CH3), 2.73 с (3H, 7-CH3), 2.86 с (3H, 5-CH3), 4.09 с (2H, CH2I), 5.00 д (1H, NCH, J 9.7 Гц), 5.10 д (1H, NCH, J 9.7 Гц), 7.65 с (1H, H6)

2.53 2.50 с (3H, 7-CH3), 2.72 с (3H, 5-CH3), 5.19-5.09 м (1H, =CH), 5.44 д.д (1H, =CH, J4.5, 2.5 Гц), 5.61 c (2H, NCH2), 7.70 c (1H, H6)

2.5бd 1.72 с (3H, 2-CH3), 1.78 с (3H, 2-CH3), 2.64 с (3H, 8-CH3), 2.74 с (3H, 6-CH3), 4.84-4.69 м (2H, NCH2), 4.94 т (1H, CHI, J 12.5 Гц), 7.63 c (1H, H7)

2.5бе 2.36 с (3H, 8-CH3), 2.51 с (3H, 6-CH3), 4.82 д (2H, NCH2, J 5.2 Гц), 6.35-6.26 м (1H, CHI), 6.48 д (1H, OCH, J 16.1 Гц), 7.28-7.20 м (1H, Ph), 7.31 т (2H, Ph, J 7.4 Гц), 7.40 д (2H, Ph, J7.1 Гц), 7.60 с (1H, H7)

2.4бf 2.72 с (3H, 7-CH3), 2.78 с (3H, 5-CH3), 5.58 д (2H, NCH2, J2.8 Гц), 7.05 т (1H, =CHI, J 2.9 Гц), 7.73 c (1H, H6)

2.59 2.75 с (3H, 7-CH3), 2.78 с (3H, 5-CH3), 4.72 c (2H, CH2I), 5.76 c (1H, (2H, NCH=), 7.79 c (1H, H6)

2.5бg 2.27-2.20 м (2H, -CH2-), 2.63 с (3H, 8-CH3), 2.72 с (3H, 6-CH3), 3.65 д.д (1H, CHI, J 11.2, 6.4 Гц), 3.76 д.д (1H, CHI, J 11.2, 4.4 Гц), 4.37-4.29 м (1H, OCH), 4.63-4.57 м (1H, NCH), 4.91-4.84 м (1H, NCH), 7.59 с (1H, H7)

Во всех ИК-спектрах продуктов иодциклизации 2.44-2.46, 2.48, 2.50-2.57 и 2.59 наблюдается полоса карбонильной группы в области 1640-1668 см-1, что, вероятно, обусловлено вкладом резонансной структуры с локализацией положительного заряда на атоме кислорода.

При сравнении спектров ЯМР 1Н продуктов гетероциклизации под действием галогенов #-алкенильных и пропаргильных производных 2-пиридонов видно, что в спектрах ЯМР 1Н всех синтезированных бромидов 2.35, 2.37-2.42 (таблица 2.18) и иодидов 2.44-2.46, 2.48, 2.50-2.57, 2.59 (таблица 2.19), сигналы протонов пиридинового кольца значительно смещены в слабое поле (Д5=0.40-1.41 м.д.), по сравнению с исходными кетонами 2.3, 2.6 и 2.11, что обуславливает появление положительного заряда в пиридиновом кольце и его локализации на атоме азота. В свою очередь, в наиболее слабом поле наблюдаются сигналы протонов продуктов галогенциклизации #-алкенил-5-нитро-2-пиридонов. Это, вероятно, обусловлено влиянием нитро-группы, обладающей электронакцепторными свойствами.

2.2.1.3 Галогенциклизация О-алкенильных производных 4,6-диметил-3-циано-2-пиридона

Нами впервые осуществлено взаимодействие 2-аллил(металлил)окси-4,6-диметил-3-цианопиридина 2.12a,b с бромом и иодом в хлороформе и дихлорметане. Установлено, что во всех случаях реакция проходит региоселективно с образованием 2,3-дигидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридиниевых галогенидов 2.60a,b-2.61a,b [229, 232] (схема 2.58).

Hal,

2.12а,b

CHCI3 rt, 24 h

Hal = I, Br; a: R = H, b: R = Me

Br-' R

2.60a,b 81-97 %

R

2.61 a,b 83-98 %

Схема 2.58

Строение продуктов галогенциклизации 2.60а и 2.61а подтверждено данными спектроскопии ЯМР 1Н (таблица 2.20) и 13С. Полное отнесение сигналов 1Н и 13С выполнено на

основании данных экспериментов ^И-^С HSQC и ррт ^-13С НМВС. Наличие в молекулах 2.60а и 2.61а

C-3 C-2

-60

6.0 5.5 5.0 Рисунок 2.21 - Фрагмент спектра 1H-13C HSQC соединения 2.61a

асимметрического атома приводит к неэквивалентности протонов метиленовых групп. Значения неэквивалентности химических сдвигов существенно различаются в региоизомерах. ррт Сигналы ¡р3-гибридизованных атомов оксазольных циклов ^2,3 и атомов С-1' отнесены по кросс-пикам в спектрах ^-13С HSQC с метиновыми

протонами и неэквивалентными протонами метиленовых групп (рисунок 2.21). Существенные различия в химических сдвигах углеродов С-2,3 позволяют идентифицировать региоизомерные продукты галогенциклизации (см. рисунок 2.1 4).

Состав характеристичных пиков осколочных ионов в масс-спектре высокого разрешения галогенидов 2.60а и 2.61а разительно отличается от трииодида 2.46а (см. схему 2.50). Наиболее вероятные структуры ионов представлены на схеме 2.59.

+ зн+

- HHal ^ N о -С3Н4

m/z 187.086(3) л—/ - CN

Hal—' 32 % (2.60а); ' 2.60: Hai = Вг, m/z 124.0869

2.60а, 2.61а 100% (2.61а) 2.61: Hal = 1 100% (2.60а)

Схема 2.59

Строение бромида и трииодида 3-галогенметил-з,5,7-триметил-8-циано-2,з-дигидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридиния галогенидов (2.60b и 2.61b) подтверждено данными спектроскопии ЯМР 1Н (таблица 2.20).

Таблица 2.20 - Данные спектров ЯМР 1Н галогенидов 2.60а,b, и 2.61 а,b

Соединение Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., ДМСО*

2.60a 2.71 с (3H, 7-СНз), 2.87 с (3H, 5-СНз), 4.12 д.д (1H, CHBBr, J 12.0, 2.2 Гц), 4.21 д.д (1H, CHABr, J 12.0, 4.5 Гц), 5.23 д.д (1H, OCHB, J 9.5, 4.0 Гц), 5.25 д.д (1H, OCHA, J 9.5, 8.4 Гц), 5.89 д.т.д (1H, NCH, J8.4, 4.2, 2.2 Гц), 6.08 с (1H, H6)

2.60b 2.12 с (3H, 3-СНз), 2.73 с (3H, 7-СНз), 2.92 с (3H, 5-СНз), 4.37 д (1Н, CHBr, J 12.0 Гц), 4.43 д (1Н, СНБГ, J 11.9 Гц), 5.03 д (1Н, ОСН, J9.7 Гц), 5.28 д (1Н, ОСН, J9.7 Гц), 7.80 с (1Н, Н6)

2.61а 2.70 с (3H, 7-СНз), 2.83 с (3H, 5-СНз), 3.81 д.д (1H, CHBI, J 11.8, 3.2 Гц), 3.84 д.д (1H, 1'-СНА1, J 11.8, 5.2 Гц), 5.09 д.д (1H, OCHB, J 9.6, 3.5 Гц), 5.22 т (1H, OCHA, J 9.2 Гц), 5.80 м (1H, NCH), 7.66 с (1H, H6)

2.61b 2.06 с (зН, з-СНз), 2.71 с (зН, 7-СНз), 2.86 с (зН, 5-СНз), 4.05 c (2Н, СШ1), 5.01 д (1Н, ОСН, J 9.7 Гц), 5.10 д (1Н, ОСН, J 9.7 Гц), 7.66 с (1Н, Н6)

2.2.2 Галогенциклизация Л-алкенильных(пропаргильных) производных 2-пиридинтионов

Ранее показано, что галогенциклизация 2-аллилсульфанилпиридинов [127, 163, 165, 294299] протекает с образованием 2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиниевых систем. В литературе также описаны иные примеры синтеза производных 2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридина [300-304]. В работе [127] было показано, что взаимодействие 2-аллилсульфанил-6-метилникотиновой кислоты с бромом и иодом в сухом хлороформе протекает региоселективно с образованием 2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиниевых систем.

Нами изучено взаимодействие 2-аллилсульфанилпиридина 2.15а с бромом и 2-аллилсульфанилникотиновой кислоты 2.19а с бромом и иодом. Найдено, что реакция протекает с аннелированием тиазольного цикла и образованием галогенидов 2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.62а, 2.63, 2.64а и 2.65а) (схема 2.60, 2.61), строение которых подтверждено методом ЯМР 1Н (таблицы 2.21, 2.23).

Вг,

ЧЧ' "Б 2.15а

СНС13

'М

Вг

Вг

Вг

Схема 2.60

Вг-

Вг N

Вг

Б

2.62а

Вг

2.63 >—Вг

^/СООН

"На!

I, и

СООН

ЧМ

На!3 J

Схема 2.61

На!

На1 2.64а, 2.65а

2.64: На1=Вг, 2.65: На1=1; /': На1 = Вг, Ме2СО; //: На! = I, N81, Ме2СО

Следует отметить, что в случае бромирования аллилсульфида 2.15а помимо основного продукта - бромида 3-бромметил-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.62а) образуется минорный бромид 2-бромметил-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.63), как в работе [163]. Бромид 2.62а удалось отделить от бромида 2.63 путем дробной перекристаллизации.

В спектре ЯМР 1Н бромида 2.62а (таблица 2.21) сигнал группы КСН образует дублет триплетов при 5.92 м.д., сигналы протонов группы СШВг имеют однопротонные дублеты дублетов при 4.29 и 3.72 м.д.

Наличие электронодонорной метильной группы при Р-атоме углерода аллильного фрагмента в целом не изменяет направление реакции. Бром- и иодциклизация 2-металлилсульфанилпиридина 2.15Ь, 4,6-диметил-3-циано-2-металлилсульфанилпиридина 2.17Ь и 2-металлилсульфанилникотиновой кислоты 2.19Ь протекает, по-видимому, через образование устойчивого третичного карбкатиона A. В результате нуклеофильной атаки атома азота по карбкатионному центру происходит аннелирование тиазольного цикла с образованием

галогенидов 3-галогенметил-3-метил-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.62Ь, 2.64-2.68Ь) (схема 2.62) [237].

2.15, 2.62, 2.66: К = ^ = Н2 = Н; 2.17, 2.67, 2.68: К = СМ, ^ = Н2 = Ме;

2.19, 2.64, 2.65: = СООН, ^ = = Н; 2.62, 2.64, 2.67: На! = Вг; 2.65, 2.66, 2.68: На! = I; п = 0,1

Схема 2.62

Методом РСА (рисунок 2.22) установлено строение трииодида 3-иодметил-3-метил-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.66Ь). По данным РСА, кристалл комплекса 2.66Ь состоит из 3-иодметил-3-метил-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиниевого катиона, и трииодид аниона (рисунок 2.22). Соединение 2.66Ь кристаллизуется в центросимметричной

дигидротиазолопиридиновом фрагменте практически плоский, фрагмент С(2) выходит из плоскости гетероцикла на 0.536 А. Наблюдается незначительная ассиметрия длин связей С9-К

Рисунок 2.22 - Общий вид трииодида 2.66Ь и фрагмент кристаллической упаковки (РСА)

Из-за наличия объемного заместителя - атома брома при атоме С-2 аллильного фрагмента взаимодействие 2-(2-бромаллил)сульфанилпиридина 2.15с, 4,6-диметил-3-циано-2-(2-бромаллил)сульфанилпиридина 2.17с и 2-(2-бромаллил)сульфанилникотиновой кислоты 2.19с с галогенами протекает с аннелированием тиазольного цикла и образованием [1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиниевых систем. Однако, в случае бромирования сульфидов 2.15с и 2.17с реакция не останавливается на стадии образования бромидов 3-бром-3-бромметил-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния 2.62с и 2.67с, а происходит дальнейшее отщепление молекулы НВг с образованием более устойчивой ароматической конденсированной системы,

пространственной группе моноклинной системы. Пиридиновый цикл в

1.347(6) А и С5-К = 1.344(6) А.

Н6

выделенной в виде бромидов 3-бромметил[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.69) и 3-бромметил-5,7-диметил-8-циано[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.70) (схема 2.63).

1. Вг2 СНС13

2. Ме2СО

N ^ 2.15с, 2.17с Вг

2.62с, Вг 2.67с-

Схема 2.63

- НВг

2.15, 2.62, 2.69:

К — (4-1 — ~ Н; 2.17, 2.67, 2.70:

К = СМ, ^ = К2 = Ме

2.69, 2.70

Сигнал протона 2-Н соединения 2.69 (таблица 2.21) находится в ароматической области при 8.90 м.д., что сильно отличается от химсдвигов протонов галогенметиленовых групп (=СННа1) в системах, которые получены в результате галогенциклизации пропинильных производных [305, 306].

Взаимодействие сульфида 2.19с с бромом протекает с образованием смеси бромидов 3-бромметилено-8-карбокси-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.64!) и 3-бромметил-8-карбокси[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.71) (схема 2.64). Вероятно, первоначально образуется бромид 2.64с, от которого происходит элиминирование молекулы НВг

асоон

Вг

1. Вг2 СНС13^

2. Ме2СО

2.19с

ч1Ч

Вг

Вг 2.64с

соон

Вг

- НВг

СООН

N Б

СООН

Вг 2.641

Вг

Вг

Вг

2.71

Схема 2.64

Нами впервые была исследована реакция иодциклизации 2-(2-бромаллилсульфанил)пиридина 2.15с, 4,6-диметил-3-циано-2-(2-бромаллилсульфанил)-пиридина 2.17с и 2-(2-бромаллилсульфанил)никотиновой кислоты 2.19с. Следует отметить, что реакция не останавливается на стадии образования полииодидов 3-бром-3-иодметил-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.66с, 2.68с, 2.65с), а происходит дальнейшее отщепление молекулы 1Вг с образованием трииодидов 3-метилено-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.72), 3-метилено-5,7-диметил-8-циано-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.73) и полииодида 8-карбокси-3-метилено-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.74), выделенных с выходом 85-91 % (схема 2.65) [236]. Полииодид 2.74 при взаимодействии с №1 в ацетоне переходит в иодид 2.75.

~1\Г

Вг

СНС1,

- 1Вг

ю

Ме2СО

Вг 0 ,

2.15с, 2.17с, 2.19с 2.66с, 2.68с, 2.65с 2.72-2.74 п = 3,4 2.75

2.15, 2.66, 2.72: И = ^ = Н2 = Н; 2.17, 2.68, 2.73: Р = СЫ, ^ = Я.2 = Ме; 2.19, 2.65, 2.74: R = СООН, К! = К2 = Н

Схема 2.65

Методом РСА установлено строение соединения 2.74 (рисунок 2.23). По данным РСА полиодид 8-карбокси-3-метилено-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния кристаллизуется в виде состава 2Са^[Ь-"^"Ь-] (см. рисунок 2.23). Катион 8-карбокси-3-метилено-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния имеет практически плоское строение. Трииодид анионы параллельны плоскости катионов.

При рассмотрении иодного мотива в кристалле 2.74 можно выделить центросимметричные зигзаги [1(2)1(3)1(4)]-"1(1)1(1)-[1(2)1(3)1(4)]- (рисунок 2.24) в виде комплекса двух трииодид-анионов с молекулярным иодом. Атомы каждого зигзага принадлежат одной плоскости, зигзаги симметричны относительно центра связи в молекуле иода. Расстояние 1(1) ^1(2) намного больше (3.358 А), чем в среднем характерно для изолированных пентаиодид-анионов (3.147 А) [293]. Угол в зигзаге 1(1)—1(2)—1(3) составляет 84.72 °. Таким образом, молекула иода участвует в галогенной связи, где донором электронной плотности выступает терминальный атом трииодид-аниона.

Рисунок 2.23 - Общий вид полииодида 2.74 и фрагмент кристаллической упаковки (РСА)

Рисунок 2.24 - Расположение иодного мотива в кристалле полиодида 2.74

Спектр ЯМР ^ иодида 2.75 (таблица 2.23) по количеству сигналов, мультиплетности и КССВ не противоречит предложенной структуре 8-карбокси-3-метилено-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиниевой системы. По сравнению с исходным (2-бромаллил)сульфидом 2.19с можно отметить слабопольное смещение химсдвигов сигналов протонов как метиленовых групп, так и пиридинового кольца, обусловленное аннелированием пятичленного цикла и образованием положительного заряда, локализованного на атоме азота.

В углеродном спектре также наблюдаются сигналы атомов углерода, значение химсдвигов которых также соответствуют предложенной структуре.

Полное отнесение сигналов 1Н и 13С выполнено на основе анализа данных спектров 2D ^-13С gHMBC, 1Н-13С gHSQC (рисунок 2.25) и §НМВС. Так, наиболее информативными

в спектре 2D 1Н-13С gHMBC являются кросс-пики С-3/Н-4, Н-2, Н-5; С-9/Н-2, Н-5, Н-7; С-8/Н-6; С-5/Н-6, Н-7. В спектре 2D 1Н-13С gHSQC наблюдаются кросс-пики, характерные для прямых С-Н взаимодействий: С-2/Н-2, С-4/Н-4, С-5/Н-5, С-6/Н-6 и С-7/Н-7.

пнызсднБСс

И

ККЕЗ 03-2КК Е 303- --- --------

ф т

• ' *

я

»

10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5

Рисунок 2.25 - Спектр ЯМР 1Н-13С бШОС иодида 2.75

В спектре gHMBC наблюдаются кросс-пики атома азота пиридиниевого цикла и

протонов Н-4, Н-2, Н-5 и Н-6, которые позволили также определить значение его химсвига (213.6 м.д.).

Известно, что ^-пренильные производные 4-метил-1,2,4-триазол-3-тиона [307], 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2(3#)-тиона [308] и 6-гидроксипиримидин-2-тиона [290] реагируют с галогенами с аннелированием шестичленных циклов, а взаимодействие 2-

пренилсульфанилхинолинов с иодом [309] протекает с замыканием пятичленного цикла и образованием тиазоло[3,2-а]хинолиниевых систем.

Взаимодействие ^-пренильного производного 2-пиридинтиона 2.15а с галогенами протекает региоселективно. Также как и в ^-металлильных и £-(2-бромаллильных) производных 2-пиридинтионов, содержащих заместители при Р-атоме углерода аллильного фрагмента и подвергающихся в связи с этим эндо-циклизации, пренилсульфид 2.15а, содержащий две метильные группы при у-атоме углерода аллильного фрагмента, реагирует с галогенами с образованием бромида и трииодида 3-(1-галоген-1-метилэтил)-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.62а и 2.66а) (схема 2.66) с выходом 67 и 90 % соответственно.

ЧЧ Б 2.15(1

На1,

СНС13

На1

(2п+1)

N1' ^ На!^"'

На1(2п+1) Ч 3

2.62(1: На1 = Вг, п = 0; 2.66(1: На! = I, п = 1

' 2.62с1,2.66с!

Схема 2.66

Нами найдено, что взаимодействие пренилсульфида 2.19а с бромом и иодом, также как и с 2-пренилсульфанилпиридином 2.15а и 2-пренилсульфанилхинолином, протекает с аннелированием тиазольного цикла, при этом получены неизвестные ранее бромид 3-(1-бром-1-метилэтил)-8-карбокси-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.64а) и трииодид 3-(1-иод-1-метилэтил)-8-карбокси-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.65а) (схема 2.67) [253]. В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.64а и 2.65а сигналы протонов тиазольного цикла практически совпадают с сигналами протонов тиазольного цикла в 2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]хинолиниевых системах [309].

^^ /СООН < ^^ На1,

2.19(1

ссС0Ш

На1

N1'

(2п+1)

На!

и ^Г N81

2.64:

На1(2п+1)И' ^ Ме2СО

На1=Вг,п=0;

2.65 7\ 2-64<1>

2.65

На1=1, п=1

Схема 2.67

4 2.65с!

соон

л-^х

чч

2.76

Теоретически галогенирование пренилсульфида 2.19а может протекать через образование промежуточного третичного карбкатиона, в котором положительный заряд скомпенсирован метильными группами, обладающими электронодонорными свойствами, что приводило бы к замыканию тиазиниевого цикла, но в действительности этого не происходит. На наш взгляд, аннелирование пятичленного тиазольного цикла обусловлено протеканием иодциклизации через галогенониевый катион А, в котором из-за стерических препятствий

более вероятна атака на Р-углеродный атом, поэтому реакция приводит к образованию продуктов 2.64d и 2.65d (см. схему 2.67). Реакция взаимодействия трииодида 2.65d с иодидом натрия в ацетоне приводит к образованию иодида 2.76.

В спектре ЯМР 1 Н иодида 2.65d (таблица 2.23) химсдвиг сигнала протона NCH-группы находится при 5.80 м.д., а сигнал SCH2-группы - при 3.99 и 4.16 м.д.

Нами впервые показано, что взаимодействие транс-2-циннамилсульфидов 2.15е с бромом и 2.17е, 2.19е с бромом и иодом протекает с образованием галогенидов 3-галоген-4-фенил-3,4-дигидро-2#-пиридо[2,1-й][1,3]тиазиния 2.77е, 2.79-2.82е (схема 2.68). По-видимому, реакция протекает через промежуточный бензильный катион В. Теоретически можно предположить, что реакция протекает с образованием галогенониевого иона, в результате чего наблюдалось бы аннелирование тиазольного цикла, но в действительности этого не происходит. В спектрах ЯМР 1Н сигналы протонов SCH2-группы тиазинового цикла соединений 2.77е, 2.81е, 2.82е (таблицы 2.21-2.23) находятся в области 3.00-3.60 м.д., а для тиазольного цикла характерны сигналы протонов в области 3.8-4.60 м.д.

Ph'

2.15е, 2.17е, 2.19е

N S На1(2п+1

2.77, 2.79, 2.81: Hal=Br, п=0;

2.80, 2.82: Hal=l, п=1

(2п+1)

2.77е,

В J на1 2.79-2.82е

2.15, 2.77: R = R, = R2 = Н; 2.17, 2.79, 2.80: R = CN, R1 = R2 = Me; 2.19, 2.81, 2.82: R = COOH, R1 = R2 = H;

Схема 2.68

Нами впервые осуществлены взаимодействия пропаргилсульфидов 2.15f, 2.17f и 2.19f с иодом и бромом в хлоформе и 2-пропаноле. Найдено, что реакции протекают с аннелированием тиазольного цикла и образованием 3-галогенметилено-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиниевых систем (2.62f, 2.64-2.68f) (схема 2.69), строение которых подтверждено методом ЯМР 1Н (таблицы 2.21-2.23) и С. Трииодид 2.65f реагирует с Nal в ацетоне с образованием иодида 3-иодметилено-8-карбокси-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.83) (схема 2.69) [254].

Hal,

/ ОГ II

2.15f, 2.17f, 2.19f

Hal

'(2n+1)

Hal^íJ

Hal = 12 Nal, R2" "N' Ns Me2CO rt, 24 R

Hal(2n+i) ^ 2.62f,

COOH

N "s

I 2.83

Hal 2.64-2.68f

/': Hal = Br2, CHCI3 or CH2CI2, 0°C-rt, 0.25 h, then Me2CO,rt, 0.25 h; n = 0; //': Hal = l2, i-PrOH or CHCI3, rt, 24 h 2.15, 2.62, 2.66: R = R1 = R2 = H; 2.17, 2.67, 2.68: R = CN, R1 = R2 = Me;

2.19, 2.64, 2.65: R = COOH, R1 = R2 = H; 2.62, 2.64, 2.67: Hal = Br, n = 0; 2.65, 2.66, 2.68: Hal = I; n = 1

Таблица 2.21 - Данные спектров ЯМР 1Н галогенидов 2.62а,Ь,а,1"; 2.63; 2.66Ь,а,1"; 2.69; 2.72 и 2.77е

Соединение Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., ДМСО-^

2.62а 3.72 д.д (1Н, БСН, У 12.1, 4.7 Гц), 4.21-4.11 м (2Н, БСН, СИБг), 4.29 д.д (1Н, СИБг, У 11.6, 5.2 Гц), 5.92 д.т (1Н, КСН, У 9.1, 4.6 Гц), 7.81 т (1Н, Н6, У 7.4 Гц), 8.20 д (1Н, Н8, У 8.4 Гц), 8.39 т (1Н, Н7, У 8.5 Гц), 9.08 д (1Н, Н5, У 6.4 Гц)

2.63 4.01-3.89 м (2Н, СН2Бг), 4.71 д.д.т (1Н, БСН, У 7.4, 6.1, 3.5 Гц), 5.26-5.15 м (2Н, КСШ), 7.78 т (1Н, Н6, У 2.2 Гц), 8.19 д (1Н, Н8, У 5.7 Гц), 8.37-8.35 м (1Н, Н7), 9.02 д (1Н, Н5, У 6.5 Гц)

2.62Ь 1.98 с (3Н, СНэ), 3.92 д (1Н, БСН, У 12.3 Гц), 4.00 д (1Н, БСН, У 12.3 Гц), 4.31 д (1Н, СНБг, У 11.7 Гц), 4.50 д (1Н, СНБг, У 11.7 Гц), 7.83 т (1Н, Н6, У 7.5 Гц), 8.21 д (1Н, Н8, У 8.4 Гц), 8.41 д.д.д (1Н, Н7, У 8.5, 7.5, 1.2 Гц), 9.24 (1Н, Н5, У 6.5 Гц)

2.66Ь 2.02 с (3Н, СНэ), 3.97-3.88 м (2Н, БСШ), 4.11 д.д (2Н, СЩ, У 26.7, 11.4 Гц), 7.82 т (1Н, Н6, У 6.9 Гц), 8.13 д (1Н, Н8, У 8.4 Гц), 8.38 т (1Н, Н7, У 7.9 Гц), 9.02 д (1Н, Н5, У 6.4 Гц)

2.69 5.45 с (2Н, СШБг), 8.15 д.д (1Н, Н6, У 7.6, 5.8 Гц), 8.43 т (1Н, Н7, У 7.9 Гц), 8.90 с (1Н, БСН=), 9.06 д (1Н, Н8, У 8.8 Гц), 9.46 д (1Н, Н5, У 6.7 Гц)

2.72 4.82 т (2Н, БСШ, У 2.1 Гц), 6.00-5.90 м (1Н, =СН), 6.39 т.д (1Н, =СН, У 4.5, 2.2 Гц), 7.94 т (1Н, Н6, У 6.9 Гц), 8.31 д (1Н, Н8, У 8.5 Гц), 8.54 т (1Н, Н7, У 7.9 Гц), 9.36 д (1Н, Н5, У 6.6 Гц)

2.62а 1.82 с (3Н, СН3), 2.12 с (3Н, СШ), 3.68 д.д (1Н, БСН, У 14.7, 2.6 Гц), 4.23 д.д (1Н, БСН, У 14.6, 3.7 Гц), 5.61 т (1Н, КСН, 2.6 Гц), 7.78 т (1Н, Н6, У 6.7 Гц), 8.09 д (1Н, Н8, У 8.2 Гц), 8.32 т (1Н, Н7, У 7.8 Гц), 9.20 д (1Н, Н5, У 6.6 Гц)

2.66а 2.03 с (3Н, СН3), 2.28 с (3Н, СН3), 3.84 д.д (1Н, БСН, У 14.6, 3.1 Гц), 4.44 д.д (1Н, БСН, У 14.6, 4.3 Гц), 5.55 т (1Н, КСН, У 3.7 Гц), 7.90 т (1Н, Н6, У 7.1 Гц), 8.18 д (1Н, Н8, У 8.4 Гц), 8.41 т (1Н, Н7, У 7.9 Гц), 9.14 д (1Н, Н5, У 6.8 Гц)

2.77е 3.36 д.д (1Н, БСН, У 14.5, 3.3 Гц), 3.66-3.58 м (1Н, БСН), 5.86 к (1Н, СНБг, У 3.3 Гц), 6.85 д (1Н, КСН, У 2.5 Гц), 7.19-7.13 м (2Н, РЬ), 7.48-7.42 м (3Н, РЬ), 7.89-7.83 м (1Н, Н6), 8.30 д (1Н, Н8, У 8.5 Гц), 8.49-8.44 м (1Н, Н7), 9.03 д (1Н, Н5, У 6.4 Гц)

2.62Г 4.53 д (2Н, БСШ, У 3.0 Гц), 7.81 т (1Н, Н6, У 7.6 Гц), 8.21 т (1Н, =СНБг, У 3.0 Гц), 8.28 д (1Н, Н8, У 8.5 Гц), 8.40 т (1Н, Н7, У 8.5 Гц), 9.35 д (1Н, Н5, У 6.7 Гц)

2.66Г 4.47 д (2Н, БСШ, У 2.8 Гц), 7.76 т (1Н, Н6, У 7.0 Гц), 8.17 д (1Н, Н8, У 8.5 Гц), 8.25 т (1Н, =СНБг, У 2.8 Гц), 8.35 т (1Н, Н7, У 7.9 Гц), 9.30 д (1Н, Н5, У 6.6 Гц)

Нами впервые осуществлено взаимодействие 4,6-диметил-3-циано-2-(бут-3-енил)сульфанилпиридина 2.171 и 2-(бут-3-енил)сульфанилникотиновой кислоты 2.191 с бромом и иодом. Реакции приводят к аннелированию тиазинового цикла и образованию галогенидов 4-галогенметил-3,4-дигидро-2#-пиридо[2,1-й][1,3]тиазиния (2.70g, 2.71g, 2.73g, 2.74g) (схема 2.70) [252], что подтверждено методом ЯМР 1Н (таблица 2.21).

На12, СНС13

2.17д, 2.19д

На!

(2п+1)

На! 2.79-2.82д

2.17, 2.79, 2.80:

14 = СМ, ^ = Я2 = Ме; 2.19, 2.81,2.82: К = СООН, ^ = К2 = Н;

2.79, 2.81: На1 = Вг, п = 0;

2.80, 2.82: На! = I; п = 1

Cхема 2.70

В спектре ЯМР 1Н бромида 2.81g (таблица 2.21) сигнал протона №4 образует мультиплет при 5.39 м.д., слабопольный сдвиг которого обусловлен соседством с атомом М+. Неэквивалентность двух пар протонов метиленовых групп C-4'H2Hal и С-ЗН2 обусловлена наличием асимметрического атома в молекуле и соседством с М+. Характерными в спектре 13С являются химсдвиги углеродов С-4 (5е = 65.14 м.д.), смещенного в слабое поле из-за соседства с М+, и С-4' (5е = 22.23 м.д.), у которого наблюдается заметный сдвиг в сильное поле, что обусловлено экранирующим влиянием "тяжелого" атома галогена.

Таблица 2.22 - Данные спектров ЯМР 1Н галогенидов 2.67Ь,1; 2.68Ь,1; 2.70; 2.73; 2.79g и 2.80е

Соединение Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., ДМСО*

2.67Ь 2.05 с (3Н, 3-СНэ), 2.67 с (3H, 7-СНэ), 3.00 с (3H, 5-СНэ), 4.02 д (Ш, SCH, У 12.6 Гц), 4.12 д (Ш, SCH, У 12.6 Гц), 4.42-4.34 м (2Н, CH2Br), 7.91 с (Ш, Н6)

2.68Ь 2.07 с (3H, 3-СНэ), 2.67 с (3H, 7-СНэ), 2.96 с (3Н, 5-СНэ), 3.99-3.89 м (Ш, SCH), 4.094.02 м (2Н, SCH, СН1), 4.13 д (1Н, СН1, У 11.8 Гц), 7.78 с (1Н, Н6)

2.70 2.55 с (3Н, 7-СН3), 2.76 с (3Н, 7-СН3), 5.54 д (2Н, СН2ВГ, У 7.6 Гц), 7.07 с (1Н, SCH=), 8.85 с (1Н, Н6)

2.73 2.68 с (3Н, 7-СН3), 2.95 с (3Н, 5-СН3), 4.58 с (2Н, SCH2), 6.01 д (1Н, =СН, У 3.9 Гц), 6.16 д (1Н, =СН, У 3.9 Гц), 7.86 с (1Н, Н6)

2.80е 2.52 с (3Н, 8-СН3), 2.56 с (3Н, 6-СН3), 3.91 д.д.д (1Н, SCH, У 10.1, 7.7, 1.9 Гц), 4.04 д.д.д (1Н, SCH, У 7.7, 3.2, 2.5 Гц), 5.57 д.д. (1Н, ^Н, У 9.5, 4.7 Гц), 7.34 т (1Н, СН1, У 7.7 Гц,), 7.41-7.53 м (3Н, РЬ), 7.44 м (2Н, РЬ), 8.02 с (1Н, Н7)

2.671 2.67 с (3Н, 7-СН3), 2.97 с (3Н, 5-СН3), 4.72 д (2Н, SCH2, У 1.9 Гц), 7.91 =СНВг), 7.92 с

(1Н, Н6)

2.68Г 2.65 с (3Н, 7-СНа), 2.88 с (3Н, 5-СНа), 4.66 д (2Н, БСШ, У 1.7 Гц), 7.82 с (1Н, Н6), 7.97 т (1Н, СН1, У 1.6 Гц)

2.79g 2.35 д.д (2Н, -СН2-, У 34.4, 17.5 Гц), 2.63 с (3Н, 8-СН3), 2.93 с (3Н, 6-СН3), 3.53 д.т (2Н, БСШ, У 18.0, 12.8, 5.6 Гц), 3.99-3.86 м (2Н, СШБг), 5.58-5.48 м (1Н, КСН), 7.88 с (1Н, Н6)

Таблица 2.23 - Данные спектров ЯМР 1Н галогенидов 2.64а,Ь,а,Г; 2.65а,Ь,а,Г; 2.71; 2.75; 2.76; 2.81е^; 2.82g и 2.83

Соединение Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., ДМСО-^

2.64а 3.64 д.д (1Н, БСН, У 12.3, 4.2 Гц), 4.02 д.д (1Н, БСН, У 12.3, 9.4 Гц), 4.14 д.д (1Н, СНБг, У 11.5, 4.2 Гц), 4.24 д.д (1Н, СНБг, У 11.5, 5.4 Гц), 5.93 д.т (1Н, КСН, У 9.3, 4.5 Гц), 7.91 д.д (1Н, Н6, У 7.8, 6.3 Гц), 8.85 д.д (1Н, Н7, У 7.8, 1.2 Гц), 9.24 д.д (1Н, Н5, У 6.3, 0.9 Гц)

2.65а 3.57 д.д (1Н, БСН, У 12.2, 4.5 Гц), 3.89 д.к (2Н, БСН, СН1, У 11.3, 5.2 Гц), 4.02 д.д (1Н, СН1, У 12.2, 9.3 Гц), 5.71 д.д (1Н, КСН, У 8.7, 5.8 Гц), 8.00-7.83 м (1Н, Н6), 8.84 д (1Н, Н7, У 7.8 Гц), 9.22 д (1Н, Н5, У 6.1 Гц)

2.64Ь 1.97 с (3Н, СН3), 3.79 д (1Н, БСН, У 12.5 Гц), 3.87 д (1Н, БСН, У 12.5 Гц), 4.31 д (1Н, СНБг, У 11.6 Гц), 4.42 д (1Н, СНБг, У 11.6 Гц), 7.95 д.д (1Н, Н6, У 7.7, 6.4 Гц), 8.85 д.д (1Н, Н7, У 7.7, 1.2 Гц), 9.36 д.д (1Н, Н5, У 6.4, 1.1 Гц)

2.65Ь 1.94 с (3Н, СН3), 3.65 с (2Н, БСШ), 4.11-4.01 м (2Н, СН21), 7.85 т (1Н, Н6, У 6.9 Гц), 8.73 д (1Н, Н7, У 7.4 Гц), 9.05 т (1Н, Н5, У 5.1 Гц)

2.71 5.48 с (2Н, СШБг), 8.30 т (1Н, Н6, У 7.1 Гц), 8.90 д (1Н, Н7, У 7.7 Гц), 8.92 д (1Н, БСН=, У 1.1 Гц), 9.62 д (1Н, Н5, У 6.7 Гц)

2.75 4.49 т (2Н, БСШ, У 2.3 Гц), 5.81 т.д (1Н, =СН, У 4.5, 2.4 Гц), 6.29 т.д (1Н, =СН, У 4.6, 2.5 Гц), 7.88 д.д (1Н, Н6, У 7.5, 6.7 Гц), 8.84 д (1Н, Н7, У 7.70 Гц), 9.49 д (1Н, Н5, У 5.7 Гц)

2.64а 1.87 с (3Н, СН3), 1.91 с (3Н, СН3), 3.99 д.д (1Н, БСН, У 12.9, 0.9 Гц), 4.13 т.д (1Н, БСН, У 11.8, 6.0 Гц), 5.92 д (1Н, КСН, У 8.5 Гц), 7.86 д.д (1Н, Н6, У 7.7, 6.4 Гц), 8.88 д.д (1Н, Н7, У 7.8, 1.2 Гц), 9.24 д.д (1Н, Н5, У 6.3, 1.1 Гц)

2.65а 1.99 с (3Н, СН3), 2.07 с (3Н, СН3), 4.01 д (1Н, БСН, У 12.8 Гц), 4.17 д.д (1Н, БСН, У 12.6, 9.5 Гц), 5.81 д (1Н, КСН, У 9.1 Гц), 7.83 д.д (1Н, Н6, У 13.7, 6.6 Гц), 8.87 д (1Н, Н7, У 7.6 Гц), 9.15 д (1Н, Н5, У 6.1 Гц)

2.76 1.79 с (3Н, СН3), 2.04 с (3Н, СН3), 3.62 д.д (1Н, БСН, У 14.5, 2.9 Гц), 4.09 д (1Н, БСН,

У 3.9 Гц), 5.37 т (1Н, СН1, У 3.4 Гц), 7.83-7.77 м (1Н, Н8), 8.76 т (1Н, Н7, У 6.8 Гц), 9.17 д (1Н, Н6, У 6.1 Гц)

2.81е 3.29 д.д (1Н, SCH, У 14.6, 3.3 Гц), 3.57 д (1Н, SCH, У 14.6 Гц), 5.87 д (1Н, NCH, У 3.4 Гц), 6.85 д (1Н, СНВг, У 1.4 Гц), 7.22 д (2Н, РЬ, У 3.30Гц), 7.51-7.45 м (3Н, РЬ), 7.997.89 м (1Н, Н7), 9.08 д (1Н, Н8, У 6.3 Гц), 8.97 д.д (1Н, Н6, У 7.8, 1.3 Гц)

2.641 4.44 д (2Н, SСH2, У 3.0 Гц), 7.85-7.95 м (1Н, =СНВг), 8.19 т (1Н, Н6, У 3.0 Гц), 8.84 д (1Н, Н7, У 7.7 Гц), 9.49 д (1Н, Н5, У 6.6 Гц)

2.651 4.38 д (2Н, SCH2, У 2.8 Гц), 7.95-7.81 м (1Н, =СН1), 8.22 т (1Н, Н6, У 2.8 Гц), 8.82 д (1Н, Н7, У 7.7 Гц), 9.43 д (1Н, Н5, У 5.9 Гц)

2.83 4.38 д (2Н, SСH2, У 2.8 Гц,), 7.91-7.85 м (1Н, =СН1), 8.23 т (1Н, Н6, У 2.8 Гц), 8.82 д (1Н, Н7, У 7.2 Гц), 9.45 д (1Н, Н5, У 6.0 Гц)

2.8^ 2.42 д.д.т (1Н, -СН-, У 11.2, 8.4, 3.1 Гц), 2.79 д.д.д (1Н, -СН-, У 14.6, 7.4, 3.7 Гц), 3.36 д.д (2Н, SСH2, У 10.5, 4.2 Гц), 3.98 д.д (1Н, СНВг, У 11.1, 8.4 Гц), 4.08 д.д (1Н, СНВг, У 11.3, 6.3 Гц 1Н), 5.40 т.д.д (1Н, ^Н, У 9.8, 6.7, 3.4 Гц), 7.82 д.д (1Н, Н7, У 7.8, 6.4 Гц), 8.77 д.д (1Н, Н8, У 7.9, 1.5 Гц), 9.01 д.д (1Н, Н6, У 6.4, 1.3 Гц)

2^ 2.42 д.д.т (1Н, -СН-, У 15.2, 6.1, 3.1 Гц), 2.82 д.д (1Н, -СН-, У 14.1, 3.2 Гц), 3.40-3.28 м (2Н, SСH2), 3.72 д.д.д (2Н, СН21, У 29.9, 11.0, 7.8 Гц), 5.35-5.24 м (1Н, ^Н), 7.82 д.д (1Н, Н7, У 7.5, 6.7 Гц), 8.75 д (1Н, Н8, У 7.0 Гц), 9.00 д (1Н, Н6, У 5.7 Гц)

Нами изучено взаимодействие аллилового, металлилового и пропаргилового эфиров никотиновых кислот 2.22а,Ь,1 с иодом. Установлено, что во всех случаях реакция протекает с аннелированием тиазольного цикла. Так, при иодировании аллилникотината 2.22а реакция протекает по ^-аллильной группе, а О-аллильный радикал не затрагивается и происходит образование трииодида 8-(аллилокси)карбонил-3 -иодметил-2,3-дигидро[ 1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.84а) (схема 2.71) [251], строение которого доказано методом ЯМР 1Н (таблица 2.24) и 13С.

Схема 2.71

Взаимодействие металлилникотината 2.22Ь с иодом также протекает исключительно по ^-металлильной группе с образованием трииодида 8-(металлилокси)карбонил-3-метил-3-

иодметил-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.84b) (схема 2.72), что подтверждено методом ЯМР 1Н (таблица 2.24) и 13С.

Схема 2.72

Нами впервые обнаружено, что при взаимодействии карбоксилата 2.22Г с иодом происходит иодциклизация с участием ^-пропаргильной группы и присоединение иода по тройной связи О-пропаргильной группы с образованием трииодида 8-[(2,3-дииодаллил)окси]карбонил-3-иодметилено-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридиния (2.85) (схема 2.73). В спектре ЯМР 1Н трииодида 2.85 (таблица 2.24) наблюдается исчезновение сигналов протонов при тройной связи в области 3.00-4.00 м.д.

2.221 * 2.85

Схема 2.73

Бромирование карбоксилатов 2.22а,Ь4" протекает с образованием сложной смеси продуктов, что обусловлено дальнейшим присоединением брома к продукту бромциклизации по кратным связям.

Таблица 2.24 - Данные спектров ЯМР 1Н трииодидов 2.84а,Ь и 2.85

Соединение Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., ДМСО-^

2.84а 3.65 д.д (1H, SCH, J 12.2, 4.6 Гц), 3.92 д.д.д (2H, SCH, CHI, J 15.1, 11.2, 5.3 Гц), 4.07 д.д (1H, CHI, J 12.2, 9.1 Гц), 4.94 д (2H, OCH2, J 5.2 Гц), 5.37 д.д (1H, NCH, J 10.5, 1.2 Гц), 5.51 т.д (1H, =СН, J 18.6, 1.4 Гц), 5.74 д.к (1H, =СН, J 8.9, 4.3 Гц), 6.07 т.д.д (1H, СН=, J 16.2, 10.6, 5.7 Гц), 7.93 д.д (1H, Н6, J .8, 6.3 Гц), 8.93 д.д (1H, Н7, J 7.8, 1.1 Гц), 9.30 д.д (1H, Н5, J 6.2, 0.7 Гц)

2.84Ь 1.84 c (3H, CH3), 1.98 c (3H, CH3), 3.84 c (2H, SCH2), 4.07 с (2H, CH2I), 4.86 с (2H, OCH2), 5.05 с (1H, =СН), 5.14 с (1H, =СН), 8.00-7.95 м (1H, Н6), 8.95 д (1H, Н7, J 7.6

Гц), 9.20 д (1Н, Н5, У 6.2 Гц)

2.85 4.43 д (2Н, SСH2, У 2.7 Гц,), 5.14 с (2Н, ОСН2), 7.72 с (1Н, ОСН2С1=СН1), 7.95-7.92 м (1Н, =СН1), 8.24 т (1Н, Н6, У 2.7 Гц), 8.88 д (1Н, Н7, У 7.7 Гц), 9.47 д (1Н, Н5, У 6.4 Гц)

В спектрах ЯМР 1Н и 13С галогенидов 2.62-2.85 по сравнению со спектрами ЯМР 1Н и 13С соответствующих сульфидов 2.15а-1, 2.17Ь^, 2.19a-g и карбоксилатов 2.22а,Ь,1, наблюдается значительный слабопольный сдвиг протонов (Д5 0.64-0.66 м. д.) и атомов углерода (Д5 3.167.83 м. д.) пиридинового цикла, что обусловлено появлением положительного заряда на атоме азота.

2.2.3 Галогенциклизация ^-алкенильных(пропаргильного) производных

2-аминопиридина

В литературе имеется большое количество работ, посвященных синтезу 2,3-дигидро-1#-имидазо[1,2-а]пиридиниевых систем на основе 2-аминопиридина и его замещенных путем достройки дигидроимидазольного кольца [175, 177, 310-312]. Однако, практически отсутствуют данные о гетероциклизации #-алкенильных производных 2-аминопиридина под действием галогенов.

Нами установлено, что гетероциклизация бромида 1 -аллил-2-аминопиридиния 2.24л под действием брома в хлороформе протекает с образованием бромида 2-бромметил-2,3-дигидро-1#-имидазо[1,2-а]пиридиния (2.86а) [257]. В работе [227] данная реакция осуществлена в уксусной кислоте, но спектр ЯМР 1Н записан на приборе с рабочей частотой 100 МГц а мультиплетность сигналов и КССВ не приведены.

По аналогичной схеме протекает внутримолекулярная электрофильная гетероциклизация хлорида 2-амино-1-металлилпиридиния 2.24Ь и бромида 2-амино-1-(2-бромаллил)пиридиния 2.24с под действием брома в уксусной кислоте. При этом впервые синтезированы бромиды 2-метил-2-бромметил-2,3-дигидро-1#-имидазо[1,2-а]пиридиния (2.86Ь) и 2-бром-2-бромметил-2,3-дигидро-Ш-имидазо[1,2-а]пиридиния (2.86с) (схема 2.74) с выходом 88 % и 69 % соответственно.

1. Вг2, МеСООН; гГЧ а: К = Н,

2. (Ме)оСО У + Л Ь: = Ме _ -^ М^мн с: К = Вг

На1 вг ^ 2.24а,с: На1 = Вг,

Г Р! ^Вг 2.24Ь: На1 = С1

2.24а-с р 2.86а-ск Вг

Строение соединения 2.86c доказанo методом ЯМР 1Н (таблица 2.25). Протоны пиридинового кольца находятся в области 6.98 - 8.13 м.д. Протон группы NH образует синглет при 9.00 м.д. Протоны группы CH2Br располагаются при 5.25 м.д. Протоны группы NCH2 образуют синглет при 4.70 м.д.

В спектре ЯМР 1Н бромида 2.86с, по сравнению с бромидом 2.86b наблюдается слабопольное смещение двухпротонного синглета группы CH2Br (5 4.68 м.д.) и двухпротонного синглета КСШ-группы (5 5.28 м.д.), что связано с влиянием электроноакцепторного атома брома.

Нами впервые осуществлена иодциклизация галогенидов 2.24а,b в ДМФА. Установлено, что реакция протекает по схеме реакции галогенциклизации с образованием иодидов 2-иодметил-2,3-дигидро-1#-имидазо[1,2-а]пиридиния (2.87а) и 2-метил-2-иодметил-2,3-дигидро-Ш-имидазо[1,2-а]пиридиния (2.87b) (схема 2.75).

1. I2, DMF; ff^l a:R = H,

2. Nal, (Ме)2СО b: R = Me

Hal Т Nh2 -" - L /NH 2-24a: Hal =Br'

Mal 1 2.24b: Hal = CI

2.24a,b r 2.87a,bR 1

Схема 2.75

При взаимодействии бромида 2.24с с иодом электрофильная гетероциклизация не происходит, что, по-видимому, обусловлено ослаблением нуклеофильности двойной связи из-за влияния электроноакцепторного атома брома.

При взаимодействии хлорида 2-амино-1-циннамилпиридиния 2.24е с бромом и иодом образуется бромид и трииодид 3-галоген-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидиния (2.88e и 2.89е) соответственно (схема 2.77) [263], что подтверждено методом ЯМР 1Н (таблица 2.25).

Br2, МеОН, Ме2СО or

12. ьРгОН _ ^N^NH 2.88: Hal = Br, п = 0 -Hal(2n+1) | | 2.89: Hal = I, п = 1

С1 ^ РЬ X Р1п

2.24е 2.88е, 2.89е на,

Схема 2.77

В литературе описан синтез 2,3-дигидро-1#-имидазо[1,2-а]пиридиниевой системы на основе взаимодействия 2-пропаргиламинопиридина с иодом [182]. Нами при взаимодействии бромида 2-амино-1-пропаргилпиридиния 2.24Г с бромом получен бромид 2-бромметилено-2,3-дигидро-1#-имидазо[1,2-а]пиридиния (2.86Г), а с иодом - иодид 2-иодметилено-2,3-дигидро-1#-имидазо[1,2-а]пиридиния (2.87Г) (схема 2.78). Мы полагаем, что также, как и при

галогенциклизации 6-пропаргилсульфанилпурина [313], реакция протекает как сопряженное транс-присоединение с образованием £-изомеров. В спектрах ЯМР 1Н (таблица 2.25) соединений 2.86f и 2.87f имеются химические сдвиги протонов групп CHBr (5H 7.34 м.д.) и CHI (5H 7.72 м.д.) экзоциклической двойной связи.

1. Вг2, МеСООН; [Г Ч 1. I2, DMF;

2. Ме2СО 2. Nal, Ме2СО 14-А N^NH ------?-- N nNH

вг" 4 Br Ч ч

2.86f в/ 2.24f 2.87f /

Схема 2.78

При взаимодействии бромида 2-амино-1-бут-3-енилпиридиния 2.24g с иодом в метаноле и последующей обработкой иодидом натрия в ацетоне образуется иодид 2-иодметил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидиния (2.89g) (схема 2.79).

1.12, МеОН,

2. Nal, Ме2СО _ Вг N NH2 -:---| N NH

2.24д 2.89д ^^^1

Схема 2.79

Таблица 2.25 - Данные спектров ЯМР 1Н галогенидов 2.86a,b,c,f; 2.87a,b,f; 2.88e и 2.89e,g

Соединение Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., ДМСО*

2.86а 4.10 д.к (2H, CH2Br, J 11.4, 5.0 Гц), 4.58 д.д (1H, NCH, J 15.2, 10.3 Гц), 4.75 д.д (1H, NCH, J 15.2, 4.3 Гц), 4.89 д.т (1H, Н2, J 9.8, 4.6 Гц), 6.94 д.т (1H, Н7, J 6.9, 1.2 Гц), 7.12 д (1H, Н8, J 8.9 Гц), 7.92 д.д.д (1H, Н7, J 8.6, 7.1, 1.3 Гц), 8.07 д.д (1H, Н5, J 6.7, 0.8 Гц), 8.70 с (1H, NH)

2.87а 3.51 д (2H, CH2I, J 5.0 Гц), 4.34 д.д (1H, NCH, J 12.8, 6.3 Гц), 4.45 т.д (1H, Н2, J 10.8, 4.9 Гц), 4.80 д.д (1H, NCH, J 12.7, 10.4 Гц), 6.98 т (1H, Н6, J 6.4 Гц), 7.08 д (1H, Н8, J 8.9 Гц), 7.98 д.д.д (1H, Н7, J 8.6, 7.2, 1.2 Гц), 8.26 д (1H, Н5, J 6.5 Гц), 9.47 с (1H, NH)

2.86b 1.98-1.70 м (3H, СН3), 4.26-3.99 м (2H, C№Br), 4.90-4.76 м (1H, NCH), 4.97 д.д (1H, NCH, J 15.5, 11.6 Гц), 6.88 т (1H, Н6, J 6.9 Гц), 7.21 д (1H, Н8, J 9.0 Гц), 7.89 т (1H, Н7, J 7.4 Гц), 8.04 д.д (1H, Н5, J 12.4, 6.5 Гц), 9.01 с (1H, NH)

2.87b 1.91-1.67 м (3H, СН3), 4.08 д.д (1H, CHI, J 27.8, 11.0 Гц), 4.20 д (1H, CHI, J 14.9 Гц), 4.85-4.68 м (2H, NCH2), 6.94 т (1H, Н6, J 6.9 Гц), 7.12 д (1H, Н8, J 8.9 Гц), 7.92 т (1H, Н7, J 7.9 Гц), 8.00 д (1H, Н5, J 6.9 Гц), 8.81 с (1H, NH)

2.86с 4.68 с (2H, СН2Br), 5.28 с (2H, NCH2), 6.94 д.т (1H, Н6, J 6.9, 1.2 Гц), 7.19 д (1H, Н8, J

8.4 Гц), 7.94 т (1H, Н7, J7.9 Гц), 8.13 д (1H, Н5, J6.0 Гц), 9.03 с (1Н, NH)

2.88е 4.77 д (1H, NCH, J 6.7 Гц), 5.06 д.д (1H, NCH, J 15.0, 3.5 Гц), 5.37 д.т (1H, CHBr, J 11.1, 4.0 Гц), 5.77 д (1H, H2, J 8.4 Гц), 7.01-6.92 м (1H, H7), 7.16 д (1H, H9, J 9.6 Гц), 7.48-7.38 м (4H, Ph), 7.58 д (1H, Ph, J 7.3 Гц), 7.95-7.87 м (1H, H8), 8.10 д.д (1H, H6, J 25.1, 6.7 Гц), 8.76 с (1H, NH)

2.89е 4.98 д (2H, NCH2, J 5.9 Гц), 6.36 т.д (1H, CHI, J 15.9, 6.1 Гц), 6.68 д (1H, H2, J 16.0 Гц), 6.92 д.т (1H, H7, J 6.9, 0.8 Гц), 7.12 д (1H, Н9, J 8.9 Гц), 7.26 т (1H, Ph, J 7.2 Гц), 7.33 т (2H, Ph, J 7.4 Гц), 7.42 д (2H, Ph, J 7.3 Гц), 7.87 т (1H, H8, J 7.4 Гц), 8.13 д (1H, H6, J6.3 Гц), 8.50 с (1H, NH)

2.86f 5.36 с (2H, NCH2), 6.94 д.т (1H, Н7, J 6.8, 0.9 Гц), 7.28 д (1H, Н8, J 8.9 Гц), 7.35 с (1H, =CBBr), 7.85 д (1H, Н5, J6.7 Гц), 7.91 т (1H, Н6, J7.9 Гц), 8.80 с (1H, NH)

2.87f 5.07 с (2H, NCH2), 6.96 т (1H, Н6, J 6.8 Гц), 7.25 д (1H, Н8, J 9.0 Гц), 7.72 с (1H, =CHI), 7.78 д (1H, Н5, J 6.7 Гц), 7.92 т (1H, Н7, J 7.8 Гц), 8.68 с (1H, NH)

2.89g 2.14-1.92 м (1H, -CH-), 2.29 д, (1H, -CH-, J 10.1 Гц), 3.52 д.д (2H, CH2I, J 30.9, 11.8 Гц), 3.80-3.73 м (1H, H2), 4.52-4.40 м (2H, NCH2), 6.85 т (1H, H8, J 5.9 Гц), 7.13 д (1H, H9, J7.8 Гц), 7.82 т (1H, H7, J7.1 Гц), 8.01 д (1H, H6, J 5.0 Гц), 9.44 с (1H, NH)

Нами для сравнения осуществлено взаимодействие 1-аллил-2-иминопиридина 2.25а и 1-металлил-2-иминопиридина 2.25b с двукратным избытком брома в хлороформе или четыреххлористом углероде и с двукратным избытком иода в 2-пропаноле. Во всех случаях реакция протекает с аннелированием пятичленного цикла и образованием галогенидов 2-галогенметил-2,3-дигидро-Ш-имидазо[1,2-а]пиридиния (2.86а,b и 2.87a,b) (схема 2.80) [264], как и в случае взаимодействия галогенидов 2.24а,b c бромом и иодом [227].

Hal

/': Hal = Br2, CHCI3 or CCI4 or /'-PrOH then Me2CO; ,NH ii: Hal = l2, /-PrOH then Nal, Me2CO; V a: R = H, b: R = Me; 2.86: Hal = Br, 2.87: Hal = I