Синтез и физико-химическое исследование функциональных полимеров на основе сульфатов арабиногалактана и микрокристаллической целлюлозы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Казаченко, Александр Сергеевич

• Казаченко, Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Казаченко, Александр Сергеевич

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Литературная часть

1.1 Строение и свойства природных полисахаридов

1.2 Синтез, строение и свойства сульфатированных полисахаридов

1.2.1 Сульфаты целлюлозы

1.2.2 Сульфаты арабиногалактана

1.2.3 Производные сульфатов арабиногалактана и

микрокристаллической целлюлозы

1.3 Краткие выводы по литературному обзору 33 Глава 2. Экспериментальная часть

2.1 Посуда, приборы, реактивы

2.2 Методики синтеза сульфатов арабиногалактана

2.2.1 Сульфатирование арабиногалактана хлорсульфоновой кислотой

2.2.2 Сульфатирование арабиногалактана сульфаминовой кислотой

2.3 Методики синтеза новых производных на основе

сульфатированного арабиногалактана

2.3.1 Модификация сульфатированного арабиногалактана медью

2.3.2 Модификация сульфатированного арабиногалактана аминокислотами

2.4 Методики синтеза сульфатов микрокристаллической целлюлозы

2.4.1 Сульфатирование микрокристаллической целлюлозы хлорсульфоновой кислотой

2.4.2 Сульфатирование микрокристаллической целлюлозы сульфаминовой кислотой

2.5 Физико-химические и химические методы исследования

арабиногалактана, микрокристаллической целлюлозы и их производных

2.6 Статистическая обработка результатов измерений

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1 Изучение строения сульфатов арабиногалактана, синтезированных

с использованием хлорсульфоновой кислоты

3.1.1 Синтез сульфатов арабиногалактана в среде «хлорсульфоновая кислота-пиридин»

3.1.2 Изучение строения сульфатов арабиногалактана, синтезированных с использованием хлорсульфоновой кислоты, методами ИК- и КР-спектроскопии

3.1.3 Изучение строения сульфатов арабиногалактана, синтезированных с использованием хлорсульфоновой кислоты, методами РФА, РЭМ, АСМ

3.1.4 Изучение строения сульфатов арабиногалактана, синтезированных с использованием хлорсульфоновой кислоты, методом 13С ЯМР-спектроскопии

3.2 Изучение строения сульфатов арабиногалактана, полученных

с использованием сульфаминовой кислоты

3.2.1 Синтез сульфатов арабиногалактана в среде «сульфаминовая кислота-мочевина-диоксан»

3.2.2 Изучение строения сульфатов арабиногалактана, полученных с использованием сульфаминовой кислоты методами ИК- и КР-спектроскопии

3.2.3 Изучение строения сульфатов арабиногалактана, полученных с использованием сульфаминовой кислоты

методами РФА, РЭМ, АСМ

3.2.4 Изучение строения сульфатов арабиногалактана, полученных с использованием сульфаминовой кислоты методом 13С ЯМР спектроскопии

3.3 Изучение строения химически модифицированных полимеров

на основе сульфатированного арабиногалактана

3.3.1 Изучение строения медьсодержащих производных сульфатированного арабиногалактана

3.3.2 Изучение строения сульфатированного арабиногалактана, модифицированного аминокислотами

3.4 Изучение строения сульфатов микрокристаллической целлюлозы, полученных с использованием хлорсульфоновой кислоты и сульфаминовой кислоты

3.4.1 Сульфатирование микрокристаллической целлюлозы сульфаминовой кислотой

3.4.2 Сульфатирование микрокристаллической целлюлозы хлорсульфоновой кислотой

3.4.3 Изучение строения сульфатов микрокристаллической целлюлозы методом ИК-спектроскопии

3.4.4 Изучение строения сульфатов микрокристаллической целлюлозы методом 13С ЯМР -спектроскопии

Выводы

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и физико-химическое исследование функциональных полимеров на основе сульфатов арабиногалактана и микрокристаллической целлюлозы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы.

В последнее время возрастает интерес к использованию биологически активных веществ (БАВ) растительного происхождения, которые, как правило, более безопасны по сравнению с их аналогами, полученными синтетическим путем или выделенными из животного сырья. Растительная биомасса является постоянно возобновляемым сырьем и практически неисчерпаемым ресурсом для получения БАВ.

Перспективны для практического использования сульфатированные производные полисахаридов, таких как арабиногалактан и микрокристаллическая целлюлоза. Они являются аналогами гепарина -вещества животного происхождения, обладающего антикоагулянтной активностью.

Сульфатированный арабиногалактан представляет собой водорастворимый функциональный полимер, который может использоваться как средство для адресной доставки биологически активных веществ в клетки организма.

В химии полимеров большое внимание уделяется их способности образовывать комплексы с лечебными и биологически активными веществами и транспортировать их к органу-мишени, тем самым обеспечивая пролонгированное и избирательное действие препарата. Широкое применение природных полимеров в качестве матрицы для доставки лекарственных средств обусловлено их биосовместимостью, способностью к биодеградации, низкой токсичностью. Способность арабиногалактана образовывать водорастворимые комплексы с моно- и бифункциональными реагентами, такими как аминокислоты и биогенные металлы, открывает путь к получению новых доступных препаратов.

Биологическая активность сульфатированных полисахаридов зависит

от способа их получения, что делает актуальным физико-химическое исследование их состава и строения.

Цель исследования: Установление состава и строения полученных новыми способами функциональных полимеров на основе сульфатов арабиногалактана и микрокристаллической целлюлозы.

Для достижения этой цели были поставлены и решены следующие задачи:

• Изучение состава и строения сульфатов арабиногалактана, полученных усовершенствованным методом - сульфатированием механоактивированного арабиногалактана в среде «хлорсульфоновая кислота-пиридин».

• Изучение состава и строения сульфатов арабиногалактана, полученных новым экологически безопасным методом - сульфатированием арабиногалактана в среде «сульфаминовая кислота -мочевина-диоксан».

• Изучение состава и строения водорастворимых функциональных полимеров, впервые полученных модификацией сульфатированного арабиногалактана ионами меди и аминокислотами.

• Изучение состава и строения сульфатов микрокристаллической целлюлозы, полученных сульфатированием микрокристаллической целлюлозы хлорсульфоновой кислотой и сульфаминовой кислотой.

Научная новизна работы.

Выполнено физико-химическое исследование строения полученных новыми методами функциональных полимеров на основе сульфатов арабиногалактана и микрокристаллической целлюлозы.

Впервые изучена кинетика процесса сульфатирования и строение

образцов сульфатов арабиногалактана, полученных новым экологически

безопасным методом - сульфатированием арабиногалактана комплексом

сульфаминовая кислота - мочевина. Установлено, что в сульфатированном

арабиногалактане сульфатные группы связаны с С2 и С4 углеродными

6

атомами основной галактановой цепи и с С6 углеродным атомом боковой цепи АГ.

Установлена возможность значительной интенсификации процесса сульфатирования арабиногалактана хлорсульфоновой кислотой в пиридине путем предварительного механоактивирования арабиногалактана в среде пиридина. При этом удается снизить на 15 °С температуру процесса сульфатирования и в три раза сократить его продолжительность.

Впервые изучен состав и строение водорастворимых производных сульфатированного арабиногалактана с медью и аминокислотами, полученных новым методом ионного обмена.

Изучено сульфатирование микрокристаллической целлюлозы сульфаминовой кислотой в ДМФА и диметиловом эфире диэтиленгликоля в присутствии основного катализатора - мочевины и хлорсульфоновой кислотой в диоксане. Установлено, что при сульфатировании МКЦ происходит полное замещение гидроксильных групп при С6 атомах углерода и частичное замещение гидроксильных групп при С2 атомах углерода.

Практическая значимость работы.

Предложены новые, экологически безопасные способы получения сульфатов арабиногалактана, микрокристаллической целлюлозы и производных сульфатированного арабиногалактана с аминокислотами и медью. Производные сульфатов арабиногалактана и микрокристаллической целлюлозы представляют потенциальный интерес для разработки на их основе новых лекарственных препаратов с антикоагулянтным и гиполипидемическим действием, а также средств адресной доставки биогенных металлов и аминокислот в клетки организма.

На защиту выносятся:

Результаты изучения кинетики процессов сульфатирования арабиногалактана, состава и строения сульфатов арабиногалактана,

7

полученных новым, экологически безопасным методом в среде «сульфаминовая кислота-мочевина-диоксан» и традиционным методом сульфатирования хлорсульфоновой кислотой в пиридине.

Результаты изучения состава и строения водорастворимых функциональных полимеров, впервые полученных модификацией сульфатированного арабиногалактана ионами меди и аминокислотами.

Результаты изучения кинетики процесса сульфатирования микрокристаллической целлюлозы, состава и строения сульфатов микрокристаллической целлюлозы, полученных экологически безопасным методом в среде «сульфаминовая кислота-мочевина» в растворителях ДМФА и диглим и сульфатирования хлорсульфоновой кислотой в диоксане.

Личный вклад автора.

Все исследования, обработка и анализ результатов, подготовка и оформление публикаций выполнены автором лично или при его непосредственном участии.

Апробация работы.

Результаты, изложенные в данной работе, докладывались и обсуждались на международных и российских научных конференциях: Конференция-конкурс молодых ученых КНЦ СО РАН. Секция «Химия» (Красноярск, 2013-2016), IX Всероссийская научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых учёных с международным участием «Молодёжь и наука» (Красноярск, 2012), X Юбилейная Всероссийская научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых учёных с международным участием «Молодёжь и наука» (Красноярск, 2014), VI Всероссийская научная конференция «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул, 2014), Международная научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых учёных с международным участием «Молодёжь и наука: проспект

Свободный» (Красноярск, 2015), XXIX Научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (РЕАКТИВ-2015) (Новосибирск, 2015), Международная конференция «MedChem» (Новосибирск, 2015), 3rd International Symposium on Green Chemistry (La Rochel, France, 2015), Международная научно-техническая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодежь и наука: проспект Свободный " (Красноярск, 2016).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, получено 1 патент РФ.

Структура и объем работы. Диссертационная работа из введения, обзора литературы, глав с обсуждением полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (142 наименований). Работа изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц и 48 рисунков.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНАЯ ЧАСТЬ

1.1 Строения и свойства природных полисахаридов

Полисахариды - высокомолекулярные продукты поликонденсации моносахаридов, связанных друг с другом гликозидными связями и образующих линейные или разветвленные цепи. Молекулярный вес полисахаридов относительно высок и может быть измерен существующими методами лишь с известной степенью приближения. Они составляют основную массу органического вещества на Земле. Большая часть сухого веса высших наземных растений и водорослей приходится на полисахариды [1].

Молекулярные веса природных полисахаридов находятся в интервале от нескольких тысяч до нескольких миллионов Дальтон. Макромолекулярный характер этих соединений накладывает весьма существенный отпечаток на их физические и химические свойства [1-3].

Растворимость полисахаридов определяется химической природой их молекул, высокополярных из-за большого количества гидроксильных групп. Поэтому полисахариды, как правило, растворимы в воде, значительно хуже растворяются в диметилформамиде и практически не растворимы в этаноле и метаноле. На растворимость полисахаридов сильное влияние оказывают неорганические соли, рН среды и т.д. Для полисахаридов, являющихся полиэлектролитами (сульфаты полисахаридов), имеются дополнительные возможности межмолекулярного взаимодействия за счет электростатических сил [3-5].

Основным продуктом, выделяемым из различных растительных отходов, является целлюлоза.

Целлюлоза - наиболее распространенный в природе полисахарид [5]. В чистом виде, т.е. выделенная из древесных клеток или очищенная хлопковая,

целлюлоза находится в твердом состоянии в виде белых гибких волокон длиною от 1-2 до 10-15 мм [6].

Отдельное волокно целлюлозы состоит из звеньев р^-глюкопиранозы, соединенных глюкозидной связью 1-4 (1). Общая (эмпирическая) формула целлюлозы (C6HloO5)n или [C6H7O2(OH)з]n. Ее структурная формула имеет вид (2):

(1)

(2)

н ОН СН2ОН н он

СНаОН н ОН 2 сн2он

н он

целлюдоа«

гон сн2он

Строение молекулы целлюлозы было установлено с помощью химических и физико-химических методов исследования [7].

Целлюлоза составляет структурную основу растительных клеток и является важнейшим природным веществом, производимым живыми организмами [1, 5].

Целлюлозу и её эфиры используют для получения искусственного волокна (вискозного, ацетатного, медно-аммиачного шёлка, искусственного меха). Хлопок, состоящий большей частью из целлюлозы (до 99,5 %), идёт на изготовление тканей.

Древесная целлюлоза является сырьем для производства бумаги, пластмасс, кино- и фотоплёнок, лаков, бездымного пороха и т. д. [8,9]

Гемицеллюлозы (ГМЦ) — растительные гомо- и гетерополисахариды с меньшей, чем у целлюлозы, молекулярной массой (10000—40000), состоящие из остатков разных пентоз и гексоз. Основные компоненты гемицеллюлоз — глюканы, ксиланы, маннаны, галактаны, фруктозаны, арабиногалактаны и т. д. Больше всего в растениях содержится ксиланов. Много ГМЦ в семенах, косточках, соломе, подсолнечной лузге, шелухе семян хлопчатника, кукурузной кочерыжке. В среднем гемицеллюлозами представлено около 25 % (по массе) органического вещества однолетних растений.

При гидролизе ГМЦ получен разнообразный набор соединений: D-фруктоза, D-кcилoзa, D-гaлaктoзa, D-мaннoзa, L-apaбинoзa, L-paмнoзa, Б-глюкоза, D-гaлaктypoнoвaя и 4-0-метил-0-глюкуроновая кислоты (рисунок 1), которые присутствуют в виде боковых ответвлений. Моносахариды входят в состав ГМЦ в фуранозной и пиранозной формах, уроновые кислоты в пиранозной форме. Отдельные моносахариды в ГМЦ связаны р-1—^2-, Р-1—^3-, р-1—^4 и Р-1^6-связями.

-Кс штоз а- р (1: ■4) -Манноз а- р (1:4) -Глюкоз а--а(1;3)-Галактоза

Рисунок 1. Фрагмент молекулы гемицеллюлозы

Полисахариды ГМЦ — обязательная составная часть клеточных стенок растений, выполняют в основном конструктивные функции, инкрустируя целлюлозу. В ряде случаев наряду с крахмалом полисахариды ГМЦ являются запасными питательными веществами. Также они входят в состав клеточных стенок различных микроорганизмов.

В отличие от целлюлозы, ГМЦ относятся к легкогидролизуемым полисахаридам. Их извлекают из измельченных обезжиренных и обессмоленных тканей или делигнифицированного сырья водными растворами щелочей, диметилсульфоксидом. Из полученных растворов ГМЦ осаждают спиртом, ацетоном, реактивом Фелинга, солями; отделяют центрифугированием, промывают и лиофильно высушивают.

Полисахариды ГМЦ отличаются разнообразными свойствами, что обусловлено различным расположением звеньев в полимерной цепи, типом связи между остатками моносахаридов, степенью и характером ветвления звеньев, величиной молекулярной массы и содержанием различных функциональных групп.

Арабинаны — полисахариды, сопутствующие пектиновым веществам в растительных тканях. Выделенные из различных видов сырья (корней сахарной свеклы, земляного ореха, яблок, цитрусовых), они растворимы в воде, легко гидролизуются.

Ксиланы — наиболее распространенные полисахариды, входящие в группу гемицеллюлоз. Их молекулярная масса примерно 40000 Да. Макромолекулы разветвлены, основная, наиболее длинная цепь сформирована из остатков D-кcилoпиpaнoз, соединенных между собой Р-связью по месту 1^4 углеродных атомов. В составе боковых, менее разветвленных цепей найдены: L-apaбинoзa, D-кcилoзa, глюкуроновая кислота, и её метиловый эфир, реже D-глюкoзa, и D-гaлaктoзa. Для разных видов растений и их анатомических частей характерны различные по составу боковых цепей полисахариды, что влияет и на качество пищевых продуктов [10].

Галактаны — их количество колеблется от 1 до 16 %, они формируют клеточные стенки разнообразных растений [11]. Строение макромолекул галактанов зависит от вида растительного сырья. Сульфированные галактаны, выделяемые из водорослей, обладают значительными желирующими свойствами и широко ис-пользуются в кондитерском производстве. Они делятся на две группы агар и каррагинан. Агар является смесью двух полисахаридов — агарозы и агропектина. Каррагинаны построены из звеньев сульфированной галактозы и 3,6-ангидрогалактозы. Сульфированные полисахариды широко применяются в кондитерской промышленности при производстве желе, мармеладов, киселей и др. пищевых продуктов.

Маннаны — формируют клеточные стенки хвойной древесины, дрожжей, водорослей и другого сырья. Они построены из остатков D-маннапираноз, соединенных 1 ^ 4 или 1 ^ 6 связями. К ним относятся галактоманнан, глюкоманнан, галактоглюкоман. Молекулы могут быть линейными или разветвленными, боковые цепи соединены с основной цепью связями 1^4 или 1—>3.

Фруктаны — содержатся в зерне пшеницы, ячменя и других покрытосеменных растениях, в топинамбуре, травах, бактериях. Фруктаны построены из остатков фруктозы, соединенных по месту 2 ^ 1 или 2 ^ 6 углеродных атомов. К их числу относятся инулин, аспарагозин и другие вещества.

Роль гемицеллюлоз в питании человека разнообразна. Они безвредны для организма человека и перевариваются в зависимости от строения на 69 % - 95 %. ГМЦ служат источником энергии, влияют на липидный обмен, играют роль энтеросорбентов, снижают содержание холестерина, сорбируют микрофлору, соли тяжелых металлов [10].

Среди природных полисахаридов особое место занимает арабиногалактан.

Арабиногалактан (АГ) представляет собой водорастворимый полисахарид с не высокой молекулярной массой, обладающий способностью регулировать функции иммунной системы, активизировать рост пробиотической (непатогенной) микрофлоры кишечника. Это порошок, с легким хвойным запахом и сладковатым вкусом. Легко растворяется в воде и образует раствор с низкой вязкостью. Обширный обзор литературных источников по методам получения, применения и структуры представлен в работе [13].

Исследования арабиногалактана ведутся с середины прошлого века; ему посвящен ряд обзоров зарубежных и отечественных авторов [2, 4, 11-15].

Макромолекула АГ из древесины лиственницы имеет высоко разветвленное строение (рисунки 2); главная цепь ее состоит из звеньев галактозы, соединенных гликозидными связями Р-(1—^3), а боковые цепи со связями р-(1—^6) - из звеньев галактозы и арабинозы, из единичных звеньев арабинозы, а также уроновых кислот, в основном глюкуроновой (рисунок 3). Имеются сведения о том, что звенья арабинозы присутствуют также в основной цепи макромолекулы [5, 13, 16, 17].

Соотношение звеньев галактозы и арабинозы примерно 6:1, причем 1/3 звеньев арабинозы находится в пиранозной форме, а 2/3 - в фуранозной [13, 18]. Эти соотношения, а также молекулярная масса (м.м.) АГ могут колебаться не только в зависимости от вида лиственницы, но и в пределах одного вида. Состав макромолекул АГ варьирует также в зависимости от условий его выделения из древесины [18, 19] и молекулярной массы [2, 20].

Арабиногалактаны имеют высокую степень полидисперсности и содержат фракции с СП от 100 до 600, которые могут несколько различаться и по химическому составу. В лиственнице арабиногалактан преимущественно содержится в ядровой древесине. Например, в ядре лиственницы даурской массовая доля арабиногалактана составляет 15...30%, тогда как в заболони только около 1%. При этом содержание арабиногалактана в ядре увеличивается по направлению от центра ствола к

15

периферии и достигает максимума в годичных кольцах, граничащих с заболонью.

Арабиногалактан лиственницы сибирской отличается от других АГ

тем, что обладает невысокой молекулярной массой (среднемассовая м.м.

9000-13000) и небольшой степенью полидисперсности (1,9-2,3) [13, 21, 22].

На рисунках 2,3 изображен фрагмент макромолекулы

арабиногалактана, извлекаемый из древесины лиственницы [23, 24].

н

6 6 6

т т т

1 1 1 а-Ь-Арабинофураноза Р-Б-галактопираноза Р -Ь-Арабинофураноза

Рисунок 2. Фрагмент цепи разветвленной макромолекулы арабиногалактана

^3,6)-Р-0-галактопираноза-( 1 ^ ^6)-р-0- галактопираноза-( 1 ^ Р-О-галактопираноза-(1^

5 — ОМ3 2 ОН 5 ОН3 2 ОН ОН НОЧ ОН

^3)-Р-Ь- арабинофураноза-( 1 ^ Р-Ь-арабинофураноза-(1^ Р-Ь-арабинопираноза-(1^

Рисунок 3. Основные структурные фрагменты макромолекул АГ

Термическая и гидролитическая стабильность являются важными характеристиками АГ, во многом определяющими возможность его использования. Свойства АГ лиственницы не изменяются при длительном нагревании при 105 °С, и мало изменяются при 130 °С. Повышение температуры до 150 °С приводит к увеличению потери массы. Кроме того, увеличивается средняя степень полимеризации АГ и возрастает количество высокомолекулярных фракций, что свидетельствует о протекании конденсационных процессов, в частности, межмолекулярной дегидратации [25, 26].

Для обеспечения полноты извлечения ценных химических продуктов, таких как арабиногалактан, дигидрокверцетин, геммицеллюлозы, микрокристаллическая целлюлоза, многие исследователи уделяют особое внимание комплексной переработке древесины лиственницы [14, 15, 23, 27].

Арабиногалактан обладает широким спектром биологических свойств: иммунобиологической, гепатопротекторной, антимутагенной, митогенной, гастропротекторной, мембранотропной активностью; пробиотическими, микогенными, гиполипидемическими, иммуномодулирующими свойствами и диспергирующим действием; является источником пищевой клетчатки [13, 28]. Это обуславливает его активное применение в медицине [16, 29-34].

17

Показано [34-40], что АГ из западной лиственницы может служить целенаправленным носителем для доставки диагностических и терапевтических агентов, а также ферментов, нуклеиновых кислот, витаминов или гормонов к определенным клеткам.

Для функционализации арабиногалактана его окисляют пероксидом водорода или периодатом [13]. Так в работе [41] получали арабиногалактан, модифицированный ампициллином после предварительного окисления пероксидом водорода и кислородом воздуха.

1.2 Синтез, строение и свойства сульфатированных полисахаридов

Одним из перспективных направлений модифицирования арабиногалактана и микрокристаллической целлюлозы, является получение их сульфопроизводных.

Многие сульфатированные полисахариды обладают разнообразной биологической активностью, в том числе антикоагуляционной, антитромботической, противовирусной, антипролиферативной,

антиатеросклеротической [42-47]. Антикоагулянтной активностью обладают такие растительные полисахариды, как сульфаты пуллулана, галактана, галактоманнана, фукоиданы [48-51].

1.2.1 Сульфаты целлюлозы

Среди структурных модификаций целлюлозы все большее значение приобретает микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). МКЦ обладает структурой и свойствами, отличающими её от традиционных волокнистых или порошковых целлюлоз [6]. При получении МКЦ происходит разрушение аморфных областей природного полисахарида. Благодаря плотной упаковке кристаллические участки целлюлозного волокна менее доступны для деструктирующего агента [52], что делает перспективным её применение в

качестве исходного материала для получения сернокислых эфиров целлюлозы. Получающиеся эфиры в отличие от аналогичных эфиров из обычной целлюлозы имеют пониженную среднюю степень полимеризации, но большую однородность по СП [6, 53].

Сульфаты целлюлозы (СЦ) применяют в различных отраслях промышленности в качестве загустителей, сорбентов, ионообменных материалов и др [52]. Данные о физиологической активности таких эфиров целлюлозы [45, 46, 54, 55] расширяют области применения СЦ в биохимических исследованиях и медицине.

В работах [56-58] сульфатирование порошковых целлюлоз (ПЦ), полученных методом каталитической деструкции кислотами Льюиса, проводили хлорсульфоновой кислотой в абсолютном пиридине. Реакцию проводили при температурах 80-90 °С в течение 3 ч. Перед сульфатированием образец ПЦ предварительно суспендировали в пиридине при температуре 0 °С. Образовавшуюся натриевую соль сульфата целлюлозы осаждали этанолом, промывали водно-этанольной смесью и сушили в вакууме. Было установлено, что повышение температуры сульфатирования слабо влияет на дальнейшее увеличение степени замещения (СЗ^, но усиливает деструкцию полимера. Показано, что у сульфатированных ПЦ, полученных при каталитическом воздействии на целлюлозу А1С13 CЗS находится в диапазоне 0,06-0,47, а у сульфатированных ПЦ, полученных при каталитическом воздействии на целлюлозу Т1С14 - в диапазоне 1,21-1,76.

В работе [59] описаны методы получения и свойства СЦ высоких CЗS на основе хлопковой МКЦ. Высоких CЗS авторам удалось достичь, применив сульфатирующую систему С^О^-пиридин с образованием промежуточного комплекса SO3-пиpидин [60]. При температурах реакции 80-90 °С получили СЦ с высокой степенью замещения. Дальнейшее увеличение температуры реакции наряду с ростом CЗS приводило к усилению деструкции полимера. В первый период реакции целлюлоза медленно набухала, а затем сжималась, образуя аморфный окрашенный

19

продукт. Очищенная №+-соль сульфата МКЦ представляла собой порошок белого цвета.

В работе [58] рассмотрены методы синтеза, строение и антикоагулянтная активность натриевой соли сульфата МКЦ. Сульфатирование МКЦ было проведено комплексом С^О^И-диметилформамид при различных условиях и дало в результате продукты с различной CЗS. Значения C3s лежали в интервале между 0,6-1,7 и возрастали с увеличением концентрации сульфатирующего агента. Средняя молекулярная масса колебалась в пределах 12-27 кДа. Полученная натриевая соль сульфата МКЦ нуждалась в диализе и характеризовалась широкими распределениями молекулярных масс. В большинстве продуктов наблюдалась полидисперсность из-за гидролиза главной цепи целлюлозы в кислотной среде. Данные ИК, ЯМР-спектрометрии и элементного анализа показали, что сульфатирование произошло преимущественно при С6, частично при С2 и ничтожно мало при С3. Исследования антикоагулянтной активности показали перспективность разработки новых препаратов на основе натриевой соли сульфата МКЦ.

В научных журналах за последние 5 лет опубликованы статьи, в которых получение сульфатов целлюлозы осуществляют главным образом двумя методами: гомогенным сульфатированием в ионных жидкостях и квази-гомогенным ацетосульфатированием.

В работах [61, 62] подробно рассмотрено использование ионных жидкостей: 1-бутил-3-метилимидазолиум хлорида, 1-аллил-3-метилимидазолиум хлорида и 1-этил-3-метилимидазолиум ацетата в качестве реакционной среды для гомогенного сульфатирования и растворителя целлюлозы. Сульфатирование осуществляли С^О3Н или комплексами SO3 с ДМФА или пиридином в ионном растворе при 25 °С. В растворе 1-этил-3-метилимидазолиум ацетата из-за участия ацетат ионов в побочных реакциях, вместо ожидаемого образования сульфатов целлюлозы происходило ацетилирование.

Сульфатирование в ионных растворах 1-бутил-3-метилимидазолиум хлорида и 1-аллил-3-метилимидазолиум хлорида привело к образованию продуктов практически нерастворимых в воде из-за нерегулярного распределения сульфатных групп в целлюлозной цепи. Вязкость реакционных растворов была слишком высока и не обеспечивала хорошую смешиваемость и быстрое и равномерное распределение сульфатирующего агента в реакционной смеси. Для улучшения смешиваемости вязкой реакционной смеси ее разбавляли ДМФА. Продукты реакции, полученные при различных условиях в присутствии ДМФА, имели степени замещения в диапазоне 0,14-1,46, хорошо растворялись в воде и характеризовались преимущественным замещением в С6 положении. Реакция протекала сравнительно быстро, за 30 мин и дальнейшее увеличение продолжительности не приводило к увеличению СЗ^ К недостаткам данного метода следует отнести достаточно долгий, до 24 часов, процесс растворения целлюлозы в ионном растворе при высокой температуре (80 °С).

Этерификация целлюлозы может быть осуществлена также ацетосульфатированием (одновременным ацетилированием и сульфатированием целлюлозы) с последующим отщеплением ацетильных фрагментов [60, 63-66]. Так в работе [66] ацетосульфатирование проводили в течение 5 ч при 40-70 °С. В качестве ацетосульфатирующего агента применялась смесь хлорсульфоновой кислоты и уксусного ангидрида в среде безводного ДМФА. Последующее деацетилирование проводили с использованием 1 М этанольного раствора №ОН в течение, по меньшей мере, 15 часов. Сульфаты целлюлозы, полученные этим методом, растворялись в воде и имели CЗS 0,21-0,97. Значения СП колебались в пределах 107-232 и резко падали с увеличением температуры и концентрации сульфатирующего агента. Данные РЭМ и РФА показали, что после квази-гомогенного сульфатирования произошло изменение морфологии и полное разрушение кристаллических областей целлюлозы. Недостатками способа являются: двухстадийность процесса, длительность

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Казаченко, Александр Сергеевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Фенгел Д., Вегенер Г. Древесина. (Химия, ультраструктура, реакции). Пер. с англ. М., 1988. 512 с.

2. Adams M.F., Duglas C. Arabinogalactan. A review of literature // TAPPI. 1963. V. 46. P. 544-548.

3. Reis R.L. Natural-Based Polymers for Biomedical Applications/ Reis R.L., Neves N.M., Mano J.F., Gomes M.E., Marques A.P., Azevedo H.S. - Lisboa: Elsevier. - 2008. - 832 c.

4. Антонова, Г.Ф. Водорастворимые вещества лиственницы и возможности их использования/ Г.Ф. Антонова, H.A. Тюкавкина// Химия древесины. - 1983. - №2. - С. 89-96.

5. Азаров, В.И. Химия древесины и синтетических полимеров: Учебник для вузов/В.И. Азаров, A.B. Буров, A.B. Оболенская. - СПб.: СПбЛТА, 1999. - 628с.

6. Баттиста, O.A. Микрокристаллическая целлюлоза. // Целлюлоза и ее производные. Под ред. Н. Байклза, Л. Сегала. - М., 1974. - т.2. - С. 412423.

7. Кочетков, Н.К. Химия углеводов / Н.К. Кочетков, А.Ф. Бочков,

A.И. Усов. - М.: Химия, 1967. - 672 с.

8. Елецкая В.К., Антоновский С.Д., Мохныткина Г.Т., Кочешова

B.Н. Способ обработки бумажной массы для изготовления бумаги для печати // А. с. 633965 СССР. 1978. Бюл. № 43.

9. Барам A.A., Дробосюк В.М., Лошакова O.A., Тамм Л.А., Тришин Ю.Г., Чистоклетов В.Н. Способ изготовления бумаги // A.c. 1548302 СССР. 1990. Бюл. №9.

10. Scheller HV, Ulvskov P., Hemicelluloses. // Annu Rev Plant Biol. 2010. 61: 263-89.

11. Арифходжаев, А.О. Галактаны и галактансодержащие полисахариды высших растений / А.О. Арифходжаев // Химия природных соединений.- 2000.- №3.- С. 185-197.

12. Aspinall, G.O. Some recent developments in the chemistry of arabinogalactans/ G.O. Aspinall// Chimie et Biochimie de la Lignine, de la Cellulose et des Hemicelluloses. Actes du Symposium International de Grenoble. -1964. - P. 89-97.

13. Медведева, E.H. Арабиногалактан лиственницы - свойства и перспективы использования (обзор) / Е.Н. Медведева, В.А. Бабкин, Л.А. Остроухова // Химия растительного сырья.- 2003.- №1.- С. 27-27.

14. Бабкин, В.А. Безотходная комплексная переработка биомассы лиственниц сибирской и даурской/ В.А. Бабкин, Л.А. Остроухова, С.Г. Дьячкова, Ю.К. Святкин // Химия в интересах устойчивого развития. - 1997. - №5. С. 105-115.

15. Кузнецова, С.А. Новый интегрированный процесс комплексной переработки древесины лиственницы в ценные химические продукты/ С.А. Кузнецова, В.Г. Данилов, Б.Н. Кузнецов, О.В. Яценкова// Хвойные бореальной зоны. - 2003. - №1. - С.96-100.

16. Чемакина А.В., Цыганова Т.Б., Ильина О.А. О функциональных свойствах арабиногалактана // Хранение и переработка сельхозсырья. 1998. №1 C. 44-45.

17. Willfor S., Sjoholm, Holmbom B. Isolation and characterization of water-soluble arabinogalactans from the heartwood of Norway spruce and Scots pine // Proc. 10th Int. Symp. Wood Pulp. Chem., Yokohama, Japan. 1999. V. 2. P. 32-34.

18. Цветаева, И. П. Изменение состава арабиногалактана сибирской лиственницы в зависимости от режимов его выделения из древесины / И.П. Цветаева, Е.Д. Паскерова // Журнал прикл. химии. - 1962. - Т. 35. - Вып. 5. -С. 1128-1132.

19. Медведева, Е.Н. Влияние способа выделения и очистки

103

арабиногалактана из древесины лиственницы сибирской на его строение и свойства / Е.Н. Медведева, Т.Е. Федорова, А.С. Ванина, А.В. Рохин, Л.А. Еськова, В.А. Бабкин // Химия растительного сырья. - 2006. - №1. - С. 25-32.

20. Prescott J.H., Groman E.V., Gyongyi G. New molecular weight forms of arabinogalactan from Larix occidentalis // Carbohydrate Research. 1997. V. 301. P. 89-93.

21. Медведева, C.A. Гельпроникающая хроматография арабиногалактана / C.A. Медведева, Г.П. Александрова, А.П. Танцырев // Изв. вузов. Лесной журнал. - 2002. - №6. - С. 108-114.

22. Антонова Г.Ф. Исследование фракционного состава полисахарида арабиногалактана древесины лиственницы сибирской // Химия древесины. 1977. №4. С. 97-100.

23. Бабкин, В.А. Продукты глубокой химической переработки биомассы лиственницы. Технология получения и перспективы использования / В.А. Бабкин, Л.А. Остроумова, С.З. Иванова // Российский химический журнал. - 2004. - T.XLVIII, №3. - С. 62-69.

24. Антонова, Г.Ф. Структура арабиногалактана из древесины лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.) /Г.Ф. Антонова, А.И. Усов. //Биоорганическая химия. 1984. -№ 12. - С. 1664-1669.

25. Ponder G.R., Richards G.N. Arabinogalactan from Western larch. Part III. Alkaline degradation revisited, with novel conclusions on molecular structure // Carbohydrate Polymers. 1997. V. 34. №4. P. 251-261.

26. Ponder G.R. Arabinogalactan from Western larch. Part IV. Polymeric products of partial acid hydrolysis // Carbohydrate Polymers. 1998. V. 36. №1. P. 1-14.

27. Кузнецова, С. А. Получение арабиногалактана, дигидрокветцетина и микрокристаллической целлюлозы с использованием механохимической активации/ С. А. Кузнецова, Б. Н. Кузнецов, Н. Б. Александрова, В. Г. Данилов, А. М. Жижаев // Химия в интересах устойчивого развития. - 2005. - Т. 13. - С. 261-269.

28. Ермакова, М.Ф. Влияние арабиногалактана, выделенного из древесины лиственницы сибирской, на хлебопекарные достоинства муки мягкой пшеницы и качество хлеба / М.Ф. Ермакова, А.К. Чистякова, Л.В. Щукина, Т.А. Пщеничникова // Химия растительного сырья. - 2009. - №1. -С. 161-166.

29. Wagner H. Search for plant natural products with immunostimulatory activity (recent advances) // Pure and Appl. Chem. 1990. V. 62. №7. P. 12171222.

30. Luettig B., Steinmuller C., Gifford G.E., Wagner H., LohmannMatther M.L. Macrophage activation by the polysaccharide arabinogalactan isolated from plant cell cultures of Echinacea purpurea // J. National Cancer Institute. 1989. V. 89. №9. P. 669-675.

31. Da Silva B.P., Parente J.P. Chemical properties and biological activity of a polysaccharide from Melocactus depressus // Planta Medica. 2002. V. 68. №1. P. 74-76.

32. Шлимак B.M., Антонова Г.Ф., Гусенова Ф.М., Штыкова Э.В. и др. Способ получения вещества, коррегирующего реологические и микрореологические свойства крови // А.с. № 1 131 504 СССР, 1984. Бюл. № 48.

33. Belicova A., Ebringer L., Krajcovic J., Hromadkova Z., Ebringerova A. Antimutagenic effect of heteroxilans, arabinogalactans, pectins and mannans in the euglena assay // World Journal of Microbiology and Biotechnology. 2001. V. 17. №3. P. 293-299.

34. Groman E.V., Menz E.T., Enriquez P.M., Jung C., Lewis J.M., Josephson L. Delivery of therapeutic agents to receptors using polysaccharides // PCT Int. Appl. WO 95 34, 325. 1995. / CA 1996. V. 124. 185564g.

35. Groman E.V. Arabinogalactan for hepatic drug delivery/ E.V. Groman, P.M. Enriquez, C. Jung, L. Josephson // Bioconjugate Chemistry - 1994. -№5. - P. 547-556.

36. Groman E.V., Menz E.T., Enriquez P.M., Jung C. Delivery of therapeutic agents to receptors using polysaccharides // Pat. 5 544 386 US. 1996. / CA 1996. V. 125. P. 284 915z.

37. Медведева C.A., Александрова Г.П., Грищенко Л.А., Тюкавкина Н.А. Синтез железо (II, III) содержащих производных арабиногалактана // Журнал общей химии. 2002. Т. 72. Вып. 9. С. 1569-1573.

38. Merce A.L.R., Landaluze J.S., Mangrich A.S., Szpoganicz B., Sierakowski M.R. Complexes of arabinogalactan of Pereskia aculeata and Co2+, Cu2+, Mn2+ and Ni2+ // Bioresour. Technol., Volume Date 2001. V. 76. №1. P. 29-37. / CA 2000. V. 133, 301839.

39. Mucalo M.R., Bullen C.R., Manley-Harris M., McIntire T.M. Arabinogalactan from the Western larch tree: a new, purified and highly water-soluble polysaccharide-based protecting agent for maintaining precious metal nanoparticles in colloidal suspensions // Journal of Materials Sciences. 2002. V. 37. №3. P. 493-504.

40. Медведева, C.A. Арабиногалактан лиственницы - перспективная полимерная матрица для биогенных металлов / С.А. Медведева, Г.П. Александрова, В.И. Дубровина // Butlerov Commun.- 2002.- № 7.- С. 45-49.

41. Ehrenfreund-Kleinman, T. Synthesis and characterization of novel water soluble amphotericin B - arabinogalactan conjugates/ Ehrenfreund-Kleinman T., Azzam T., Falk R., Golenser J., Domb A.J. // Biomaterials. - 2002. -V. 23, №5. - P. 1327-1335.

42. Goun, E.A. Anti cancer and anti thrombin activity of Russian plants/ E.A. Goun, V.M. Petrichenko, S.U. Solodnikov, T.V. Suhinina// Journal of Ethnopharmacol. - 2002. - Vol. 81. - P. 337-342.

43. Siddhanta, A.K. Sulfated polysaccharides of Codium dwarkense Boergs from the west coast of India: chemical composition and blood anticoagulant activity/ A.K. Siddhanta, M. Shanmugam, K.H. Mody, A.M. Goswami, B.K. Ramavat// International Journal of Biological Macromolecules. -1999. - V. 26, №2. - P. 151-154.

44. Дрозд, Н.Н. Антикоагулянтная активность экстрактов коры кедра, цианинов коры ели, березы и целлюлозы, выделенной из древесины осины, пихты и соломы пшеницы/ Н.Н. Дрозд, С.А. Кузнецова, Н.Т. Мифтахова, В.А. Макаров, Н.Ю. Васильева// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.73, №6. - С. 5-9.

45. Astrup, T. Polysaccharide Sulfuric Acids as Anticoagulants / Tage Astrup, Ib Galsmar, Mogens Volkert // Acta Physiol. Scand. - 1944. - Vol. 8, № 23. - P. 215-226.

46. Morrow, P. Gastrointestinal nonabsorption of sodium cellulose sulfate labeled with sulfur / Paul E. Morrow, Harold C. Hodge, W. F. Neuman, Elliott A. Maynard, Harvey J. Blanchet, Jr., David W. Fassett, R. E. Birk, Spencer Manrodt // J. Pharmacol. Experiment. Therap. - 1952. - Vol. 105, № 3. - P. 273-281.

47. Groth, T. Anticoagulant potential of regioselective derivatized cellulose / T. Groth, W. Wagenknecht // Biomaterials. - 2001. - Vol. 22, № 20. -P. 2719-2729.

48. Розкин, М.Я. Сравнительное исследование антикоагулянтной активности сульфатированных полисахаридов бурых морских водорослей / М.Я. Розкин, М.Н. Левина, B.C. Ефимо, А.И. Усов. // Фармакол. и токсикол.-1988.- № 4.- С. 63-68.

49. Местечкина, Н. М. Антикоагулянтная активность низкомолекулярных сульфатированных производных галактоманнана семян Cyamopsis tetragonoloba / Н.М. Местечкина, В.Д. Щербухин, Г.Е. Банникова, В.П. Варламов// Прикладная биохимия и микробиология. - 2008. - Т.44, №1. - С.111-116.

50. Патент №2532915 РФ. Способ получения сульфатированных производных арабиногалактана, обладающих антикоагулянтной и гиполипидемической активностью/ Я.А. Костыро, В.К. Станкевич, Б.А. Трофимов. - 2013136817/04; Заявлено 06.08.2013; Опубликовано 20.11.2014, Бюл. №2. - С. 4-7.

51. Yang, J. The structure-anticoagulant activity relationships of sulfated lacquer polysaccharide: Effect of carboxyl group and position of sulfation / Jianhong Yang, Yumin Du, Ronghua Huang, Yunyang Wan, Yan Wen // Int. J. Biol. Macromol. - 2005 (July). - Vol. 36, № 1-2. - P. 9-15.

52. Ardizzone, S. Microcrystalline cellulose powders: structure, surface features and water sorption capability / S. Ardizzone, S. Dioguardi, T. Mussini // Cellulose. - 1999. - Vol. 6. - P. 57-69.

53. Петропавловский, Г.А. Гидрофильные частично замещенные эфиры целлюлозы и их модификация путем химического сшивания / Г.А. Петропавловский. - Л.: Наука, 1988. - 298 с.

54. Astrup, T. Polysaccharide Polysulphuric Acids as Antihyaluronidases / Tage Astrup, Norma Alkjaersig // Nature. - 1950. - Vol. 166, № 4222. - P. 568569.

55. Mutsaars, W. Antagonistic effect of streptomycin on the reaction between alexin and cellulose sulfuric esters / W. Mutsaars, L. Lison // Compt. rend. soc. biol. - 1948. - Vol. 142. - P. 1441-1442.

56. Торлопов M.A., Фролова C.B. Получение порошковых материалов деструкцией целлюлозы кислотами Льюиса и их модификация II. Сульфатирование порошковых материалов, полученных деструкцией целлюлозы кислотами Льюиса // Химия растительного сырья. 2007. (3), С. 63-67.

57. Торлопов М.А., Фролова С.В., Демин В.А. Сульфатирование порошковой целлюлозы, полученной методом каталитической деструкции тетрахлоридом титана // Химия в интересах устойчивого развития. 2007. Т. 15(4), С. 491-496.

58. Торлопов М.А., Демин В.А. Сульфатированные и карбоксиметилированные производные микрокристаллической целлюлозы // Химия растительного сырья. 2007. (3), С. 55-61.

59. Левданский В.А., Левданский А.В., Кузнецов Б.Н. Сульфатирование микрокристаллической целлюлозы хлорсульфоновой кислотой в диоксане // Химия растительного сырья. 2012. (1), С. 39-44.

60. Торлопов М.А. Сульфатирование микрокристаллической целлюлозы с использованием ультразвуковой активации в среде N,N-диметилформамида // Химия в интересах устойчивого развития. 2011. Т. 19(5), С. 555-559.

61. Mahner C., Lechner M.D., Nordmeier E. Synthesis and characterization of dextran and pullulan sulphate // Carbohydr. Res. 2001. Vol. 331(2), P. 203-208.

62. Gericke M., Liebert T., Heinze T. Interaction of ionic liquids with polysaccharides, 8 - synthesis of cellulose sulfates suitable for polyelectrolyte complex formation // Macromol. Biosci. 2009. Vol. 9(4), P. 343-353.

63. Zhang K., Brendler E., Fischer S. FT Raman investigation of sodium cellulose sulfate // Cellulose. 2010. Vol. 17(2), P. 427-435.

64. Peschel D., Zhang K., Aggarwal N., Brendler E., Fischer S., Groth T. Synthesis of novel celluloses derivatives and investigation of their mitogenic activity in the presence and absence of FGF2 // Acta Biomaterialia. 2010. Vol. 6(6), P. 2116-2125.

65. Zhang K., Brendler E., Geissler A., Fischer S. Synthesis and spectroscopic analysis of cellulose sulfates with regulable total degrees of substitution and sulfation patterns via 13C NMR and FT Raman spectroscopy // Polymer. 2011. Vol. 52(1), P. 26-32.

66. Zhang K., Peschel D., Baucker E., Groth T., Fischer S. Synthesis and characterisation of cellulose sulfates regarding the degrees of substitution, degrees of polymerisation and morphology // Carbohydr. Polym. 2011. Vol. 83(4), P. 1659-1664.

67. Патент 2404994 РФ. Левданский B.A., Кузнецова С.А., Левданский А.В., Кузнецов Б.Н. Способ сульфатирования микрокристаллической целлюлозы. Опубл. 27.11.2010.

109

68. Патент 2426746 РФ. Васильева Н.Ю., Кузнецова С.А., Кузнецов Б.Н., Скворцова Г.П., Данилов В.Г. Способ получения сульфатированной целлюлозы. Опубл. 20.08.2011..

69. Патент 2558885 РФ. Левданский В.А., Левданский A.B., Кузнецов Б.Н. Способ сульфатирования микрокристаллической целлюлозы. Опубл. 10.08.2015.

70. Калинина Т.Б., Дрозд H.H., Кузнецова С.А., Макаров В.А., Левданский A.B. Влияние структурных параметров сульфата целлюлозы, выделенной из соломы Triticum aestivum L., на антикоагулянтную активность // Гематология и трансфузиология. 2011. Т. 56(6), С.33-38.

71. Савчик Е.Ю., Дрозд H.H., Кузнецова С.А., Макаров В.А., Левданский A.B. Влияние антикоагулянтной активности сульфатов целлюлозы, выделенной из древесины Populus Tremula, на подвижность в электрическом поле преципитатов с сульфатом протамина // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2012. (12), С. 4654

72. Дрозд H.H., Кузнецова С.А., Савчик Е.Ю., Мифтахова Н.Т., Васильева Н.Ю. Влияние сульфата микрокристаллической целлюлозы, выделенной из древесины пихты сибирской (Abies sibirica Ledeb), на свертывание плазмы кроликов при подкожном введении // Хим.-фарм. журн. 2015. Т. 49(3), С. 24-27

73. Wagenknecht W., Nehls I., Kotz J., Philipp B., Ludwig J. Untersuchungen zur Sulfatierung teilsubstituierter Celluloseacetate unter homogenen reaktionsbedingungen = Investigation of the sulfatation of partly substituted cellulose acetate under homogeneous conditions // Cell. Chem. Technol. 1991. Vol. 25(5-6), P. 343-354.

74. Wagenknecht W., Nehls I., Philipp B. Studies on the regioselectivity of cellulose sulfation in an N2O4-N,N-dimethylformamide-cellulose system // Carbohydr. Res. 1993. Vol. 240, P. 245-252.

75. Huang X., Zhang W.-D. Preparation of cellulose sulphate and evaluation of its properties // Journal of Fiber Bioengineering and Informatics. 2010. Vol. 3(1), P. 32-39.

76. Al-Horani R.A., Desai U.R. Chemical sulfation of small molecules -advances and challenges // Tetrahedron. 2010. Vol. 66(16), P. 2907-2918.

77. Беляев Е.Ю. Новые медицинские материалы на основе модифицированных полисахаридов. Хим.-фарм. ж. 2000. Т. 34(11), С. 36-40.

78. Sabyasachi Maiti, Somdipta Ranjit, Biswanath Sa. Polysaccharide-Based Graft Copolymers in Controlled Drug Delivery. International Journal of PharmTech Research. 2010, April-June. Vol.2 (2), P. 1350-1358.

79. McClure, M.O., Moore, J.P., Blanc, D.F., Scotting, P. et al., Investigations into the mechanism by which sulfated polysaccharides inhibit HIV infection in vitro. AIDS Res. Hum. Retroviruses 1992, 8, 19-26.

80. Kamitakahara H., Mikawa Y., Hori M., Tsujihata S., Minato K., Nakatsubo F. Syntheses, characterization, and biological activities of sulfated polysaccharides // 10th Int. Symp. on Wood Pulp Chem. Yokohama, Japan. 1999. Vol.2. P. 238-241.

81. Wang, Z. M. Preparation and anticoagulation activity of sodium cellulose sulfate / Z. M. Wang, L. Lin, B. S. Zheng, N. Normakhatov, S. Y. Guo // Int. J. Biol. Macromol. - 2009. - №11. - P. 201-207.

82. Патент 670346 (Великобритания). Improvements in and relating to the Production of Cellulose Compounds / Frank Ward // Опубл. 01.03.1952.

83. Патент 2755275 (США). Process for sulfating chitin / Ira B. Cushing, Edward J. Kratovil // Опубл. 17.07.1956.

84. Wood, J. Synthetic Polysaccharides. III. Polyglucose Sulfates / John W. Wood, Peter T. Mora // J. Amer. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80, № 14. - P. 3700-3702.

85. Terayame, H. Enzymic activity of catalase-high molecular electrolyte complexes. II. The activity of catalase-cellulose sulfate complex / Hiroshi Terayama, Tsutomu Yamaha, Keiichi Kusama // J. Chem. Soc. Japan, Pure Chem.

111

Sect. - 1950. - Vol. 71. - P. 219-221.

86. Terayame, H. Enzymic activity of catalase-high-molecular weight electrolyte complex. I / Hiroshi Terayama // J. Chem. Soc. Japan, Pure Chem. Sect. - 1949. - Vol. 70. - P. 320-322.

87. Mutsaars, W. Alexin. III. Action of polysaccharide sulfate esters. Antagonistic effect of basic dyes / W. Mutsaars, L. Lison // Ann. inst. Pasteur. -1948. - Vol. 74. - P. 40-48.

88. Патент 2319707 РФ, МПК C07 H 3/02, С08 В 37/00. Способ получения сульфатированных производных арабиногалактана, обладающих антикоагулянтной и гиполипидемической активностью / Я.А. Костыро, Т.В. Ганенко, С.А. Медведева, Б.Г. Сухов, Б.А. Трофимов; Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН. - № 2007100464/04; заявлено 09.01.2007; Опубл. 20.03.2008, Бюл. № 8.- 9 с.

89. Костыро Я.А., Медведева С.А., Сухов Б.Г. Синтез сульфатированных производных арабиногалактана // Техника машиностроения. 2004. № 3. С. 10-12.

90. Васильева Н.Ю., Левданский A.B., Казаченко A.C., Дьякович Л., Пинель К., Кузнецов Б.Н. Сульфатирование механоактивированного арабиногалактана комплексом серный ангидрид - пиридин в среде пиридина // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2013. - Т6. -№2. - С. 158 - 169.

91. Васильева Н.Ю., Левданский A.B., Кузнецов Б.Н., Скворцова Г.П., Казаченко A.C., Дьякович Л., Пинель К. Сульфатирование арабиногалактана сульфаминовой кислотой в диоксане // Журнал «Химия растительного сырья». - 2014. - №1. - С.87 - 95.

92. Патент 2466143 РФ. Способ получения сульфатированных производных арабиногалактана. // Васильева Н.Ю., Кузнецов Б. Н., Скворцова Г.П., Кузнецова С. А.: БИ. - 2012. - № 31. - С. 9.

93. Васильева Н.Ю., Левданский A.B., Карачаров A.A., Мазурова Е.В., Бондаренко Г.Н., Левданский В.А., Казаченко A.C., Кузнецов Б.Н.

Изучение строения продуктов сульфатирования арабиногалактана из древесины лиственницы хлорсульфоновой кислотой в пиридине // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2014. - Т7. - №4. - С.546 -554.

94. Vasil'eva N. Yu., Levdansky A. V., Kuznetsov B. N., Skvortsova G. P., Kazachenko A. S., Djakovitch L., and Pinel C. Sulfation of Arabinogalactan by Sulfamic Acid in Dioxane // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2015. - V. 41. - No. 7. - P. 725-731

95. Волков B.A., Сучков B.B. Сульфатированные неионогенные поверхностно-активные вещества. // М.: НИИТЭХим. - 1976, 65с.

96. ГОСТ 20298-74. Смолы ионообменные. Катиониты. Технические условия. - Взамен ГОСТ 5.1428-72; Введ. 01.01.76. - М.: Издательство стандартов, 2005. - 13с.

97. Абрамзон, А. А. Поверхностно-активные вещества. Синтез, анализ, свойства, применение: учебное пособие для вузов / А. А. Абрамзон, Л. П. Зайченко, С. И. Файнгольд; под ред. А. А. Абрамзона. — Л.: Химия, 1988.— 200 с.

98. Csapo J. Separation and determination of the amino acids by ion exchange column chromatography applying postcolumn derivatization/ Csapo J., Albert Cs., Loki K., Csapo-Kiss Zs// Acta Univ. Sapientiae, Alimentaria. - 2008. -Vol.1. - P. 5-29.

99. Zagorodni A.A. Ion Exchange Materials: Properties and Applications. Elsevier, Amsterdam. 2006. 456 p.

100. Красникова И.М., Четверикова Т.Д., Куклина Л.Б. Медведева С.А. и др. Патогенетическое лечение железодефицитной анемии, обусловленной увеличением экскреции железа // Сибирский медицинский журнал. 2001. №1. C. 41-46.

101. Paul L. DeAngelis and Charles G. Glabe. Role of Basic Amino Acids in the Interaction of Bindin with Sulfated Fucanst. Biochemistry. 1988. Vol. 27, P. 8189- 8194.

102. Rabenstein D.L. Heparin and heparin sulfate: structure and function. Nat.Prod. Rep. 2002. Vol. 19, P. 312-331.

103. Fromm J. R., Hileman R. E., Caldwell E. E. O., Weilerand J. M., Linhardt R. J.. Archives of biochemistry and biophisics. Differences in the Interaction of Heparin with Arginine and Lysine and the Importance of these Basic Amino Acids in the Binding of Heparin to Acidic Fibroblast Growth Factor1. 1995. Vol. 323, No. 2, November 10, P. 279-287.

104. Патент 2448717 РФ. Николаева Л. С., Ершов А.С., Исаев В.А., Ляпина Л. А., Семёнов А.Н., Оберган Т.Ю. Способ получения антикоагулянтно-фибринолитического средства на основе гепарина. Опубл. 27.04.2012.

105. Платэ, Н.А. Физиологически активные полимеры/ Н.А. Платэ, А.Е. Васильев. - М.: Химия, 1986. - 296 с.

106. Виноградов В.М., Каткова Е.Б., Мухин Е.А. Фармакология с рецептурой: учебник для медицинских и фармацевтических училищ и колледжей/ под ред. В.М. Виноградова. - 5-е изд., испр. - СПб.: СпецЛит, 2009. - 864 е.: ил.

107. Люльман X. Наглядная фармакология/ X. Люльман, К. Мор, Л. Хайн; Пер. с нем. - М.: Мир, 2012. - 383 с.

108. Аронов, Д.М. Гиполипидемический эффект низкомолекулярного гепарина сулодексида у больных ИБС /Д.М. Аронов, М.Г. Бубнова, Н.В. Петрова, В.П. Зыкова, А.С. Одинцова, A.M. Олферьев. //Клин, фармакол. тер. - 1995. - № 3. - С. 24-26.

109. Базисная и клиническая фармакология: в 2 т., пер. с англ. /Под ред. Бертрама Г. Катцунга, MD, PhD. M., С-Пб.: Бином - Невский Диалект, 1998. -Т.1.-612 е., ил.; Т.2. - 670 е., ил.

110. Бокарев, И.Н. Опыт применения низкомолекулярных гепаринов при лечении тромбоза глубоких вен/ Бокарев И.Н., Попова Л.В. // Журнал «Трудный пациент». - № 10 - 2008.

111. Першин Г.Н., Учебник фармакологии/ Першин Г.Н., Гвоздева Е.И.// Москва: Медгиз, 1961. - С.405

112. Riesenfeld J. The antithrombin-binding sequence of heparin. Location of essential N-sulfate groups/ Riesenfeld J., Thunberg L., Hook M., Lindahl U // J. Biol. Chem. - 1981. - P. 2389 - 2394.

113. Bogash, R. Sodium cellulose sulfate. A new medium for barium sulfate / Robert Bogash, Paul A. Shaw // Delaware State Med. J. - 1952. - Vol. 24. - P. 100-102.

114. Авцын, А.П. Микроэлементы человека/ А.П. Авцын, А.А. Жаворонков. - М.: Медицина, 1991. - 496 с.

115. Александрова Г. П. Особенности формирования нанобиокомпозитов серебра и золота с антимикробной активностью / Г. П. Александрова // Нанотехника : инженер. журн. - М., 2010. - № 3. - С. 34-42.

116. Cardiolog.org [Электронный ресурс]: Аргатробан. - 2016. - Режим доступа: http://cardiolog.org

117. Сибикина О.В., Иозеп А.А., Москвин А.В. Комплексы полисахаридов с катионами металлов: применение и строение (обзор) // Химико-фармацевтический журнал - 2009. Т. 43, № 6. С.35-39.

118. Францева Ю.В., Феофанова М.А., Семенов А.Н. Хелатные комплексы гепарина с биометаллами// Вестник ТвГУ. Серия «Биология и экология» - 2009. - Вып. 14. - C. 81-90.

119. Антонова, Г.Ф. Исследование процесса экстракции арабиногалактана и флавоноидов из древесины Larix sibirica водой и ее смесями с органическими растворителями / Г.Ф. Антонова, Р.З. Пен, Н.А. Тюкавкина // Химия древесины. - 1970.- №6.- С. 147-155.

120. Патент 2040268 РФ, МКИ3 A61 K 35/78, C08 B 37/00. Способ получения арабиногалоактана / Н.А. Тюкавкина, Ю.А. Колесник, В.В. Наумов, И. А. Руленко.- 2040268; Заявлено 14.03.1994; Опубл. 25.07.1995, Бюл. №21.- 3 с.

121. Кузнецова, С.А. Ударно-акустическая активация процессов выделения арабиногалактана из древесины лиственницы и бетулина из коры березы / С.А. Кузнецова, А.Г. Михайлов, Г.П. Скворцова, Н.Б. Александрова, А.Б. Лебедева // Вестник Красноярского государственного университета. Естественные науки. - 2005. - № 2. - С. 121-124.

122. Karacsonyi, S. Chemical and 13C studies of arabinogalactan from Larix sibirica L. / S. Karacsonyi, V. Kovacik, J. Alfoldi, M. Kubackova // Carbohydrate Research.- 1984.- V. 134.- P. 265-274.

123. Clarcke A.E., Anderson R.L., Stone B.A. Form and function of arabinogalactans and arabinogalactan-proteins // Phytochemistry. 1979. V. 18. P. 521-540.

124. Патент №2462254 РФ. Нанокомпозит серебра на основе сульфатированного арабиногалактана, обладающий антимикробной и антитромботической активностью, и способ его получения / Т.В. Ганенко, Я.А. Костыро, Б.Г. Сухов, Б.А. Трофимов. - 2010137712/15; Заявлено 09.09.2010; Опубл. 27.09.2012. - БИ. - С. 4.

125. Михалкин А.П. Получение, свойства и применение N-ацил-а-аминокислот//Успехи химии - 1995. - №3. - С.276-290.

126. Якубе, Х.Д. Аминокислоты, пептиды, белки/ Якубе Х.Д., Ешкайт X. - Москва: Мир, 1985. - С. 29-32.

127. David L Jones, Andrew G Owen, John F Farrar. Simple method to enable the high resolution determination of total free amino acids in soil solutions and soil extracts. Soil Biology and Biochemistry. 2002. Vol., 34. P. 1893-1902.

128. Усов, А.И. Проблемы и достижения в структурном анализе сульфатированных полисахаридов красных водорослей /А.И. Усов. //Химия растительного сырья. - 2001. - № 2. - С. 7-20.

129. Лебедев Н.Н. Химия и технология основного органического и нефтехимического синтеза. М., Химия, -1988. 592 с.

130. Патент 2521649 РФ. Способ получения сульфатированных производных арабиногалактана / Васильева Н. Ю., Скворцова Г.П.,

116

Левданский А. В., Кузнецов Б.Н., Королькова И.В , Казаченко А. С. // Заявлено 04.03.2013; Опубл. 10.07.2014.

131. Patent US 5478576. Arabinogalactan derivatives and uses thereof / С. Jung, P. Enriques, S. Palmacci, L. Josephson, J.M. Lewis // Publ Dec 26.12.1995

132. Abragam, B. Bleaney, Electron Paramagnetic Resonance of Transition Ions, Clarendon Press, Oxford, 1970, 700 p.

133. C.A. Альтшулер, Б.М. Козырев, Электронный парамагнитный резонанс соединений элементов промежуточных групп, Изд. 2-е, перераб. М: Наука, 1972, 670 с.

134. Карасева А.Н., Миронов В.Ф., Цепаева О.В., Выштакалюк А.Б., Минзанова С.Т., Карлин В.В., Миндубаев А.З. Полиметаллокомплексы пектиновых полисахаридов и их биологическая активность // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения - 2004. №. 1 .С. 3335.

135. Красильникова C.B., Грунин Ю.Б., Смирнова Л.Г., Вишневская Г.П., Хонг Я.Ш., Ли Ч.Х., Волков В.И. Особенности азаимодействия ионов Cu2+ и Mn2+ c ионообменной целлюлозой по данным электронного парамагнитного резонанса. // Структура и динамика молекулярных систем. 2007. В. 1. С.454-457.

136. Васильев A.B., Гриненко Е.В. Инфракрасная спектроскопия органических и природных соединений// Васильев A.B., Гриненко Е.В., Щукин А.О., Федулина Т.Г. Уч. пособие. — СПб.: СПбГЛТА, 2007. — 54 с.

137. Беллами Л. Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул. -М.: Мир. - 1971. - 318 с.

138. Э.Преч, Ф.Бюльманн, К.Аффольтер, Определение строения органических соединений, изд. "Мир", "БИНОМ лабораториязнаний", М. -2006. - 193 с.

139. Джилберт, Э. Е. Сульфирование органических соединений / Э.Е. Джилберт. - М.: Химия, 1969. - 414 с.

140. Wang, Z.M. Wang. Homogeneous sulfation of bagasse cellulose in an ionic liquid and anticoagulation activity / Zhao Mei Wang, Lin Li, Kai-Jun Xiao, Jian-Yong Wu // Bioresource Technology. - 2009. - Vol. 100, № 4. - P. 16871690.

141. Yamamoto, I. Synthesis, structure and antiviral activity of sulfates of cellulose and its branched derivatives / I. Yamamoto, K. Takayama, K. Honma, T. Gonda, K. Matsuzaki, K. Hatanaka, T. Uryu, O. Yoshida, H. Nakashima, N. Yamamoto, Y. Kaneko, T. Mimura // Carbohydr. Polym. - 1991. - Vol. 14, № 1. -P. 53-63.

142. Huang X., Zhang W.-D. Preparation of cellulose sulphate and evaluation of its properties // Journal of Fiber Bioengineering and Informatics. 2010. Vol. 3(1), P. 32-39.