Синтез и фармакологические свойства новых карбонильных производных хиназолин-4(3н)-она тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат наук Глухова, Елена Григорьевна

• Глухова, Елена Григорьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Глухова, Елена Григорьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Фармакологические свойства природных производных

хиназолина

1.2 Синтез и фармакологические свойства синтетических

производных хиназолина

1.3 Выводы по обзору литературы

ГЛАВА 2 СИНТЕЗ НОВЫХ КАРБОНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНАЗОЛИН-4(3Я)-ОНА

2.1 Алкилирование хиназолин-4(3Я)-она и его производных галогенметилкетонами

2.2 Алкилирование хиназолин-4(3Я)-она и его производных эфирами а-галогенкарбоновых кислот

2.3 Взаимодействие карбонильных производных хиназолин-4(3Я)-она

с нуклеофильными соединениями

2.4 Выводы по главе 2

ГЛАВА 3 ИЗУЧЕНИЕ СТРУКТУРЫ КАРБОНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНАЗОЛИН-4(3Я)-ОНА МЕТОДОМ ЯМР-СПЕКТРОСКОПИИ

3.1 Спектральные характеристики карбонильных производных

хиназолин-4(3Я)-она

3.2 Выводы по главе 3

ГЛАВА 4 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КАРБОНИЛЬНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИН-4(3Я)-ОНА

4.1 Методы исследования

4.2 Экспериментальное исследование психотропной активности карбонильных производных хиназолин-4(3Я)-она

4.3 Экспериментальное исследование иммунотропной активности карбонильных производных хиназолин-4(3Я)-она

4.4 Исследование влияния карбонильных производных хиназолин-4(3Я)-она на активность Ка+/И+-обменника

4.5 Выводы по главе 4

ГЛАВА 5 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и фармакологические свойства новых карбонильных производных хиназолин-4(3н)-она»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Органические соединения гетероциклической природы составляют в настоящее время подавляющее большинство всех применяемых в клинике лекарственных веществ. Наиболее широко используются препараты, содержащие в своем составе азотсодержащие пяти- и шестичленные гетероциклические системы. К таким системам относятся хиназолины, имеющие конденсированные пиримидиновые и бензольные ядра и обладающие уникальными химическими и фармакологическими свойствами. Известно значительное количество как природных, так и синтетических производных хиназолина, обладающих высокой биологической активностью. Среди природных соединений, содержащих хиназолиновое гетероциклическое ядро, наиболее известным является пеганин (вазицин) - алкалоид, содержится в семенах гармалы (могильника). Его гидрохлорид применяется в качестве антихолинэстеразного средства при миопатии и миостении [1]. Ценным хиназолиновым алкалоидом является также фебрифугин, противомалярийное действие которого в 100 раз сильнее, чем у хинина [2]. Применяемые в клинической практике синтетические производные хиназолина обладают высокой психотропной (метаквалон) [3], диуретической (хинетазон) [4], сердечно сосудистой (празозин) [5] и противовирусной (хиназолиновые аналоги эфавиренца) [6] активностью. Однако результаты длительного клинического применения этих лекарственных средств свидетельствуют о наличии у них ряда побочных эффектов. Препараты могут вызывать аллергические реакции быстрого и замедленного типа, синдром отмены, передозировку, потенцирование. При этом задача создания эффективных лекарственных средств различных классов, например, антидепрессантов или анксиолитиков, обладающих сбалансированным спектром

психофармакологического действия, до сих пор остается нерешенной [7]. Таким образом, существует много предпосылок для разработки новых, более

безопасных и эффективных оригинальных препаратов на основе перспективной хиназолиновой гетероциклической системы.

Степень разработанности темы. Последние достижения фармацевтической и медицинской химии в области разработки высокоэффективных психотропных препаратов на основе азотсодержащих гетероциклических соединений, связанные с успешным завершением доклинических и клинических испытаний целого ряда оригинальных российских инновационных лекарственных средств, свидетельствуют о том, что развитие пиримидинового и, в частности, хиназолинового направления может способствовать эффективному контролю и лечению широкораспространенных нервно-психических заболеваний. Многие хиназолиновые соединения высоко активны в отношении ВИЧ-1 и других вирусов, проявляют выраженные противоопухолевые и иммунотропные свойства. Однако химическая структура этих соединений не оптимизирована, не решены проблемы, связанные с необходимостью преодоления лекарственной резистентности, возникающей при длительном использовании препаратов, некоторые из них имеют неудовлетворительные фармакокинетические характеристики и вызывают ряд побочных эффектов. В связи с этим направленный поиск новых высокоэффективных психотропных, антивирусных, противоопухолевых и иммунотропных препаратов остается актуальной проблемой фармации.

Целью работы является синтез новых потенциальных лекарственных веществ на основе карбонильных производных хиназолин-4(3Я)-она.

Достижение указанной цели потребовало решения следующих задач:

1. Разработать эффективные методы ^алкилирования хиназолин-4(3Я)-она и его производных алифатическими и ароматическими галогенметилкетонами.

2. Изучить особенности алкилирования солей и триметилсилилпроизводных хиназолин-4(3Я)-она эфирами а-галогенкарбоновых кислот.

3. Исследовать возможность дальнейшей функционализации полученных кетонов и сложных эфиров хиназолинового ряда на основе реакций нуклеофильного типа, протекающих по экзоциклической карбонильной группе.

4. Систематически исследовать физико-химические и спектральные свойства синтезированных соединений.

5. Определить основные качественные соотношения структура -фармакологическая активность в ряду новых карбонильных производных хиназолин-4(3Я)-она.

6. Выявить соединения-лидеры для дальнейшей структурной модификации с целью создания на их основе перспективных лекарственных, оценить их токсичность и метаболизм методами ш яШсо.

Научная новизна. Впервые показана возможность региоселективного К3-алкилирования 4-(триметилсилилокси)хиназолина эфирами а-хлоркарбоновых кислот без растворителя при температуре 180-190 оС.

Обнаружено, что алкилирование 4-(триметилсилилокси)хиназолина эфирами бромуксусной кислоты легко протекает в положение N при кипячении эквимолярной смеси реагентов в безводном 1,2-дихлорэтане.

Показано, что полученные кетоны и сложные эфиры хиназолинового ряда могут, в зависимости от условий, взаимодействовать с гидразином и гуанидином с образованием симметричных и несимметричных продуктов аминирования.

Выявлены основные особенности соотношения структура -фармакологическая активность в ряду новых ^-замещенных производных хиназолин-4(3Я)-она, связывающие природу заместителей в положениях 2, 3 и 6 хиназолиновой системы со способностью веществ оказывать влияние на поведение животных и их иммунный статус.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость. Осуществлен синтез 28 новых производных хиназолин-4(3Я)-она,

обладающих выраженной психотропной и иммунотропной активностью in vivo. Выявлены основные закономерности, связывающие химическое строение боковой цепи и природу заместителей в хиназолиновом ядре со способностью веществ восстанавливать клеточную инфильтрацию в органах иммунной системы, «заблокированных» циклофосфаном, и нормализовывать показатели массы и клеточности тимуса и селезенки. Выявлены соединения-лидеры и определены направления их дальнейшей химической модификации с целью создания высокоэффективных психотропных и иммунотропных лекарственных веществ.

Практическая значимость. Разработаны усовершенствованные препаративные методики региоселективного ^-алкилирования хиназолин-4(3Н)-она и его производных галогенметилкетонами и эфирами а-галогенкарбоновых кислот. Получен ряд производных гидразина и гуанидина, содержащих хиназолиновые фрагменты, представляющих интерес в качестве потенциальных фармакологически активных веществ.

На основании результатов составлено информационное письмо «Синтез и фармакологические свойства новых карбонильных производных хиназолин-4(3Н)-она», материалы которого использованы в учебном и научно-исследовательском процессах на кафедре химии и общей химической технологии Волжского политехнического института (филиала ФБОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Методология и методы исследования. На основании анализа литературных данных о строении и фармакологических свойствах соединений хиназолиновой природы была разработана общая концепция синтеза базовых соединений ряда хиназолин-4(3Н)-она и их дальнейшей направленной химической модификации с целью усиления психотропного и иммунотропного действия. Для первичной оценки токсических свойств и возможных побочных фармакологических эффектов соединений-лидеров были использованы с

современные компьютерные технологии. При осуществлении синтеза новых соединений были использованы эффективные методы очистки и разделения сложных смесей, основанные на аналитической и препаративной хроматографии. Для доказательства строения полученных веществ применяли актуальные спектральные методы - ЯМР спектроскопию и 13С и масс-спектрометрию.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Алкилирование хиназолин-4(3Я)-она, его 2-метил, 6-бром- и 6-нитропроизводных алифатическими и ароматическими галогенметилкетонами с высоким выходом и селективно протекает в положение N3 в среде безводного диметилформамида в присутствии карбоната калия в интервале температур 70-120 оС и не затрагивает положение N1 хиназолиновой системы. Наличие метильного заместителя в положении 2 не оказывает значительного влияния на выход целевых продуктов ^-алкилирования.

2. Условия эффективного взаимодействия эфиров а-галогенкарбоновых кислот с 4-(триметилсилилокси)хиназолином определяются природой галогена. Алкилирование 4-(триметилсилилокси)хиназолина изопропиловым и бензиловым эфирами бромуксусной кислоты протекает в мягких условиях в среде кипящего 1,2-дихлорэтана и с высоким выходом приводит к продуктам ^-замещения. Использование в качестве алкилирующих агентов эфиров хлоруксусной и а-хлорпропионовой кислот требует нагревания смеси реагентов при температуре 180-190 оС без растворителя и протекает с более низким выходом целевых продуктов.

3. Новые карбонильные производные хиназолин-4(3Я)-она и продукты их аминирования демонстрируют, в зависимости от химического строения заместителей, выраженную психотропную и иммунотропную активность in vivo в низких дозах при внутрижелудочном введении и могут служить

основой для дальнейшего направленного поиска эффективных лекарственных веществ хиназолиновой природы.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследования определяется выбором современных методов идентификации вновь синтезированных соединений на основе ЯМР -спектроскопии и масс-спектрометрии, чистота и индивидуальность новых веществ подтверждена хроматографически. Результаты фармакологического скрининга in vivo получены в Научно-исследовательском институте фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, имеющего государственную аккредитацию для проведения доклинических исследований лекарственных средств. Результаты исследования фармакологической активности синтезированных соединений обработаны методами математической статистики и являются достоверными.

Основные фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на итоговых научных конференциях студентов и молодых ученых ВолгГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2009-2013 г.г.) и на Всероссийской научной конференции РАЕ «Инновационные медицинские технологии» (13-15 ноября 2013, Москва). По материалам диссертации опубликовано 13 статей, в том числе 2 статьи в научных журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 122 страницах компьютерного набора, содержит 11 таблиц, 6 рисунков, 147 литературных ссылок, в том числе 90 на русском языке.

1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА производных хиназолина (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1. Фармакологические свойства природных производных хиназолина.

Гетероциклическая структура хиназолина относится к бензодиазинам, то есть к конденсированным соединениям, содержащим одно бензольное и одно диазиновое (пиразиновое, пиридазиновое или пиримидиновое) ядро. Существует всего 4 возможных варианта строения бензодиазинов, включающих, наряду с хиназолином, циннолин, фталазин и хиноксалин [8]:

N

N

N

N

N

N

Хиназолин

Циннолин

Фталазин

Хиноксалин

Соединения циннолиновой и фталазиновой структуры среди природных веществ не обнаружены, тогда как известен ряд ценных алкалоидов, содержащих хиназолиновое гетероциклическое ядро.

Наиболее известным хиназолиновым алкалоидом является пеганин (вазицин), в больших количествах содержащийся в семенах гармалы (могильника, степной руты Peganum Иагта!а) - широко распространенного в Средней Азии и на юге Казахстана, часто произрастающего в сухих степях в южных районах европейской части России и на Кавказе, а также в ряде других растений:

Пеганина гидрохлорид применяется в качестве антихолинэстеразного средства при миопатии и миостении, а также слабительного средства при запорах и атонии кишечника разного происхождения. Его полный химический синтез достаточно прост и описан в доступной литературе [1].

Недавно из южно-китайского растения Linaria vulgaris был выделен и полностью охарактеризован новый алкалоид пирролохиназолиновой структуры - гидроксильный аналог пеганина [9]:

Некоторые другие алкалоиды хиназолиновой структуры, например, эводиамины и ругекарпины из плодов Evodia rutaecarpa (используется в китайской народной медицине) входят в состав разнообразных жиросжигающих и анаболических препаратов или БАДов, применяющихся в спортивном питании. Эводиамин приводит к снижению веса, вызывая термогенез и подавляя аппетит благодаря увеличению уровня холецистокинина. Эводиамин останавливает или замедляет развитие рака простаты, лейкемии, меланомы, рака шейки матки, фибросаркомы, рака груди. Исследования на животных также показали, что эводиамин оказывает благотворное воздействие на сердечно-сосудистую систему, может уменьшить гипоксию, а также потенциально может служить средством для лечения дисфункции эрекции благодаря своему сосудорасширяющему эффекту [10].

Однако наиболее ценным хиназолиновым алкалоидом является фебрифугин - известный противомалярийный препарат, алкалоид, выделенный из листьев и корней китайского лекарственного растения Чань Шан (Dichroa febrifuga), а также Hydrangea umbellate вместе с его изомером -изофебрифугином, которые легко превращаются друг в друга через

OH

промежуточный ю-енон, который не имеет циклической пиперидиновой системы:

Фебрифугин Изофебрифугин

Полный химический синтез фебрифугина был разработан японскими химиками [2]. Фебрифугин обладает приблизительно в 100 более высокой противомалярийной активностью по сравнению с хинином, однако более токсичен. Оказывает выраженное кокцидостатическое действие.

Включение 4-хиназолинонового фрагмента в структуру триптантрина (индоло[2,1-Ь]хиназолин-6,12-диона) приводит к появлению высокой активности в отношении трипаносомы (Trypanosoma brucei):

O

O

где: X = ^ F, О, Br, Ш2 или OCFз

Наиболее высокую активность проявляет нитропроизводное (X = NO2), имеющее величину ингибиторной концентрации ЕС50 = 0,82 микроМ. Триптантрин (Х = Н) также является природным алкалоидом и интересен тем, что его полный химический синтез был осуществлен за полвека до того, как он был обнаружен в растениях [11]. Триптантрин оказывает выраженное цитотоксическое действие в отношении различных линий опухолевых клеток человека, а также проявляет активность в отношении человеческих

лейкемических клеток in vitro. Входит в состав противоопухолевого препарата «Коурохитин» [12].

Рутекарпин - индолопиридохиназолиновый алкалоид. Содержащие рутекарпин растения, особенно представители семейства рутовые (Rutaceae) -Evodia rutaecarpa, Hortia arborea, Zanthoxylum rhetsa, Spiranthera odoratissima и другие, применяются в традиционной восточной медицине для лечения желудочно-кишечных расстройств, головной боли, аменореи и послеродовых осложнений.

O

Установлено, что рутекарпин обладает антитромботическим, противоопухолевым, противовоспалительным и болеутоляющим, терморегуляционным и жиросжигающим действиями, а также воздействует на сердечно-сосудистую и эндокринную систему [13].

Биологически активный алкалоид эводиамин, выделенный из плодов Evodia rutaecarpa, воздействует на ванилоидовые рецепторы, которые вызывают различные эффекты. Подавляет аппетит благодаря увеличению уровня холецистокинина, уменьшает количество подкожного жира вместе с уменьшением уровня холестерина и триглицеридов, в связи с чем, широко используется в качестве разнообразных жиросжигающих и анаболических препаратов или БАДов, применяющихся в спортивном питании. Эводиамин может повышать температуру тела и подавлять развитие некоторых раковых клеток [14, 15].

O

r^V^N

Одним из самых сильных нейротоксинов в мире является тетродотоксин, представляющий собой соединение аминопергидрохиназолина с гуанидиновой группой. Был открыт японским учёным Тахара в 1906 г. Большое количество тетродотоксина содержится в рыбе фугу (Fugu niphobles), в калифорнийском тритоне (Taricha torosa), а также токсин встречается у ряда бычковых рыб (Gobiidae), в тканях краба Atergatis floridus и других животных. Гуанидиновая группа по своим размерам и форме похожа на гидратированные ионы натрия и имеет сильную тропность к натриевым каналам нервных волокон. Благодаря большим физическим размерам всей молекулы тетродотоксин закупоривает натриевые каналы в результате чего нервные волокна теряют способность проводить импульсы [16].

В медицине тетродотоксин практически не используется по причине высокой токсичности, но широко применяется учеными-биологами для исследования мембран. В материалах американских патентов № 4022899 и № 4029793 приводятся данные о препаратах тетродотоксина в сочетании с другими широко применяемыми анестетиками [17-19].

Из PenicШium thymicola был выделен новый инсектицидный алкалоид (+)-алантрипинон, который действует как селективный антагонист рецепторов

O

ГАМК и считается ведущим соединением для разработки более безопасных инсектицидов против мух [20].

о

о

Из морского гриба Aspergillus carneus, выделенного с поверхности бурой водоросли Laminaria sachalinensis, были выделены два новых алкалоида карнехиназолины А (R = H) и В (R = OH), относящиеся к семейству пиразино [2,1 -Ь]хиназолин-3,6-дионов.

R

HC O3

N

N

,CH

3

O

NH

CH,

CH

В настоящее время проводится исследование цитотоксического действия карнехиназолинов в отношении опухолевых клеток T-47D рака молочной железы и SK-MEL28 и ЯРМ1-7951 меланомы человека [21].

1.2. Синтез и фармакологические свойства синтетических производных хиназолина.

Незамещенный хиназолин является л-дефицитным гетероароматическим соединением. Он легко протонируется в разбавленных кислотах, при этом образующийся катион хиназолиния обратимо присоединяет воду по связи С4. По этой же связи легко присоединяются другие нуклеофильные агенты (синильная кислота, метилкетоны, металлорганические соединения) с образованием 4-замещенных производных 3,4-дигидрохиназолина. Алкилирование хиназолина, например, иодистым метилом, протекает главным образом в положение

Электрофильное замещение в хиназолине происходит по бензольному кольцу, например, при действии смеси дымящей азотной и концентрированной серной кислот образуется 6-нитрохиназолин. С амидом натрия, аминами и гидразином хиназолин реагирует по механизму последовательного присоединения-отщепления, давая 4-замещенные хиназолины. Хиназолин устойчив к окислению, однако при действии перманганата калия в щелочной среде происходит расщепление бензольного кольца, приводящее к 4,5-пиримидиндикарбоновой кислоте. При действии пероксида водорода в среде уксусной кислоты окисление проходит через образование протонированного гидрата и приводит к хиназолин-4(3Я)-ону.

Наиболее важной реакцией, приводящей к хиназолиновым структурам, является взаимодействие антраниловой кислоты или ее производных (амидов, нитрилов) с алифатическими амидами (реакция Ниментовского). Формамид реагирует уже при 120-130 оС, тогда как другие амиды требуют более жестких условий и длительности процесса:

.ОООН

ыН2О(О)к - ык

/^/О(О)МИ2

ОООН ЫН

ЫНО(О)Р

НО

"ЫНО(О)К - H2O

ОООЫН

ЫНО(О)Р

О

ын N к

Выходы хиназолинов из высших амидов можно существенно улучшить, если первую стадию образования ^ацилантраниловой кислоты проводить при более низкой температуре, а затем проводить сплавление в более жестком режиме, который необходим для дегидратации аммониевой соли в амид и замыкания кольца с потерей воды. Антраниловая кислота может быть заменена ее аммониевой солью, ^ациламмониевой солью или ацилантраниламидом [22].

Замена антраниловой кислоты в синтез по Ниментовскому на ароматические альдегиды или кетоны с аминогруппой в орто-положении позволяет получать разнообразные 2,4-дизамещенные хиназолины с алкильными или арильными заместителями:

к1

к1

к

О ЫН2О(О)К2

О ЫН3

ЫН О2Н5ОН

N к2

О к2

где: R1, R2 = Н, алкил или арил

Оксопроизводные хиназолина - хиназолин-4(3Я)-он и хиназолин-2,4(Ш,3Я)-дион также достаточно легко вступают в реакции электрофильного замещения, которые протекают сначала в положение 6, а затем в положение 8 бензольного ядра. Аналогичным образом протекает нитрование хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона при комнатной температуре в среде 65% азотной кислоты,

2

при этом образуется 6-нитропроизводное с выходом [23]. Соли и триметилсилилпроизводные карбонильных производных хиназолина легко алкилируются по атомам азота алкилгалогенидами, эфирами и амидами а-галогенкарбоновых кислот, а- и Р-галоидэфирами, что открывает широкие синтетические возможности для получения потенциальных фармакологически активных веществ [24-27].

Среди синтетических препаратов - производных хиназолина, применяющихся в клинической практике, широко известен метаквалон (2-метил-3-орто-толил-4-хиназолинон):

Метаквалон оказывает успокаивающее и снотворное действие, усиливает действие барбитуратов, анальгетиков и нейролептиков, обладает умеренной противосудорожной активностью [3]. Впервые метаквалон был синтезирован в 1951 г. и в марте 1966 г. одобрен правительством США как седативно-гипнотический препарат под торговой маркой Кваалюд. Скоро стало очевидно, что метаквалон в больших дозах весьма токсичен, особенно в комбинации с алкоголем и интерес медиков к метаквалону быстро угас. Тем не менее, препарат под названием «дискотечный бисквит» или «Люде» широко распространился на улице в 1970-х годах, благодаря состоянию опьянения. Метаквалон был включен в список психоактивных препаратов и был запрещен во многих странах в середине 1970-х годов. Следует отметить, что некоторые страны по-прежнему производят метаквалон в качестве фармацевтического препарата [28-30].

Высокая активность и низкая токсичность метаквалона послужили основанием для дальнейшей модификации структуры данного препарата с целью получения высокоэффективных и безопасных аналогов.

Ближайшими аналогами метаквалона являются этаквалон ^ = (Aolan, Athinazone, ЕШтагопе), оказывающий седативное, снотворное действие и меклоквалон (R = О) (Мес^иа1опе, Nubarene, Casfen), обладающий дополнительно анксиолитическим эффектом. Препараты использовались в основном во Франции и некоторых других европейских странах для лечения бессоницы [31, 32].

К

0

N

N

N ХИ,

Хлороквалон (Qoroqualone) - обладает успокаивающим и противокашлевым свойствами, использовался в медицине как лекарство от кашля.

ОК

Препарат был снят с французского рынка в 1994 г. из-за опасений возможного развития зависимости [33].

Значительно более мощным по сравнению с метаквалоном соединением является нитрометаквалон (Nitromethaqua1one, Ратох). Однако было установлено, что ароматическая нитрогруппа метаболизируется в соответствующий анилин, который оказывает мутагенное действие и по этой

причине нитрометаквалон, как потенциальный лекарственный препарат, развитие не получил [34, 35].

О

"Ы' N СИ,

Современный препарат лонетил - транквилизатор с анксиолитической и седативной активностью. Лонетил показан при расстройствах сна, тревоге, психовегетативных проявлениях, невротических (неврозоподобных) расстройствах. В клинике лечения алкоголизма лонетил используют для купирования алкогольного абстинентного синдрома, а также в период ремиссии. Лечение препаратом способствует уменьшению страха, тревоги, раздражительности, нормализации ночного сна, устранению вегето-сосудистых проявлений. Устранение психопатологической симптоматики, наблюдающейся у больных алкоголизмом в период ремиссии, обуславливает снижение патологического влечения к алкоголю [36]:

О

'Ы'

-X

N ХИ,

О

С2И5

Среди нестероидных противовоспалительных средств выделяется проквазон (Proquazone, Biarison), который в отличие от большинства других препаратов данной фармакологической группы не имеет свободной кислотной группы в структуре. Препарат используют для лечения ревматоидного артрита, болезни Бехтерева, остеоартрита, острых воспалительных заболеваний, головной боли, дисменореи.

2

0

И3О ОИ3

Фторпроизводное проквазона флупроквазон (Fluproquazone) обладает мощным анальгетическим и противовоспалительным эффектом с незначительным ульцерогенным действием [37].

0 N

И3О ОИ3

В 1980-х году в Японии был разработан афлоквалон (Af1oqua1one, Arofuto). Препарат обладает противовоспалительным, успокаивающим и миорелаксирующим эффектом, оказывает фотосенсибилизирующее действие [33].

ИХ. 03

И^

N

N

3

3

Дипроквалон (Diproqualone) - прежде всего использовался в качестве анальгетика при таких воспалительных заболеваниях, таких как остеартрит и ревматоидный артрит [33].

В соответствии с данными большого числа патентов ФРГ, США, Японии и Великобритании, значительное количество производных хиназолинона проявляет диуретическое действие на уровне хлортиазида и даже выше. При лечении артериальной гипертонии, циррозе печени, почечной недостаточности, нефротическом синдроме применяется тиазидный диуретик хинетазон, имеющий, в отличие от известных бензотиадиазинов, хиназолиновую структуру [4]:

Хиназолиновый цикл лежит в основе химической структуры прапарата празозина - мощного и селективного антагониста а1-адренорецепторов [5]:

мн

О

О

И

О

Кетансерин (Ketanserin, Serefrex, Sufrexal, Sufroxal) - является специфическим антагонистом 5-НТ2-рецепторов; кроме того, оказывает умеренное а-адреноблокирующее действие. В связи с сочетанным влиянием на 5-НТ2^2)-серотониновые и а1-адренергические рецепторы препарат вызывает расширение кровеносных сосудов [38]. Кетансерин применяют при лечении артериальной гипертензии, для купирования гипертонических кризов, а также при нарушениях периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, болезнь Рейно и др.). Назначают также при тромбозах (периферических тромбофлебитах, геморроидальном тромбозе и др.) [39].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Глухова, Елена Григорьевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Каррер, П. Курс органической химии / П. Каррер - Л.: ГНТИХЛ, 1962. - С. 1092-1093.

2. Concise synthesis of ^/-febrifugine / Takeuchi Y. et al. // Chem. Pharm. Bull. -2005. - Vol. 53, No. 7. - P. 868-869.

3. Машковский, М.Д. Лекарственные средства/ М.Д. Машковский - Харьков: Торсинг, 1997. Т1 - 560 с.

4. Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств: справ. // М.: РЛС-МЕДИА, 2007. - Вып. 15. - 1488 с.

5. Design, synthesis and biological evaluation of prazosine-related derivatives as multipotent compounds / Antonello A. et al. // J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 48, No.1. - P. 28-31.

6. Magnus, N.A. A new asymmetric 1,4-addition method: application to the synthesis of the HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor DPC 961 / Magnus N.A., Confalone P.N., Storace L. // Tetrahedron Lett. - 2000. - Vol. 41. - P. 3015-3019.

7. Мосолов, С.Н. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления / С.Н. Мосолов // Психиатр. психофармакотерапия - 2002, - Т. 4, № 4. - С. 132-136.

8. Бартон, Д. Общая органическая химия. Д. Бартон, У.Д. Оллис. - М.: Химия, 1985. Т8 - 752 с.

9. Hua H. A new pyrroloquinazoline alkaloid from Linaria vu/garis / Hua H., Cheng M., Li X., Pei Y. // Chem. Pharm. Bull. - 2002. - Vol. 50. - No. 10. - P. 1393-1394.

10. Michael J.P. Quinoline, quinazoline and acridon alkaloids // Nat. Prod. Rep. -2000. - Vol. 17. - P. 603-620.

11. Antitrypanosomal activities of triptanthrins / Scovill J. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - Vol. 46. - No. 3. - P. 882-883.

12. Петровичева, С.Е. Изучение противоопухолевой активности препарата «Коурохитин» / С.Е. Петровичева [и др.] // Биологически активные вещества:

фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения: тез. докл. науч.-практ. конф. - Киев, 2009. - С. 385.

13. Progress in the Studies on Rutaecarpine / Lee S.H. et al. // Molecules. - 2008. -Vol. 13, No. 2. - P. 272-300.

14. Evodiamine: A novel anti-cancer alkaloid from Evodia rutaecarpa / Jiang J., Hu C. // Molecules. - 2009. - Vol. 14. - P. 1852-1859.

15. Capsaicin-like anti-obese activities of evodiamine from fruits of Evodia rutaecarpa, a vanilloid receptor agonist / Kobayashi Y. // Planta Med. - 2001. - Vol. 67. -No. 7. - P. 628-633.

16. Behavioral and chemical ecology of marine organisms with respect to tetrodotoxin / Williams B.L. // Mar. Drugs. - 2010. - Vol. 8. - P. 381-398.

17. Patent USA No. 4022899. Synergistic local anesthetic compositions.

18. Patent USA No. 4029793. Synergistic local anesthetic compositions.

19. Адаменко А.А. Фугу // Биология. - 2004. - № 39. - С. 2-4.

20. Alantrypinone and its derivatives: synthesis and antagonist activity toward insect GABA receptors / Watanabe T. et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17, No. 1. - P. 94-110.

21. Журавлева, О.И. Новые хиназолиновые алкалоиды из морского гриба Aspergillus carneus / О.И. Журавлева, Е.В. Лещенко // Ломоносов: связь времен и поколений: 18 Междунар. молодеж. науч. форум. - М., 2011. - С. 54.

22. Особенности синтеза 6-бром-2-метилхиназолин-4(3Н)-она / Е.А. Солодунова, М.С. Новиков, А.А. Озеров // Волгоград. науч.-мед. журн. - 2015. -№3. - С. 36-38.

23. Озеров, А.А. Электрофильное бромирование хиназолиновой системы: квантовохимический анализ региоселективности / А.А. Озеров [и др.] // Вестн. Волгоград. мед. акад. - 1996. - Т. 52, Вып. 2. - С. 39-41.

24. Озерова, Т.П. Синтез, антивирусный скрининг и вычислительный прогноз биологической активности 3-О-ариловых эфиров 2,3-дигидроксипропилпроизводных пуринового, пиримидинового и

хиназолинового ряда / Т.П. Озерова, Е.Г. Глухова, А.А. Озеров // Совр. пробл. науки образов. - 2009. - Вып. 6. - С. 4.

25. Синтез 2-арилоксиэтильных производных хиназолин-4(3Я)-она / А.А. Озеров [и др.] // Бюл. Волгоград. науч. центра РАМН. - 2009. - Вып. 2. - С. 2527.

26. Озеров, А.А. Алкилирование хиназолин-4(3Я)-она замещенными анилидами альфа-галогенкарбоновых кислот / А.А. Озеров, Е.Н. Шматова, Ю.В. Арчакова // Современные пробл. науки образования - 2011. - № 6. Прил. Фармац. науки. -С. 3.

27. Озерова Т.П., Солодунова Е.А., Арчакова Ю.В., Глухова Е.Г., Озеров А.А. Алкилирование производных хиназолин-4(3Я)-она 2-феноксиэтилбромидами // Современные пробл. науки образования. - 2011. - № 6. Прил. Хим. науки - C. 5

28. Van Zyl, E.F. A survey of reported synthesis of methaqualone and some positional and structural isomers / Van Zyl, E.F. // Forensic Sci. Int. - 2001. - Vol. 122, No. 2-3. - P. 142-149.

29. United Nations Divisions of Narcotic Drugs, Recommended methods for the identification and analysis of methaqualone/mecloqualone. - New York. - 2010. - 22 р.

30. Симонов, Е.А. Наркотические средства и психотропные вещества, контролируемые на территории Российской Федерации. Е.А. Симонов. - М.: Интерлаб, 2003. - 411 с.

31. el-Azab, A. S. Synthesis and anticonvulsant evaluation of some novel 4(3 H)-quinazolinones / el-Azab A. S., el-Tahir K. E. H., Attia S. M. // Monatsh. Chem. -2011. - Vol. 142. - P.837-848.

32. Mouren, P. Clinical use of a new psycholeptic: Mecloqualone / Mouren P., Giraud F., Pinsard N. // Marseille medical. - 1963. - Vol. 100. - P. 599-602.

33. Quinazolinone: an overview / Arora R. et al. // Int. Res. J. Pharmacy. - 2011. -Vol. 2, No. 12. - P. 22-28.

34. Pharmacological and therapeutic studies with a new quinazolone derivative, nitromethaqualone / Szirmai A. // Therapeutische Umschau. Revue therapeutique.-1963. - Vol. 20. - P. 542-546.

35. Van Boven M. Biotransformation and excretion of nitromethaqualone in rats and humans / Van Boven M., Daenens P. // J. Pharm. Sci. - 1982. - Vol. 71, No. 10. - Р. 1152-1157.

36. Лекарственные средства в клинике алкоголизма и наркомании: руководство для врачей / под. ред. А.Ю. Магалифа. - М.: РГМУ, 1999. - 111 с.

37. Clissold S.P. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in rheumatic diseases and pain states / Clissold S.P., Beresford R. Proquazone. // Drugs. - 1987. - Vol. 33, No. 5. - P. 478-502.

38. Vijaychand A. Medicinal and biological significance of quinazoline: a highly important scaffold for drug discovery: a review / Vijaychand A. et al. // Int. J. Pharm. Bio. Sci. - 2011. - Vol. 2, No. 1. - P. 780-809.

39. Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств: справ. // М.: РЛС-МЕДИА, 2010. Вып.18. - 1296 с.

40. Берг, К. Новые противоопухолевые препараты / К. Берг, Р. Эум, П. Киркпатрик // Провизор. - 2004. - № 19. - С. 14-16.

41. Anagrelide: what was new in 2004 and 2005 / Petrides P.E. // Semin. Thromb. Hemost. - 2006. - Vol. 32. - P. 399-408.

42. Smith H.O. Trimetrexate in the treatment of recurrent or advanced leiomyosarcoma of the uterus: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group / Smith H.O., Blessing J.A., Vaccarello L. // Gynecol. Oncol. - 2002. - Vol. 84, No.1. -P. 140-144.

43. Corbett J.W. Expanded-spectrum nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors inhibit clinically relevant mutant variants of human immunodeficiency virus type 1 / Corbett J.W. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1999. - Vol. 43, No. 12. - P. 2893-2897.

44. Chien T.-C. Nucleosides XI. Synthesis and antiviral evaluation of 5'-alkylthio-5'-deoxy quinazolinone nucleoside derivatives as S-adenosyl-L-homocysteine analogs / Chien T.-C. et al. // Chem. Pharm. Bull. - 2004. - Vol. 52, No. 12. - P. 1422-1426.

45. Поиск новых противовирусных и противоопухолевых агентов в ряду N-замещенных производных хиназолина / А.А. Озеров [и др.] / Вестн. Волгоград. мед. акад. - 1997. - Т. 52, Вып. 3. - С. 34-36.

46. Alagarsamy V. Synthesis, analgesic, anti-inflammatory and antibacterial activities of some novel 2-phenyl-3-substituted quinazolin-4(3#)-ones / Alagarsamy V. et al. // Biol. Pharm. Bull. - 2002. - Vol. 25, No. 11. - P. 1432-1435.

47. Alagarsamy V. Synthesis, analgesic and anti-inflammatory activities of some novel 2,3-disubstituted quinazolin-4(3#)-ones / Alagarsamy V. et al. // Biol. Pharm. Bull. - 2003. - Vol. 26, No. 4. - P. 557-559.

48. Dinakaran M. Synsesis, antiviral and cytotoxic activity of 6-bromo-2,3-disubstituted 4(3#)-quinazolinones / Dinakaran M. et al. // Biol. Pharm. Bull. - 2003. - Vol. 26, No. 9. - P. 1278-1282.

49. Meyer E.A. De novo design, synthesis, and in vitro evaluation of inhibitors for procariotic tRNA-guanine transglycosylase: a dramatic sulfur effect on binding affinity / Meyer E.A. et al. // Chem. Bio. Chem. - 2002. - No. 02-03. - P. 250-253.

50. Vizgunova O.L. Study in the series of 4-quinazolinones. XVII. Synthesis and biological activity of 1,2-disubstituted 4-quinazolinones / Vizgunova O.L. // Pharm. Chem. J. - 1987. - Vol. 20, No. 9. - P. 614-617.

51. Саттарова, О.Е. Синтез и антимикробная активность 1,2-диарил- и 2,3-диарил(2-арил-3-№ариламино)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинонов / О.Е. Саттарова, О.Л. Визгунова, Э.В. Воронина // Хим.-фармац. журн. - 2006. - Т. 40, № 2. - С. 15-16.

52. Синтез и исследование противомикробной активности 3-(R-бензилиденамино)-6-бром(йод)-2-фенилхиназолин-4(3Н)-онов / Н.А. Власова [и др.] // Вестн. Воронеж. гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2013. - № 2. - С. 27-30.

53. N-3-Substituted imidazoquinazolinones: potent and selective PDE5 inhibitors as potential agents for treatment of erectile disfunction / Rotella D.P. et al. // J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 43, No. 7. - P. 1257-1263.

54. Structure-activity relationships of 6-nitroquinazolines: dual-acting compounds with inhibitory activities toward borth TNF-a production and T cell proliferation / Tobe M. et al. // Chem. Pharm. Bull. - 2002. - Vol. 50, No. 8. - P. 1073-1080.

55. Баркер, Э.Д. Производные хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе / Э.Д. Баркер: пат. России № 2127263 (1993) - Заявл. 19.01.1993, опубл. 10.03.1999.

56. Quinazoline antifolates inhibiting thymidylate synthase: 2-desamino derivatives with enhanced solubility and potency / Jones T.R. // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32, No. 4. - P. 847-852.

57. Kreutzberger A. 2-Guanidino-4(3#)-quinazolinones with chemotherapeutic activities / Kreutzberger A., Balbach S. // Pharmazie. - 1993. - Vol. 48, No. 1. - P. 1720.

58. Benning С.М. Quinazoline-derived alpha 1-adrenoceptor antagonists induce prostate cancer cell apoptosis via an alpha 1-adrenoceptor-independent action / Benning С.М., Kyprianou N. // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62, No. 2. - P. 597-602.

59. Lee B.H. Synthesis of 2-substituted 3,4-dihydroquinazoline derivatives via regioselective addition of a carbon nucleophile to carbodiimide / Lee B.H. et al. // Heterocycles. - 2004. - Vol. 63, No. 1. - P. 95-105.

60. Keller T.L. Halofuginone and other febrifugine derivatives inhibit prolyl-tRNA synthetase / Keller T.L., Zocco D., Sundrud M.S. // Nat. Chem. Biol. - 2012. - Vol. 8. - P. 311-317.

61. Vijaychand A. Medicinal and biological significance of quinazoline: a highly important scaffold for drug discovery: a review / Vijaychand A. et al. // Int. J. Pharm. Bio. Sci. - 2011. - Vol. 2, No. 1. - P. 780-809.

62. Bartrolil J. Overview of Albaconazole / Bartrolil J., Merlos M. // Eur. Infect. Disease. - 2011. - Vol. 5, No. 2. - P. 88-91.

63. Аномалия в ряду фармакологических свойств производных хиназолин-4(3Н)-она, имеющих фрагменты ацетанилида в качестве заместителей / И.Н. Тюренков [и др.] // Вестн. Волгоград. гос. мед. ун-та. - 2012. - Вып. 2. - С. 66-68.

64. Озеров, А.А. Алкилирование хиназолин-4(3Н)-она замещенными анилидами альфа-галогенкарбоновых кислот / А.А. Озеров, Е.Н. Шматова, Ю.В. Арчакова // Современные пробл. науки образования - 2011. - № 6. -Прил. Фармац. науки С. 3.

65. Синтез и психотропные свойства новых амидов хиназолинового ряда / Ю.В. Арчакова [и др.] // Инновации в современной фармакологии: тез. докл. 4 съезда фармакологов России (18-21 сент.; 2012; Казань). - Казань, 2012. - С. 14.

66. Обнаружение атипичной структурной детерминанты антиоксидантной активности с использованием модифицированного протокола теста обесцвечивания ABTS-радикала / В.Г. Зайцев [и др.] // Инновации в современной фармакологии: тез. докл. 4 съезда фармакологов России (18-21 сент.; 2012; Казань). - Казань, 2012. - С. 67.

67. Синтез и анксиоседативные, антидепрессивные свойства анилидов а-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]карбоновых / И.Н.Тюренков [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2013. - Т. 47, Вып. 5. - С. 7-10.

68. Петров, В.И. Производные хиназолина, обладающие ноотропной и антигипоксической активностью // Пат. России № 2507198 (2014). - Опубл. 20.02.2014, Бюлл. № 5.

69. Петров В.И., Тюренков И.Н., Озеров А.А. Производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью // Пат. России № 2507199 (2014). - Опубл. 20.02.2014, Бюлл. № 5.

70. Павлов, С.В. Церебропротекторная активность производных (4-оксохиназолин-3-ил)алкил(арил)карбоновых кислот в условиях

иммобилизационного стресса: автореф. дисс. ... канд. биол. наук / С. В. Павлов.

- Киев, 2007. - 21 с.

71. Синтез, физико-химические и биологические свойства амидов (4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)алкил(арил)карбоновых кислот. Сообщение 1 / К.П. Шабельник [и др.] // Фармац. журн. - 2005. - № 6. - С. 38-45.

72. Шабельник, К.П. Синтез, физико-химические и биологические свойства амидов (4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)алкил(арил)карбоновых кислот. Сообщение 2 / К.П. Шабельник [и др.] // Фармац. журн. - 2006. - № 1. - С. 54-63.

73. Шабельник, К.П. Синтез, физико-химические и биологические свойства амидов (4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)алкил(арил)-карбоновых кислот. Сообщение 3 / К.П. Шабельник, С.И. Коваленко // Фармац. журн. - 2007. - № 1.

- С. 44-50.

74. Шабельник, К.П. Синтез, физико-химические и биологические свойства амидов (4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)алкил(арил)карбоновых кислот. Сообщение 4 / Шабельник К.П. [и др.] // Фармац. журн. - 2007. - № 2. - С. 64-68.

75. Шабельник, К.П. Синтез, физико-химические и биологические свойства амидов (6-Я-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)алкил(арил)карбоновых кислот: автореф. дисс. ... канд. фарм. наук / / К. П. Шабельник. - Львов, 2007. - 23 с.

76. Коррекция поведенческих реакций крыс, которые подвергались хроническому стрессу, производным хиназолина (ПК-66), эмоксипином и семаксом / И.Ф. Беленичев [и др.] // Мед. химия - 2006. - Т. 8, № 2. - С. 91-94.

77. Сравнительная оценка антиоксидантного действия производного хиназолина (ПК-37), тиотриазолина и эмоксипина в условиях моделирования иммобилизационного стресса / С.В. Павлов [и др.] // Эксперим. клинич. физиол. биохимия. - 2006. - № 2. - С. 25-32.

78. Антиоксидантная и антиамнестическая активность 3-(карбоксофенил)-4(3Я)-хиназолинов / С.В. Павлов [и др.] // Запорожск. мед. журн. - 2006. - № 6. -С. 119-122.

79. Влияние производного хиназолина (ПК-66) на экспрессию генов раннего реагирования, процессы свободно-радикального окисления в тканях головного мозга при хроническом иммобилизационном стрессе / Ю.И. Губский [и др.] // Современные пробл. токсикологии - 2007. - № 2. - С. 41-44.

80. Wolfe J.F. Synthesis and anticonvulsant activity of some new 2-substituted 3-aryl-4(3#)-quinazolinones / Wolfe J.F., Rathman T.I., Sleevi M.C. // J. Med. Chem. -1990. - Vol. 33. - P. 161-166.

81. Mhaske S.B. The chemistry of recently isolated naturally occurring quinazolinone alkaloids / Mhaske S.B., Argade P. // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62, No. 42. - P. 9787-9826.

82. Duke N.E. Structural and molecular modeling studies of quinazolinone anticonvulsants / Duke N.E., Codding P.W. // Acta Crystallogr. - 1993. - Vol. 49, No. 4. - P. 719-726.

83. Rajveer C.H., Swarnalatha C.H. Synthesis of 6-bromo-oxoquinazoline derivatives and their pharmacological activities / Rajveer C.H., Swarnalatha C.H. // Int. J. Chem. Res. - 2010. - Vol. 1, No. 1. - P. 21-24.

84. In silico design, synthesis and pharmacological screening of novel mono and dibromo quazolinone derivatives as NMDA receptor antagonists for anticonvulsant activity / Nerkar A.G. et al. // Int. J. Pharm. Sci. - 2013. - Vol. 5, No. 1. - P. 331-335.

85. In silico screening, synthesis and pharmacological evaluation of novel quinazolinones as NMDA receptor inhibitors for anticonvulsant activity / Nerkar A.G. et al. // Int. J. Pharm. Sci. - 2012. - Vol. 4, No. 3. - P. 449-453.

86. Оганесян, Э.Т. Исследование противовоспалительной активности производных хиназолинона-4 и их ациклических предшественников / Э.Т. Оганесян [и др.] // Биомедицина. - 2010. - № 5. - С. 105 -107.

87. Прогноз противовоспалительной активности синтезированных производных хиназолинона-4 с остатками дипептидов и аминокислот методом молекулярного докинга / Д.С. Золотых [и др.] // Вопр. биологич. мед. и фармац. химии. - 2010. - № 9. - С. 55 - 62.

88. Прогноз и целенаправленный синтез N-гетероциклических производных хиназолинона-4 / Э.Т. Оганесян [и др.] // Современные наукоемк. технологии. -2004. - № 6. - С. 113-114.

89. N-Производные хиназолинона-4 и их ациклические предшественники: синтез и взаимосвязь структура - психотропная активность / И.П. Кодониди [и др.] // Вопр. биологич. мед. и фармац. химии. - 2012. - № 4. - С. 27-33.

90. Количественные соотношения структура - активность в ряду производных хиназолинона, проявляющих противовоспалительную, анальгетическую и жаропонижающую активность / Э.Т. Оганесян [и др.] // Вопр. биологич. мед. и фармац. химии. - 2013. - № 1. - С. 024-029.

91. Иммунотропные свойства производного хиназолинона-4 и его предшественника с остатком гамма-аминомасляной кислоты / Н.Н. Гражданцева [и др.] // Астраханск. мед. журн. - 2011. - Т. 6, № 3. - С. 68-71.

92. Synthesis and CNS depressant activity of some novel 3-[5-substituted 1,3,4-thiadiazole-2-yl]-2-styryl quinazoline-4(3#)-ones / Jatav V. et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 43. - P. 135-141.

93. Альчук А.И. Актопротекторная активность новых производных 4-оксо(амино)хиназолина // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Киев, 2011. - 24 с.

94. Скрининг актопротекторной активности среди производных 4-оксо(амино)хиназолина / Г.И. Степанюк [и др.] // Достижения клинич. эксперим. медицины. - 2009. - № 1. - С. 85-88.

95. Степанюк, Г.И. Динамика физической выносливости в условиях гипоксии под влиянием 4-[4-оксо-(3Н)-хиназолин]бензойной кислоты в сравнении с бемитилом / Г.И. Степанюк, О.И. Альчук // Фармакол. лекарств. токсикология. -2010. - Т. 14/15. - № 1/2. - С. 70-74.

96. Альчук, О.И. Характеристика влияния 4-[4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил]бензойной кислоты в сравнении с бемитилом на биоэнергетические процессы в организме крыс в условиях ежедневного тренирования бегом / О.И. Альчук // Вестн. морфологии. - 2010. - Т. 4, № 16. - С. 775-778.

97. Ching-Jiunn Т. Antihypertensive effects of AT-112, a newly synthesized quinazoline derivative, in spontaneously hypertensive rats / Ching-Jiunn Т., Shao-Yuan C., Pao-Luh T. // Proc. Nat. Sci. Council. - 1995. - No. 19. - P. 159-165.

98. Somer F. Original 2-alkylamino-6-halogenoquinazolin-4(3#)-ones and К (ATP) channel activity / Somer F. // J. Med. Chem. - 2001. - Vol. 44, No. 16. - P. 25752585.

99. European Food Safety Authority. Conclusion on the peer review of the pesticide risk assessment of the active // EFSA Journal. - 2011. - Vol. 5. - No. 9. - P. 2096.

100. 2-(2,5-Диметил)пиразолил-3-гидрокси-4(3Н)-хиназолинон, обладающий антивирусной, антибактериальной и фунгицидной активностью, и способ его получения // Пат. России № 2451683 (2011). - Заявл. 10.03.2011, опубл. 27.05.2012.

101. Новиков, М.С. Синтез 5-(ариламино)-1-бензилурацилов / М.С. Новиков, А.А. Озеров // Химия гетероцикл. соединений. - 2005. - Вып. 6. - С. 887-892.

102. Новиков, М.С. Синтез 5-[2-(фенокси)этил]-производных 6-метилурацила, 6-метил-2-тиоурацила и 2-амино-6-метилпиримидин-4(3Н)-она / М.С. Новиков, А.А. Озеров, О.Г. Сим // Химия гетероцикл. соединений. - 2005. - Вып. 8. - С. 1213-1217.

102. 1-[(3,5-Диметиларилокси)алкил]производные урацила как потенциальные противовирусные агенты / М.С. Новиков [и др.] // Вестн. ВолГМУ. - 2005. -Вып. 3. - С. 27-31.

103. Синтез и противовирусная активность 3-бензил-1-[2-(фенокси)этил]производных урацила / М.С. Новиков [и др.] // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО. - 2005. - Вып. 2. - С. 27-32.

104. Новиков, М.С. Синтез 1-[2-(фенокси)этил]-3-бензилурацилов как вероятных противовирусных соединений / М.С. Новиков, Ю.А. Орлова, А.А. Озеров // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО. - 2006. - Вып. 1. - С. 13-14.

105. Синтез новых несимметричных 1,3-дизамещенных производных урацила и исследование их анти-ВИЧ-1 активности in vitro / М.С. Новиков [и др.] // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО. - 2006. - Вып. 4. - С. 6-8.

106. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 1-[2-(2-бензил-4-метилфенокси)этил]производных урацила / М.С. Новиков [и др.] // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО. - 2006. - Вып. 4. - С. 11-15.

107. Алекс Муриити Кигунди. Алкилирование 6-метил-2-тиоурацила ю-дибромалканами / Алекс Муриити Кигунди, М.С. Новиков, А.А. Озеров // Бюл. ВНЦ РАМН. - 2007. - Вып. 1. - С. 5-7.

108. Новиков, М.С. Синтез 1-бензил-5-(фениламино)производных урацила / М.С. Новиков [и др.] // Современные пробл. науки и образования - 2008. - Вып. 1. - С. 29-30.

109. Тимофеева, К.В. Синтез 1-бензил-5-(бензил- и фенетиламино)урацилов / К.В. Тимофеева, М.С. Новиков, А.А. Озеров // Современные пробл. науки и образования. - 2008. - Вып. 1. - С. 30.

110. Синтез 1-(3-феноксибензил)урацилов как потенциальных противовирусных агентов / М.С. Новиков [и др.] // Бюл. ВНЦ РАМН. - 2009. -Вып. 1. - С. 17-19.

111. Синтез 1-(3-бензоилбензил)производных урацила как потенциальных противовирусных агентов / М.С. Новиков [и др.] // Бюл. ВНЦ РАМН. - 2010. -Вып. 4. - С. 20-22.

112. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents / Novikov M.S. et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. 19. - P. 5794-5902.

113. Противовирусные агенты. I. Синтез 1-[ю-(3,5-диметилфенокси)алкил]-производных урацила / Д.А. Бабков [и др.] // Волгоград. науч.-мед. журн. -2011. - Вып. 2. - С. 15-17.

114. Противовирусные агенты. II. Синтез производных 1-[5-(фенокси)пентил]урацила / М.П. Парамонова [и др.] // Волгоград. науч.-мед. журн. - 2011. - Вып. 2. - С. 17-21.

115. Противовирусные агенты. III. Синтез новых 1-бензил-3-ацетанилид-производных урацила / М.П. Парамонова [и др.] // Волгоград. науч.-мед. журн. -2011. - Вып. 3. - С. 11-14.

116. Противовирусные агенты. IV. Синтез 1-[4-(арил)бутил]-производных урацила / М.П. Парамонова [и др.] // Волгоград. науч.-мед. журн. - 2011. - Вып. 3.- С. 15-19.

117. Противовирусные агенты. VI. Синтез новых 1-циннамил-3-бензил производных урацила / Д.А. Бабков [и др.] // Волгоград. науч.-мед. журн. -2011. - Вып. 4. - С. 25-29.

118. Гуреева, Е.С. 1-[4-(фенокси)бензил]-5-(фениламино)урацилов как потенциальных противовирусных агентов / Е.С. Гуреева, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгоград. науч.-мед. журн. - 2012. - Вып. 2. - С. 22-24.

119. Синтез 1-[(бензоилокси)бензил]производных урацила и их 3-бензилированных аналогов как потенциальных противовирусных агентов / А.Н. Гейсман [и др.] // Волгоград. науч.-мед. журн. - 2012. - Вып. 2. - С. 24-28.

120. Новые №[2-(Бензоилфенокси)этил]производные нуклеиновых оснований -синтез и анти-ВИЧ-1 активность in vitro / Озеров А.А [и др.] // Волгоград. науч.-мед. журн. - 2012. - Вып. 4. - С. 15-18.

121. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность in vitro новых 1-(арилоксиалкил)производных урацила / Ю.А. Орлова [и др.] // Междунар. журн. прикл. и фундамент. исслед. - 2012. - № 8. - С. 141.

122. Гуреева, Е.С. Синтез 1-[3-(фенокси)бензил]-производных 5-(фениламино)урацила как потенциальных ингибиторов репродукции вируса гепатита С / Е.С. Гуреева, А.А. Озеров, М.С. Новиков // Волгоград. науч.-мед. журн. - 2013. - Вып. 1. - С. 27-30.

123. Synthesis and anti-HCMV activity of 1-[®-(phenoxy)alkyl]uracil derivatives and analogues thereof / Novikov M.S. et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - Vol. 21, No. 14 - p. 4151-4157.

124. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 1-[ю-(фенокси)алкил- и алкенил]производных урацила / М.П. Парамонова [и др.] // Хим.-фармац. журн.

- 2013. - Т. 47, Вып. 9. - С. 30-34.

125. Синтез производных 5-фениламиноурацила как потенциальных анти-ВГС агентов / Е.С. Гуреева [и др.] // Фундамент. исслед. - 2014. - № 11. - С. 570-574.

126. Синтез и анти-ВГС активность новых 1 -[4-(фенокси)бензил]-производных 5-фениламиноурацила / Е.С. Гуреева [и др.] // Фундамент. исслед. - 2014. - № 11. - С. 1574-1578.

127. Анти-ВИЧ-1 активность новых производных 1-(бензилоксиметил)-5-(ариламино)урацила / А.А. Лобачев [и др.] // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО. - 2006. -Вып. 1. - С. 7-8.

128. Влияние алкильных заместителей в боковой цепи при экзоциклическом атоме азота на анти-ВИЧ-1 активность in vitro новых производных 1-(бензилоксиметил)-5-(ариламино)урацила / А.А. Лобачев [и др.] // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО. - 2006. - Вып. 3. - С. 4-6.

129. Синтез и противовирусные свойства в отношении ВИЧ-1 новых метилированных производны 1-(бензилоксиметил)-5-(ариламино)урацила / А.А. Лобачев [и др.] // Изв. ВУЗов. Прикладная химия и биотехнология. - 2011.

- № 1. - С. 35-37.

130. Оптимизация структуры метилированных производных 1 -(бензилоксиметил)-5-(ариламино)-урацила, обладающих анти-ВИЧ-1 активностью / А.А. Лобачев [и др.] // Вестн. ВолгГМУ. - 2012. - Вып. 1. - С. 9193.

131. Орлова, Ю.А. Прогноз токсичности и метаболизма 1-[2-(4-метилбензилокси)этоксиметил]-5-бром-6-метилурацила, обладающего анти-ВИЧ-1 активностью in vitro / Ю.А. Орлова, М.С. Новиков, А.А. Озеров // Волгоград. науч.-мед. журн. - 2012. - Вып. 3. - С. 18-19.

132. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность in vitro новых 1-(арилоксиалкил)производных урацила / Ю.А. Орлова [и др.] // Междунар. журн. прикл. и фундамент. исслед. - 2012. - № 8. - С. 141.

133. Поиск новых противовирусных и противоопухолевых агентов в ряду N-замещенных производных хиназолина / А.А. Озеров [и др.] // Вестн. Волгоград. мед. акад. - 1997. - Т. 52. - Вып. 3. - С. 34-36.

134. Negwer M. Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms. / Negwer M., Scharnow H.-G./ Wiley-VCH, Weinheim, 2007. - 5656 p.

135. Бартон, Д. Общая органическая химия. Том 3. Азотсодержащие соединения. / Д.Бартон, У.Д. Оллис - M.: Химия, 1982. Т.3 - 736 с.

136. Карцев, В.Г. Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Кислород- и серусодержащие гетероциклы. / В.Г. Карцев. - Т. 1. - М.: ИРИДИУМ МЕДИА групп», 2003. Т.1 - 500 с.

137. Бартон, Д. Общая органическая химия. Азотсодержащие гетероциклы. / Д.Бартон, У.Д. Оллис - М.: Химия, 1985. Т.8. - 752 с.

138. Ионин, Б.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии / Б.И. Ионин, Б.А. Ершов, А.И. Кольцов - М.: Мир, 1983. - 272 с.

139. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005. -832 с.

141. Воронина, Т.А. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Ремедиум, 2005. - С. 126130.

142. Воронина, Т.А. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ / Т.А. Воронина, Р.У. Островская // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005. - С. 295-308.

143. Хаитов, Р. М. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Клинич. медицина. - 1996. - № 8. -С. 7-13.

144. Rapid determination of the elevated Na+/H+ exchanger in platelets of patients with essential hypertension using an optical swelling assay / Rosskopf D. et. al. // Journal of Hypertension. - 1991. - No. 9. - P. 231-238.

145. In vitro and in vivo pharmacology of a structurally novel Na+/H+ exchanger inhibitor, T-162559 / Kusumoto K. et al. // British Journal of Pharmacology. - 2002. -No. 135. - P. 1995-2003.

146. Alternative pharmacological interventions that limit miocardial infarction / Andreadou I. et al. // Current Medicinal Chemistry. - 2008. - No. 15. - P. 3204-3213.

147. Спасов А.А., Гурова Н.А., Харитонова М.В. Структура и биологическая роль NHE1. Фармакологическая регуляция активности. // Экспер. и клин. фармакол. - 2013. - T. 1. - № 76. - С. 43-48.