Синтез и биологическая активность замещённых оксиметил-1,3-диоксациклоалканов и гем-дихлорциклопропанов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Яковенко Евгения Андреевна

• Яковенко Евгения Андреевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Яковенко Евгения Андреевна

СОДЕРЖАНИЕ

С

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Синтезы 1,3-диоксацикланов и ге.м-дихлорциклопропанов

1.2 ^-Алкилирование аминов галоидсодержащими

гетероциклическими соединениями

1.3 Взаимодействие 1,3-диоксановых спиртов с хлорангидридами

кислот

1.4 Методы получения производных арилокси- и

монохлоруксусной кислот

Глава 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез сложных эфиров и уретанов, содержащих

1,3-диоксациклановый фрагмент

2.2 Синтез производных монохлоруксусной кислоты, содержащих ге.м-дихлорциклопропановые и 1,3-циклоацетальные фрагменты

2.3 Синтез амидов, содержащих 1,3-диоксациклановый и

ге.м-дихлорциклопропановый фрагменты

2.4 Получение 1,3-диоксациклановых эфиров природной

пентациклической кислоты

2.5 Синтез производных салицилового альдегида, стирола и а-метилстирола, содержащие 1,3-диоксолановый и

ге.м-дихлорциклопропановые фрагменты

2.6 Синтез и каталитическая активность четвертичных аммонийных солей, содержащих ге.м-дихлорциклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты

2.7 Некоторые области и направления практического

использования синтезированных соединений

Глава 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Методика О-ацилирования фенилизоционата спиртами

3.2 Методика О-ацилирования спиртов 2а,б, 4, 10 хлорангидридом бензойной кислоты

3.3 Методика тозилирования соединения

2,2-диметил-4-оксиметил-1,3-диоксоланом

3.4 Методика синтеза сложных эфиров хлорангидрида

1-адамантанкарбоновой кислоты

3.5 Общая методика синтеза сложных эфиров 21, 22, 24,

3.6 Методика О-ацилирования спиртов 2а,б, 4,

хлорангидридами кислот 26, 27,

3.7 Методика синтеза амидов

3.8 Методика синтеза производных эфира монохлоруксусной

кислот

3.9 Общая методика получения алкиловых эфиров 41,

3.10 Методика получения эфиров аминокислот

3.11 Методика ^-алкилирования аминов хлорангидридом

феноксиуксусной кислоты

3.12 Методика ^-алкилирования фенилизоционата 1, хлорангидрида бензойной кислоты 8 и тозилхлорида

вторичными аминами 38, 63, 64 и

3.13 Методика О-ацилирования спиртов хлорангидридом

бетулоновой кислоты

3.14 Методика синтеза производных

салицилового альдегида 81,

3.15 Методика получения ацеталей 83,

3.16 Методика получения соединения

3.17 Методика С-алкирования карбенированного стирола

и а-метилстирола

3.18 Методика синтеза аммонийных солей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСКОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования1

В последние годы внимание исследователей привлекают химические соединения, активно изучаемые как химией, так и биологией. В ряду биологически активных веществ молекулы с функциональными группами занимают одно из ведущих мест. Интерес к ге.м-дихлорциклопропанам и 1,3-диоксацикланам обусловлен широким спектром их реакционной способности и многообразием видов биологической активности.

Разработка новых простых и удобных путей и модификация известных методов синтеза соединений с ге.м-дихлорциклопропановыми и 1,3-диоксациклановыми фрагментами позволит получить ряд синтетических аналогов биологически активных веществ, многие из которых изучены недостаточно.

Синтез и исследование свойств эфиров и амидов, эфиров неприродных аминокислот, четвертичных аммонийных солей (ЧАС), содержащих в своем составе ге.м-дихлорциклопропановый и 1,3-диоксациклановый группы, имеют большое теоретическое и практическое значение в плане поиска новых биологически активных молекул.

Исследования выполнены при поддержке РФФИ конкурса мол_эв_а (Эврика! Идея), по договору № 19-33-80002\19 от

Степень разработанности

Большой вклад в развитие химии карбо- и гетероциклических соединений внесли работы Рахманкулова Д.Л., Кимсанова Б.Х., Злотского С.С., Рольник Л.З., Султановой Р.М., Клеттер Е.А., Арбузовой Т.В., Гиниятуллиной Э.Х., Тимофеевой С.А., Казаковой А.Н., Михайловой А.Н., Богомазовой А.А.,

1Автор выражает глубокую благодарность зав. каф. «Общая, аналитическая и прикладная химия» ФГБОУ ВО «УГНТУ» С. С. Злотскому за постоянное внимание, интерес и неоценимую помощь в работе.

Аминовой Э.К., Красько С.А., Хановой М.Д., Петрова Д.А. и многих других исследователей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность замещённых оксиметил-1,3-диоксациклоалканов и гем-дихлорциклопропанов»

Цель работы

Разработка и модификация методов синтеза сложных эфиров и эфиров неприродных аминокислот, амидов, ЧАС на основе реакций с 1,3-диоксацикланами и гем-дихлорциклопропанами, изучение их химических и биологических свойств.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- синтез новых молекул, содержащих 1,3-диоксациклоалкановый и гем-дихлорциклопропановый фрагменты;

- модификация известных способов получения эфиров, амидов, ЧАС;

- разработка простых и эффективных методов синтеза эфиров неприродных аминокислот, как потенциальных фармакологических препаратов в качестве субстанций;

- оценка биологической активности синтезированных соединений.

Научная новизна

1. Синтезированы новые соединения (простые и сложные эфиры, уретаны, амиды, ЧАС), содержащие гем-дихлорциклопропановый и 1,3-диосациклановый фрагменты. Это позволило расширить круг гетероциклических систем на базе доступного сырья (триолы, олефины, амины, карбоновые кислоты) и получить молекулы, содержащие одновременно несколько различных фармакофорных фрагментов.

2. Впервые на основе третичных аминов, полученных из морфолина и хлорметил-гем-дихлорциклопропана или хлорметил-1,3-диоксациклоалкана, в реакции с аллил- и бензилбромидами получены новые ЧАС. Определена их каталитическая активность в реакциях О-алкилирования и дихлоркарбенирования.

3. Предложен удобный и эффективный подход к синтезу производных салицилового альдегида, содержащих функциональные группы. Описанный в работе метод показывает, что последовательное О-алкилирование салицилового

альдегида по гидроксильной группе, а затем ацетализация этиленгликолем по альдегидной группе, позволяет получить целевой продукт с выходом более 80%, при этом сократив время реакции вдвое.

4. На основе реакции эфиров монохлоруксусной кислоты и вторичного амина, содержащего ге.м-дихлорциклопропановый фрагмент, модифицирован способ синтеза эфиров неприродных аминокислот. Эффективность предложенного метода заключается в интенсификации процесса за счет использования микроволнового излучения (МВИ) - сокращении времени реакции от 7 часов (термический нагрев) до 1 часа (МВИ) и увеличении выхода продуктов реакции от 35 % до 88 %.

5. Впервые получена о- и и-изомерная смесь (соотношение 1:6) ароматического кетона, содержащего в своем составе ге.м-дихлорциклопропановый фрагмент.

6. Проведена предварительная оценка биологической активности ряда синтезированных структур - обнаружены вещества, обладающие цитотоксической, антимикробной, антиоксидантной и гербицидной активностью.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты расчетов с использованием программы компьютерного прогнозирования (система PASS) показали, что среди полученных веществ найдены потенциально биологически активные препараты с широким диапазоном физиологического действия.

На основе промышленно доступных оксиметил-1,3-диокса-циклоалканов и ге.м-дихлорциклопропанов получены новые сложные эфиры, уретаны, амиды и эфиры неприродных аминокислот.

По результатам биологических испытаний выявлен ряд соединений на основе монохлоруксусной кислоты, проявляющий гербицидные свойства, найдены вещества, обладающие антимикробной, антиокислительной и цитотоксической активностью.

Методология и методы исследования

Методология исследований заключалась в изучении способов получения различных соединений на основе реакций хлорангидридов бензойной, адамантанкарбоновой, салициловой, терефталевой, 2,4-дихлорфеноксиуксусной, феноксиуксусной, монохлоруксусной и бетулоновой кислот, гетероциклических спиртов, вторичных аминов и производных гем-дихлорциклопропана. При этом использовались следующие методы исследований:

- количественный анализ реакционной смеси при проведении исследований осуществлялся методом газожидкостной хроматографии;

- для идентификации отдельных компонентов, образуемых в ходе реакции, применялась тонкослойная хроматография;

- установление структуры выделенных соединений осуществлялось

1 13

на основании методов хромато-масс-спектрометрии, Н, С ЯМР-спектроскопии.

Положения, выносимые на защиту:

- новые сложные эфиры, амиды, неприродные аминокислоты, содержащие одновременно несколько фармакофорных групп;

- метод получения четвертичных аммонийных солей, на основе вторичных аминов, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент;

- удобный и эффективный подход к синтезу производных салицилового альдегида, содержащих функциональные группы;

- способ синтеза эфиров неприродных аминокислот, на основе реакции эфиров монохлоруксусной кислоты и вторичного амина, содержащего гем-дихлорциклопропановый фрагмент;

- определение цитотоксической, гербицидной, антимикробной и антиокислительной активности.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность представленных результатов обеспечивалась применением апробированных, а также оригинальных методов и методик. Экспериментальные исследования были осуществлены на оборудовании, прошедшем

государственную проверку. Результаты биологических испытаний получены на достаточно большом количестве повторений. Материалы диссертационной работы представлены на Всероссийской конференции молодых ученых, посвященой празднованию 100-летия образования Республики Башкортостан «Химия и технология гетероциклических соединений» (Уфа, 2017), Международной научно-технической конференции «Новые тенденции в развитие корпоративного управления и финансов в нефтеперерабатывающих и нефтехимических компаниях» (Уфа, 2017), Всероссийской молодежной конференции «Достижения молодых ученых: химические науки» (Уфа, 2018), III Всероссийской молодежной конференции «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений» (Уфа, 2018), Международной научно-методической конференции «Интеграция науки и образования в вузах нефтегазового профиля» (Уфа, 2018).

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, из них 3 статьи проиндексированы в базах данных Scopus и WoS, 5 публикаций в сборниках материалов и тезисов докладов на международных и российских конференциях.

Структура и объём диссертации

Работа изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, основных выводов, списка литературы из 122 наименований, 21 приложения, включая 31 схему, 21 таблицу и 4 рисунка.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В настоящее время 1,3-диоксацикланы и ге.м-дихлорциклопропаны широко применяются в качестве присадок к топливам в нефтехимической промышленности. Это связано с доступностью исходных реагентов: олефинов, диенов, этиленгликоля, глицерина, аминов, и широким применением этих соединений в синтезе растворителей, ПАВ, добавок к маслам и полимерам, ингибиторов коррозии, пластификаторов, биологически активных препаратов и

др.

1.1 Синтезы 1,3-диоксацикланов и гем-дихлорциклопропанов

Реакция ацетализации глицерина соответствующими альдегидами является наиболее простым и распространённым способом получения циклических ацеталей триола в органическом синтезе [1, 2].

В работе [3] показано, что при взаимодействии глицерина 1 с параформом 2 при температуре ниже 0°С образуется в основном 5-гидрокси-1,3-диоксан 3б, а при температуре выше 10°С - 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан 3а.

ОН

+ ""

^Т™ - СН2О ~Но О^О

12 за 3б

В продуктах конденсации глицерина с параформом в среде безводного толуола при 70°С найдены оба изомера 3а и 3б.

При аналогичных условиях реакции взаимодействие глицерина с бензальдегидом приводит к образованию смеси из двух изомеров: цис- и транс-конфигураций 2-фенил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолана 5 и 2-фенил-5-оксиметил-1,3-диоксана 6 [4, 5].

ис

он

+ с6н5сно

н+

он

-н,о

н

н

он

о^

Сбн5 сн2он

цис - 5

сн,он

н

о о

Сбнз н

транс - 5

о

Сбн5

+

н

о

он

цис - 6

н

Сбн5

+ но.

о

н

транс - 6

1

4

Данные протонного спектра ЯМР соединений 5, 6 свидетельствуют о том, что соотношение пяти- и шестичленных циклов равна 6:1 соответственно, причём в обоих случаях цис-форма образуется в 1,2 - 1,3 раза больше, чем транс-конфигурация [6].

При взаимодействии этриола 8 с парформальдегидом 7 в среде толуола или в присутствии серной кислоты получается 5-этил-5-оксиметил-1,3-диоксан 9 [7].

нс^ ^он

с2н5с(сн,он)3 + нсно

8 7

о^о

9

В различных работах циклические ацетали образуются в реакциях между альдегидами или кетонами со спиртами в присутствии различных кислот Льюиса, таких как ^С14 [8], RuQз [9], AlQз [10], [11] и др. Некоторые из кислот

Льюиса могут выступать как дегидратирующие агенты. Реакцию можно осуществлять как без растворителя, так и с его присутствием. Выход производных 1,3-диоксолана с применением катализатора А1С13 [10] в присутствии

четыреххлористого углерода при температуре 40-80 °С в течение 5 часов колебался в пределах от 36% до 88 %.

За последние годы, согласно литературе [12], часто применяют ряд полимерных катализаторов с нанесенной кислотой Льюиса для различных органических синтезов. Эти металлорганические катализаторы обладают, как показали эксперименты, достаточной активностью и стабильностью и могут использоваться повторно несколько раз. В качестве таких кислот Льюиса выступают хлориды олова, титана, железа и т. д., а в качестве полимера наиболее часто - это сополимеры стирола и дивинилбензола. Однако [13] такие катализаторы намного дороже минеральных кислот и их использование в промышленности не уместно.

В работе [14] описан способ получения 1,1-дихлоро-2-(хлорметил)циклопропана 11 из промышленно доступных реагентов: хлористого аллила и хлороформа в присутствии катализатора, целевой продукт получен с количественным выходом. Известно [15], что он селективно реагирует с первичными аминами.

Я = Ви, а1к, С6Н5СН и др.

Таким образом, из промышленно доступных реагентов с хорошими выходами можно получить стартовые вещества для синтеза соединений, обладающих различными биологическими активностями.

С1

10

11

1.2 ^-Алкилирование аминов галоидсодержащими гетероциклическими соединениями

Наиболее известным и простым способом синтеза азотсодержащих веществ является реакция ^-алкилирования аминов различными алкилгалогенидами,

которое носит название алкилирование Хофмана [15, 16]. Известно, что данный процесс протекает при непосредственном контакте алкилгалогенида с количественным избытком стартового амина, так как в случае недостатка наблюдается образование смеси продуктов.

Я'^х

Я^ЫН

2

Я'^х

Я^КН^Я' -► Я'-

12

Я'

13 14

Я = фенил, Я' = алкил, Х = С1, Бг, I

Я'

я'^х ^ ^ у" Я' _^ Я^ ^^ Я' х

Я'-

15

+

В работе [17] описан способ получения 1,10-дибензил-4,7-диокса-1,10-диазадекана 18 с выходом более 90 %, который основан на ^-алкилировании бензиламина 16 1,2-бис(2-хлорэтокси)этаном 17 (соотношение 16 : 17 = 16 : 1).

РЬ^ЯН + С1

16

ВпКН

О

17

О.

18

Равновесие в данных между стартовым бензиламином 16 и образующимся продуктом 18 наступает довольно быстро. В связи с этим для увеличения выхода целевого продукта ^-алкилирования следует брать во внимание такие параметры как температура реакции, соотношение стартовых реагентов, продолжительность процесса [15-18]. Кроме того, основность амина [19], природа исходных соединений и их относительная растворимость в растворителях имеет большое значение при проведении алкилирования. Так, например, при взаимодействии хлористого бензила 20 с усложнённым трет-бутиламином 19 образуется лишь вторичный амин 21 [20].

СНз

СНз

Н3С

КН2 + рь-

С1

^ НзС

КН— Вп

СНз 19

20

СНз

21

Другой традиционный способ ^-алкилирования [20] осуществляется в условиях межфазного катализа (МФК) в присутствии неорганического основания в среде диметилсульфоксида, ацетонитрила или диметилформамида. Для проведения реакции необходимо, чтобы исходные реагенты подошли к поверхности раздела фаз. Скорости реакций существенно зависят от основности амина [21, 22]. Поэтому следует подобрать межфазный катализатор, который не будет оказывать должного воздействия на реакцию нормальных аминов. Водный раствор гидроксида натрия сильным основанием не является в данных условиях для депротонирования неактивированных аминов.

Эти предположения находят доказательства при проведении большинства реакций, выполненных в этой отрасли. В литературе [23-25] имеются публикации, в которых рассказывается об алкилировании неактивированной ММН-связи при использовании четвертичных аммониевых солей.

Следовательно, при образовании нуклеофильных амидных анионов межфазный катализатор может действовать двумя способами:

- переносить гидроксид-ион, реализующим депротонирование, в органическую среду [26];

- удалять депротонированные молекулы с поверхности раздела фаз [27-29].

В присутствии четвертичных аммониевых галогенидов в качестве МФК

выходы целевых продуктов увеличились в 2-3 раза.

Впервые объективная возможность эффективного использования МФК в реакциях ^-алкилирования гетероциклических соединений была описано Макошей [30, 31].

В работе [32] исследованы способы синтеза соединений, содержащих азетидиновую группу. Так, ^-алкилирование первичных аминов 23а-в 3,3-бис-(хлорметил)оксетаном в присутствии избытка гидроксида калия при

эквимолярном соотношении исходных реагентов приводит к получению 6-Я-2-окса-6азаспиро[3,3]гептанов за 4 часа с выходом 35-45 %.

С1

С1

ЯЫН

2

- «ОС™

о 22

23а-в 24а-в

Я = цикло-С6Нп (23а, 24а), С4Н9 (23б, 24б), С6Н5 (23в, 24в)

Наилучшие результаты были достигнуты при взаимодействии ациклических аминов. При использовании анилина 23в селективность целевого продукта была не более 10 % при большей продолжительности алкилирования (6 - 7 часов).

Кроме того в литературе [32] описана новая методика взаимодействия 5,5-бис(хлорметил)-1,3-диоксанов 25с первичными аминами 23а-в. Высокие

о

выхода целевых продуктов 27а-в достигаются лишь при температуре 180-200 С.

С1-

С1

+ ЯЫН2

Я1

25 23а-в

а а

Яг

о

о

КНЯ а

+ Яг-

кня а

26а-в

К-Я

27а-в

Я = цикло-С6Нп (23а, 26а, 27а), С4Н9 (23б, 26б, 27б), С6Н5 (23в, 26в, 27в)

При данных условиях образуются #-алкил-6,8-диокса-2-азаспиро[3,5]нонаны 26а-в и 2-Я-5,5-бис(алкиламинометил)-1,3-диоксаны 27а-в в соотношении 10 : 1. Увеличить выход продуктов 27а-в можно путём повышения концентрации исходных аминов.

В работе [33] на основе 4-хлорметил-1,3-диоксана 28 описано получение соответствующих азотсодержащих соединений. Для получения 4-(Я-амино)-метил-1,3-диоксанов 30 эквимолярное соотношение исходных реагентов в 3-кратном избытке триэтиламина выдерживают в стеклянной запаянной ампуле при

температуре 125-130°С в течение 25 часов. Выход соответствующих гетероциклических аминов равен 30-69 % в зависимости от нуклеофильности исходного амина.

я

28 30

Получение вторичных и третичных аминоацеталей возможно с помощью реакции ^-алкилирования первичных и вторичных аминов 4-галоидметил-1,3-диоксациклоалканами как в условиях межфазного катализа, так и при отсутствии какого-либо катализатора (традиционный метод) [34].

В ходе реакции 4-хлорметил-1,3-диоксолана 31 с водно-спиртовым раствором аммиака 32 в автоклаве при использовании межфазных катализаторов образуется (1,3-диоксолан-4-илметил)амин 33 с выходом 55 % [24].

При проведении данного процесса расщепления 1,3-диоксоланового фрагмента с образованием уротропина не происходило, однако было зарегистрировано получение вторичного амина 1-(1,3-диоксолан-4-ил)-#-(1,3-диоксолан-4-илметил)метанамина 34 [24].

Использование четвертичного основания трифенилэтилфосфоний бромид (ТФЭФБ) позволяет увеличить конверсию первичного амина, в то время как отсутствие межфазного катализатора повышает количество 1-(1,3-диоксолан-4-ил)-#-(1,3-диоксолан-4-илметил)метанамина 34 до 25-30 %. Согласно литературным данным [35], четвертичные аммонийные соли способствуют растворимости аммиака в органических средах и ускоряют процесс аммонолиза

арил- и алкилгалогенидов. Также отмечено [36], что тетрабутиламмоний бромид (ТБАБ) эффективен при применении (МН^СОз в качестве источника аммиака. Было выдвинуто предположение, что между аммиаком 32 и бромид-анионом МФК образуется водородная связь, благодаря которой катализатор экстрагирует молекулу МН3 из газовой или водной фазы к поверхности раздела фаз, способствуя активации К-Н связи.

31 32 33 34

Также в условиях МФК успешно осуществлено ^-алкилирование азепана 35 4-хлорметил-1,3-диоксоланом 31 [36].

31 35 34

Известно [37-39] алкилирование аминов в условиях МФК в присутствии гидрокарбоната калия в качестве основания. Исследование влияния структуры катализатора и силы основания на рассматриваемый процесс предоставило возможность предположить, что четвертичная аммониевая соль с амином создаёт комплекс .Н-ЫК(Аг)], катализирующий реакцию ^-алкилирования,

тогда как основание нейтрализует гидрохлорид амина, который образуется при этом на границе раздела фаз.

В работе [35] представлено, что в случае наличия в алкилируемом соединении (кроме КН-группы) гидроксильной группы алкилирование селективно протекает лишь по аминогруппе. Так, при взаимодействии 4-хлорметил-1,3-диоксолана 31 с 2-хкратным количеством оксиэтиламина 37 образуется лишь соответствующее третичное производное оксиэтиламина 38.

о-л

о

31

сн3

+ I 3

+ нк ^

36

о-л ГЦ

о снз

38

В среде толуола были синтезированы амино-ге.м-дихлорциклопропаны, описанные в литературе [36] из промышленно доступных аминов: бензиламина 39 и пиперазина 40 и исходного 2-хлорметил-ге.м-дихлорциклопропана 41, полученного по ранее известной методике [37, 38]. Выход целевых продуктов 42, 43 составил 81% и 93 % соответственно.

ик + Я2

39, 40

ДМСО

СГ С1

41

.Я

СГ С1

42, 43

= Вп-, Я2 = и (39, 42) + Я2 = (-СИ2СИ2КИСИ2СИ2-) (40, 43)

Известно, что амины 39, 45, 46 в среде диметилсульфоксида (ДМСО) при использовании межфазного катализатора триэтилбензиламмоний бромид (ТЭБАБ) [36, 39-42] замещают хлор в 4-хлометил-1,3-диоксолане 44 с получением целевых аминоацеталей 47-49 с приемлемыми выходами.

о .о

44

Я

к.

кн

4 Я

Я

39, 45, 46

о ,о

47-49

Я = н-Сбн1з, Я2 = н (39, 47); Я1 = Вп-, Я2 = н (45, 48); Я1 + Я2 = -(-Сн2Сн2оСн2Сн2-)- (46,49).

Таким образом, выходы аминов, содержащих карбоциклический фрагмент, зависят от строения стартовых аминов и условий проведения процесса.

1.3 Взаимодействие 1,3-диоксановых спиртов с хлорангидридами кислот

Основными побочными продуктами промышленного производства 4,4-диметил-1,3-диоксана являются спирты с циклоацетальными фрагментами (оксиметил-1,3-диоксаны). Эфиры, полученные на их основе, нашли применение в качестве пластификаторов [43].

O

Cl

OH

50

O^O

53а

+

OH

53б

O

O

O

OO

O

O

O

54а

54б

т—r—\ / \

сг ci a /o

51, 52

OO

V- r-4

о \—o.

OO

v- r4

O O

O O O

O

55 a, 56 a

+ a о

о о о о

о

55б, 56б

O

O

O

55в, 56в

R = C6H4 (51, 55а,б,в), C3H6 (52, 56а,б,в)

+

+

В работе [44] описано взаимодействие хлорангидридов бензойной 50 и дикарбоновых кислот (терефталевой 51 и глутаровой 52) со смесью гетероциклических спиртов 53а, б.

Было установлено, что в реакции с дихлорангидридами 51 и 52 соотношение симметричных 55а,б и 56а,б и несимметричных диэфиров 55в и 56в составляло а : б : в = 1 : 1 : 2.

При О-ацилировании спирта 9 хлорангидридами 50-50 были получены моно- и диэфиры 57-59 с количественными выходами 80-92%.

о

о О .О

58, 59

Я = С6Н4 (51, 58), С3Н6 (52, 59)

В работе [36] описано О-ацилирование гетероциклических спиртов 61, 62 [15] хлорангидридом бензойной кислоты 60 со значительными выходами целевых продуктов 63и 64.

он

о

о о

ИзГ Сн3 61

о-

о -->■

/ч

н3С^ ^Х^ ^он

11 о о

60 X н3С Сн3

62

->■

V

н3С Сн3

63 о

^Ж^ "о-'

н3С Сн3

64

Синтез осуществлялся при комнатной температуре, эквимолярном соотношении стартовых веществ. Пиридин использовался в качестве растворителя и акцептора соляной кислоты. Отметим, что О-ацилирование 1,3-диоксанового производного 60 в изученных условиях протекает несколько хуже в сравнении с 4-[(окси)метил]-2,2-диметил-1,3-диоксоланом 59.

1.4 Методы получения производных монохлоруксусной кислот

Известен способ получения [45] метилового эфира монохлоруксусной кислоты (МХУК) путем этерификации монохлоруксусной кислоты метанолом при повышенной температуре 135-145°С. Продукты реакции отбирают в парообразном состоянии, предпочтительно в режиме ректификации, их конденсируют и разделяют отстаиванием на водный и эфирный слои. Этерификацию проводят в присутствии дихлоруксусной кислоты.

В работе [46] описан способ получения сложного эфира, содержащего в своём строении 1,3-диоксановый заместитель. Метод отличается от известных тем, что при проведении синтеза используется катализатор РигоШе СТ 275, который перед реакцией не требует дополнительной подготовки, синтез протекает при более низкой температуре, по сравнению с известным способом [45], выход эфира 66 монохлоруксусной кислоты составил 98 %.

Производные МХУК необходимы предприятиям агрохимической промышленности. В ней монохлоруксусная кислота выступает как промежуточный продукт при производстве активных веществ. Последние, в свою очередь, являются основными компонентами агрохимикатов для защиты культурных растений, например гербицидов или инсектицидов, так же ее производные используют в синтезах целевых триазинов [47, 48].

Циклоконденсация монохлоуксусной кислоты протекала в течении 20 часов с низким выходом продукта 67. При использовании этилового эфира МХУК или конденсации её хлорангидрида с аминогуанидом выход составил 75 %.

С

о

+ н^-С-Ж^ X ж

67

68

С1

И2N

1^2

С^ С

NИ

о* NИ

N. NH2

2

О NH 69

X = он, оС2н5, С1

В статье [49] описан способ получения новых ^-фенилацетамидных производных тиетанилпиримидин-2,4-(1Н,3Н)-диона с использованием хлорангидрида монохлоруксусной кислоты [50, 51].

70 71 72(а-д)

К = H (72а), 2 - Me (72б), 2,4 - Me2 (72в), 4 - СООБ1 (72г), 4 - Ас (72д)

Исходный 6-метил-1-(тиетанил-3)-пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион синтезирован в результате тиран-тиетановой перегруппировки [52].

73

О

Ме^ N ^О

Б' 73

О

NH К2СО3

+ 72 а-д

КН

. О

К О

-Б' 74-78

Я

Я = Н (74), 2 - Ме (75), 2,4 - Ме2 (76), 4 - СООБ1 (77), 4 - Ас (78)

Дальнейшее алкилирование соединения 73 избытком 2-хлорацетанилида в ацетонитриле привело к образованию соответствующих 6-метил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4-(1Н,3Н)-дионов 74-78. Соединения были получены с количественными выходами 89-96%.

К эффективным химическим соединениям, применяемым в практике сельского хозяйства, относятся арилоксиуксусные кислоты и их производные. В литературе [53] описаны эфиры феноксиуксусных кислот (ФУК) некоторых аминоспиртов. Микробиологическими испытаниями было установлено, что практически все полученные эфиры обладают в той или иной степени антимикробной активностью по отношению к следующим микроорганизмам: Bacillus subtilis, Botrytis cinerea, Echerchia coli, Ervinia caratovorum, Candida albicans, Fusarum solani и Helminthosporium [54].

В работе [55] описан широкий ряд производных феноксиуксусной кислоты (ФУК). Получены алкадиеновые эфиры ФУК, азотосодержащие производные ФУК и бензофураноны на её основе, а также различные этилфеноксиацетаты и феноксиэтанолы. Карбаматы феноксиуксусной кислоты проявили биологическую активность, а именно, оказались эффективными регуляторами роста растений. Амиды ФУК проявили гербицидную активность [56] по отношению к двудольным растениям [57].

В статье [58] представлен синтез, антимикробная оценка и QSAR (количественные отношения структура-активность) исследования производных монохлоруксусной кислоты.

Производные монохлоруксусной кислоты (79-107) синтезировали, как показано на схеме ниже. Первоначально пропил 2-хлорацетат синтезировали по реакции пропанола с монохлоруксусной кислотой в присутствии серной кислоты. Затем сложный эфир подвергают взаимодействию с гидразингидратом в присутствии этанола и получают 2-хлорацетогидразид.

С1СН2СОКШН2

КН2КН2Н2О РгОН '-С1СН2СООРг -<- С1СН2СООН

ЯОН

С1СН2СООЯ 96-107

R = -Ш2Ш3 (96), -(CH2)2CH3 (97, 99), -изо-(Ш2)2Ш3 (98, 100),

втор-(CH2)2CH3 (101), -(Ш2)4Ш3 (102), -изо-(CH2)4CH3 (103), -(Ш2)6Ш3 (104), -(CH2)7CH3 (105),

(106),

(107);

R1 = H (79, 80, 83-93, 95), OCH3 (81), а (82)Д2 = а (79), H (80-83, 85, 90-94)^^ (84, 88), Br (87), CH3 (89), NO2 (95)Д3 = H (79, 81-83, 87, 95); ^(Ш3)2 (80), OCH3 (84, 85), OH (86, 88) Ш3 (89, 93), CHO (90), Br (91), а (92); = H (79-88), 90-93, 95), Ш3 (89),R5 = H (79-93, 95).

Основания Шиффа (79-95) были затем синтезированы по реакции 2-хлорацетогидразида и соответствующих ароматических альдегидов в присутствии небольшого количества ледяной уксусной кислоты. Сложные эфирные производные (96-107) были синтезированы по реакции монохлоруксусной кислоты с различными спиртами в присутствии серной кислоты.

Результаты антимикробных исследований показали, что в целом основания Шиффа оказались более активными по сравнению с этиловым, пропиловым, изопропиловым, октиловым и циклогексиловым эфирами монохлоруксусной кислоты [59-61].

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 1 Из анализа литературных данных можно сделать вывод о том, что производные монохлоруксусной кислоты на основе гетероциклических, линейных, вторичных спиртов, а так же на основе аминов, содержащих 1,3-диоксациклановые и ге.м-дихлорциклопропановые фрагменты, являются ценными субстратами, обладающие различными биологическими активностями.

Глава 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В данной главе представлены и проанализированы результаты экспериментальных исследований (глава 3) синтеза производных оксиметил-1,3-диоксоциклоалканов и ге.м-дихлорциклопропанов.

Впервые на основе фенилизоционата, хлорангидридов различных кислот, салицилового альдегида были получены уретаны, сложные эфиры, амиды, производные аминокислот и ацетали, содержащие карбо- и гетероциклический фрагменты. Усовершенствованы известные способы синтеза производных монохлоруксусной кислоты.

Строение продуктов реакций доказаны современными физико-химическими методами анализа (ЯМР-спектроскопией и хромато-масс-спектрометрией и рентгеноструктурным анализом). Оценены области практического использования синтезированных веществ.

2.1 Синтез сложных эфиров и уретанов,содержащих 1,3-диоксациклановые

Соединения с карбаматной группой обладают ярко выраженной биологической и фармакологической активностью, что обуславливает их эффективное применение для получения препаратов, используемых в медицине, сельскохозяйственной промышленности и др. [62-64]. С этой целью были синтезированы уретаны, содержащие ге.м-дихлорциклопропановый и циклоацетальный фрагменты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яковенко Евгения Андреевна, 2020 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Рахманкулов, Д.Л. Физические и химические свойства глицерина / Д. Л. Рахманкулов, Б. Х. Кимсанов, Р. Р. Чанышев. - М.: Химия, 2003. - 200 с.

2. Иванский, В.И. Химия гетероциклических соединений / В. И. Иванский.

- М.: Высшая школа, 1978. - 365 с.

3. Кимсанов, Б.Х. Химия гидроксилсодержащих соединений / Б. Х. Кимсанов. - Душанбе: Таджикский национальный университет, 1982. - Ч. 1.

- 143 с.

4. Рольник, Л.З. Синтез 1,3-диоксоланов, содержащих ароматические фрагменты / Л. З. Рольник, Г. Т. Терегулова, С. С. Злотский, Д. Л. Рахманкулов // Журнал прикладной химии. - 1990. - Т. 63. - № 6. - C. 1383-1386.

5. Рольник, Л.З. Синтез и масс-спектры производных 1,3-бензодиоксоланов / Л. З. Рольник, А. В. Соколовский, И. А. Кондратьева, С. С. Злотский, Д. Л. Рахманкулов // Известия высших учебных заведений. Серия: химия и химическая технология. - 1988. - Т. 31. - № 5. - C. 46-49.

6. Рольник, Л.З. Свободнорадикальные превращения бенздиоксолана и 2-алкоксибенздиоксоланов / Л. З. Рольник, А. В. Соколовский, Д. В. Назаров, С. С. Злотский, Д. Л. Рахманкулов // Журнал общей химии. - 1988. - Т. 58. - № 6.

- C. 1305-1308.

7. Ясницкий, Б.Г. Методы получения химических реактивов и препаратов / Б. Г. Ясницкий, Е. Г. Иванюк, С. А. Саркисянц. - М.: Химия, 1970. - 28 с

8. Физер, Л. Реагенты для органического синтеза / Л. Физер, А. Физер. - М.: Мир, 1971. - 357 с.

9. A. Clerici and other. Mild acetalisation of mono and dicarbonyl compounds catalysed by titanium tetrachloride. Facile synthesis of P-keto enol ethers. // Tetrahedron. - 2001. - V. 57. - No. 1. - Р. 217-225.

10. J.-Y. Qi, J.-X. Ji, C.-H. Yueng, H.-L. Kwong, and A. S. C. Chan. A convenient and highly efficient method for the protection of aldehydes using very low

loading hydrous ruthenium(III) trichloride as catalyst. // Tetrahedron Lett. - 2004.

- V. 45. - Р. 7719-7721.

11. Tokuji Takeda, Satoshi Yasuhara and Shoji Watanabe. Synthesis of 1,3-Dioxolanes Catalyzed by Aluminum Chloride. // Osaka Municipal Technical Research Institute. - 1981. -No 3. - P. 466-468.

12. Velusamy S.; Punniyamurthy T. Cobalt(II)-catalysed Chemoselective Synthesis of Acetals from Aldehydes. // Tetrahedron Lett. - 2004. - V. 44. - No 25.

- p. 4917-4920.

13. Ran Ruicheng and FU Diankui. Polymer-Supported Lewis Acid Catalysts. VI Polystyrene-Bonded Stannic Chloride Catalyst. // Chinese Journal of Polymer Science.

- 1991. - V. 9. - No 1. - P. 79-85.

14. Weissermel K., Arpe H-J. Alcohols // Industrial organic chemistry.

- 4th ed. - Weinheim: Wiley-VCH. - 2003. - P. 193-266.

15. Моррисон, Р. Органическая химия. Бойд Р - М.: Мир. - 1974. -1132 с.

16. Gras, J.-L. // Y.-Y Kong Win Chang, A. Guerin. Synthesis. - 1985.

- V. 74. - Р. 265.

17. Gatto, V.J. Organic syntheses collection. Volume 1 / V. J. Gatto, S. R. Miller, G. W. Gokel. - New York: Wiley. - 1973. - 447 p.

18. Norman, R.O.C. Principles of organic syntheses. Third edition / R. O. C. Norman, J. M. Coxon. - New York: Blackie Academic. - 1993. - 828 p.

19. Beyer, H. Handbook of organic chemistry. H. Beyer, W. Walter. // New York: Prentice Hall. 1996. - 158 p.

20. 18Alder, R.W. Strain effects on amine basicities / R. W. Alder // Chemical Reviews. - 1989. - V. 89. - № 5. - P. 1215-1223.

21. Tilley, J.N. N-t-butyl-N-alkylcarbamoyl chlorides. A new synthesis of isocyanates / J. N. Tilley, A. A. R. Eldred // Journal of Organic Chemistry. - 1963.

- V. 28. - P. 2076-2079.

22. Шаванов, С.С. Синтез и свойства алкоксидо триэтилбензиламмония. Реакционная способность в реакциях отщепления и нуклеофильного замещения /

Г. А. Толстиков, Т. В. Шутенкова, Н. А. Рябова, С. А. Филиппова. // ЖОРХ.

- 1990. - Т. 26. - Вып. 4. - С.34.

23. Roper W.E., Anderson R.C., Watt G.W. Electrolyte catalysis in the ammonolysis of 9-phenyl-9-chlorofluorene by liquid ammonia alkaline-earth nitrates // J.Am. Chem. Soc. 1945. - V. 67. - P. 2269-2270

24. Хабибуллин, И.Р. Синтез и каталитическая активность аммониевых солей, содержащих 1,3-диоксолан-4-илметильный фрагмент / И. Р. Хабибуллин, Л. З. Рольник, С. С. Злотский, Д. Л. Рахманкулов // Журнал органической химии.

- 1992. - Т. 28. - Вып. 11. - C. 2325-2327.

25. Бахтегареева, Э.С. Амины и четвертичные соли аммония на основе 4-галоидметил-1,3-диоксоланов. Синтез, строение, свойства / Э. С. Бахтегареева, Л. З. Рольник,. С. С. Злотский, Д. Л. Рахманкулов // Башкирский химический журнал. - 1996. - Т. 3. - № 7. - C. 30-32.

26. Демлов, Э..Межфазный катализ З. Демлов. - М.: Мир. 1987. - 466 с.

27. Юфит С.С. Механизм межфазного катализа М.: Наука. - 1984. - 264 с.

28. Межфазный катализ: Химия, катализаторы, применение / под ред. Старке Ч.М. М.: Химия, 1991. - 157 с.

29. Satrio, J.A.B. Phase-transfer catalysis - a new rigorous mechanistic model for liquid-liquid systems / J. A. B. Satrio, L. K. Doraiswamy // Chemical Engineering Scince. - 2002. - V. 8. - P. 1355-1377.

30. Рахманкулов, Д.Л. Прогресс химии кислородосодержащих соединений / Д. Л. Рахманкулов, Я. Ковач, А. Крутошикова, Д. Иловский, С. С. Злотский, Л. З. Рольник, Л. Г. Сергеева. - М.: Химия, 1992. - 152 с.

31. Макоша, М., Некоторые замечания о механизме МФК // В. Лясек. ЖВХО им. Менделеева. 1986. - Т . 31. - № 2. - С. 144-149.

32. Кумарова, Е.С. Синтез №алкил-2-окса-6-азоспиро(3,3)гептанов и №алкил-6,8-диокса-2-азаспиро(3,5)нонанов / Е. С. Кумарова, Н. М. Голуб // Новые реактивы на основе ацеталей, ортоэфиров, их аналогов и производных: научные труды. - М.: ИРЕА, 1986. - С. 138-141.

33. Taskien, E. Quantium chemical study of preferred conformations, molecular geometries, and relative thermodynamic stabilities of 2-substituted 4-methylene-1,3-dioxolanes and 4-methyl-1,3-dioxoles / E. Taskien // Chemical Reviews. - 2001.

- V. 12. - Issue 86. - P. 419-429.

34. Рахманкулов, Д.Л. Синтез и свойства аминов и аммониевых солей на основе 4-галоид-1,3-диоксоланов / Д. Л. Рахманкулов, С. С. Злотский, Л. З. Рольник, М. С. Клявлин, Э. С. Бахтегареева // Тезисы докладов научной конференции «Перспективные процессы и продукты малотоннажной химии». -Уфа: ГИНТЛ «Реактив». - 2000. - С. 159-167.

35. Ugelstad, J. The effect of the solvent on the reactivity of potassium and quaternary ammonium phenoxides in nucleophilic substitution reactions. Part III / J. Ugelstad, T. Ellingsen, A. Berge // Acta Chemica Scandinavica. - 1966. - V. 20.

- P. 1593-1598.

36. Валиев В.Ф. Синтез и превращения оксиметил- и хлорметил-1,3-диоксациклоалканов и гем-дихлорциклопропанов: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Валиев Вадим Фирдависович - Уфа, 2017. - 144 с.

37. Казакова, А. Н. Синтезы простых эфиров, кеталей, аминов и дихлоралкениларенов на основе замещенных галогенметил-гем-дихлорциклопропанов: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Казакова Анна Николаевна. - Уфа, 2009. - 131 с

38. Cheryl, A. Carson Heterocycles from Cyclopropanes: Applications in Natural Product Synthesis / Cheryl A. Carson, Michael A. Kerr // Chem. Soc. Rev. - 2009. - №. 38. - P. 3051-3060

39. Рахманкулов, Д.Л. Межфазный катализ в химии 1,3-диоксоцикланов / Д. Л. Рахманкулов, С. С. Злотский, В. В. Зорин. - М.: Мир, 1993. - 96 с.

40. Островский, В.А. Межфазный катализ органических реакций. // Соросовский образовательный журнал. - Т. 6. - № 11. 2000. - С. 30-34.

41. Афонькин, А.А. Ступенчатая аппроксимация условий МФК как метод изучения его механизма // А. Е. Шумейко, А. Ф. Попов, Ж. П. Пискунова. Тез. докл. Междун. симп. по МФК. Ереван, 1991. - С. 42

42. Афонькин, А.А. Моделирование условий межфазного катализа эффективный метод изучения его механизма / Е. А. Шумейко, М. Л. Костриикин, А. Ф. Попов. Российский химический журнал. // Журнал российского химического общества им. Менделеева. - 1999. - Т. 43. - № 1 - С. 105-114.

43. Рахманкулов, Д.Л. Прогресс химии гетероциклов. Я. Ковач, Д. И. Иловский. - М: Химия. - 1992.

44. Гиниятуллина Э.Х. Реакции О-алкилирования и О-ацилирования на основе гидрокси-1,3-диоксациклоалканов: дис ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Гиниятулинна Эльвира Хамзовна. - Уфа. - 2007. - 111 с.

45. Патент RU 2098404, С07С 69/63. Денисов А.К., Дедов А.С., Гольдинов А.Л., Голубев А.Н., Бедарева Л.И., Бельтугова О.Н. Способ получения метилового эфира монохлоруксусной кислоты. - 2013.

46. Патент RU 2503670, C07D 319/06. Злотский С.С., Богомазова А.А., Гиниятуллина Э. Х., Михайлова Н.Н. Способ получения сложного эфира монохлоруксусной кислоты, содержащего 1,3-диоксановый заместитель, 2014.

47. Мазитова, А.К. Синтез и исследование некоторых свойств несимметричных аминотриазинонов / И. А. Сухарева, Е. А. Буйлова, Л. З. Рольник, Ш. Т. Азнабаев, А. Ф. Аминова. // Башкирский химический журнал.

- 2014. - Т. 21. - № 3. - С. 64-68.

48. Мазитова, А. К. Исследование методов синтеза 1,2,4-аминотриазинов [Поиск методов синтеза 1,2,4-аминотриазолов] / И. А. Сухарева, Г. Ф. Аминова , Д. Р. Галиева. // Башкирский. химимический журнал.- 2007.- Т.14. -№2.

- С. 25-29 .

49. Фаттахова, И.Я. Синтез новых N-фенилацетамидных производных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона / С. А. Мещерякова, В. А. Катаев. // Башкирский химический журнал. - 2014. - Т. 21. - № 3. - С. 33-36.

50. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. - 15-е издание. - М.: Новая волна. - 2005. - 1200 с.

51. Мещерякова, С.А. Синтез и бронхолитическая активность N-алкилпиперазинозамещенных урацила и ксантина / В. А. Катаев, Р. А. Галимова // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47. - № 5. - С. 15-18.

52. Катаев, В.В. Синтез тиетанилзамещенных пиримидин-2,4-(1Н, 3Н) дионов [Синтез титанилзамещенный пиримидин-2,4-(1Н, 3Н)дионы] / С. А. Мещерякова, В. В. Лазарев, В. В. Кузнецов. // Журнал органической химии.

- 2013. - Т. 49. - № 5. - 760 c.

53. Алиев, Н.У. Синтез феноксиуксусных эфиров некоторых ацетиленовых аминоспиртов / З. Б. Алламбергенова. // Известия Томского политехнического университета. - 2012. - Т. 321. - № 3. - С. 182-184.

54. Левковская, Г.Г. Амидоалкилирование эфиров арокси и арилтиоуксусных кислот трихлорэтилиденаренсульфонамидами / Е. В. Кривонос, И. Б. Розенцвейг, А. Н. Мирскова, А. И. Албанов. // Журнал органической химии. - 2000. - Т. 36. - № 2. - С. 263-266.

55. Ямансарова, Э.Т. Синтез биологически активных веществ на основе феноксиуксусной кислоты и ее производных: дис ... канд. хим. наук: 02.00.03 /. Ямансарова Эльвира Талгатовна. - Уфа, 2001. - 145 с.

56. Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации. - М.: Минсельхоз России.

- 2011. - С. 224-397.

57. Черник, В.В. Систематика высших растений. Покрытосеменные. Класс Двудольные: пособие для студентов биол. фак. спец. 1-31 01 01 «Биология» (по направлениям)», 1-31 01 01 «Биоэкология». / М. А. Джус, Т. А. Сауткина, В. Н. Тихомиров. - Минск: БГУ. - 2010. - 311 с

58. Richa, Gupta. Synthesis, antimicrobial evaluation and QSAR studies of monochloroacetic acid derivatives / Pradeep Kumar, Balasubramanian Narasimhan // Arabian Journal of Chemistry. - 2017. - V. 10. - P. 909-920.

59. Gonzalez-Diaz, H. Unified QSAR and network-based computational chemistry approach to antimicrobials, part 1: multispecies activity models for

antifungals / F.J. Prado-Prado // Journal of Computational Chemistry. - 2008. - V. 4.

- P. 656-677.

60. Podunavac-Kuzmanovic, S.O. The effect of lipophilicity on the antibacterial activity of some 1-benzylbenzimidazole derivatives / D.D. Cvetkovic, D.J. Barna // Journal of the Serbian Chemical Society. - 2008. - V. 73 (10). - P. 967-978.

61. Narang, R. (Naphthalen-1-yloxy)-acetic acid benzylidene/(1-phenylethylidene)-hydrazide derivatives: synthesis, antimicrobial evaluation, and QSAR studies / B. Narasimhan, S. Sharma // Medicinal Chemistry Research. - V. 21.

- P. 2526-2547.

62. Gauthier, J.Y. The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin K // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.- 2008.- V.18.

- P.923-928.

63. Malin, D.H. Enhanced antiopiate activity in peptidomimetics of FMRFamide containing Z-2,3-methanomethionine // Peptides. - 1993. - V.14 .- P.47-51.

64. Malin, D.H. Enhanced antiopiate activity and enzyme resistance in peptidomimetics of FMRFamide containing // Peptides.- 1993.- V.14.- P.731-734.

65. Раскильдина, Г.З. Получение, строение и превращения циклических формалей глицерина / В. Ф. Валиев, Р. М. Султанова, С. С. Злотский. // Известия Академии наук. Серия химических. - 2015. - В. 9. - С 2095-2100.

66. Богомазова, А.А. / Современная химия циклических ацеталей. Получение. Реакции. Свойства / Н. Н. Михайлова, С. С. Злотский. // Saarbrucken, Germany: LAP LAMBERT Academic Publishing. - 2012. - 87 с.

67. Валиев, В.Ф. Синтез полифункциональных вицинальных гликолей / Г. З. Раскильдина, Т. П. Мудрик, А. А. Богомазова, С. С. Злотский. // Башкирскийй химический журнал. - 2014. - Т. 21. - №3. - С. 25-27.

68. Раскильдина, Г.З. Селективная функционализация первичной гидроксильной группы в триолах / В. Ф. Валиев, Р. М. Султанова, С. С. Злотский. // Журнал прикладной химии. - 2015. - Т. 88. - В. 10. - С. 1414-1419.

69. CRC Handbook of Chemistry and Physics / W. M. Haynes - 97.

- Boca Raton: 2016. - P. 3-40. - ISBN 978-1-4987-5428-6.

70. Whitaker D. T., Whitaker K. S., Johnson C. R., Haas J. p-Toluenesulfonyl Chloride: [англ.] // e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. - 2006.

- DOI: 10.1002/047084289X.rt136.pub2

71. Takafumi, H. Journal Organic chemistry. I. Takahiro, S. Satoshi, Yasutaka. -2001. - No. 66. - P. 6425.

72. Prakash G., Yan P., Torok B., Bucsi I., Tanaka M.., Olah G. Catalysis Letters 85. - 2003. - P. 1-6.

73. Коньков, С.А. Синтез гетероциклов на основе 1,3-дикетонов. / И. К. Моисеев. Получение 1,3- и 1,4-дикетонов и кетоэфиров адамантанового ряда // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 18. - №3. - С. 106-109.

74. Gauthier, J.Y. The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin K // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2008. - V.18.

- P. 923-928.

75. Malin, D.H. Enhanced antiopiate activity in peptidomimetics of FMRFamide containing Z-2,3-methanomethionine // Peptides. - 1993. - V.14. - P. 47-51.

76. Malin, D.H. Enhanced antiopiate activity and enzyme resistance in peptidomimetics of FMRFamide containing // Peptides. - 1993. - V.14.

- P.731-734.

77. Мельников Н.Н. Пестициды. Химия, технология и применение. - М.: Химия. - 1987. - 712 с.

78. Раскильдина, Г.З. Получение, строение и превращения циклических формалей глицерина / В. Ф. Валиев, Р. М. Султанова, С. С. Злотский. // Известия Академии наук. Серия химических. - 2015. - В. 9. - С 2095-2100.

79. Ганиуллина, Э.Р. Гербицидная и биологическая активность ге.м-дихлорциклопропанов на основе арилаллиловых эфиров / Б. И. Вороненко, В. М. Кузнецов, Р. М. Мазитов, С. С. Злотский, Т. Ф. Дехтярь. // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15. - № 3. - С. 53-56.

80. Раскильдина, Г.З. Замещенные простые эфиры и ацетали, обладающие биологической активностью. / Ю. Г. Борисова, В. Ф. Валиев, Н. Н. Михайлова, С.

С. Злотский, Г. Е. Заиков, О. Ю. Емелина. // Вестник Казанского технического университета. - 2014 .- Т. 17. - № 15. - С. 166-169.

81. Шавшукова, С.Ю. Современные промышленные гербициды. Получение и применение. // С. В. Швецов, С. С. Злотский. - Уфа: ООО «Монография». -2011. - 64 с.

82. Кузнецов, В.М. Гербицидная активность некоторых кислородсодержащих соединений / А. А. Богомазова, А. Р. Шириазданова, Н. Н. Михайлова, С. С. Злотский С.С. // . - 2010. - Т. 17. -. № 3. - С. 33-35.

83. Раскильдина, Г.З. Регуляторы роста растений на основе циклических кеталей и их производных / Ю. Г. Борисова, Н. Н. Михайлова, Л. М. Мрясова, В. М. Кузнецов, С. С. Злотский С.С. // Известия.вузов. Химия и химическая технология. - 2017. - Т. 60. - В. 1. - С. 95-101.

84. Тугарова, А.В. Синтез и бактерицидная активность замещенных циклических ацеталей / А. Н. Казакова, А. А. Камнев, С. С. Злотский. // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84. - № 10. - С. 1652-1655.

85. Яковенко, Е.А. О-ацилирование диоксановых спиртов хлорангидридами / А. В. Байбуртли, Ю. Г. Борисова Г. З. Раскильдина. // Башкирский химический журнал. - 2017. - Т.24. - № 2. - С. 52-56.

86. Валиев, В.Ф. Синтез третичных аминов, содержащих гем-дихлорциклопропановый и циклоацетальный фрагменты / В. Ф. Валиев, Г. З. Раскильдина, С. С. Злотский // Журнал прикладной химии. - 2016. - Т. 89. - Вып. 5. - С. 619-623.

87. Флехтер О.Б., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Карачурина Л.Т., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А., Бореко Е.И., Павлова Н.И, Николаева С.Н., Савинова О.В. Получение бетулоновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36. - № 9. - С. 2628.

88. Горбунова, М. Н., Крайнова Г. Ф. Тритерпенсодержащие полимерные конструкции: Синтез и биологическая активность // Вестник Пермского научного центра. - 2014. - № 3. - С. 44-51.

89. Csuk R., Nitsche Ch., Sczepek R, Schwarz S., Siewert B. Synthesis of antitumor-activ betylinic acid-derived hydroxypropargylamines by copper-catalyzend mannich reactions // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2013. - V. 346. - P. 232-246.

90. Bori I. D., Hyng H.-Y., Qian K., Chen Ch.-H., Morris-Natschke S. L., Lee K.-H. Anty AIDS agents 88 Anti - HIV conjugates of betylin and betylin-acid with AZT prepared via click chemistry. // Tetrahedron Lett. - 2012. - V. 53. - P. 1987-1989.

91. Yang Sh., Liang N., Li H., Xue W., Hu D., Jin L., Zhao Q., Yang S. Design, synthesis and biological evaluation of novel betulinic acid Derivatives. // Chem. Central J. - 2012. - V. 6. - P. 141-150.

92. Suresh Ch., Zhao H., Gumbs A., Chetty Ch. S., Bose H. S. New ionic derivatives of betulinic acid as highly potent anti-cancer agents. // Bioorg. Med. Chem.. Lett. - 2012. - V. 22. - P. 1734-1738.

93. Гиниятуллина, Э. Х. Синтез и трансформации циклических ацеталей / С. С. Злотский С. С. // Башкирский химический журнал. - 2010. - T. 15. - С. 578-580.

94. Champion, G.D, Feng P.H„ Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage // Drugs. - 1997. - V. 53. - P. 6-19.

95. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical Pharmacology. 7th ed. Churcill Livingstone. - 1992.

96. Insel, P.A. Analgesic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout. In: Goodman & Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. McGraw-Hill. - 1996. - P. 617-657.

97. Нестероидные противовоспалительные средства. (Редакц. статья) // Клин. фармакол. и фармакотер. - 1994. - V. 3. - P 6-7.

98. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Management of gastroduo-denopathy associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Mayo Clin. Proc. -1992. - V. 67. - P. 354-364.

99. Espinosa L., Lipani J., Poland M., Wallin B. Perforations, ulcers and bleeds in a large, randomized, multicenter trial of namubetone compared with diclofenac, ibuprofen, naproxen and piroxicam // Rev. Esp. Reumatol. - 1993. -V. 20 (suppl. I).

- P. 324.

100. Gillis J.C., Brogden R.N. Ketorolak. A reappraisal of its pharmacodinamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in pain management // Drugs. -1997. - V. 53. - P. 139-188.

101. E. Peltari, E. Karhumaki, J. Langshau, et al., Z. Naturforsch. - 2007.

- V.62. - P. 487 - 497.

102 M. Friedman / P. R. Henika, R. E. Mandrell, J. Food. // Protect. - 2003. - V. 66 (10). - P. 1811 - 1821.

103. Лисина, С. В. / А. К. Брель, А. А. Спасов, Л. С. Мазанова. // Хим. -фарм. журн. - 2008. - V. 42 (10). - P. 27-29.

104. Казакова, А.Н. Гербицидная активность замещенных гем-дихлорциклопропанов / В. М. Кузнецов, Л. Р. Мусавирова, Н. Н. Михайлова, А. А. Богомазова, Т. П. Мудрик, С. С. Злотский // Башкирский химический журнал. - 2013. - Т. 20. - № 1. - C. 8-10.

105. Дмитриева, И.Г. Химические аспекты разработки новых регуляторов роста и гербицидных антидотов для сельскохозяйственных растений / Л. В, Дядюченко, С. П. Доценко // Труды Кубанского государственного аграрного университета. - 2015. - № 5. - С. 99-103.

106. Куликова, Н.А. Гербициды и экологические аспекты их получения. / Лебедева Г.Ф..М: МГУ им. Ломоносова. - 2010. - С.150.

107. Сухоцкий, М.И. Применение гербицидов в садоводстве. Современное. садоводство. - 2015. - №2. - С. 123-125. 19.

108. Кольтовер, В.К. Антиоксидантная биомедицина: от химии свободных радикалов к системно-биологическим механизмам // Известия Академии наук. -2010. - №1. - С. 37-43.

109. Химическая и биологическая кинетика. Новые горизонты. Биологическая кинетика. Сборник обзорных статей. - М.: Химия. - 2005. -Т.2.

110. Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Н. Г. Храпова. // Успехи химии. - 1985. - Т. 54. - С. 1540-1558.

111. Фархутдинов, Р.Р. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛ-003. Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ лечебного и профилактического назначения: Сб. док. Под ред. проф. Е.Б. Бурлаковой. М.: Издательство РУДН. - 2005. - С. 147-154.

112. Лалетин, В.С. Липоевая кислота как потенциальный прооксидант / Л. С. Колесниченко. // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 1. - С. 72-74.

113. Мосманн Т. Быстрый колориметрический анализ для клеточного роста и выживаемости: применение для анализа пролиферации и цитотоксичности // Жур. иммунол. мет. - 1983. - Т 65. - № 1. - С. 55-63.

114. Варданян, Р.Л. Антиоксидантное и прооксидантное действие аскорбиновой кислоты / Л. Р. Варданян, С. А. Айрапетян, Л. Р. Арутюнян, Р. С. Арутюнян. // Химия растительного сырья. - 2015. - №1. - С. 113-119. DOI: 10.14258/jcrm.201501295.

115. Нордберг Дж. Реактивные виды кислорода, антиоксиданты и система тиреодоксина млекопитающих. / Арнер Е.С.Дж. // Своб. Рад. Биол. Мед. - 2001. -Т. 31. - С. 1287-1312.

116. Петрова, И.В. Антиоксидантные свойства производных пиримидина / В. А. Катаев, С. А. Мещерякова, К. В. Николаева, Д. А. Мунасипова, Р. Р. Фархутдинова. // Медицинский вестник Башкортостан. - 2013. . - Т. 8. . - № 4. . - C. 64-67.

117. Узбеков М.Г. Перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы при психических заболеваниях. Сообщение I. Социальная и клиническая психология. - 2014. - T. 24. - № 4. - С. 97-103.

118. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина. - 2005. - С. 832.

119. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Methods for dilution antimicrobial susceptibility. Tests for bacteria that grow aerobically —sixth edition: approved standard, M7-A5, NCCLS, Wayne, Pa., USA. - 2000.

120. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of conidium-forming filamentous fungi: proposed standard, M38-P, NCCLS, Wayne, Pa., USA. - 1998.

121. Поляк, М. С. Лабораторное обеспечение антибиотикотерапии. - СПб.: ООО «Анатолия». - 2012. С. 23 - 30.

122. Voloshina A.D., Semenov V.E., Strobykina A.S., Kulik N.V., Krylova E.S., Zobov V.V., and Reznik V.S. Synthesis and Antimicrobial and Toxic Properties of Novel 1,3-Bis(alkyl)-6-Methyluracil Derivatives Containing 1,2,3- and 1,2,4-Triazolium Fragments // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2017. - V. 43. -No. 2. - P. 170-176.