Синтез и биологическая активность конъюгатов пурина с аминокислотами и гетероциклическими аминами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Мусияк, Вера Васильевна

• Мусияк, Вера Васильевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Мусияк, Вера Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Синтез и свойства производных пурина, содержащих фрагменты аминокислот (аналитический обзор литературы)

1.1 Производные пурина, содержащие фрагменты аминокислот в положении N

1.1.1 Производные пурина, содержащие фрагменты аминокислот в положении присоединенные через остаток уксусной кислоты

1.1.2 Производные пурина, содержащие фрагменты аминокислот в положении присоединенные напрямую

1.1.3 Производные пурина, содержащие фрагменты аминокислот в положении присоединенные через углеводный или псевдоуглеводный остаток

1.2 Производные пурина, содержащие фрагменты аминокислот в положении С6

8 7 3

1.3 Производные пурина, содержащие фрагменты аминокислот при атомах С, N , N , С

1.4 Биологическая активность конъюгатов пурина с а- и ш-аминокислотами

1.4.1 Противовирусная активность конъюгатов пурина с аминокислотами

1.4.2 Активность конъюгатов пурина с аминокислотами в отношении БАМ-зависимых метилтрансфераз

1.4.3 Антимикобактериальная, противоопухолевая, цитокининовая активность конъюгатов пурина с аминокислотами

ГЛАВА 2 Обсуждение результатов

2.1 Синтез исходных соединений

2.2 Синтез конъюгатов пурина с гетероциклическими аминами

2.2.1 Синтез конъюгатов пурина с гетероциклическими аминами, содержащих в качестве линкера остаток 6-аминогексановой кислоты

2.2.2 Синтез конъюгатов пурина с 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2#-[1,4]бензоксазином, содержащих в качестве линкера остатки различных ш-аминокислот

2.2.3 Исследование реакционной способности 4-(3-аминопропаноил)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2Я-[1,4]бензоксазина

2.2.4 Синтез конъюгатов пурина с гетероциклическими аминами, не содержащих линкерного фрагмента

2.3 Синтез конъюгатов пурина с аминокислотами и дипептидами

2.3.1 Синтез ^(пурин-6-ил)глицил дипептидов

2.3.2 Синтез конъюгатов пурина с (^)-глутаминовой кислотой - структурных аналогов ^(пурин-6-ил)-глицил-(5)-глутаминовой кислоты

2.3.3 Синтез конъюгатов пурина с диаминокислотами

2.4 Исследование биологической активности полученных соединений

2.4.1 Исследование противовирусной активности полученных соединений

2.4.2 Исследование антимикобактериальной активности полученных соединений

ГЛАВА 3 Экспериментальная часть

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность конъюгатов пурина с аминокислотами и гетероциклическими аминами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Важнейшей задачей органического синтеза является разработка методов получения новых соединений, обладающих биологической активностью, - основы для создания оригинальных лекарственных препаратов. Одним из путей решения этой задачи является химическая модификация аналогов природных соединений, в частности, пурина.

Пурин (имидазо[4,5-^]пиримидин) и пуриновые основания играют важную роль в метаболизме живых организмов, в том числе, бактерий и вирусов. Фрагменты пурина входят в состав важнейших биомолекул: ДНК, РНК, АТФ, кофермента НАД, алкалоидов и др. Нарушение синтеза нуклеиновых кислот или блокировка ключевых ферментов бактерий или вирусов определяет терапевтический эффект производных пурина. В связи с этим, синтез и исследование этих соединений представляет большой интерес с точки зрения создания на их основе эффективных лекарственных средств.

В настоящее время для терапии опухолевых, вирусных и ряда других заболеваний широко применяются производные пурина, в том числе аналоги нуклеозидов [1-3]. Наиболее распространенным синтетическим подходом к модификации пуринового ядра является синтез его Л^-замещенных аналогов, при этом публикации, в которых описан синтез конъюгатов пурина, содержащих фармакофорные группы в положении С6, встречаются значительно реже. В связи с этим, перспективным направлением представляется синтез новых С6-замещенных производных пурина и поиск в их ряду потенциальных терапевтических агентов.

Модификация пуринового цикла фрагментами гетероциклических аминов (в том числе хиральных) представляет интерес, поскольку такие амины как хинолин, бензоксазин и, в особенности, их фторированные аналоги, являются структурными фрагментами ряда биологически активных соединений. С другой стороны, распространенным приемом, применяющимся в медицинской химии для достижения оптимальных фармакокинетических и фармакодинамических характеристик биологически активных веществ, является модификация родоначальной структуры фрагментами аминокислот [4-8].

Синтез производных пурина, модифицированных фрагментами гетероциклических аминов и/или остатками аминокислот и дипептидов, представляет интерес с точки зрения потенциальной биологической активности этих соединений. Исключительно важной задачей является получение целевых конъюгатов в энантиомерно чистом виде, поскольку известно, что биологическая активность хиральных соединений существенно зависит от их стереоконфигурации [9-11].

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, 67% мирового населения в возрасте до 50 лет инфицированы вирусом простого герпеса первого типа (ВПГ-1), а 11%

мирового населения являются носителями вируса простого герпеса второго типа (ВПГ-2) [12]. Эффективными препаратами, используемыми для терапии заболеваний, вызванных ВПГ-1 и ВПГ-2, являются ацикловир и его структурные аналоги (валацикловир и фамцикловир), однако область их применения ограничена в связи с возникновением штаммов ВПГ, резистентных к их действию [13]. Туберкулез является одной из распространенных причин человеческой смертности. Каждый год в мире от туберкулеза умирает около полутора миллионов человек. Терапия этого заболевания осложнена из-за появления новых штаммов микобактерий с лекарственной устойчивостью к действию известных противотуберкулезных препаратов [14]. В связи с этим, поиск новых терапевтических агентов, в том числе в ряду производных пурина, отличающихся по механизму действия от препаратов, применяемых в современной клинической практике, представляется важной задачей медицинской химии.

Цель работы: разработка эффективных методов синтеза новых конъюгатов пурина с гетероциклическими аминами (в том числе хиральными), аминокислотами и короткими пептидами; методов анализа их энантиомерной чистоты; изучение антигерпетической и антимикобактериальной активности полученных соединений.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработка синтетических подходов к получению новых конъюгатов, в которых фрагмент пурина связан с остатком гетероциклического амина напрямую или посредством линкера.

2. Разработка новых эффективных методов синтеза ранее не описанных конъюгатов пурина с аминокислотами (в том числе с диаминокислотами) и короткими пептидами.

3. Разработка методов анализа энантиомерного и диастереомерного состава полученных соединений.

4. Изучение антигерпетической и антимикобактериальной активности полученных конъюгатов, выявление высокоактивных соединений-лидеров.

5. Синтез структурных аналогов соединений-лидеров, тестирование их биологической активности, изучение связи «структура-активность».

Научная новизна и теоретическая значимость работы

1. Разработаны методы синтеза новых конъюгатов пурина с различными гетероциклическими аминами (в том числе хиральными), содержащих в качестве линкера фрагмент 6-аминогексановой кислоты. На основе других ш-аминокислот синтезированы структурные аналоги 3,4-дигидро-3-метил-4-[6-(пурин-6-иламино)гексаноил]-7,8-дифтор-2#-[1,4]бензоксазина, отличающиеся длиной полиметиленового мостика. Впервые обнаружена способность 4-(3-аминопропаноил)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2#-[1,4]бензоксазина к взаимодействию с другими аминами через стадию превращения в соответствующий акрилат.

2. Синтезированы новые конъюгаты пурина и 2-аминопурина, в которых пуриновый фрагмент непосредственно связан с остатком гетероциклического амина; найдены оптимальные условия синтеза конъюгатов пурина и 2-аминопурина.

3. Разработаны методы синтеза новых Л-(пурин-6-ил)дипептидов. Показано, что соединения со сложноэфирной группой существуют в растворе в виде двух таутомерных форм, а соединения со свободной карбоксильной группой представляют собой единственный таутомер. Синтезированы структурные аналоги #-(пурин-6-ил)глицил-(^)-глутаминовой кислоты, в которых фрагмент глицина заменен остатками различных а- и ш-аминокислот.

4. Впервые установлено, что активация Л-(пурин-6-ил)-а-аминокислот дициклогексилкарбодиимидом приводит к рацемизации хирального центра. На примере производного #-(пурин-6-ил)-(^)-аланина показана возможность синтеза целевых Л-(пурин-6-ил)дипептидов в диастереомерно чистом виде.

5. С применением стратегии введения-удаления защитных групп синтезированы новые конъюгаты пурина с диаминокислотами.

6. Впервые определены условия анализа энантиомерного и диастереомерного состава полученных соединений методом ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе.

7. Исследована антигерпетическая и антимикобактериальная активность полученных соединений, выявлена связь «структура-активность». Впервые установлена зависимость биологической активности конъюгатов пурина с 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2#-[1,4]бензоксазином и с (^)-глутаминовой кислотой от строения линкерного фрагмента.

Практическая значимость работы. Разработаны оригинальные методы синтеза конъюгатов пурина с аминокислотами, пептидами и гетероциклическими аминами. Среди полученных соединений выявлены конъюгаты пурина с 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2#-[1,4]бензоксазином, проявляющие высокую активность в отношении штаммов вируса простого герпеса, в том числе в отношении ацикловир-резистентного штамма. Выявлены Л-(пурин-6-ил)дипептиды, содержащие фрагменты (^)-фенилаланина и (^)-глутаминовой кислоты и обладающие высокой активностью в отношении штаммов микобактерий, в том числе в отношении штамма с множественной лекарственной устойчивостью. Высокая активность изученных соединений наряду с низкой токсичностью позволяет рассматривать их в качестве основы для создания эффективных лекарственных средств.

Методология и методы исследования. В работе был использован комплекс современных методов тонкого органического синтеза и анализа энантиомерного и диастереомерного состава хиральных соединений. Строение и чистота полученных соединений доказаны с применением современных физико-химических методов исследования (1Н, 19Б, 13С ЯМР спектроскопия, масс-спектрометрия высокого разрешения, элементный анализ, рентгеноструктурный анализ,

поляриметрия, ВЭЖХ). Изучение биологической активности проводилось в Институте вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России (г. Москва) и в Уральском научно-исследовательском институте фтизиопульмонологии (г. Екатеринбург) в соответствии с общепринятыми методами.

Степень достоверности результатов. В работе были применены современные методы синтеза и анализа органических соединений. Подтверждение строения, анализ чистоты и энантиомерного состава полученных соединений осуществлялись на сертифицированных и поверенных приборах Центра коллективного пользования «Структура и анализ органических соединений» (ЦКП САОС).

Положения, выносимые на защиту:

1. Метод синтеза ахиральных, рацемических или энантиомерно чистых пурин-6-ил-конъюгатов с различными гетероциклическими аминами, содержащих в качестве линкера остатки различных ш-аминокислот.

2. Результаты исследования реакционной способности 4-(3-аминопропаноил)-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2Я-[1,4]бензоксазина.

3. Подход к получению ахиральных, рацемических или энантиомерно чистых конъюгатов, в которых фрагмент пурина замещен по положению С6 остатком гетероциклического амина.

4. Метод синтеза энантиомерно чистых ^(пурин-6-ил)глицил-дипептидов и конъюгатов ^(пурин-6-ил)-ш-аминокислот с (^)-глутаминовой кислотой; результаты исследования процесса таутомерии в пуриновом ядре.

5. Подход к получению конъюгатов ^(пурин-6-ил)-а-аминокислот с (^)-глутаминовой кислотой, результаты исследования процесса рацемизации, протекающего в ходе синтеза.

6. Применение стратегии введения-удаления защитных групп для синтеза энантиомерно чистых конъюгатов пурина и ^(пурин-6-ил)глицина с диаминокислотами.

7. Методы анализа энантиомерного состава полученных соединений.

8. Результаты изучения антигерпетической и антимикобактериальной активности полученных соединений.

Личный вклад соискателя состоял в сборе, систематизации и анализе литературных данных, постановке практических задач, планировании и проведении синтетических работ, обобщении результатов биологических исследований. Автор принимал участие в обработке и обсуждении полученных результатов, подготовке публикаций, представлении результатов на научных конференциях

Апробация результатов. Материалы работы представлены на шести всероссийских и международных конференциях: «MedChem 2015» (Новосибирск, 5-10 июля 2015), «ОргХим-

2016» (Санкт-Петербург, 27 июня - 1 июля 2016), «Фундаментальные химические исследования XXI-го века» (Москва, 20-24 ноября 2016), «MedChem Russia 2017» (Казань, 28 сентября - 3 октября 2017), «Енамины в органическом синтезе» (Пермь, 23-26 октября 2017), «V Всероссийская с международным участием конференция по органической химии» (Владикавказ, 10-14 сентября 2018).

Публикации. Содержание работы изложено в 15 публикациях, в том числе в 5 научных статьях в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, в 3 патентах, а также в 7 тезисах международных и всероссийских конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах, состоит из введения, трех глав: литературный обзор (глава 1), обсуждение результатов (глава 2), экспериментальная часть (глава 3), и заключения. Диссертация содержит 73 схемы, 11 таблиц, 27 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы состоит из 196 наименований.

Благодарность. Автор выражает глубокую и искреннюю благодарность коллективу ИОС УрО РАН, в частности, сотрудникам лаборатории асимметрического синтеза: научному руководителю, заб. лаб., д.х.н., проф. В.П. Краснову и в.н.с. д.х.н. Г.Л. Левит за неоценимую помощь в проведении исследований и подготовке работы, н.с. к.х.н. А.А. Тумашову, н.с. Л.Ш. Садретдиновой и н.с. к.х.н. Е.Н. Чулакову за проведение ВЭЖХ, н.с. к.х.н. Д.А. Груздеву, н.с. Т.В. Матвеевой, м.н.с. О.А. Воздвиженской за помощь в проведении синтетических работ, н.с. к.х.н. М.А. Королевой за выполнение квантово-химических расчетов; сотрудникам лаборатории спектральных методов исследования (зав. лаб. к.х.н. М.И. Кодесс), группе элементного анализа (рук. к.х.н. Л.Н. Баженова), к.х.н. И.Н. Ганебных за проведение масс-спектрометрии, к.х.н. П.А. Слепухину за проведение рентгеноструктурного анализа. Автор также благодарит д.б.н., проф. Г.А. Галегова, к.б.н. В.Л. Андронову (Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского) и к.б.н. М.А. Кравченко (Уральский НИИ фтизиопульмонологии) за проведение биологических исследований in vitro. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 14-13-01077).

ГЛАВА 1 СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА, СОДЕРЖАЩИХ

ФРАГМЕНТЫ АМИНОКИСЛОТ (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Фрагменты пурина и пуриновых оснований входят в состав важнейших биомолекул (ДНК, РНК, АТФ, кофермента НАД, алкалоидов и др.), и их производные могут быть выделены из природных источников (рисунок 1.1) [2]. В то же время, использование современных синтетических подходов позволяет модифицировать пуриновый цикл путем введения заместителей различной природы и получать соединения заданного строения с потенциальной биологической активностью [15]. Известно, что производные пурина обладают разнообразной биологической активностью [2, 3, 16], в том числе противовирусной [17], противоопухолевой [18, 19] и цитостатической [1]. Производные пурина, содержащие заместители в различных положениях пуринового ядра, представляют интерес с точки зрения поиска в их ряду потенциальных агентов для терапии вирусных, бактериальных, онкологических заболеваний.

Пурин Аденин Гуанин Гипоксантин

Рисунок 1.1 - Структуры пурина и пуриновых оснований

В настоящем обзоре обобщены и систематизированы сведения о методах синтеза и биологических свойствах производных пурина и пуриновых оснований, содержащих фрагменты различных а- и ш-аминокислот.

1.1 Производные пурина, содержащие фрагменты аминокислот в положении Я9

1.1.1 Производные пурина, содержащие фрагменты аминокислот в положении Я9, присоединенные через остаток уксусной кислоты

9-Карбоксиметилпурины, содержащие фрагменты различных а- и ш-аминокислот, можно рассматривать в качестве мономеров ПНК (пептидно-нуклеиновых кислот). ПНК представляют собой синтетические структурные аналоги природных нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), в которых углеводный фрагмент и остаток фосфорной кислоты заменены на полипептид. Способность образовывать комплементарные последовательности с ДНК и РНК, а также устойчивость по отношению к дезоксирибонуклеазам и протеиназам делает их привлекательными объектами для использования в цитогенетических, микробиологических и др. исследованиях [20].

Распространенными подходами, применяющимися для синтеза мономеров ПНК, являются алкилирование производных пурина эфирами хлор- или бромуксусной кислоты с последующей

конденсацией с эфирами различных аминокислот, а также алкилирование производных пурина эфирами N-бром- или N-хлорацетиламинокислот.

Соединения 2a-e были синтезированы в результате взаимодействия пуринов 1a-e с этиловым или метиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии основания (K2CO3 или NaH) (схема 1.1) [21-24].

Т Y --СООМе

К2С03 или NaH N^V^V Br^COOR -- II I ? + ^ Т )>

1а-е 86'93% 2а-е ^COOR

n^n

3c,d

1а: X = Н, Y = NH2 R = Me, Et 2a: X = H, Y = NH2, R = Me _

1b: X = H, Y = NHBn 2b: X = H, Y = NHBn, R = Et ^:Y"0Bn

1c: X = H, Y = OBn 2c: X = H, Y = OBn, R = Me 3d:Y"cl

1d: X = H, Y = Cl 2d: X = H, Y = Cl, R = Me

1e: X = NH2, Y = Cl 2e: X = NH2, Y = Cl, R = Me

Схема 1.1 - Синтез 9-карбалкоксиметил производных пурина 2a-e Известно, что в результате алкилирования производных пурина в присутствии основания, помимо целевого N9 -замещенного продукта, возможно образование побочных N - и N3-региоизомеров, причем соотношение N^-N7-N зависит, в частности, от природы пуринового производного и алкилирующего агента [25]. Алкилирование аденина 1а и Л^-бензиладенина 1b протекало региоселективно с образованием ^-замещенных продуктов 2a,b (схема 1.1) [21, 22]. В то же время, взаимодействие аденина с эфирами хлоруксусной кислоты приводит к смеси региоизомеров: N^-N7-N в соотношении 78 : 14 : 7 (дареда-бутиловый эфир), или N-N3 в соотношении 79 : 21 (бензиловый эфир) [26].

Алкилирование 6-бензоксипурина 1с метиловым эфиром бромуксусной кислоты приводило к смеси региоизомеров N9(2c)-N7(3c) в соотношении 7 : 3 [23], при этом

алкилирование О-незамещенного гуанина приводит к преимущественному образованию

'i

региоизомера N [24, 25]. Взаимодействие 6-хлорпурина 1d с метиловым эфиром бромуксусной кислоты приводило к смеси N9(2d)-N7(3d) региоизомеров в соотношении 85 : 15, в то время как алкилирование 2-амино-6-хлорпурина 1e протекало региоселективно собразованием ^-замещенного продукта 2е (схема 1.1) [24].

9-Карбалкоксиметилпурины 2a-e были использованы в качестве исходных соединений для синтеза соответствующих конъюгатов с аминокислотами 4a-k,o (таблица 1.1, схемы 1.2, 1.3), 14a-f (схема 1.8), 17a,b-20a,b (схема 1.11).

Описан синтез производных аденина 4a-p, содержащих фрагменты различных протеиногенных a-аминокислот (4a,/ (S)-4b-f,h-j,m,n (R)-4k), а также остатки непротеиногенных аминокислот: (^)-фенилглицина ((^)-4g) и (^^)-2-аминододекановой кислоты ((M)-4o,p) (таблица 1.1) [21, 22, 27, 28].

Таблица 1.1 - Производные аденина 4а-р

1ЧНК

(V»

N М, И-Л/000"2

Ч А

о 1

Соединение R Rl R2

4а Bn H Me

(З)-4Ь Bn Me Me

(З)-4е Bn CH2OH Me

(З)-4а Bn т Me

(З)-4е Bn /-Bu Me

Bn (CH2)2SMe Me

(ЗМе Bn Ph Me

(З)-4Ь Bn CH2COOMe Me

(З)-41 Bn (CH2)2COOEt Et

(З)-4] Bn CH2-C6H4-^-OH Me

(Я)-4к Bn Bn Me

41 Me H H

(З)-4т Me CH2COOH H

(З)-4п H CH2COOH H

(ЯЗ)-4о H Me

(ЯЗ)-4р H №

Синтез соединений 4а-к,о проводили исходя из 9-карбалкоксиметиладенинов 2а,Ь (схемы 1.2, 1.3) [21, 22, 28]. Щелочной гидролиз эфиров 2а,Ь приводил к соответствующим кислотам, которые вводили в реакцию конденсации с эфирами различных аминокислот с образованием продуктов (ЗИ^И-], (Я)-4к, (ЯЗ)-4о (схема 1.2) [21, 28].

МНР

2а,Ь

СООХ

1N МаОН

МеОН 87-90%

МНР

N

N

НСГН2М^СООК2 «1 -

1ЧНК

и

соон

/ или II

43-80%

Н СООК2

чЧ

2а: К = Н, X = Ме 2Ь: К = Вп, X =

/: НАТи, 01ЕА, ОМР

/7: ЕОС*НС1, НОВ1, 01ЕА, ОМБО

(БИс^И, (/?)-4к, (Я8)-4о (Я8)-4о | |у|а0Н) Ме0Н (Я?5)-4р-—I 2) МаНСОз

Схема 1.2 - Синтез производных аденина 4^Г,И-],к,о,р В качестве конденсирующего агента в синтезе соединений (5)-4^Г,И-.|, (К)-4к использовали 0-(7-азабензотриазол-1 -ил)-ЖДД',. -тетраметилуроний гексафторфосфат (ИЛТО), выходы составляли 43-80% (схема 1.2) [28]. Соединение (ЛУ)-4о было синтезировано карбодиимидным методом, конденсацию проводили в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) в качестве конденсирующего агента и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) в качестве вспомогательного нуклеофила, выход составил

62% [21]. Последующее удаление сложноэфирной группы и обработка раствором NaHCO3 приводили к соответствующей натриевой соли (ÄS)-4p с выходом 45% (схема 1.2) [21].

Конъюгаты 4a, (5)-4b-g были получены азидным методом исходя из Ж-бензилпроизводного 2b (схема 1.3) [22]. Последовательная обработка соединения 2b гидразингидратом и нитритом натрия приводила к соответствующему ацилазиду, в результате взаимодействия которого с гидрохлоридами метиловых эфиров различных аминокислот получали целевые соединения 4a, (S)-4b-g. Производные (^)-валина (S)-4d и (^)-метионина (S)-4f были синтезированы как азидным методом [22] (выходы 75% и 70% соответственно), так и с применением HATU [28] (выходы 46% и 44% соответственно). Сравнение выходов этих соединений позволяет утверждать, что азидный метод в данном случае является более эффективным.

llUD NHBn

NHBn NHBn 1)NaN02, HCl, AcOH T

N N2H4«H20 X.N 2) TEA, AcOEt ' IT) н

EtOH, A NHNH2HCrH2N_COOMe ^ H COOMe

2b ^СООВ H 2 4a, (S)-4b-gO 'Rl

70-78%

Схема 1.3 - Синтез производных аденина 4a-g Азидный метод был использован также для получения конъюгатов 5a-h, содержащих различные дипептидные фрагменты (схема 1.4) [22]. Исходя из производных глицина 4a и (^)-аланина (S)-4b были получены соответствующие ацилазиды, которые вводили во взаимодействие с гидрохлоридами метиловых эфиров глицина, (^)-аланина, (^)-серина и (^)-валина. Выходы целевых соединений 5a-h составляли 71-75% (схема 1.4) [22].

5а! R-| — Н, R2 — Н

1) N2H4*H20, EtOH, А NHBn 5b: R1 = H, R2 = Me

2) NaN02, HCl, AcOH R2 5c: R1 = H, R2 = OH

3) TEA, AcOEt * ^ X} H ^COOMe 5d: R1 = H' R2 = 'Pr HCI*H2N^COOMe N N N-/ [j 5e: ^ = Me, R2 = H

£ ^C ^ 5f: R., = Me, R2 = Me

R2 71-75% 5a"h 0 1 5g: R1 = Me, R2 = OH

5h: R, = Me, R2 = 'Pr

Схема 1.4 - Синтез конъюгатов 5a-h Для синтеза производных глицина 4/ и (^)-аспарагиновой кислоты (S)-4m,n был применен подход, основанный на алкилировании производных пурина эфирами различных Ж-бромацетиламинокислот [27]. Исходные бромацетамидные производные 6a,b были получены в результате конденсации глицина или треда-бутилового эфира (^)-аспарагиновой кислоты, нанесенных на смолу Ванга (Wang resin), с бромуксусной кислотой карбодиимидным методом, в присутствии Ж,Ж-диизопропилкарбодиимида (DIC) (схема 1.5). Алкилирование аденина 1а

4а, (S)-4b

или Л^-метиладенина И Л-бромацетиламинокислотами 6а,Ь в присутствии фосфазенового супероснования P1 -í-Bu (трет-бутилимино-трис(диметиламино)фосфорана) приводило к смеси региоизомеров в соотношении 4 : 2 : 1. Продукты алкилирования удаляли со смолы

Ванга путем обработки трифторуксусной кислотой, целевые Л9 -замещенные соединения 4/, (^)-4ш,п выделяли с использованием жидкостной хроматографии (схема 1.5) [27].

О _ NHR

H7N X JD NHR I

0= Wang resin 2 V^O^ I М^Ц-Д

BrCH2COOH NHR DIC, DMF

Me2N-P-NMe2 H ,COOH

NMe2 "

» H ' 5 n 1)(P1-'-Bu).DMF 1 R' HtV .R,

CXJ + "ОЛГ^ 21TFA g5% »«, T^

N- И О R, 0

1a,f 6a,b

R = H -If: R = Me

COOH

NHR ^ P N9 : N7 : N3

1a: R = H 6a:R1=H H COOH 4:2:1

it. D -^ 6b. Ri = Сн2С00'Ви ^ J^ /)

4/:R=Me, Rt=H (S)-4m: R = Me, R-, = (CH)2COOH (S)-4n: R = H, R., = (CH)2COOH

Схема 1.5 - Синтез производных аденина 4/-n Описанный подход был применен для синтеза структурных аналогов соединения (5)-4ш, содержащих ди- и трипептидные фрагменты (7a-d): Asp-Asp, Asp-Asp-Asp, Asp-Gly, P-Ala-Asp (рисунок 1.2) [27].

ГМе ,соон У™* соон соон VHMe

о С nVn ^hn-/C0°H n-VN g

1n^n> HJL^COOH lNXN> HJL.N "-COOH ^(H^

'—соон '—соон ft '—COOH

7a NHMe 7b 7C

N-Vn H COOH

fi JL / u

^ о соон

о 7d

Рисунок 1.2 - Структурные аналоги соединения (S)-4m Исходя из дибензилового эфира иминодиуксусной кислоты были получены конъюгаты 8a,b, содержащие два и более карбоксилатных фрагмента (схема 1.6) [27]. Конденсация дибензилового эфира иминодиуксусной кислоты с бромуксусной кислотой карбодиимидным методом в присутствии DIC приводила к соответствующему #-бромацетамидному производному, которое вводили в реакцию алкилирования аденина 1a или #-метиладенина 1f. Отмечено, что алкилирование в присутствии P1-i-Bu протекает за 1 ч, в то время как в присутствии NaH время синтеза составляло 24 ч [27]. Последующая конденсация с ди-трет-бутиловым эфиром (^)-аспарагиновой кислоты и удаление сложноэфирных групп приводили к

целевым соединениям 8а,Ь и побочным продуктам 9а,Ь, содержащим фрагмент NN-диизопропилмочевины, образующейся в результате превращений конденсирующего агента БГС. Щелочной гидролиз соединений 9а,Ь приводил к удалению мочевинного фрагмента и образованию соединений 10а,Ь (схема 1.6) [27].

NHR

HN

-СООВп ВгСН2СООН DIC, СН2С12 -СООВп ?5% вг

N

-СООВп 1) 1a,f, NaH или P1-f-Bu, DMF

-СООВп 2) Н2 / Pd

w '

lIn4> <

4

-N

•N' -N 49-58%

COOH COOH

NHR

i и

COOH COOH

NHR

N

О d

COOH

А-соон

1) (S)-Asp(OfBu)2 DIC, DMF

NH

8a, b

HOOC

cooH

wv-

о о \

/Г-NH

9a,b

13-19%

9a,b

13-15%

2) TFA

DIC: 'PrN=C=N'Pr

8a, 9a, 10a: R= H 8b, 9b, 10b: R = Me

Ca(OH)2

42-76%

COOH

Схема 1.6 - Синтез конъюгатов 8а,Ь, 9а,Ь, 10а,Ь Производное 3#-имидазо-[2,1-/]пурина 13, которое можно рассматривать в качестве структурного аналога конъюгата (К)-4к, синтезировали исходя из 9-карбоксиметил-Ж6-метокситритиладенина (схема 1.7) [29]. Конденсация этого соединения с фенилаланином (стереоконфигурация не уточняется), нанесенным на смолу Ванга, в присутствии 0-(бензотриазол-1-ил)-ЖД,ЖД'-тетраметилуроний тетрафторбората (ТВТи) в качестве конденсирующего агента и последующее удаление метокситритильной группы дихлоруксусной кислотой приводили к производному аденина 11, которое затем вводили во взаимодействие с бромомалоновым альдегидом (схема 1.7). Проведение этой реакции в безводном БМБ в присутствии буферной системы 2,6-лутидин-муравьиная кислота обеспечивало преимущественное образование 7-формилзамещенного производного 3#-имидазо-[2,1-/]пурина

у

12, а не побочного продукта, не содержащего заместитель в положении С' [29]. Восстановительное аминирование соединения 12 бензиламином в присутствии цианборогидрида натрия и каталитического количества муравьиной кислоты, ацилирование уксусным ангидридом и удаление продукта со смолы Ванга трифторуксусной кислотой приводили к целевому 3,7-дизамещенному 3#-имидазо-[2,1-/]пурину 13 (схема 1.7) [29].

О = \Л/апд геэт

ОМе

мн2 /ГОН

1) РИе-О . ТВТ1), I 2 Вг—([

Р|ЕА-рмр , О о _

к.'^М 2) СНС12СООН, НС°2Н-

N СН2С12 Чс \ 2,6-лутидин,

^м^-м и Л Вп омр

РИ

ж

РЬ

соон

.соон

О ,N 1)ВпМН2 МаСМВНз к! 7/Г~Н%

о НС02Н, РМР, МеОН Вп' ^

^ Д^к/ Н КгР 2) Ас20, СН2С12 к ^>2

М \ 3) ТРА' СН2С'2 41М^'

12 о ВП Общий выход 29% 13 ^ Вп

Схема 1.7 - Синтез производного 3#-имидазо-[2,1-/]пурина 13 Описан синтез О-замещенных производных гипоксантина 14а-Г и гуанина 14g-m, содержащих в положении N фрагменты различных природных аминокислот, присоединенные через остаток уксусной кислоты (таблица 1.2) [28, 30, 31].

Таблица 1.2 - Производные гипоксантина и гуанина 14а-т

01Ч

N 1 С001Ч2

Соединение Я Я1 Я2 Яз X

(3)-14а Вп /-Рг Ме Н Н

(3)-14Ь Вп (С^^Ме Ме Н Н

(3)-14с Вп СН2СООМе Ме Н Н

(Л)-14а Вп (СН2)2СООБ1 Б1 Н Н

(3)-14е Вп СН2-С6Н4-Р-ОН Ме Н Н

(Я)-14Г Вп Вп Ме Н Н

Вп (СН2)2СООВп А11 (СН2)2КНВое ад

(3)-14И Вп (СН2)2СООВп Н (СН2)2КНВое №

(3-14! Вп (СН2)2СООВп А11 (CH2)2NHBoc ЯНСЬг

(^>-14] Вп (СН2)2СООВп Н (CH2)2NHBoc ЯНСЬг

(3)-14к И-С10Н21 Ме Ме Н ад

(3)-14/ И-С10Н21 Вп Ме Н ад

(3)-14т И-С10Н21 Вп Б1 Н ад

Производные гипоксантина (3)-14а-е, (Д)-14Г были получены по аналогии с производными аденина (З^^^Ь-] (К)-4к (схема 1.8). Щелочной гидролиз метилового эфира 2с приводил к 6-бензокси-9-карбоксиметилпурину, конденсация которого с эфирами различных а-аминокислот в присутствии HATU в качестве конденсирующего агента приводила к целевым соединениям с выходом 28-72% (схема 1.8) [28].

ОВп

¿С)

ОВп

1М МаОН МеОН

НСГН^^/СОО^

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мусияк, Вера Васильевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Holy A. Phosphonomethoxyalkyl Analogs of Nucleotides // Curr. Pharm. Des. 2003. V. 9. P. 2567-2592.

2. Rosemeyer H. The Chemodiversity of Purine as a Constituent of Natural Products // Chem. Biodiversity. 2004. V. 1. P. 361-401.

3. Legraverend M., Grierson D.S. The Purines: Potent and Versatile Small Molecule Inhibitors and Modulators of Key Biological Targets // Bioorg. Med. Chem. 2006. V. 14. P. 3987-4006.

4. Краснов В.П., Жданова Е.А., Смирнова Л.И. Синтез и биологическая активность амидов и пептидов 4-[бис-2-(хлорэтил)амино]-DL-, L- и D-фенилаланина // Успехи химии. 1995. Т. 64. С. 1121-1137.

5. Majumdar S., Duvvuri S., Mitra A.K. Membrane Transporter/Receptor-Targeted Prodrug Design: Strategies for Human and Veterinary Drug Development // Adv. Drug Delivery Rev. 2004. V. 56. P. 1437-1452.

6. Amino acids as promoieties in prodrug design and development / B.S. Vig, K.M. Huttunen, K. Laine, J. Rautio // Adv. Drug Delivery Rev. 2013. V. 65. P. 1370-1385.

7. Singh V.K., Subudhi B.B. Development of Reversible Glutamine Conjugate of Methotrexate for Enhanced Brain Delivery // Med. Chem. Res. 2015. V. 24. P. 624-635.

8. Prodrug approach: An overview of recent cases / V. Abet, F. Filace, J. Recio, J. Alvarez-Builla, C. Burgos // Eur. J. Med. Chem. 2017. V. 127. P. 810-827.

9. Lin G.Q., You Q.D., Cheng J.F. Chiral Drugs. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc. 2011. 456 p.

10. Islam M.R., Mahdi J.G., Bowen I.D. Pharmacological Importance of Stereochemical Resolution of Enantiomeric Drugs // Drug Saf. 1997. V. 17. P. 149-165.

11. Melchert M., List A. The Thalidomide Saga // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007. V. 39. 14891499.

12. Herpes simplex virus, WHO Fact Sheet no. 400 [Электронный ресурс] // URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs400/en/ (дата обращения 23.05.2018).

13. Heterogeneity and Evolution of Thymidine Kinase and DNA Polymerase Mutants of Herpes Simplex Virus Type 1: Implications for Antiviral Therapy / G. Andrei, A. Georgala, D. Topalis, P. Fiten, M. Aoun, G. Opdenakker, R. Snoeck // J. Infect. Dis. 2013. V. 207. P. 1295.

14. WHO Global Tuberculosis Report, 2015. [Электронный ресурс] // URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/191102/1/9789241565059_eng.pdf (дата обращения 23.05.2018).

15. Legraverend M. Recent advances in the synthesis of purine derivatives and their precursors // Tetrahedron. 2008. V. 64. P. 8585-8603.

16. Biological activities of purine analogues: a review / S. Dinesh, G. Shikha, G. Bhavana, S. Nidhi, S. Dileep // J. Pharm. Sci. Innovation. 2012. V. 1. P. 29-34.

17. Adenine: an important drug scaffold for the design of antiviral agents / C. Wang, Z. Song, H. Yu, K. Liu, X. Ma // Acta Pharm. Sin. B. 2015. V. 5. P. 431-441.

18. Sahasranaman S., Howard D., Roy S. Clinical pharmacology and pharmacogenetics of thiopurines // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2008. V. 64. P. 753-767.

19. Purine nucleoside analogs in the therapy of cancer and neuroinflammation / D. Savic, T. Stankovic, I. Lavrnja, A. Podolski-Renic, J. Bankovic, S. Pekovic, M. Stojiljkovic, L. Rakic, S. Ruzdijic, M. Pesic // Mol. Inhib. Target Ther. 2015. V. 1. P. 3.

20. Paulasova P., Pellestor F. The peptide nucleic acids (PNAs): a new generation of probes for genetic and cytogenetic analyses // Ann. Genet. 2004. V. 47. P. 249-358.

21. Thymine, adenine and lipoamino acid based gene delivery systems / M. Skwarczynski, Z.M. Ziora, D.J. Coles, I.C. Lina, I. Toth // Chem. Commum. 2010. V. 46. P. 3140-3142.

22. Al-Harbi R.A.K., Abdel-Rahman A.A.H. Synthesis and antiviral evaluation of a-amino acid esters bearing N6-benzyladenine side chain // Acta Pol. Pharm. 2012. V. 69. P. 917-925.

23. Lohse J. Monomelic and polymeric linkers useful for conjugating biological molecules and other substances // European Patent N 1907592; 9.03.2011.

24. A Simple and High-Yield Route to N-9-purinyl-acetic Acid Derivatives Coupled with Amino Acids / M.E. Million, S. Radix, S. Marrot, M. Imbert, J. Paris // Lett. Org. Chem. 2008. V. 5. P. 484489.

25. The effect of the C-6 substituent on the regioselectivity of N-alkylation of 2-aminopurines / G.R. Geen, T.J. Grinter, P.M. Kincey, R.L. Jarvest // Tetrahedron. 1990. V. 46. P. 6903-6914.

26. Rasmussen M., Hope J.M. Heterocyclic Ambident Nucleophiles. III. The Alkylation of Sodium Adenide // Aust. J. Chem. 1982. V. 35. P. 525-534.

27. Synthesis of potential purinoceptor antagonists: application of P1-i-Bu phosphasene base for alkylation of adenine in solution and on solid phase / E. Enkvist, G. Raidaru, A. Uri, R. Patel, C. Redick, J.L. Boyer // Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids. 2006. V. 25. P. 141-157.

28. Pathak A.K., Pathak V., Reynolds R.C. Solution-Phase Parallel Synthesis of Acyclic Nucleoside Libraries of Purine, Pyrimidine, and Triazole Acetamides // ACS Comb. Sci. 2014. V. 16. P. 485-493.

29. Karskela T., Lonnberg H. Solid-phase synthesis of 7-substituted 3#-imidazo[2,1-z']purines // Org. Biomol. Chem. 2006. V. 4. P. 4506-4513.

30. 6-Oxo and 6-thio purine analogs as antimycobacterial agents / A.K. Pathak, V. Pathak, L.E. Seitz, W.J. Suling, R.C. Reynolds // Bioorg. Med. Chem. 2013. V. 21. P. 1685-1695.

31. Региоселективное алкилирование гуаниновых производных при получении мономеров пептидно-нуклеиновых кислот / А.В. Деженков, Д.А. Чешков, И.А. Прохоров, Л.Г. Деженкова, В.И. Швец, Ю.Г. Кириллова // Известия АН, сер. хим. 2015. С. 1100-1106.

32. Gangamani B.P., Kumar V.A., Ganesh K.N. Synthesis of Na-(Purinyl/Pyrimidinyl acetyl)-4-Aminoproline Diastereomerswith Potential Use in PNA Synthesis // Tetrahedron. 1996. V. 52. P. 15017-15030.

33. Solid-Phase Combinatorial Synthesis of a Lysyl-tRNA Synthetase (LysRS) Inhibitory Library / J. Farrera-Sinfreu, Y. Espanöl, R. Geslain, T. Guitart, F. Albericio, L.R. de Pouplana, M. Royo // J. Comb. Chem. 2008. V. 10. P. 391-400.

34. Synthesis of cell-permeable peptide nucleic acids and characterization of their hybridization and uptake properties / P. Zhou, A. Dragulescu-Andrasi, B. Bhattacharya, H. O'Keefe, P. Vatta, J.J. Hyldig-Nielsen, D.H. Ly // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. V. 16. P. 4931-4935.

35. Novel Binding and Efficient Cellular Uptake of Guanidine-Based Peptide Nucleic Acids (GPNA) / P. Zhou, M. Wang, L. Du, G.W. Fisher, A. Waggoner, D.H. Ly // J. Am. Chem. Soc. 2003. V. 125. P. 6878-6879.

36. Neamine derivatives having a nucleobase with a lysine or an arginine as a linker, their synthesis and evaluation as potential inhibitors for HIV TAR-Tat / S. Yajima, H. Shionoya, T. Akagi, K. Hamasaki // Bioorg. Med. Chem. 2006. V. 14. P. 2799-2809.

37. Multifunctional, Biocompatible Supramolecular Hydrogelators Consist Only of Nucleobase, Amino Acid, and Glycoside / X. Li, Y. Kuang, J. Shi, Y. Gao, H.C. Lin, B. Xu // J. Am. Chem. Soc. 2011. V. 133. P. 17513-17518.

38. Supramolecular Nanofibers and Hydrogels of Nucleopeptides / X. Li, Y. Kuang, H.C. Lin, Y. Gao, J. Shi, B. Xu // Angew. Chem. Int. Ed. 2011. V. 50. P. 9365-9369.

39. Xu B. Supramolecular nanofibers and hydrogels based on amino acid-nucleobase-glycoside conjugates // International Patent N 166705; 6.12.2012.

40. New 7-methyl-guanosine derivatives targeting the influenza polymerase PB2 cap-binding domain / S. Pautus, P. Sehr, J. Lewis, A. Fortune, A. Wolkerstorfer, O. Szolar, D. Guilligay, T. Lunardi, J.L. Decout, S. Cusack // J. Med. Chem. 2013. V. 56. P. 8915-8930.

41. Modified PNAs: a simple method for the synthesis of monomelic building blocks / W. Maison, I. Schlemminger, O. Westerhoff, J. Martens // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. V. 9. P. 581-584.

42. Multicomponent Synthesis of Novel Amino Acid-Nucleobase Chimeras: a Versatile Approach to PNA-Monomers / W. Maison, I. Schlemminger, O. Westerhoff, J. Martens // Bioorg. Med. Chem. 2000. V. 8. P. 1343-1360.

43. Ugi I., Kaufhold G. Der Reaktionsmechanismus stereoselektiver VierkomponentenKondensationen // Liebigs Ann. Chem. 1967. V. 709. P. 11-28.

44. El Kai'm L., Grimaud L., Oble J. Phenol Ugi-Smiles Systems: Strategies for the Multicomponent N-Arylation of Primary Amines with Isocyanides, Aldehydes, and Phenols // Angew. Chem. 2005. V. 117. P. 8175-8178.

45. Каверзнева Е.Д., Зворыкина В.К., Киселева В.В. Синтез №(6-бензилтио-9#-9-пуринил)ацетиламино кислот // Известия АН, сер. хим. 1970. С. 2295-2304.

46. Каверзнева Е.Д., Киселева В.В., Деева Л.И. Синтез №(6-дифенилметилтио-9#-9-пуринил)ацетиламино кислот и №(6-тио-9#-9-пуринил)ацетиламино кислот // Известия АН, сер. хим. 1971. С. 2031-2036.

47. Kaspersen F.M., Pandit U.K. Unconventional Nucleotide Analogues. Part XIIL (2S,4S)-2-Hydroxymethyl and 2-Carboxy-4-(purin-9-yl)pyrrolidines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1975. P. 1617-1622.

48. Lowe G., Vilaivan T. Amino acids bearing nucleobases for the synthesis of novel peptide nucleic acids // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1997. P. 540-546.

49. D'Costa M., Kumar V., Ganesh N. Aminoethylprolyl (aep) PNA: Mixed Purine/Pyrimidine Oligomers and Binding Orientation Preferences for PNA:DNA Duplex Formation // Org. Lett. 2001. V. 3. P. 1281-1284.

50. Sharma N.K., Ganesh K.N. Expanding the repertoire of pyrrolidyl PNA analogues for DNA/RNA hybridization selectivity: aminoethylpyrrolidinone PNA (aepone-PNA) // Chem. Commun. 2003. P. 2484-2485.

51. Nollet A.J.H., Huting C.M., Pandit U.K. Unconventional nucleotide analogues - I. N9-purinyl a-amino acids // Tetrahedron. 1969. V. 25. P. 5971-5981.

52. Synthesis of P-(2-aminopurin-9-yl)-a-alanines / M.Yu. Lidak, Ya.Ya. Shluke, S.E. Poritere, Yu.P. Shvachkin // Chem. Heterocycl. Compd. 1970. V. 6. P. 529-533.

53. De Koning H., Pandit U.K. Unconventional nucleotide analogues. V. Derivatives of 6-(l-pyrimidinyl)- and 6-(9-purinyl)-2-aminocaproic acid // Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1971. V. 90. P. 874-884.

54. De Koning H., Pandit U.K. Unconventional nucleotide analogues. VI. Synthesis of Purinyl- and Pyrimidinyl-Peptides // Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1971. V. 91. P. 1069-1080.

55. Lenzi A., Reginato G., Taddei M. Synthesis of N-Boc-a-Amino Acids with Nucleobase Residues as Building Blocks for the Preparation of Chiral PNA (Peptidic Nucleic Acids) // Tetrahedron Lett. 1995. V. 36. P. 1713-1716.

56. Shah V.J., Kuntz, Jr. I.D., Kenyon G.L. Synthesis of Amino-Acid-Derived Nucleo(side/tide) Analogs for Peptide-Derived Enantiospecific Nucleic Acid Analogs // Bioorg. Chem. 1996. V. 24. P. 194-200.

57. Ciapetti P., Soccolini F., Taddei M. Synthesis of N-Fmoc-a-Amino Acids Carrying the Four DNA Nucleobases in the Side Chain // Tetrahedron. 1997. V. 53. P. 1167-1176.

58. Diederichsen U., Weicherding D., Diezemann N. Side chain homologation of alanyl peptide nucleic acids: pairing selectivity and stacking // Org. Biomol. Chem. 2005. V. 3. P. 1058-1066.

59. NK374200, a Novel Insecticidal Agent from Taralomyces, Found by Physico-chemical Screening / T. Morino, M. Nishimoto, A. Masuda, S. Fujita, T. Nishikiori, S. Saito // J. Antibiot. 1995. V. 48. P. 1509-1510.

60. Cantoni G.L. The nature of the active methyl donor formed enzymatically from L-methionine and adenosine triphosphate // J. Am. Chem. Soc. 1952. V. 74. P. 2942-2943.

61. Hildesheim J., Hildesheim R., Lederer E. Synthèses d'inhibiteurs des méthyl-transférases: analogues de la ^-adénosyl homocystéine // Biochimie. 1971. V. 53. P. 1067-1071.

62. Hildesheim J., Hildesheim R., Lederer E. Nouvelles synthèses d'analogues de la ^-adénosyl homocystéine, inhibiteurs potentiels des méthyl-transférases // Biochimie. 1972. V. 54. P. 431-437.

63. Hildesheim J., Hildesheim R., Lederer E. Etude de l'inhibition d'une t-ARN N2-guanine méthyl transférase de foie de lapin par des analogues de la ^-adénosyl homocystéine // Biochimie. 1972. V. 54. P. 989-995.

64. Coward J.K., Sweet W.D. Analogs of ^-Adenosylhomocysteine as Potential Inhibitors of Biological Transmethylation. Synthesis and Biological Activity of Homocysteine Derivatives Bridged to Adenine // J. Med. Chem. 1972. V. 15. P. 381-384.

65. Coward J.K., Slisz E.P. Analogs of ^-Adenosylhomocysteine as Potential Inhibitors of Biological Transmethylation. Specificity of the ^-Adenosylhomocysteine Binding Site // J. Med. Chem. 1973. V. 16. P. 460-463.

66. Studies on synthetic inhibitors of t-RNA methyl transferases: analogs of £-adenosyl homocysteine / J. Hildesheim, R. Hildesheim, P. Blanchard, G. Farrugia, R. Michelot // Biochimie.

1973. V. 55. P. 541-546.

67. Rekunova V.N., Rudakova I.P., Yurkevich A.M. Synthesis of potential inhibitors of transmethylases // Tetrahedron Lett. 1973. V. 14. P. 2811-2814.

68. Borchardt R.T., Wu Y.S. Potential Inhibitors of ^-Adenosylmethionine-Dependent Methyltransferases. 1. Modification of the Amino Acid Portion of ^-Adenosylhomocysteine // J. Med. Chem. 1974. V. 17. P. 862-868.

69. Borchardt R.T., Huber J.A., Wu Y.S. Potential Inhibitors of ^-Adenosylmethionine-Dependent Methyltransferases. 2. Modification of the Base Portion of ^-Adenosylhomocysteine // J. Med. Chem.

1974. V. 17. P. 868-873.

70. Borchardt R.T., Wu Y.S. Potential Inhibitors of S-Adenosylmethionine-Dependent Methyltransferases. 3. Modification of the Sugar Portion of S-Adenosylhomocysteine // J. Med. Chem. 1975. V. 18. P. 300-304.

71. Borchardt R.T., Huber J.A., Wu Y.S. Potential Inhibitors of S-Adenosylmethionine-Dependent Methyltransferases. 4. Modification of the Amino Acid and Base Portions of S-Adenosylhomocysteine // J. Med. Chem. 1976. V. 19. P. 1094-1099.

72. Borchardt R.T., Wu Y.S. Potential Inhibitors of S-Adenosylmethionine-Dependent Methyltransferases. 5. Role of the Asymmetric Sulfonium Pole in the Enzymatic Binding of S-Adenosyl-L-methionine // J. Med. Chem. 1976. V. 19. P. 1099-1103.

73. Potential Inhibitors of S-Adenosylmethionine-Dependent Methyltransferases. 6. Structural Modifications of S-Adenosylmethionine / R.T. Borchardt, Y.S. Wu, J.A. Huber, A.F. Wycpalek // J. Med. Chem. 1976. V. 19. P. 1104-1110.

74. Borchardt R.T., Huber J.A., Wu Y.S. A Convenient Preparation of S-Adenosylhomocysteine and Related Compounds // J. Org. Chem. 1976. V. 41. P. 565-567.

75. Chang C.D., Coward J.K. Analogues of S-Adenosylhomocysteine as Potential Inhibitors of Biological Transmethylation. Synthesis of Analogues with Modifications at the 5'-Thioether Linkage // J Med. Chem. 1976. V. 19. P. 684-691.

76. Maguire M.P., Feldman P.L., Rapoport H. Stereoselective Synthesis and Absolute Stereochemistry of Sinefungin // J. Org. Chem. 1990. V. 55. P. 948-955.

77. Pugh C.S.G., Borchardt R.T., Stone H.O. Sinefungin, a Potent Inhibitor of Virion mRNA(guanine-7-)-methyltransferase, mRNA(nucleoside-2'-)-methyltransferase, and Viral Multiplication // J. Biol. Chem. 1978. V. 253. P. 4075-4077.

78. Florent J., Lunel J., Mancy D. a,5-Diaminoacid and its lactam // US Patent N 4189349; 19.02.1980.

79. Trager W., Tershakovec M. Plasmodium falciparum: Antimalarial Activity in Culture of Sinefungin and Other Methylation Inhibitors // Exp. Parasitol. 1980. V. 50. P. 83-89.

80. Amoebicidal activity of the antifungal antibiotic sinefungin against Entamoeba histolytica / A. Ferrante, I. Ljungström, G. Huldt, E. Lederer // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1984. V. 78. P. 837838.

81. Fuller R.W., Nagarajan R. Inhibition of methyltransferases by some new analogs of S-adenosylhomocysteine // Bichem. Pharmacol. 1978. V. 27. P. 1981-1983.

82. Inhibitory Effects of Miharamycin A on the Multiplication of Plant Viruses and the Symptom Development / T. Noguchi, Y. Yasuda, T. Niida, T. Shomura // Ann. Phytopath. Soc. Japan. 1968. V. 34. P. 323-327.

83. The structures of novel nucleoside antibiotics, Miharamycin A and Miharamucin B / H. Seto, M. Koyama, H. Ogino, T. Tsuruoka, S. Inouye, N. Otake // Tetrahedron Lett. 1983. V. 24. P. 18051808.

84. Stereochemical Assignment and First Synthesis of the Core of Miharamycin Antibiotics / F. Marcelo, J. Jiménez-Barbero, J. Marrot, A.P. Rauter, P. Sinay, Y. Blériot // Chem. Eur. J. 2008. V. 14. P. 10066-10073.

85. Action of Puromycin in Polyadenylic Acid-directed Polylysine Synthesis / J.D. Smith, R.R. Traut, G.M. Blackburn, RE. Monro // J. Mol. Biol. 1965. V. 13. P. 617-628.

86. Pestka S. Inhibitors of ribosome functions // Annu. Rev. Microbiol. 1971. V. 25. P. 487-562.

87. Sundaralingam M., Arora S.K. Crystal Structure of the Aminoglycosyl Antibiotic Puromycin Dihydrochloride Pentahydrate // J. Mol. Biol. 1972. V. 71. P. 49-70.

88. Syntheses of Puromycin from Adenosine and 7-Deazapuromycin from Tubercidin, and Biological Comparisons of the 7-Aza/Deaza Pair / M.J. Robins, R.W. Miles, M.C. Samano, R.L. Kaspar // J. Org. Chem. 2001. V. 66. P. 8204-8210.

89. Isolation and characterisation of Phosmidosine, a new antifungal nucleotide antibiotic / M. Uramoto, C.J. Kim, K. Shin-ya, H. Kusakabe, K. Isono // J. Antibiot. 1991. V. 44. P. 375-381.

90. Matsuura N., Onose R., Osada H. Morphology Reversion Activity of Phosmidosine and Phosmidosine B, a Newly Isolated Derivative, on src Transformed NRK Cells // J. Antibiot. 1996. V. 49. P. 361-365.

91. Amino acid ester prodrugs of acyclovir / L.M. Beauchamp, G.F. Orr, P. de Miranda, T. Burnette, T.A. Krenitsky // Antiviral Chem. Chemother. 1992. V. 3. P. 157-164.

92. Zemlicka J. Lipophilic phosphoramidates as antiviral pronucleotides // Biochim. Biophys. Acta. 2002. V. 1587. P. 276-286.

93. Hecker S.J., Erion M.D. Prodrugs of Phosphates and Phosphonates // J. Med. Chem. 2008. V. 51. P. 2328-2345.

94. Sofia M.J. Nucleotide prodrugs for HCV therapy // Antiviral Chem. Chemother. 2011. V. 22. P. 23-49.

95. Mehellou Y. The ProTides Boom // ChemMedChem. 2016. V. 11. P. 1114 - 1116.

96. Aryl phosphate derivatives of AZT retain activity against HIV1 in cell lines which are resistant to the action of AZT / C. McGuigan, R.N. Pathirana, N. Mahmood, K.G. Devine, A.J. Hay // Antiviral Res. 1992. V. 17. P. 311-321.

97. Application of Phosphoramidate Pronucleotide Technology to Abacavir Leads to a Significant Enhancement of Antiviral Potency / C. McGuigan, S.A. Harris, S.M. Daluge, K.S. Gudmundsson, E.W. McLean, T.C. Burnette, H. Marr, R. Hazen, L.D. Condreay, L. Johnson, E. De Clercq, J. Balzarini // J. Med. Chem. 2005. V. 48. P. 3504-3515.

98. Application of Phosphoramidate ProTide Technology Significantly Improves Antiviral Potency of Carbocyclic Adenosine Derivatives / C. McGuigan, A. Hassan-Abdallah, S. Srinivasan, Y. Wang, A. Siddiqui, S.M. Daluge, K.S. Gudmundsson, H. Zhou, E.W. McLean, J.P. Peckham, T.C. Burnette, H. Marr, R. Hazen, L.D. Condreay, L. Johnson, J. Balzarini // J. Med. Chem. 2006. V. 49. P. 72157226.

99. Design, synthesis and evaluation of a novel double pro-drug: INX-08189. A new clinical candidate for hepatitis C virus / C. McGuigan, K. Madela, M. Aljarah, A. Gilles, A. Brancale, N. Zonta, S. Chamberlain, J. Vernachio, J. Hutchins, A. Hall, B. Ames, E. Gorovits, B. Ganguly, A. Kolykhalov, J. Wang, J. Muhammad, J.M. Patti, G. Henson // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. V. 20. P. 4850-4854.

100. Synthesis and Evaluation of the Anti-HIV Activity of Aza and Deaza Analogues of IsoddA and Their Phosphates as Prodrugs / P. Franchetti, L. Cappellacci, M. Grifantini, L. Memini, G.A. Sheikha, A G. Loi, E. Tramontano, A. De Mantis, M.G. Spiga, P. La Colla // J. Med. Chem. 1994. V. 37. P. 3534-3541.

101. Conversion of 2',3'-dideoxyadenosme (ddA) and 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxyadenosine (d4A) to their corresponding aryloxyphosphoramidate derivatives markedly potentiates their activity against human immunodeficiency virus and hepatitis B virus / J. Balzarini, J. Kruining, O. Wedgwood, C. Pannecouque, S. Aquaro, C.F. Perno, L. Naesens, M. Witvrouw, R. Heijtink, E. De Clercq, C. McGuigan // FEBS Lett. 1997. V. 410. P. 324-328.

102. Cathepsin A Is the Major Hydrolase Catalyzing the Intracellular Hydrolysis of the Antiretroviral Nucleotide Phosphonoamidate Prodrugs GS-7340 and GS-9131 / G. Birkus, R. Wang, X. Liu, N. Kutty, H. MacArthur, T. Cihlar, C. Gibbs, S. Swaminathan, W. Lee, M. McDermott // Antimicrob. Agents Chemother. 2007. V. 51. P. 543-550.

103. Discovery of PSI-353661, a Novel Purine Nucleotide Prodrug for the Treatment of HCV Infection / W. Chang, D. Bao, B.K. Chun, D. Naduthambi, D. Nagarathnam, S. Rachakonda, P.G. Reddy, B.S. Ross, H.R. Zhang, S. Bansal, C.L. Espiritu, M. Keilman, A.M. Lam, C. Niu, H.M. Steuer, P A. Furman, M.J. Otto, M.J. Sofia // ACS Med. Chem. Lett. 2011. V. 2. P. 130-135.

104. Synthesis and Evaluation of Novel Amidate Prodrugs of PMEA and PMPA / C. Ballatore, C. McGuigan, E. De Clercq, J. Balzarini // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. V. 11. P. 1053-1056.

105. Selective Intracellular Activation of a Novel Prodrug of the Human Immunodeficiency Virus Reverse Transcriptase Inhibitor Tenofovir Leads to Preferential Distribution and Accumulation in Lymphatic Tissue / W.A. Lee, G.X. He, E. Eisenberg, T. Cihlar, S. Swaminathan, A. Mulato, K.C. Cundy // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. V. 49. P. 1898-1906.

106. Phosphodiester Amidates of Unsaturated Nucleoside Analogues: Synthesis and Anti-HIV Activity / H. Winter, Y. Maeda, H. Uchida, H. Mitsuya, J. Zemlicka // J. Med. Chem. 1997. V. 40. P. 2191-2195.

107. (Z)- and (£)-2-(hydroxymethylcyclopropylidene)-methylpurines and pyrimidines as antiviral agents / Y.L Qiu, R.G. Ptak, J.M. Breitenbach, J.S. Lin, Y.C. Cheng, E.R. Kern, J.C. Drach, J. Zemlicka // Antiviral Chem. Chemother. 1998. V. 9. P. 341-352.

108. Synthesis and antiviral activity of phosphoralaninate derivatives of methylenecyclopropane analogues of nucleosides / Y.L. Qiu, R.G. Ptak, J.M. Breitenbach, J.S. Lin, Y.C. Cheng, J.C. Drach, E.R. Kern, J. Zemlicka // Antiviral Res. 1999. V. 43. P. 37-53.

109. In Vitro Anti-Human Immunodeficiency Virus Activities of Z- and E-Methylenecyclopropane Nucleoside Analogues and Their Phosphoro-L-Alaninate Diesters / H. Uchida, E.N. Kodama, K. Yoshimura, Y. Maeda, P. Kosalaraksa, V. Maroun, Y.L. Qiu, J. Zemlicka, H. Mitsuya // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. V. 43. P. 1487-1490.

110. Carter C.E. Synthesis of 6-succinoaminopurine // J. Biol. Chem. 1956. V. 223. P. 139-146.

111. Lettré H., Ballweg H. A-Puryl-(6)-Derivate von Biogenen Aminen und Aminosäuren // Justus Liebigs Ann. Chem. 1960. V. 633. P. 171-184.

112. The Synthesis of N-(6-Purinyl)amino Acids. Amino Acids with a Single Reactive Amino Group / D.N. Ward, J. Wade, E.F. Walborg, Jr., T.S. Osdexe // J. Org. Chem. 1961. V. 26. P. 50005005.

113. Letham D.S. Regulators of cell division in plant tissues // N. Z. J. Agric. Res. 1969. V. 12. P. 120.

114. Letham D.S. The Synthesis and cytokinin activities of A-(purin-6-yl)amino acids // Phytochemistry. 1971. V. 10. P. 23-28.

115. The synthesis and some biological properties of N-(6-purin-6-yl) peptides / K. Schäfer, E.E. Büllesbach, P, Jolies, H. Zahn // Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 1986. V. 367. P. 757-768.

116. Synthesis and Comparative Cytokinin Activities of N-(Purin-6-yl)-D- and -L-amino Acid Methyl Esters / H. Iwamura, M. Yada, K. Koshimizu, S. Matsubara // Agric. Biol. Chem. 1978. V. 42. P. 1009-1014.

117. Fujii T., Nishitani T. Purines. XIV. Selective Removal of N-Terminal Amino Acids from Peptides by the Use of Purin-6-yl Group at the N-Terminus // Chem. Pharm. Bull. 1973. V. 21. P. 2349-2358.

118. Crystal structures of A^-modified-aminoacid/peptide nucleobase analogs: hybrid adenine-glycine and adenine-glycylglycine molecules / A. García-Raso, A. Terrón, A. Bauzá, A. Frontera, J.J. Molina, E.M. Vázquez-López, J.J. Fiol // New J. Chem. 2018. DOI: 10.1039/C8NJ02147C.

119. Ferentz A.E., Verdine G.L. Aminolysis of 2'-Deoxyinosine Aryl Ethers: Nucleoside Model Studies for the Synthesis of Functionally Tethered Oligonucleotides // Nucleosides Nucleotides. 1992. V.11.P. 1749-1763.

120. Shalaby A.M., Basyouni W.M., El-Bayouki K A M. New N-(Purin-6-yl)-amino Acid and -Peptide Derivatives; Synthesis and Biological Screening // J. Chem. Res., Synop. 1998. P. 134-135.

121. Synthesis of Chiral N-(Purin-6-yl)amino Acid Derivatives by Using Natural Amino Acids as Starting Materials / H.Y. Niu, S.X. Bai, S. Wu, GR. Qu, H.M. Guo // Asian J. Org. Chem. 2012. V. 1. P. 238-244.

122. Chheda G.B., Hong C.I. Synthesis of Naturally Occurring 6-Ureidopurines and Their Nucleosides // J. Med. Chem. 1971. V. 14. P. 748-753.

123. ^-Alkylthiomethyl and Л^-Arylthiomethyl Derivatives of Adenosine and Their Cytokinin Activity / Y. Yamazaki, H. Suzuki, A. Kamibayashi, N. Watanabe, N. Takanashi // Agric. Biol. Chem. 1979. V. 43. P. 1945-1950.

124. Berlinguet L., Gautier J. Condensation de la poly-L-lysine et de la poly-L-ornithine avec des dérivés de bases puriques et de sulfamides // Can. J. Chem. 1969. V. 47. P. 3641-3646.

125. Chemical synthesis and enzymatic properties of RNase A analogues designed to enhance second-step catalytic activity / D.J. Boerema, V.A. Tereshko, J. Zhangc, S.B.H. Kent // Org. Biomol. Chem. 2016. V. 14. P. 8804-8814.

126. A Structure-Based Library Approach to Kinase Inhibitors / T.C. Norman, N.S. Gray, J.T. Koh, P.G. Schultz // J. Am. Chem. Soc. 1996. V. 118. P. 7430-7431.

127. Novel synthetic routes to #-(2-amino-9#-purin-6-yl)-substituted amino acids / A.Yu. Vigorov, VP. Krasnov, D.A. Gruzdev, A.A. Men'shikova, A.M. Demin, G.L. Levit, V.N. Charushin // Mendeleev Commun. 2014. V. 24. P. 35-36.

128. Синтез энантиомеров #-(2-аминопурин-6-ил)аминокислот / В.П. Краснов, А.Ю. Вигоров, Д.А. Груздев, Г.Л. Левит, А.М. Демин, И.А. Низова, А.А. Тумашов, Л.Ш. Садретдинова, Е.Б. Горбунов, В Н. Чарушин // Известия АН, сер. хим. 2015. С. 2106-2113.

129. Synthesis and antimycobacterial activity of novel purin-6-yl and 2-aminopurin-6-yl conjugates with (S)-aspartic and (S)-glutamic acids / D.A. Gruzdev, E.N. Chulakov, G.L. Levit, M.A. Kravchenko, V P. Krasnov, V.N. Charushin // Mendeleev Commun. 2017. V. 27. P. 547-549.

130. Каверзнева Е.Д., Зворыкина В.К., Киселева В.В. Получение №[(пурин-6-илтио)ацетил] аминокислот // Известия АН, сер. хим. 1966. С. 1199-1203.

131. Получение №[(пурин-6-илтио)ацетил]пептидов / Е.Д. Каверзнева, В.К. Зворыкина, В.В. Киселева, Т.А. Горохова // Известия АН, сер. хим. 1966. С. 2148-2152.

132. Capek P., Pohl R., Hocek M. A Facile and Efficient Synthesis of (Purin-6-yl)alanines // J. Org. Chem. 2004. V. 69. P. 7985-7988.

133. Capek P., Pohl R., Hocek M. Synthesis of Enantiomerically Pure (Purin-6-yl)phenylalanines and Their Nucleosides, a Novel Type of Purine-Amino Acid Conjugates // J. Org. Chem. 2005. V. 70. P. 8001-8008.

134. Capek P., Pohl R., Hocek M. Cross-coupling reactions of unprotected halopurine bases, nucleosides, nucleotides and nucleoside triphosphates with 4-boronophenylalanine in water. Synthesis of (purin-8-yl)- and (purin-6-yl)phenylalanines // Org. Biomol. Chem. 2006. V. 4. P. 2278-2284.

135. An Efficient Method for the Construction of Functionalized DNA Bearing Amino Acid Groups through Cross-Coupling Reactions of Nucleoside Triphosphates Followed by Primer Extension or PCR / P. Capek, H. Cahova, R. Pohl, M. Hocek, C. Gloeckner, A. Marx // Chem. Eur. J. 2007. V. 13. P.6196 - 6203.

136. Peifer M., Vasella A. Autonomously Pairing Cysteinyl-Linked Nucleotide Analogues with a Unique Architecture // J. Am. Chem. Soc. 2011. V. 133. P. 4264-4267.

137. Oligonucleotide Analogues with Integrated Bases and Backbone. Part 20. Hydrazide- and Amide-Linked Analogues. 1. Design and Synthesis of Monomeric Building Blocks / M. Peifer, F. De Giacomo, M. Schandl, A. Vasella // Helv. Chim. Acta. 2009. V. 92. P. 1134-1166.

138. Theophylline-7-acetic acid derivatives with amino acids as anti-tuberculosis agents / Y. Voynikov, V. Valcheva, G. Momekov, P. Peikov, G. Stavrakov // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014. V. 24. P.3043-3045.

139. Design, Synthesis, and Antimycobacterial Activity of Novel Theophylline-7-Acetic Acid Derivatives With Amino Acid Moieties / G. Stavrakov, V. Valcheva, Y. Voynikov, I. Philipova, M. Atanasova, S. Konstantinov, P. Peikov, I. Doytchinova // Chem. Biol. Drug Des. 2016. V. 87. P. 335341.

140. Synthesis and Biological Activities of Novel Methyl Xanthine Derivatives / Y. Chen, B. Wang, Y. Guo, Y. Zhou, L. Pan, L. Xiong, S. Yu, Z. Li // Chem. Res. Chin. Univ. 2014. V. 30. P. 98-102.

141. Design, synthesis, anticancer, antimicrobial activities and molecular docking studies of theophylline containing acetylenes and theophylline containing 1,2,3-triazoles with variant nucleoside derivatives / R.R. Ruddarraju, A.C. Murugulla, R. Kotla, M.C.B. Tirumalasetty, R. Wudayagiri, S. Donthabakthuni, R. Maroju, K. Baburao, L.S. Parasa // Eur. J. Med. Chem. 2016. V. 123. P. 379-396.

142. Bhushan K., Lister H. Purine Studies. XVIII. The C- and N-Alkylation of Theophylline and Derivatives // Aust. J. Chem. 1976. V. 29. P. 891-897.

143. Seela F., Hasselmann D. Synthese von L-(+)-Discadenin und seinem Desamino- und Descarboxy-Derivat // Chem. Ber. 1979. V. 112. P. 3072-3080.

144. Seela F., Hasselmann D. Discadenin-Derivate ohne cytokininaktiven A -Isopentenylrest // Chem. Ber. 1980. V. 113. P. 2043-2048.

145. Activity of (+)-Discadenine as a Plant Cytokinin / V. Mik, Z. Mickova, K. Dolezal, I. Frebort, T. Pospisil // J. Nat. Prod. 2017. V. 80. P. 2136-2140.

146. Synthesis of the Hepatitis B Nucleoside Analogue Lagociclovir Valactate / M. Brodszki, B. Backstrom, K. Horvath, T. Larsson, H. Malmgren, M. Pelcman, H. Wahling, H. Wallberg, J. Wennerberg // Org. Process Res. Dev. 2011. V. 15. P. 1027-1032.

147. Wang X.Y., Chen H.S. Emerging antivirals for the treatment of hepatitis B // World J. Gastroenterol. 2014. V. 20. P. 7707-7717.

148. Hamasaki K., Ueno A. Aminoglycoside Antibiotics, Neamine and its Derivatives, as Potent Inhibitors for the RNA-Protein Interactions Derived from HIV-1 Activations // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011. V. 11. P. 591-594.

149. Siedlecki P., Zielenkiewicz P. Mammalian DNA methyltransferases // Acta Biochim. Pol. 2006. V. 53. P. 245-256.

150. Cytotoxicity assay on several theophylline-7-acetic acid amides with amino acids / Y. Voynikov, G. Momekov, P. Peikov, G. Stavrakov // Pharmacia. 2014. V. 61. P. 12-16.

151. Cytokinin activity of discadenine: a spore germination inhibitor of Dictyostelium discoideum / T. Nomura, Y. Tanaka, H. Abe, M. Uchiyama // Phytochemistry. 1977. V. 16. P. 1819-1820.

152. Oldham W., Johns I.B. Electron Sharing Ability of Organic Radicals. X. Alpha-Substituted Tetrahydroquinolines // J. Am. Chem. Soc. 1939. V. 61. P. 3289-3291.

153. Hayakawa I., Hiramitsu T., Tanaka Y. Benzoxazine derivatives // European Patent N 0047005; 10.03.1982 (Chem. Abstr. 1982. V. 97. 55821b).

154. Способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-2#-[1,4]бензоксазина / В.Н. Чарушин, Е.Б. Горбунов, Г.Л. Русинов, В.А. Лихолобов, В.А. Родионов // пат. 2434005 Рос. Федерация N 2010143297/04; заявл. 25.10.2010; опубл. 20.11.2011, Бюл. № 32. 7 с.

155. Хлорангидрид №тозил-(5)-пролина в кинетическом разделении рацемических гетероциклических аминов / Д.А. Груздев, С.А. Вакаров, Г.Л. Левит, В.П. Краснов // Хим. гетероцикл. соед. 2013. Т. 49. С. 1936-1950.

156. Kinetic Resolution of (±)-2,3-Dihydro-3-methyl-4#-1,4-benzoxazines with (S)-Naproxen / V.N. Charushin, V.P. Krasnov, G.L. Levit, M.A. Korolyova, M I. Kodess, O.N. Chupakhin, M.H. Kim, H.S. Lee, Y.J. Park, K.C. Kim // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. V. 10. P. 2691-2702.

157. Synthesis of enantiomers of 3-methyl- and 3-phenyl-3,4-dihydro-2#-[1,4]benzothiazines and their 1,1-dioxides via an acylative kinetic resolution protocol / D.A. Gruzdev, E.N. Chulakov, L.Sh. Sadretdinova, M.I. Kodess, G.L. Levit, V.P. Krasnov // Tetrahedron: Asymmetry. 2015. V. 26. P. 186194.

158. Rombach L.H., MacGregor I.R. Peptide Derivatives of the Carcinogen 2-Aminofluorene // J. Org. Chem. 1954. V. 19. P. 428-433.

159. Antistaphylococcal and Antifibrinolytic Activities of. Omega-amino Acids and Their L-Histidine Dipeptides / E.S. Cook, A. Fujii, K. Tanaka, Y. Tsuchiya // J. Med. Chem. 1971. V. 14. P. 354-357.

160. Chapman J.M., Cocolas G.H., Hall I.H. Hypolipidemic Activity of Phthalimide Derivatives. IV: Further Chemical Modification and Investigation of the Hypolipidemic Activity of N-Substituted Imides // J. Pharm. Sci. 1983. V. 72. P. 1344-1347.

161. Syntheses of Phosphonic Esters of Alendronate, Pamidronate and Neridronate / E. Guenin, M. Monteil, N. Bouchemal, T. Prauge, M. Lecouvey // Eur. J. Org. Chem. 2007. V. 2007. P. 3380-3391.

162. Анализ рацемических конъюгатов пурина с гетероциклическими аминами методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии / А.А. Тумашов, Д.А. Груздев, А.Ю. Вигоров, В.В. Мусияк, Е.Н. Чулаков, Г.Л. Левит, В.П. Краснов, В.Н. Чарушин // Известия АН, сер. хим. 2018. С. 1704-1709.

163. Synthesis of Novel Purin-6-yl Conjugates with Heterocyclic Amines Linked via 6-Aminohexanoyl Fragment / V.P. Krasnov, D.A. Gruzdev, E.N. Chulakov, A.Yu. Vigorov, V.V. Musiyak, T.V. Matveeva, A.A. Tumashov, G.L. Levit, V.N. Charushin // Mendeleev Commun. 2015. V. 25. P. 412-414.

164. Synthesis and antiviral activity of novel purine and 2-aminopurine conjugates with chiral heterocyclic amines / V. Musiyak, D. Gruzdev, E. Chulakov, A. Vigorov, O. Vozdvizhenskaya, G. Galegov, V. Andronova, G. Levit, V. Krasnov // MedChem Russia 2017. Abstract book. (Kazan, Russia, September 28 - October 03, 2017). P. 28.

165. Синтез новых конъюгатов пурина с 3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2#-[1,4]бензоксазином / О.А. Воздвиженская, В.В. Мусияк, Г.Л. Левит, В.П. Краснов // V Всероссийская с международным участием конференция по органической химии. Сборник тезисов (Владикавказ, 10-14 сентября 2018). С. 408.

166. Зильберман Е.Н., Салов В.Н., Курышева Л.М. Взаимодействие акриловой кислоты и аммиака в водных растворах // Журн. прикл. хим. 1983. Т. 56. С. 1346-1349.

167. Osowska-Pacewicka K., Zawadzki S., Zwierzak A. Michael-type Addition of Diethyl Phosphoramidate to a, P-unsaturated esters // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1993. V. 82. P. 49-54.

168. Hamper B.C., Kesselring A.S. Solid-phase synthesis of di-P-peptoids from acrylate resin: N-acetyl-N-benzyl-P-alaninyl-N-benzyl-/?-alanine // Chapter 6 in Solid-Phase Organic Synthesis: Volume One (ed. by A.W. Czarnik). NY: John Wiley & Sons, Inc. 2001. P. 55-72.

169. Synthesis and Biological Evaluation of Immunosuppressive Agent DZ2002 and Its Stereoisomers / Y.M. Zhang, Y. Ding, W. Tang, W. Luo, M. Gu, W. Lu, J. Tang, J.P. Zuo, F.J. Nan // Bioorg. Med. Chem. 2008. V. 16. P. 9212-9216.

170. KF/Al2O3 as a Highly Efficient, Green, Heterogeneous and Reusable Catalytic System for the Solvent-Free Synthesis of Carboacyclic Nucleosides via Michael Addition Reaction / A. Zare, A. Hasaninejad, M.H. Beyzavi, A.R.M. Zare, A. Khalafi-Nezhad, F. Asadi, L. Baramaki, S. Jomhori-Angali, R. Ghaleh-Golabi // Synth. Commun. 2008. V. 39. P. 139-157.

171. Dubois L., Acher F.C., McCort-Tranchepain I. Letter Microwave-Promoted Michael Addition of Azaheterocycles to a,ß-Unsaturated Esters and Acid under Solvent-Free Conditions // Synlett. 2012. V. 23. P. 791-795.

172. Синтез конъюгатов пурина и 2-аминопурина, содержащих в положении 6 фрагменты гетероциклических аминов / Д. А. Груздев, В.В. Мусияк, Е.Н. Чулаков, Г. Л. Левит, В.П. Краснов // Хим. гетероцикл. соед. 2015. Т. 51. С. 738-744.

173. Liu J., Robins M.J. SNAr Displacements with 6-(Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, and Alkylsulfonyl) Purine Nucleosides: Synthesis, Kinetics, and Mechanism // J. Am. Chem. Soc. 2007. V. 129. P. 5962-5968.

174. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof / J. Berger, L.A. Flippin, R. Greenhouse, S. Jaime-Figueroa, Y. Liu, A.K. Miller, D G. Putman, K.K. Weinhardt, S.H. Zhao, US Patent N 5958934; 28.09.1999 (Chem. Abstr. 1999. V. 131. 243281).

175. Bendich A., Russell Jr. P.J., Fox J.J. The Synthesis and Properties of 6-Chloropurine and Purine // J. Am. Chem. Soc. 1954. V. 76. P. 6073-6077.

176. Mason S.F. Purine Studies. Part II. The Ultraviolet Absorption Spectra of Some Mono- and Poly-substituted Purines // J. Chem. Soc. 1954. P. 2071-2081.

177. Lönnberg H., Heikkinen E. Mechanisms for the Solvolytic Decompositions of Nucleoside Analogues. XI. Competitive Pathways for the Acidic Hydrolysis of 9-(ß-D-Ribofuranosyl) Purine // Acta Chem. Scand. B. 1984. V. 38. P. 637.

178. Purines. XLVII. Dimroth Rearrangement versus Hydrolytic Deamination of 1-Ethyladenine / T. Fujii, T. Saito, H. Hisata, K. Shinbo // Chem. Pharm. Bull. 1990. V. 38. P. 3326-3330.

179. Mayer I. Charge. Bond order and valence in the AB initio SCF theory // Chem. Phys. Lett. 1983. V. 97. P. 270-274.

180. Mulliken R.S. Electronic Population Analysis on LCAOMO Molecular Wave Functions. I. // J. Chem. Phys. 1955. V. 23. P. 1833-1840.

181. Terrier F. Modern Nucleophilic Aromatic Substitution. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. 2013. P. 38-43.

182. (15N5)-Labeled Adenine Derivatives: Synthesis and Studies of Tautomerism by 15N NMR Spectroscopy and Theoretical Calculations / A. Laxer, D.T. Major, H.E. Gottlieb, B. Fischer // J. Org. Chem. 2001. V. 66. P. 5463-5481.

183. Watson D.G. The Crystal and Molecular Structure of Purine // Acta Cryst. 1965. V. 19. P. 573580.

184. Synthesis and Antimicobacterial Activity of N-(2-Aminopurin-6-yl) and N-(Purin-6-yl) Amino Acids and Dipeptides / V.P. Krasnov, A.Yu. Vigorov, V.V. Musiyak, I.A. Nizova, D.A. Gruzdev, T.V. Matveeva, G.L. Levit, M.A. Kravchenko, S.N. Skornyakov, O.B. Bekker, V.N. Danilenko, V.N. Charushin // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016. V. 26. P. 2645-2648.

185. Синтез и антимикобактериальная активность новых конъюгатов пурина с аминокислотами / В.В. Мусияк, Т.В. Матвеева, Д.А. Груздев, Г.Л. Левит, В.П. Краснов // V Всероссийская с международным участием конференция по органической химии. Сборник тезисов (Владикавказ, 10-14 сентября 2018). С. 206.

186. Jones J.H., Ramage W.I., Witty M.J. Mechanism of Racemisation of Histidine Derivatives in Peptide Synthesis // Int. J. Peptide Protein Res. 1980. V. 15. P. 301-303.

187. Jones J. The Chemical Synthesis of Peptides. Oxford: Clarendon Press. 1994. P. 89-92.

188. 6-(Alkylamino)-9-benzyl-9H-purines. A New Class of Anticonvulsant Agents / J.L. Kelley, M P. Krochmal, J A. Linn, E.W. McLean, FE. Soroko // J. Med. Chem. 1988. V. 31. P. 606-612.

189. Gray C.J., Khoujah A.M. Selective Cleavage of the i-Butyloxycarbonyl Protecting Group // Tetrahedron Lett. 1969. V. 10. P. 2647-2650.

190. Левит Г.Л., Радина Л.Б., Краснов В.П. N-алкилнитрозокарбамоильные производные аминокислот. Синтез, свойства и противоопухолевая активность // Хим.-фарм. журнал. 1995. Т. 29. N 8. С. 10-18.

191. Jin S.E., Jin H.E., Hong S.S. Targeting L-Type Amino Acid Transporter 1 for Anticancer Therapy: Clinical Impact from Diagnostics to Therapeutics // Expert Opin. Ther. Targets. 2015. V. 19. P. 1319-1337.

192. Microwave-Assisted Regioselective Synthesis of Acyclic Nucleosides through an Alkylating Reaction with 2-Oxa-1,4-Butanediol Diacetate / G. Qu, S. Han, Z. Zhang, M. Geng, F. Xue // Can. J. Chem. 2006. V. 84. P. 819-824.

193. Balajthy Z. An improved preparation of N-benzyloxycarbonyl-L-lysine methyl ester hydrochloride // Org. Prep. Proced. Int. 1991. V. 23. P. 375-376.

194. (3^)-4-[6-(Пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3-метил-7,8-дифтор-2^-

[ 1,4] бензоксазин и (3^)-4-[6-(пурин-6-иламино)гексаноил]-3,4-дигидро-3 -метил-7,8-дифтор-2#-[1,4]бензоксазин, обладающие противовирусной активностью / В.В. Мусияк, Г.А. Галегов, В.Л. Андронова, В.П. Краснов, Г.Л. Левит, Д.А. Груздев, Е.Н. Чулаков, В.Н. Чарушин // пат. 2644351 Рос. Федерация N 2016144712; заявл. 15.11.2016; опубл. 9.02.2018, Бюл. № 4. 13 с.

195. Armarego W.L.F., Chai C.L.L. Purification of Laboratory Chemicals (6th Ed.). Burlington-Oxford: Butterworth Heinemann. 2009. 759 p.

196. Antiherpetic Properties of Acyclovir 5'-Hydrogenphosphonate and the Mutation Analysis of Herpes Virus Resistant Strains / A.A. Gus'kova, M.Yu. Skoblov, A.N. Korovina, M. V. Yasko, I.L. Karpenko, M.K. Kukhanova, V.L. Andronova, G.A. Galegov, Yu.S. Skoblov // Chem. Biol. Drug Des. 2009. V. 74. P. 382-389.