Синтез и биологическая активность четвертичных аммониевых соединений на основе производных витамина B6 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.16, кандидат наук Сапожников Сергей Витальевич

• Сапожников Сергей Витальевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Сапожников Сергей Витальевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АММОНИЕВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ПРОИЗВОДНЫЕ ВИТАМИНА В6 В РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Витамин B6 в качестве платформы для разработки лекарственных средств

1.2. Четвертичные аммониевые соединения и разработка на их основе противомикробных средств

1.2.1 Общие сведения о четвертичных аммониевых соединениях

1.2.2 Антисептики на основе четвертичных аммониевых соединений

1.2.3 Механизм антибактериальной активности четвертичных аммониевых соединени

1.2.4 Противомикробные свойства четвертичных аммониевых соединений

1.2.4.1 Противомикробные свойства соединений, содержащих один четвертичный аммониевый фрагмент

1.2.4.2 Противомикробные свойства соединений, содержащих два четвертичных аммониевых фрагмента

1.2.4.3 Противомикробные свойства соединений, содержащих три или четыре четвертичных аммониевых фрагмента

1.2.4.4 Полимеры, содержащие в своем составе четвертичные аммониевые фрагменты

1.2.4.5 «Мягкие лекарства» на основе четвертичных аммониевых соединений

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ВИТАМИНА В6 (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1 Синтез и исследование антибактериальной активности четвертичных аммониевых соединений на основе пиридоксина

2.2 Углубленное исследование антибактериальной активности и токсичности соединений-лидеров in vitro

2.3 Разработка доклинического кандидата в антисептическое лекарственное средство

2.4 Антисептические свойства доклинического кандидата

2.5 Влияние доклинического кандидата на модельные и бактериальные мембраны

2.6 Разработка опытно-промышленного способа получения доклинического кандидата86

2.7 Разработка «мягких лекарств» на основе производных пиридоксина, содержащих четвертичные аммониевые фрагменты

2.8 Углубленное исследование антибактериальной активности производных пиридоксина, полученных по концепции «мягких лекарств», in vitro

2.9 Количественные взаимосвязи «структура-активность» в ряду четвертичных аммониевых соединений на основе производных пиридоксина

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Исходные вещества

3.2 Физико-химические измерения

3.3. Методики синтеза соединений

3.4 Методика изучения стабильности соединений методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

3.5 Методика измерения кислотно-основных свойств соединений

3.6 Методика исследования взаимодействия соединений с модельными мембранами 181 3.6 Исследование биологической активности полученных соединений

3.6.1 Методика изучения антибактериальной активности in vitro

3.6.2 Методика исследования цитотоксичности in vitro

3.6.3 Микроскопические исследования с помощью сканирующей электронной микроскопии

3.6.4 Углубленные исследования биологических свойств кандидата в антисептическое лекарственное средство

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ГАМК у-аминомасляная кислота

ЛД50 летальная доза, вызывающая гибель 50 % подопытных животных

ЭД50 эффективная доза, которая обеспечивает требуемый результат у половины (50%) используемых в эксперименте животных

НПВС нестероидные противовоспалительные средства

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

РНК рибонуклеиновая кислота

АТФ аденозинтрифосфат

PPADS пиридоксальфосфат-6-азофенил-2',4' -дисульфоновая кислота

ЧАС четвертичные аммониевые соединения

СAPB кокамидопропилбетаин

DDAC дидецилдиметиламмония хлорид

ТБАБ тетрабутиламмоний йодид

ТЭБАХ бензилтриэтиламмоний хлорид

ТОМАХ триоктилметиламмоний хлорид

Bn бензил

MRSA метициллинрезистентный золотистый стафилококк

MRSE метициллинрезистентный эпидермальный стафилококк

МИК минимальная ингибирующая концентрация

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ДАБКО 1.4-диазабицикло[2,2,2]октан

PAMAM полиамидоамин

МБК минимальная бактерицидная концентрация

NBS ^бромсукцинимид

Ph фенил

ДМФА N,N-диметилформамид

TsOH яара-толуолсульфокислота

Aca ацетилхлорид

МСPBA мета-хлорпербензойная кислота

Ac2O уксусный ангидрид

TEA триэтиламин

Msa метансульфонилхлорид

MTT колориметрический тест для оценки метаболической активности клеток

CC50 цитотоксическая концентрация полумаксимального ингибирования роста

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

МИК100 минимальная ингибирующая концентрация препарата для 100% исследованных штаммов

IC50 концентрация полумаксимального ингибирования

ТИД50 тканевая инфекционная доза

СЭМ сканирующая электронная микроскопия

тacA трихлоризоциануровая кислота

AIBN азобисизобутиронитрил

DCC дициклогексилкарбодиимид

DMAP 4-диметиламинопиридин

NCS ^хлорсукцинимид

ЯМР ядерный магнитный резонанс

ДМСО диметилсульфоксид

ТСХ тонкослойная хроматография

ЭВМ электронно-вычислительная машина

РКБ Республиканская клиническая больница

GLP надлежащая лабораторная практика

HEPES 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность четвертичных аммониевых соединений на основе производных витамина B6»

Актуальность темы

Профилактика и лечение инфекционных заболеваний является одной из важнейших задач современного здравоохранения. В последние годы в России и в мире растет число инфекций, вызываемых не чувствительными к антибиотикам и антисептикам штаммами бактерий. Подобный рост наблюдается как для внутрибольничных инфекций, возникающих в лечебно-профилактических учреждениях вследствие непосредственного распространения бактерий от пациента к пациенту, так и для внебольничных случаев заражения.

По данным официальной статистики ежегодно в России регистрируется от 50 до 60 тыс. случаев внутрибольничных инфекций, однако, по расчетным данным, эта цифра в 40-50 раз выше. При этом только в 2015 году от бактериальных инфекций в России умерло около 2500 человек. В Европейском союзе резистентные инфекции также приводят к значительному увеличению нагрузки на экономику и здравоохранение: число пациентов, погибших в результате резистентных бактериальных внутрибольничных инфекций, ежегодно составляет свыше 25 тыс. человек. Учитывая широкую распространенность и тяжесть последствий бактериальных инфекций, разработка безопасных высокоактивных препаратов с новыми механизмами антибактериального действия, эффективных в отношении, прежде всего, резистентных штаммов бактерий, является одной из важнейших задач медицинской химии.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на то, что четвертичные аммониевые соли используются в клинической практике более века, поиск новых антисептиков из этого класса соединений, обладающих низкой токсичностью и высокой противомикробной активностью в отношении, прежде всего, резистентных штаммов микроорганизмов, продолжает оставаться важнейшей задачей медицинской химии. Основываясь на результатах систематических исследований, проводимых в Казанском федеральном университете на протяжении последних двух десятилетий, можно было предположить, что введение в качестве фармакофора четвертичного аммониевого фрагмента в различные положения

пиридинового кольца пиридоксина позволит приблизиться к решению этой очень актуальной для всего мирового здравоохранения задачи.

Цели и задачи работы

Целью настоящего диссертационного исследования является синтез широкого ряда четвертичных аммониевых соединений на основе производных витамина В6, исследование их биологической активности и выявление перспективных кандидатов в антисептическое лекарственное средство. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

- Осуществить направленный синтез широкого ряда четвертичных аммониевых

и т-ч и

соединений на основе производных витамина В6 и провести первичный скрининг их антибактериальной активности in vitro с целью выявления наиболее активных «соединений-лидеров»;

- Провести углубленные исследования антибактериальной активности и токсичности in vitro «соединений-лидеров» с целью выявления среди них перспективных кандидатов в антисептическое лекарственное средство;

- Выявить взаимосвязь «структура - антибактериальная активность» в ряду синтезированных четвертичных аммониевых соединений.

Научная новизна работы

Впервые получен широкий ряд четвертичных аммониевых соединений на основе производных витамина В6. Скрининг антибактериальной активности и токсичности синтезированных соединений in vitro позволил выявить перспективного кандидата в антисептическое лекарственное средство. Разработан эффективный способ синтеза и отработана опытно-промышленная технология получения кандидата в антисептическое лекарственное средство. Установлены закономерности «структура - антибактериальная активность» производных пиридоксина, содержащих четвертичный аммониевый фрагмент.

Теоретическая и практическая значимость работы

В ходе работы был получен широкий ряд ранее неописанных в литературе четвертичных аммониевых соединений на основе производных витамина В6. В результате скрининга их антибактериальной активности и токсичности in vitro выявлен

перспективный доклинический кандидат, который к настоящему времени успешно прошел стадию доклинических исследований и при последующем успешном прохождении клинических исследований может быть внедрен в медицинскую практику в качестве высокоэффективного антисептического лекарственного средства. В ходе работы обобщены закономерности «структура - активность», выявлены основные факторы, влияющие на антибактериальную активность синтезированных соединений.

Методология и методы исследования

Целевые соединения получены с использованием различных методов классического органического синтеза. Состав и структура соединений доказаны с

1 13

помощью методов ЯМР-спектроскопии (H, C) и масс-спектрометрии высокого разрешения. Исследование антибактериальной активности и токсичности синтезированных соединений in vitro проводилось с использованием стандартных биологических методов: метода серийных разведений, пролиферативного MTT-теста.

Положения, выносимые на защиту:

1. Методики синтеза четвертичных аммониевых соединений на основе производных витамина В6;

2. Данные скрининга антибактериальной активности и токсичности синтезированных соединений in vitro;

3. Анализ взаимосвязей «структура - антибактериальная активность» в ряду четвертичных аммониевых соединений на основе производных витамина В6;

4. Структура и свойства перспективного кандидата в антисептическое лекарственное средство;

5. Масштабируемая опытно-промышленная технология получения кандидата в антисептическое лекарственное средство.

Личный вклад автора

Автор принимал участие в постановке целей и задач исследования. Автором самостоятельно проведен анализ литературных данных, выполнена экспериментальная работа по синтезу четвертичных аммониевых солей на основе производных витамина В6. Все соединения, представленные в диссертационной работе, синтезированы соискателем лично. Автор самостоятельно изучил и интерпретировал закономерности

«структура - антибактериальная активность» для полученных в диссертационной работе четвертичных аммониевых соединений. Автор принимал непосредственное участие в разработке и масштабировании технологии получения доклинического кандидата.

Степень достоверности

Достоверность положений, выносимых на защиту, а также выводов диссертации подтверждена использованием современных методов идентификации химической структуры соединений и выполнением биологических исследований в контролируемых и воспроизводимых условиях с использованием необходимого числа повторностей.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были представлены на III, IV и VI Всероссийских конференциях с международным участием «Современные проблемы химической науки и фармации» (Чебоксары, 2014, 2015, 2017), VIII Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых «Менделеев-2014» (Санкт-Петербург, 2014), Кластере конференций по органической химии «ОргХим» (Санкт-Петербург, 2016), III Российской конференции по медицинской химии «МедХим-Россия 2017» (Казань, 2017), IV Российской конференции по медицинской химии «МедХим-Россия 2019» (Екатеринбург, 2019).

Работа выполнена в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы» по теме «Разработка инновационных антибактериальных препаратов для профилактики и терапии внутри- и внебольничных инфекций, вызываемых полирезистентными штаммами грамположительных бактерий» (соглашение о предоставлении субсидии № 14.575.21.0037 от 27 июня 2014 г.), гранта РФФИ 14-03-31064 «Синтез и исследование физико-химических и биологических свойств фосфониевых и аммониевых солей на основе пиридоксина», гранта РФФИ 18-33-20051 «Фундаментальные основы разработки нового поколения высокоэффективных противомикробных средств на основе витамина В6 для терапии инфекций вызываемых полирезистентными микроорганизмами».

Публикации

По материалам диссертации опубликованы четыре статьи в журналах, рекомендованных ВАК, пять патентов РФ и семь тезисов докладов.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 202 страницах машинописного текста, содержит 70 рисунков, 22 схемы, 11 таблиц. Диссертация состоит из введения, трех основных глав, заключения и списка литературы, насчитывающего 127 источников.

Автор выражает благодарность и признательность научному руководителю, к.х.н. Штырлину Н.В., а также директору Научно-образовательного центра фармацевтики Казанского (приволжского) федерального университета, д.х.н. Штырлину Ю.Г., за постоянную поддержку и понимание, а также за ценные советы и активное участие при обсуждении работы, к.х.н. Никитиной Е.В., д.х.н. Каюмову А.Р., к.б.н. Иксановой А.Г., к.б.н. Зелди М.И., Крыловой Е.С., Нуреевой А.А и Сабировой А.Э. за помощь в проведении биологических экспериментов, к.х.н. Кошкину С.А. и м.н.с. Гришаеву Д.Ю. за съемку масс-спектров, инженеру Хаярову Х.Р. за съемку ЯМР-спектров, к.х.н. Гилязетдинову Э.М. за помощь в измерении кислотно-основных свойств соединений, к.х.н. Павельеву Р.С., д.х.н. Балакину К.В., к.х.н. Пугачеву М.В., к.х.н. Гарипову М.Р., к.х.н. Стрельнику А.Д., к.х.н. Дзюркевичу М.С., к.х.н. Агафоновой М.Н., Друк А.Ю. и всем сотрудникам научно-образовательного центра фармацевтики Казанского (Приволжского) федерального университета за помощь в проведении работы.

ГЛАВА 1. ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АММОНИЕВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ПРОИЗВОДНЫЕ ВИТАМИНА В6 В РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР) 1.1 Витамин B6 в качестве платформы для разработки лекарственных средств

Модификация природных соединений является одним из важнейших инструментов поиска биологически активных веществ, которые впоследствии, при успешном прохождении всех этапов доклинических и клинических испытаний, могут стать лекарственными препаратами. В данном разделе будет показан биологический и синтетический потенциал молекулы витамина В6 (пиридоксина) в качестве платформы для создания новых соединений, обладающих различными профилями биологической активности.

Термином «витамин В6», согласно рекомендациям Международной комиссии по номенклатуре биологической химии, обозначают все три производных 3-гидроксипиридина, обладающих одинаковой витаминной активностью: пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин (рисунок 1.1) [1].

но.

но.

"он

^ n пиридоксин

о.

ч

он

но.

он

n

пиридоксамин

пиридоксаль

НО

пиридоксальфосфат пиридоксаминфосфат

Рисунок 1.1. Структуры витамина В6 и его коферментных форм Витамин В6, как самостоятельный независимый пищевой фактор был открыт в 1926 г. Было установлено, что симптомы заболевания - особой формы дерматита конечностей у крыс (пеллагры) - исчезают при добавлении в крысиный корм дрожжей, но не исчезают при добавлении в корм известных к тому времени водорастворимых витаминов В! и В2. В 1938 г. была доказана структура содержащегося в дрожжах

пиридоксина [2,3], а впоследствии в 1944 г. были выделены и две другие формы витамина В6 (пиридоксаль и пиридоксамин) [4].

Активными коферментными формами витамина В6 в организме являются пиридоксальфосфат и пиридоксаминфосфат (рисунок 1.1), которые участвуют в разнообразных биохимических реакциях, включая метаболизм аминокислот, углеводов, жирных кислот, липидов, синтез нуклеиновых кислот, гемоглобина, синтез нейротрансмиттеров серотонина, дофамина, норадреналина и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [5,6].

Исключительная значимость для жизнедеятельности клетки, несомненно, ставит пиридоксин и его производные в ряд биологически привилегированных молекул. В связи с этим химиками были предприняты многочисленные попытки создания различных структурных модификаций пиридоксина с целью изучения их биологических свойств. Этому благоприятствует структура молекулы пиридоксина, которая предоставляет широкие возможности для ее химической модификации: наряду с тремя химически неэквивалентными гидроксильными группами, три других положения пиридинового цикла, составляющего основу структуры пиридоксина, также позволяют осуществлять различные синтетические трансформации.

Важно отметить тот факт, что для сохранения свойств, присущих витамину В6, требуется модификация функциональных групп в строго определенных положениях пиридинового цикла, поскольку, в противном случае, это может привести не только к полной потере витаминных свойств, но и к появлению у нового производного пиридоксина антагонистической активности. Яркими примерами, в подтверждении этого факта, являются молекулы 4-дезоксипиридоксина и 2-этилпиридоксина (рисунок 1.2). Так, 4-дезоксипиридоксин является антагонистом витамина В6, вызывающим серьезные негативные эффекты, причем не только на уровне нарушения функционирования пиридоксинзависимых ферментов, но и на уровне их экспрессии [7]. 2-Этилпиридоксин, образующийся при замене метильной группы на этильную, также практически полностью лишается витаминной активности [8].

но.

ч)н

^ n 4-дезоксипиридоксин

но.

но.

он

2-этилпиридоксин

Рисунок 1.2. Структуры 4-дезоксипиридоксина и 2-этилпиридоксина

Вместе с тем, несмотря на все сложности, возникающие при разработке лекарств на основе производных пиридоксина, исследователям все-таки удалось разработать несколько вошедших в клиническую практику лекарственных препаратов, содержащих в своей структуре фрагмент витамина В6 (рисунок 1.3). Также известен и ряд кандидатов в лекарственные средства, которые к настоящему времени успешно прошли доклинические и отдельные этапы клинических испытаний.

Изоникотиноилгидразон пиридоксаля

Пиридоксамин

Рисунок 1.3. Структуры производных пиридоксина, разрешенных к применению в качестве лекарственных средств либо дошедших до этапа клинических исследований

Начиная с шестидесятых годов прошлого века, в клинической практике используется ноотропный препарат пиритинол (рисунок 1.3), представляющий собой удвоенную молекулу пиридоксина, связанную через дисульфидный линкер. Препарат

широко используется в лечении депрессий, сосудистой энцефалопатии, последствиях нарушения мозгового кровообращения, нейроинфекциях, когнитивных расстройствах. Комплексный механизм действия пиритинола связывают, в первую очередь, с увеличением концентрации ацетилхолина в мозге [9].

С 1980-х годов в европейских странах для лечения депрессии, мягких когнитивных нарушений и синдрома усталости используется производное пиридоксина, представляющее собой сложный эфир янтарной кислоты с пиридоксином и диметиламиноэтанолом (торговое название пирисуданол, рисунок 1.3) [10].

Успешно прошло все клинические испытания в качестве антигипертензивного средства производное пиридоксина с торговым названием циклетанин (рисунок 1.3), содержащее в своем составе тетрогидрофурановый цикл, полученный в результате внутримолекулярной конденсации спиртовых групп в 4 и 5 положениях пиридинового кольца [11].

На основе пиридоксина был получен также препарат мангофадипир - контрастный реагент для магнитно-резонансной томографии, представляющий собой комплекс производного пиридоксина и иона марганца (рисунок 1.3). Данное соединение применялось в клинической практике для выявления злокачественных новообразований в печени, однако, из-за низкого уровня продаж, в 1997 году препарат был снят с производства [12].

Помимо этого, стоит упомянуть ряд производных пиридоксина, которые дошли до различных этапов клинических исследований, но так и не стали лекарственными препаратами. К их числу относятся барукаинид (III фаза клинических исследований, локальный анестетик, антиаритмическое средство) [13], пиридоксамин (II фаза клинических исследований, лечение диабетической нефропатии) [14], изоникотиноилгидразон пиридоксаля (II фаза клинических исследований, заболевания, связанные с избыточным содержанием железа в органах и тканях) [15], клофуренадин (I фаза клинических исследований, лечение гипертензии) [16].

В научно-образовательном центре фармацевтики Казанского (Приволжского) федерального университета уже более 20 лет проводятся систематические исследования производных пиридоксина и разработка на их основе инновационных лекарственных средств. К настоящему моменту для пяти производных пиридоксина завершены официальные доклинические исследования в рамках Государственной программы

Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на 2013-2020 годы» по мероприятию 2.5 «Доклинические исследования инновационных лекарственных средств».

Отличные результаты в доклинических испытаниях показала дифармакофорная молекула I кандидата в противовоспалительное лекарственное средство КЕи-01 (рисунок 1.4), которая при попадании в организм человека под действием химических и биохимических факторов высвобождает два активных компонента (пиридоксин и напроксен), обладающих уникальным синергетическим действием. Данное соединение обладает рядом преимуществ над лучшими мировыми аналогами: существенно повышенная противовоспалительная активность в модели хронического воспаления; анальгетический эффект, сопоставимый с действием «мягких» опиоидных анальгетиков; низкая токсичность (ЛД50>5000 мг/кг) и уникальный терапевтический индекс (ЛД50/ЭД50>263), по значению которого КЕи-01 существенно превосходит все известные на сегодняшний день нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [17].

средства КЕи-01

Также в нашей исследовательской группе успешно завершены доклинические испытания производного фторхинолонового ряда КЕи-03, представляющего собой ковалентно связанную молекулу ципрофлоксацина с пиридоксином II (рисунок 1.5).

Важнейшими фармакологическими особенностями данного соединения являются сравнимая с лучшими аналогами антибактериальная активность in vitro и in vivo, вкупе с существенно более низкой токсичностью (ЛД50 >5000 мг/кг (для мышей) и ЛД50 >4000 мг/кг (для крыс) при пероральном введении), а также отсутствие побочных эффектов в экспериментах по исследованию хронической и репродуктивной токсичности, мутагенности, канцерогенности и аллергизирующих свойств [18].

он

но

Рисунок 1.5. Структура кандидата в антибактериальные лекарственные средства KFU-

03

Еще одним кандидатом в лекарственные средства, разработанным в нашей

исследовательской группе и успешно прошедшим доклинические испытания, стало

соединение KFU-06, представляющее собой производное пиридоксина с

метиленсульфокислотной группой в шестом положении пиридинового цикла (рисунок

1.6, III). Данное соединение стало первым в своей группе («first in class») средством для

лечения эпилепсии. Механизм его действия основан на ингибировании

глутаматэргической передачи, активации высвобождения ГАМК из пресинаптических

нейронов при одновременном ингибировании постсинаптических ГАМК(А) рецепторов.

KFU-06 проявляет высокую противосудорожную активность на in vivo моделях тяжелых

эпилептических припадков в сочетании с высокой безопасностью [19].

но^

но.

N III

он

S03Na

KFU-06

В литературе опубликовано большое количество работ, описывающих получение производных пиридоксина с разнообразными биологическими свойствами. Так, в нашей исследовательской группе был получен широкий ряд четвертичных фосфониевых соединений на основе производных пиридоксина IV, V (рисунок 1.7), ряд из которых обладал высокой антибактериальной активностью в отношении грамположительных бактерий (МИК = 1-10 мкг/мл) [20, 21]. При этом было показано, что большинство полученных фосфониевых солей V без ацетальной (кетальной) защиты гидроксильных групп антибактериальной активностью не обладают.

сг

Ri-H, сн3 С2Н5> С3Н7) изо-С3Н7 С4Н9 С5НИ С7Н15

r2=h

R3=Ph, С4Н9> 3-СН3С6Н4) 4-СН3С6Н4> 4-FC6H4 2-тиенил А" = С1", I", Вг", N03"

IV

НО.

ОН

он

но.

P+Ph3

P+Ph3

I

Н

2С1"

Ph3+P.

2C1"

Рисунок 1.7. Структуры четвертичных фосфониевых солей IV, V на основе

Интересным с точки зрения медицинской химии является производное VI, содержащее в себе триоксоадамантановый цикл (рисунок 1.8) [22]. Данное соединение обладает активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Механизм

зависимого РНК-связывающего нуклеокапсидного белка р7 (NCp7) и невозможности

нормального инкапсулирования вириона ВИЧ.

он

VI

Рисунок 1.8. Структура производного пиридоксина VI, содержащего триоксоадамантановый цикл, обладающего противоопухолевой активностью

На основе структурного мотива витамина B6 получен ряд соединений, обладающих противоопухолевыми свойствами. Так был получен аналог цис-платина VII, исследования которого на крысах показали, что преимуществом данного соединения является повышенное распределение в тканях головного мозга и пониженная токсичность, связанная с меньшим его накоплением в почках (рисунок 1.9)

его действия связан с образованием хелатов Zn2+, что приводит к дисфункции цинк-

он

[23].

он

н2^ |

р{

vii

Рисунок 1.9. Структура производного VII, обладающего противоопухолевой

В нашей исследовательской группе [24] был получен ряд биоизостерных аналогов транс-стильбена и ферулоилметана на основе производных пиридоксина IX и 6-(гидроксиметил)пиридоксина VIII, X (рисунок 1.10), которые проявивили высокую противоопухолевую активность in vitro на клетках рака молочной железы MCF-7 (IC50=1-8 мкМ).

НО

сн,

сн,

1) к^снз, с2н5 с3н7 с4н9 mpem-c^wi)^ с8н17 с9н19(сн3)сн r2=h, сн3

r1+r2=-(ch2)4; r1+r2=-(ch2)s

r3-h, осн3 r4=h, och3

Рисунок 1.10. Структуры биоизостерных аналогов транс-стильбенов и ферулоилметана на основе производных пиридоксина и 6-(гидроксиметил)пиридоксина

В работах [25-27] были исследованы пиридоксальфосфат-6-азофенил-2',4'-дисульфоновая кислота XI (PPADS) и ряд его аналогов XII в качестве селективных антагонистов P2X-рецепторов (рисунок 1.11), принадлежащих к семейству АТФ-зависимых пуринорецепторов и обеспечивающих внеклеточный уровень АТФ.

но

°\\ /он лп2

вОзН

НО

роэн2 х = сн20,сн2,(сн2)2,(сн2)з

^ ¥ = с(0)н, сн20р03н2

' и я = возн, н, с1, ц n02, с(0)0н, осн3

803Н

Рисунок 1.11. Структуры PPADS XI и аналогов на его основе XII

Спектр соединений с различной биологической активностью на основе витамина B6 не ограничивается вышеприведенными примерами и может быть существенно расширен. В частности, описаны соединения, выступающие в качестве ингибиторов реакции Майяра [28], ингибиторов холинэстеразы [29], реактиваторов холинэстеразы [30], противотуберкулезных средств [31, 32], ингибиров свертывания и агрегации

тромбоцитов [33, 34], а также ряд других [35-42].

***

Таким образом, обзор литературных данных демонстрирует, что разработка биологически активных соединений на основе витамина B6 является перспективным направлением в медицинской химии, позволяющим получать соединения с высокими показателями безопасности и специфической активности.

1.2. Четвертичные аммониевые соединения и разработка на их основе

противомикробных средств 1.2.1 Общие сведения о четвертичных аммониевых соединениях

История широкого применения четвертичных аммониевых соединений (ЧАС) начинается с открытия в 1890 г. Меншуткиным реакции их получения [43], заключающейся в алкилировании третичных аминов галогеналканами, как правило, в среде диполярных апротонных растворителей (схема 1.1).

+ Я'На1 _^ ЯзБт+На1-

Схема 1.1

Для проведения реакции с нереакционноспособными и стерически загруженными аминами необходимо повышенное давление (схема 1.2) [44]:

К К

/=( Р=104-108 кбар /=(

+ ш-" Ц1

я и

>)—Я I"

11=Н, СН3> С2Н5) изо-С3Н7> трет-С4Н9

Схема 1.2

Четвертичные аммониевые соединения - это соединения, содержащие положительно заряженный атом азота, ковалентно связанный с четырьмя органическими радикалами (рисунок 1.12). При увеличении длины радикалов молекулы ЧАС начинают приобретать поверхностно-активные свойства, что обусловливает их широкое применение в различных отраслях промышленности и органической химии.

к

к

N

/ \

К,

К4

Рисунок 1.12. Общая структура четвертичных аммониевых соединений

В частности, ЧАС используются в качестве кондиционеров для белья, благодаря своей способности уменьшать накопление статического заряда в тканях [45]. Ряд примеров приведен на рисунке 1.13.

V , он

Н2п+1сп. N11 № / С1в1\" с18н37

1Т ^^ ^^ 8. Ж

Л о- ^ \ С1-

о п=7,9,11, 13,15,17 о 4

САРВ ББАС

Рисунок 1.13. Примеры кондиционеров для тканей на основе четвертичных

аммониевых соединений В органическом синтезе четвертичные аммониевые соединения используются в качестве катализаторов межфазного переноса [46]. Такие катализаторы ускоряют реакции между реагентами, находящимися в несмешивающихся растворителях (рисунок 1.14). Наибольшее распространение получили такие катализаторы, как ТБАБ (тетрабутиламмоний йодид), ТЭБАХ (бензилтриэтиламмоний хлорид, «катализатор Макоши»), ТОМАХ (триоктилметиламмоний хлорид, «катализатор Старкса»).

(С4Н9)Х I- С6Н5СН2(С2Н5)з^Вг (СН3)С8Н1^+ С1-

ТБАБ ТЭБАХ ТОМАХ

Рисунок 1.14. Межфазные катализаторы на основе четвертичных аммониевых

соединений

Также на основе ЧАС получают многочисленные ионные жидкости XIII, которые могут выступать альтернативой классическим органическим растворителям (рисунок 1.15) [47-49].

N 4 Ы Я

к

ы

К=Н, алкил, арил, аллил

А =ВР4", РР4", 8ЬР6", N03", N02% 804", СЮ4", СГ3803", СиС12", Си2С13", Си3С14",

А1С14", А1Вг4~, А114"

XIII

Рисунок 1.15. Примеры ионных жидкостей на основе ЧАС

Важнейшим природным ЧАС является холин [50] (предшественник нейромедиатора ацетилхолина [51], который является агонистом никотиновых и мускариновых холинорецепторов (рисунок 1.16)).

ОН

Холин Ацетилхолин

Рисунок 1.16. Структуры холина и ацетилхолина

Ряд антагонистов никотиновых холинорецепторов также представляют собой ЧАС (рисунок 1.17). Данные соединения обладают миорелаксантным действием, блокируя передачу нервных импульсов и, тем самым, оказывая расслабляющие действие

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сапожников Сергей Витальевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Definitive nomenclature for Vitamins B6 and related compounds (tentative rules) // Pure Appl. Chem.- 1973. - V. 61, Iss. 2-3. - P. 445-452

2. Keresztesy, J. Vitamin B-6. / J. Keresztesy, J. Stevens // J. Am. Chem. Soc. - 1938. - V. 60, Iss. 5. - P. 1267-1268.

3. Gyorgy, P. Crystalline vitamine B6 / P. Gyorgy // J. Am. Chem. Soc. - 1938. - V. 60, Iss. 4. - P. 983-984.

4. Shell, E.E. The vitamin activities of "pyridoxal" and " pyridoxamine " / E.E. Shell // J. Biol. Chem. - 1944. - V. 154. - P. 313-314.

5. Ebadi, M. Regulation and function of pyridoxal phosphate in CNS / M. Ebadi // Neurochem. Int. - 1981. - V. 3, Iss. 3-4. - P. 181-206.

6. Shideler, C.E. Vitamin B6: an overview / C.E. Shideler // Am. J. Med. Technol. - 1983. - V. 49, Iss. 1. - P. 17-22.

7. Coburn, S.P. Effects of vitamin B-6 deficiency and 4'-deoxypyridoxine on pyridoxal phosphate concentrations, pyridoxine kinase and other aspects of metabolism in the rat / S.P. Coburn, J.D. Mahuren, W.E. Schaltenbrand, B.S. Wostmann, D. Madsen // J. Nutr. - 1981. -V. 111, Iss. 2. - P. 391-398.

8. Harris, S.A. Chemistry of vitamin B6. III. 2-Ethyl-3-hydroxy-4,5-bis-(hydroxymethyl)-pyridine—a homolog of vitamin B6. / S.A. Harris, A.N. Wilson // J. Am. Chem. Soc. - 1940. -V. 63, Iss. 9. - P. 2526-2527.

9. Martin, K.J. Increase in acetylcholine concentrations in the brain of 'old' rats following treatment with pyrithioxin (Encephabol) / K.J. Martin, S. Vyas // Br. J. Pharmacol. - 1987. -V. 90, Iss. 3. - P. 561-565.

10. Murphy, J.E. An Evaluation of pyrisuccideanol maleate (nadex) in the treatment of mild to moderate depression in patients aged 55 Years and over, presenting in general practice / J.E. Murphy // J. Int. Med. Res. - 1981. - V. 9, Iss. 5. - P. 330-337.

11. Pat. US 438998, A61K 31/435; CO7D 491/048. Furo-(3,4-c)-pyridinederivatives and their pharmaceutical use / A. Esanu; Ipsen Pharma SAS. - Опубл. - 17.05.1983.

12. Pat. US 4933456, C07F1/02, CO7F 3/04, CO7F 13/00, CO7F 9/58. Dipyridoxyl phosphate NMRI contrastagents / M.R Scott, S.C. Steven; Amersham Health Salutar Inc. -Опубл. - 08.05.1987.

13. Zehender, M. Efficacy and tolerance of the new class IB antiarrhythmic barucainide: An intravenous dose-finding study / M. Zehender, T. Meinertz, S. Hohnloser, A. Geibel, H. Just // Clin. Pharmacol. Ther. - 1991. - V. 49, Iss. 1. - P. 78-85.

14. Voziyan, P.A. Pyridoxamine as a multifunctional pharmaceutical: Targeting pathogenic glycation and oxidative damage / P.A. Voziyan, B.G. Hudson // Cell. Mol. Life Sci. - 2005. -V. 62, Iss. 15. - P. 1671-1681.

15. Szuber, N. Alternative treatment paradigm for thalassemia using iron chelators / N. Szuber, J.L. Buss, S. Soe-Lin, H. Felfly, M. Trudel, P. Ponka // Exp. Hematol. - 2008. - V. 36, Iss. 7. - P. 773-785.

16. Pat. US 4735950, A61K 31/44; CO7D 491/048. Furo-(3,4-c)-pyridinederivatives and therapeutc composton containng the same / A. Esanu; Ipsen Pharma SAS. - Опубл. -05.04.1988.

17. Пат. 2629367 РФ, МПК C07D 213/67, A61K 31/4415, A61P 29/00. Нестероидное противовоспалительное средство на основе напроксена, обладающее низкой гастротоксичностью / Ю.Г. Штырлин, Р.С. Павельев, А.Г. Иксанова, Н.В. Штырлин, M.B. Пугачев, К.В. Балакин, А.М. Аймалетдинова, И.М. Ганиев, А.Г. Маланьева; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. - 29.08.2017.

18. Пат. 2636751 РФ, МПК C07D 215/04, A61K 31/47, A61P 31/04. Антибактериальные средства на основе ципрофлоксацина/ Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, M.B. Пугачев, Р.С. Павельев, А.Г. Иксанова, Е.В. Никитина, М.С. Дзюркевич.; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. - 01.12.2017.

19. Пат. 2650253 РФ, МПК C07D 213/16, A61K 31/4425, A61P 25/08. Производное пиридоксина для лечения эпилепсии / Ю.Г. Штырлин, М.С. Дзюркевич Н.В. Штырлин, Е.В. Герасимова, А.Г. Иксанова, Г.Ф. Ситдикова, А.В. Яковлев; ФГАОУ ВПО КФУ. -Опубл. - 16.04.2018.

20. Pugachev, M.V. Synthesis and antibacterial activity of novel phosphonium salts on the basis of pyridoxine / M.V. Pugachev, N.V. Shtyrlin, E.V. Nikitina, L.P. Sysoeva, T.I. Abdullin, A.G. Iksanova, A.A. Ilaeva, E.A. Berdnikov, R.Z. Musin, Yu.G. Shtyrlin // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21, Iss. 14. - P. 4388-4395.

21. Pugachev, M.V. Bis-phosphonium salts of pyridoxine: the relationship between structure and antibacterial activity / M.V. Pugachev, N.V. Shtyrlin, S.V. Sapozhnikov, L.P.

Sysoeva, A.G. Iksanova, E.V. Nikitina, R.Z. Musin, O.A. Lodochnikova, E.A. Berdnikov, Yu.G. Shtyrlin // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21, Iss. 23. - P. 7329-7341.

22. Kesel, A.J. A system of protein target sequences for anti-RNA-viral chemotherapy by a vitamin B6-derived zinc-chelating trioxa-adamantane-triol /A.J. Kesel // Bioorg. Med. Chem. -2003. - V. 11, Iss. 21. - P. 4599-4613.

23. Tokunaga, Y. Local distribution into brain tumor and pharmacokinetics of 4-pyridoxate diammine hydroxy platinum, a novel cisplatin derivative, after intracarotid administration in rats with 9L malignant glioma / Y. Tokunaga, M. Nakashima, H. Sasaki, N. Tomiyama, M.N. Nakashima, M. Ichikawa, M. Kaminogo, S. Shibata // Chem. Pharm. Bull. - 2000. - V. 23, Iss. 12. - P. 1491-1496.

24. Pavelyev, R.S. Synthesis and in vitro antitumor activity of novel alkenyl derivatives of pyridoxine, bioisosteric analogs of feruloyl methane / R.S. Pavelyev, O. V. Bondar, T.N.T. Nguyen, A.A. Ziganshina, M. Al Farroukh, R. Karwt, G.D. Alekbaeva, M. V. Pugachev, Z.R. Yamaleeva, O.N. Kataeva, K. V. Balakin, Y.G. Shtyrlin // Bioorg. Med. Chem. - 2018. - V. 26, Iss. 22. - P. 5824-5837.

25. Lambrecht, G. PPADS, a novel functionally selective antagonist of P2 purinoceptor-mediated responses / G. Lambrecht, T. Friebe, U. Grimm, U. Windscheif, E. Bungardt, C. Hildebrandt, H.G. Bäumert, G. Spatz-Kümbel, E. Mutschler // Eur. J. Pharmacol. - 1992. - V. 217, Iss. 2-3. - P. 217-219.

26. Gunter, L. The novel pyridoxal-5X-phosphate derivative PPNDS potently antagonizes activation of P2X receptors / L. Gunter, R. Jurgen, G. Hans // Eur. J. Pharm. - 2000. - V. 387, Iss. 3. - P. R19-R21.

27. Ziganshin, A.U. Antagonistic properties of new non-phosphorylated derivatives of nitrogen-containing heterocycles towards P2 receptors / A.U. Ziganshin, O.S. Kalinina, A.D. Strelnik, M.R. Garipov, Yu.G. Shtyrlin // Int. J. Pharm. - 2015. - V. 11, Iss. 4. - P. 400-404.

28. Пат. 2628605 РФ, МПК C07D 491/056, C07D 213/16, A61K 31/4375, A61K 31/44, A61P 3/10. Применение азапроизводных фенилсульфокислот в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования / А.А. Спасов, Ю.Г. Штырлин, К.В. Балакин, А.У. Зиганшин, В.А. Кузнецова, В.И. Петров, А.Д. Стрельник; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. - 21.08.2017.

29. Strelnik, A.D. Novel potent pyridoxine-based inhibitors of AChE and BChE, structural analogs of pyridostigmine, with improved in vivo safety profile / A.D. Strelnik, A.S. Petukhov,

I.V. Zueva, V.V. Zobov, K.A. Petrov, E.E. Nikolsky, K.V. Balakin, S.O. Bachurin, Y.G. Shtyrlin // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2016. - V. 26, Iss. 16. - P. 4092-4094.

30. Jukic, M. Synthesis and structures of the novel pyridoxal oxime derivatives / M. Jukic, A. Hergold-Brundic, M. Cetina, A. Nagl, J. Vorkapic-Furac // Struct. Chem. - 2003. - V. 14, № 6. - P. 597-604.

31. Sah, P. Nicotinyl and isonicotinyl hydrazones of pyridoxal / P. Sah // J. Amer. Chem. Soc. - 1954. - V. 76, Iss. 6. - P. 300.

32. Hermes-Lima, M. Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone (PIH) prevents copper-mediated in vitro free radical formation / M. Hermes-Lima, M.S. Gonsalves, R.G. Andrade / Mol. Cell Biochem. - 2001. - V. 228, № 1 - 2. - P. 73-82.

33. Pat US 0094761 A1, IPC C07D 401/02. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogues / W. Haque, J. Diakur, V. Pham, A. Rehman, T. Whitney, M. Omar, S. Yi, A. Qasim Khan; Merchant & Gould PC. - Опубл. - 04.05.2006.

34. Zhang, W. Pyridoxine as a template for the design of antiplatelet agents / W. Zhang, J. Yao, V. Pham, T. Whitney, D. Froese, A.D. Friesen, L. Stang, C.X. Ashfaq Shuaib, J.M. Diakur, W. Haque // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - V. 14, Iss. 18. - P. 4747-4750.

35. Пат. 2569900 РФ, МПК С 07 D 213/28. Бета-адреноблокаторы на основе производных пиридоксина/ Ю.Г. Штырлин, Р.С. Павельев, Р.Р. Хайруллина, Л.Е. Зиганшина, Э.Г. Александрова, А.Ф. Сафина, А.Г. Иксанова, Г.Ф. Ситдикова, Н.Н. Хаертдинов; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. -10.12.2015

36. Korytnyk, W. Substrate specificity of pyridoxine dehydrogenase from yeast, and the synthesis and biological activities of 5-vinyl and 5-ethynyl analogs of pyridoxo1 / W. Korytnyk, N. Angelino, B. Lachmann, P.G.G. Potti // J. Med. Chem. - 1972. - V. 15, Iss. 12. -P. 1262-1265.

37. Korytnyk, W.A general method for modifying the 2-methyl group of pyridoxol. synthesis and biological activity of 2-vinyl- and 2-ethynylpyridoxols and related compounds / W. Korytnyk, S.C. Srivastava, N.Angelino, P.G. Potti, B. Paul // J. Med. Chem. - 1973. - V. 16. - P. 1096-1101.

38. Heydarova, F.H. Studying of antibacterial activity of same pyridoxine azoderivatives / F.H. Heydarova // Az. Pharm. Pharm. J. - 2009. - V. 9, Iss. 1. - P. 37-38.

39. Morisawa, Y. Studies on anticoccidial agents. 1. Synthesis and anticoccidial activity of 4-deoxypyridoxol and its esters / Y. Morisawa, M. Kataoka, T. Watanabe, N. Kitano, T. Matsuzawa // J. Med. Chem. - 1974. - V. 17, Iss. 10. - P. 1083-1086.

40. Kesel, A.J. Synthesis of retinoid vitamin A-vitamin B6 conjugate analogues for antiviral chemotherapy / A.J. Kesel // Biochem. & Biophys. Res. Comm. - 2003. - V. 300, Iss. 3. - P. 793-799.

41. Pat US 4935518, IPC C07F 13/00. Manganese (II), chelate contrast agents derived from N,N'-bis-(pyridoxal ethylenediamine-N,N')-diacetic acid and derivatives thereof / S.M. Rocklage, S.C. Quay; Salutar Inc. - Опубл. - 10.06.1990.

42. Pat WO 46555 A1, IPC C07D 213/81. HIV integrase inhibitors from pyridoxine / B. Stranix, F. Beaulieu, J-E. Bouchard, G. Milot, W. Zhigang, R. Ruel; Ambrilla biopharma Inc.

- Опубл. - 10.12.2009.

43. Menschutkin, N. Beiträgen zur Kenntnis der Affinitätskoeffizienten der Alkylhaloide und der organischen Amine / N. Menschutkin // Z. phys. Chem. - 1890. - Bd. 5 - P. 589.

44. Noble, W.J. The effect of pressure Menshutkin reaction on sterically hindered reaction / W.J. Noble, Y. Ogo // Tetrahedron - 1970. - V. 26, Iss. 17. - P. 4119-4124.

45. Smulders, E. Laundry Detergents, 5. Washing conditions and washing machines / E. Smulders, E. Sung // Ullmann's Encycl. Ind. Chem. - 2012. - V. 20. - P. 394-449.

46. Островский, В.А. Межфазный катализ органических реакций / В.А. Островский // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - Т. 6, N. 11. - C. 30-34.

47. Шведене, Н.В. Ионные жидкости в электрохимических сенсорах / Н.В Шведене, Д.В. Чернышев, И.В. Плетнев // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). - 2008. - Т. 52, N. 2. - C. 80-91.

48. Выгодский, Я.С. Синтез полимеров в ионных жидкостях / Я.С. Выгодский, Е.И. Лозинская, А.С. Шаплов // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева).

- 2004. - Т.46, N. 6. - C. 40-50.

49. Кустов Л.М. Ионные жидкости как каталитические среды / Л.М. Кустов, Т.В. Васина, В.А. Ксенофонтов // Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). - 2004. - Т. 48, N. 6. - C. 13-35.

50. Zeisel, S.H. Choline and human nutrition / S.H. Zeisel, J.K. Blusztajn // Annu.Rev.Nutr.

- 1994. - V. 14. - P. 269-296.

51. Tiwari, P. Basic and modern concepts on cholinergic receptor: A review / S. Dwivedi, M.P. Singh, R. Mishra, A. Chandy // Asian Pacific J. Trop. Dis. - 2013. - V. 3, Iss. 5. - P. 413-420.

52. Bowman, W.C. Neuromuscular block / W.C. Bowman // Br. J. Pharmacol. - 2006. - V. 147. - P. 277-286.

53. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - Москва: Новая Волна, 2012 - 1216 с.

54. ГОСТ Р 56990-2016. Химические дезинфицирующие средства и антисептики. Критерии и показатели эффективности. - Москва: Стандартинформ, 2017. - 10 с.

55. Jacobs, W.A. The bactericidal properties of the quaternary salts of hexamethylenetetramine. II. The relation between constitution and bactericidal action in the substituted benzylhexamethylentetraminium salts / W.A. Jacobs, M. Heidelberger, H.L. Amoss // J. Exp. Med. - 1916. - V. 23, Iss. 5 - P. 569-576.

56. Gilbert, P. Cationic antiseptics: Diversity of action under a common epithet / L.E. Moore // J. Appl. Microbiol. - 2005. - V. 99, Iss. 4. - P. 703-715.

57. Дунаевский, А.М. Клиническое обоснование использования препарата Мирамистин в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний респираторной системы / А.М. Дунаевский, И.М. Кириченко // Поликлиника -2013. - Т. 5 - С. 6-12

58. Bodor, N. Labile quaternary ammonium salts as soft antimicrobials / N. Bodor // J. Med. Chem. - 1980. - V.23, Iss. 5. - P. 469 - 474

59. Пат. 2353612 RU, C07C 233/36, C11D 3/48, C11D 7/32, A61K 31/165 / Производные додекановой кислоты, обладающие антисептическим действием / И.Ю. Макаров - Опубл. - 27.04.2009.

60. Salton, M.R. Electron microscopy of bacteria treated with cetyltrimethylammonium bromide / M.R Salton, R.W. Horne, V.E. Cosslett // J. Gen. Microbiol. - 1951. - V. 5, Iss. 2. -P. 405-407.

61. Baker, Z. Inhibition by phospholipids of the action of synthetic detergents on bacteria / Z. Baker, R.W. Harrison, B.F. Miller // J. Exp. Med. - 1941. - V. 74, Iss. 6. - P. 621-637.

62. Dolezal, R. Towards understanding the mechanism of action of antibacterial N-alkyl-3-hydroxypyridinium salts: Biological activities, molecular modeling and QSAR studies / R. Dolezal, O. Soukup, D. Malinak, R.M.L. Savedra, J. Marek, M. Dolezalova, M. Pasdiorova, S.

Salajkova, J. Korabecny, J. Honegr, T.C. Ramalho, K. Kuca // Eur. J. Med. Chem. - 2016. -V. 121. - P. 699-711.

63. Lambert, P.A. Cellular impermeability and uptake of biocides and antibiotics in Grampositive bacteria and mycobacteria / P.A. Lambert // J. Appl. Microbiol. - 2002. - V. 92. - P. 46S-54S.

64. Ma, L. Assembly and development of the Pseudomonas aeruginosa biofilm matrix / L. Ma, M. Conover, H. Lu, M.R. Parsek, K. Bayles, D.J. Wozniak // PLoS Pathog. - 2009. - V. 5, Iss. 3. - P. e1000354.

65. Jennings, M.C. Quaternary ammonium compounds: an antimicrobial mainstay and platform for innovation to address bacterial resistance / M.C Jennings, K.P.C. Minbiole, W.M. Wuest // ACS Infect. Dis. - 2016. - V. 1, Iss. 7. - P. 288-303

66. Jennings, M.C. Efflux pumps might not be the major drivers of QAC resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus / M.C Jennings, M.E. Forman, S.M. Duggan, K.P.C. Minbiole, W.M. Wuest // ChemBioChem. - 2017. - V. 18, Iss. 16. - P. 1573-1577.

67. Morrison, K.R. More QACs, more questions: Recent advances in structure activity relationships and hurdles in understanding resistance mechanisms / K.R. Morrison, R.A. Allen, K.P.C. Minbiole, W.M. Wuest // Tetrahedron Lett. - 2019. - V. 60, Iss. 37. - P. 150935.

68. Domagk, G. A new class of disinfectant / G. Domagk // Dtsch. Med. Wochenschr. -1935. - V. 61. - P. 829-832

69. Valko, E.I. Correlation between antibacterial power and chemical structure of higher alkyl ammonium ions / E.I. Valko, A.S. Dubois // J. Bacteriol. -1945. -V. 50, Iss. 4 - P. 481490

70. Malinak, D. 6-Hydroxyquinolinium salts differing in the length of alkyl side-chain: Synthesis and antimicrobial activity / D. Malinak, R. Dolezal, J. Marek, S. Salajkova, O. Soukup, M. Vejsova, J. Korabecny, J. Honegr, M. Penhaker, K. Musilek, K. Kuca // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - V. 24, Iss. 22 - P. 5238-5241.

71. Benkova, M. Synthesis, Antimicrobial effect and lipophilicity-activity dependence of three series of dichained N-alkylammonium salts / M. Benkova O. Soukup, L. Prchal, R. Sleha, T. Elersek, M. Novak, K. Sepcic, N. Gunde-Cimerman, R. Dolezal, V. Bostik, P. Bostik, J. Marek // ChemistrySelect. - 2019. - V. 4, Iss. 41. - P. 12076-12084.

72. Okazaki, K. Quantitative structure-activity relationship of dodecylpyridinium iodide derivates / K. Okazaki, Y. Manabe, T. Maeda, N. Hideaki, H. Kourai // Biocont. Sci. - 1996. -V. 1, Iss. 1. - P. 51-59.

73. Pernak, J. Synthesis and anti-microbial activities of some pyridinium salts with alkoxymethyl hydrophobic group / J. Pernak, J. Kalewska, H. Ksycin // Eur. J. Med. Chem. -2001. - V. 36, Iss. 11-12. - P. 899-907.

74. Pernak, J. The properties of 1-alkoxymethyl-3-hydroxypyridinium and 1-alkoxymethyl-3-dimethylaminopyridinium chlorides / J. Pernak, M. Branicka // J. Surf. Deterg. - 2003. - V. 6, Iss. 2 - P. 119-123.

75. Thiyagarajan, D. A prospective antibacterial for drug-resistant pathogens: a dual warhead amphiphile designed to track interactions and kill pathogenic bacteria by membrane damage and cellular DNA cleavage / D. Thiyagarajan, S. Goswami, C. Kar, G. Das, R. Aiyagari // Chem. Comm. - 2014. - V. 50. - P. 7434-7436.

76. Bogdanov, A. V. Synthesis and Biological Evaluation of New Isatin-Based QACs with High Antimicrobial Potency / A.V. Bogdanov, I.F. Zaripova, A.D. Voloshina, A.S. Sapunova, N. V. Kulik, S. V. Bukharov, J.K. Voronina, A.E. Vandyukov, V.F. Mironov // ChemistrySelect. - 2019. - V. 4, Iss. 20. - P. 6162-6166.

77. Zhou, C. Structure-activity relationship of cationic surfactants as antimicrobial agents / C. Zhou, Y. Wang // Curr. Opin. Colloid Interface Sci. - 2020. - V. 45. - P. 28-43.

78. Black, J.W. TMEDA-derived biscationic amphiphiles: An economical preparation of potent antibacterial agents / J.W. Black, M.C. Jennings, J. Azarewicz, T.J. Paniak, M.C. Grenier, W.M. Wuest, K.P.C. Minbiole // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - V. 24, Iss. 1 - P. 99-102.

79. Kuperkar, K. Surface-active properties and antimicrobial study of conventional cationic and synthesized symmetrical gemini surfactants /K. Kuperkar, J. Modi, K. Patel // J. Surf. Deterg. - 2011. - V. 15, Iss. 1. - P. 107-115.

80. Grenier, M.C. The antibacterial activity of 4,4'-bipyridinium amphiphiles with conventional, bicephalic and gemini architectures / M.C. Grenier, R.W. Davis, K.L. Wilson-Henjum, J.E. LaDow, J.W. Black, K.L. Caran, K. Seifert, K.P.C. Minbiole // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 22, Iss. 12. - P. 4055-4058.

81. Ator, L.E. Beyond paraquats: dialkyl 3,3'- and 3,4'-bipyridinium amphiphiles as antibacterial agents / L.E. Ator, M.C. Jennings, A.R. McGettigan, J.J. Paul, W.M. Wuest, K.P.C. Minbiole // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - V. 24, Iss. 16. - P. 3706-3709.

82. Schallenhammer, S. Hybrid bisQACs: potent biscationic quaternary ammonium compounds merging the structures of two commercial antiseptics / S. Schallenhammer, S.M. Duggan, K.R. Morrison, B.S. Bentley, W.M. Wuest, K.P.C. Minbiole // ChemMedChem. -2017. - V. 12, Iss. 23. - P. 1931-1934.

83. Massi, L. Preparation and antimicrobial behaviour of gemini fluorosurfactants / L. Massi, F. Guittard, R. Levy, Y. Duccini, S. Geribaldi // Eur. J. Med. Chem. - 2003. - V. 38, Iss. 5. - P. 519-523.

84. Massi, L. Quaternary bisammonium fluorosurfactants for antimicrobial devices / L. Massi, G. Frederic, S. Geribaldi // Prog. Colloid Polym. Sci. - 2004. - V. 126. - P. 190-193.

85. Tischer, M. Quaternary Ammonium Salts and Their Antimicrobial Potential: Targets or Nonspecific Interactions? / M. Tischer, G. Pradel, K. Ohlsen, U. Holzgrabe // J. Chem. Med. Chem. - 2012. - V. 7, Iss. 1. - P. 22-31.

86. Weissenbacher, E.R. A comparison of dequalinium chloride vaginal tablets (fluomizin®) and clindamycin vaginal cream in the treatment of bacterial vaginosis: A singleblind, randomized clinical trial of efficacy and safety fluomizin study group / E.R. Weissenbacher, G. Donders, V. Unzeitig, B. Martinez De Tejada, S. Gerber, M. Halaska, J. Spacek // Gynecol. Obstet. Invest. - 2012. - V. 73, Iss. 1. - P. 8-15.

87. Чистякова В.Р. Ларипронт в детской оториноларингологической практике / В.Р. Чистякова, Л.Л. Мясников // Вестник оториноларингологии. - 2012. - №. 5. - с. 78-81

88. Paniak, T.J. The antimicrobial activity of mono-, bis-, tris-, and tetracationic amphiphiles derived from simple polyamine platforms / T.J. Paniak, M.C. Jennings, P.C. Shanahan, M.D. Joyce, C.N. Santiago, W.M. Wuest, K.P.C. Minbiole // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - V. 14, Iss. 24. - P. 5824-5828.

89. Forman, M.E. Building a Better Quaternary Ammonium Compound (QAC): Branched Tetracationic Antiseptic Amphiphiles / M.E. Forman, M.C. Jennings, W.M. Wuest, K.P.C. Minbiole // J. Chem. Med. Chem. - 2016. - V. 11, Iss. 13. - P. 1401-1405.

90. Burakova, E.A. Biological evaluation of tetracationic compounds based on two 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane moieties connected by different linkers / E.A. Burakova, I.V.

Saranina, N.V. Tikunova, Z.K. Nazarkina, P.P. Laktionov, L.A. Karpinskaya, V.B. Anikin, V. V. Zarubaev, V.N. Silnikov // Bioorg. Med. Chem. - 2016. - V. 24, Iss. 22. - P. 6012-6020.

91. Jia, Z. Synthesis and antibacterial activities of quaternary ammonium salt of chitosan / Z. Jia, D. Shen, W. Xu // Carbohydrate Research. - 2001. - V. 333. - P. 1-6.

92. Sajomsang, W. Antifungal property of quaternized chitosan and its derivatives / W. Sajomsang, P. Gonil, S. Saesoo, C. Ovatlarnporn // Int. J. Biol. Macromol. - 2012. - V. 50, Iss. 1. - P. 263-269.

93. Lu, G. Studies on the synthesis and antibacterial activities of polymeric quaternary ammonium salts from dimethylaminoethyl methacrylate / G. Lu, D. Wu, R. Fu // React. Funct. Polym. - 2007. - V. 67, Iss. 4. - P. 355-366.

94. Vankoten, H.W. Synthesis and biological activity of highly cationic dendrimer antibiotics / H.W. Vankoten, W.M. Dlakic, R. Engel, M.J. Cloninger // Mol. Pharm. - 2016. -V. 13, Iss. 11. - P. 3827-3834.

95. Oh, S. Microbial community degradation of widely used quaternary ammonium disinfectants / S. Oh, Z. Kurt, D. Tsementzi, M.R. Weigand, M. Kim, J.K. Hatt, M. Tandukar, S.G. Pavlostathis, J.C. Spain, K.T. Konstantinidis // Appl. Environ. Microbiol. - 2014. - V. 80.

- P. 5892-5900.

96. Tezel, U. Quaternary ammonium disinfectants: microbial adaptation, degradation and ecology / U. Tezel, S. G. Pavlostathis // Curr. Opinin. Biotechnol. - 2015. - V. 33. - P. 296304.

97. Bodor, N. Soft drug design: general principles and recent applications / N. Bodor, P. Buchwald // Med. Res. Rev. - 2000. - V. 20. - P. 58-101.

98. Thorsteinsson, T. Soft antimicrobial agents: synthesis and activity of labile environmentally friendly long chain quaternary ammonium compounds / T. Thorsteinsson, M. Masson, K.G. Kristinsson, M. A. Hjalmarsdottir, H. Hilmarsson, T. Loftsson // J. Med. Chem.

- 2003. - V. 46, Iss. 19. - P. 4173-4181.

99. Yarlagadda, V. Membrane active vancomycin analogues: A strategy to combat bacterial resistance / V. Yarlagadda, P. Akkapeddi, G.B. Manjunath, J. Haldar // J. Med. Chem. - 2014.

- V. 57, Iss. 11. - P. 4558-4568.

100. Hoque, J. Antibacterial and antibiofilm activity of cationic small molecules with spatial positioning of hydrophobicity: an in vitro and in vivo Evaluation / J. Hoque, M.M. Konai, S.S. Sequeira, S. Samaddar, J. Haldar // J. Med. Chem. - 2016. - V. 59, Iss. 23. - P. 10750-10762.

101. Allen, R.A. Ester- and amide-containing multiQACs: Exploring multicationic soft antimicrobial agents / R.A. Allen, M.C. Jennings, M.A. Mitchell, S.E. Al-Khalifa, W.M. Wuest, K.P.C. Minbiole // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2017. - V. 27, Iss. 10. - P. 21072112.

102. Miklas, R. Synthesis, surface and antimicrobial properties of some quaternary ammonium homochiral camphor sulfonamides / R. Miklas, N. Miklasova, M. Bukovsky, B. Horvath, J. Kubincova, F. Devinsky // Eur. J. Pharm. Sci. - 2014. - V. 65. - P. 29-37.

103. Honnoraty, A-M. Deracemization process of a-aminoesters via pyridoxal. I.- Synthesis and activity of polymerizable forms of pyridoxal / A.-M. Honnoraty, L. Mion, H. Collet, R. Teissedre, A. Commeyras // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1995. - V. 132, Iss. 7. - P. 709-720.

104. Shtyrlin, N.V. Synthesis and antibacterial activity of novel quaternary ammonium pyridoxine derivatives / N.V. Shtyrlin, S.V. Sapozhnikov, S. A. Koshkin, A.G. Iksanova, A.H. Sabirov, A.R. Kayumov, A.A. Nureeva, M.I. Zeldi, Y.G. Shtyrlin // Med. Chem. - 2015. - V. 11, № 7. - P. 656-665.

105. Пат. 2561281 РФ, C07D 213/67, C07D 471/04, C07D 491/056, C07D 491/147, A61K 31/4415, A61P 31/04. Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей/ Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Е.В. Никитина, Каюмов А.Р.; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. - 27.08.2015.

106. Штырлин, Н.В. Экспериментальное и теоретическое исследование 6-замещенных производных пиридоксина. Синтез циклических ацетонидов 2,4,5,6-тетракис(гидроксиметил)пиридин-3-ола / Н.В. Штырлин, А.Б. Добрынин, M.B. Пугачев, Т.И. Маджидов, Л.П. Сысоева, Р.З. Мусин, И.А. Литвинов, Е.Н. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин // Журн. орг. химии. - 2011. - Т. 47, N. 1. - С. 101-109.

107. Пат. 2666544 РФ, C07D 491/056, A61K 31/436, A61P 31/04, A61P 31/10. Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью/ Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Е.В. Никитина, Р.Р. Казакова, А.С. Лисовкая; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. - 09.11.2018.

108. Штырлин, Н.В. Синтез и биологическая активность 6-замещенных производных пиридоксина: дис. ... кан. хим. наук: 02.00.03: защищена 11.11.2010 / Штырлин Никита Валерьевич. - Казань, 2010. - 167 с.

109. Sapozhnikov, S.V. New quaternary ammonium pyridoxine derivatives: synthesis and antibacterial activity / S.V. Sapozhnikov, N.V. Shtyrlin, A.R. Kayumov, A.E. Zamaldinova,

A.G. Iksanova, Е. V. Nikitina, E.S. Krylova, D.Y. Grishaev, K. V. Balakin, Y.G. Shtyrlin // Med. Chem. Res. - 2017. - V. 26, Iss. 12. - P. 3188-3202.

110. Пат. 2607522 РФ, C07D 213/67, C07D 471/04, C07D 491/056, A61K 31/4415, A61P 31/04. Четвертичные аммониевые соли на основе производных витамина B6/ Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Е.В. Никитина, А.Р. Каюмов; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. - 02.12.2015.

111. Grigor'ev, A.A. Synthesis, antibacterial and antitumor activity of methylpyridinium salts of pyridoxine functionalized 2-amino-6-sulfanylpyridine-3,5-dicarbonitriles / A.A. Grigor'ev, N. V. Shtyrlin, R.R. Gabbasova, M.I. Zeldi, D. Yu. Grishaev, O.I. Gnezdilov, K. V. Balakin, O.E. Nasakin, Y.G. Shtyrlin // Syn. Comm. - 2018. - V. 48, Iss. 17. - P. 2288-2304.

112. Shtyrlin, N.V. Synthesis and biological activity of quaternary phosphonium salts based on 3-hydroxypyridine and 4-deoxypyridoxine / N.V. Shtyrlin, R.M. Vafina, M. V. Pugachev, R.M. Khaziev, E. V. Nikitina, M.I. Zeldi, A.G. Iksanova, Y.G. Shtyrlin // Russ. Chem. Bull. -2016. - V. 65, Iss. 2. - P. 537-545

113. Shtyrlin, N.V. Synthesis and antibacterial activity of quaternary ammonium 4-deoxypyridoxine derivatives / N.V. Shtyrlin, S.V. Sapozhnikov, A.S. Galiullina, A.R. Kayumov, O.V. Bondar, E.P. Mirchink, E.B. Isakova, A.A. Firsov, K.V. Balakin, Y.G. Shtyrlin // Biomed Res. Int. - 2016. - V. 2016. - P. 1-8.

114. Kuzuhara, H. Synthesis of a chiral pyridoxal analogue as a potential catalyst for stereospecific nonenzymatic reactions / H. Kuzuhara, M. Iwata, S. Emoto // J. Am. Chem. Soc. - 1976. - V. 99, Iss. 12. - P. 4173-4175.

115. Штырлин, Ю.Г. Синтез, строение и свойства гетероциклических соединений на основе цис-2-бутен-1,4-диола и пиридоксина: дис. ... док. хим. наук: 02.00.03: защищена 18.10.2016 / Штырлин Юрий Григорьевич. - Казань, 2016. - 411 с.

116. Пат. 2641309 РФ, C07D 491/056, A61K 31/436, A61P 31/00. Антисептическое лекарственное средство/ Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, А.Д Стрельник, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Р.Р. Казакова, М.Н. Агафонова; ФГАОУ ВПО КФУ. -Опубл. - 17.01.2018.

117. ГОСТ 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики. - Москва: Стандартинформ, 2015. - 26 с.

118. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А.Н.Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильев, О.Л. Верстакова,

М.В. Журавлева, В.К. Лепахин, Н.В. Коробов, В.А. Меркулов, С.Н. Орехов, И.В. Сакаева, Д.Б. Утешев, А.Н. Яворский. - Москва:Гриф и К, Москва, 2012. - 944 с.

119. Sweet, D.V. Registry of toxic effects of chemical substances/ D.V. Sweet - National Institute for Occupational Safety and Health, Cincinnati, 1997. - 186 p.

120. Пат. 2697848 РФ, C07D 491/056. Способ получения 5,8-(бис(метилен^^-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5c]пиридиний дихлорида / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В. Сапожников, Р.С. Павельев, К.В. Балакин; ФГАОУ ВО КФУ. - Опубл. - 21.08.2019.

121. Ghumare, A.K. Synthesis and antibacterial activity of novel amido-amine-based cationic gemini surfactants / A.K. Ghumare, B.V. Pawar, S.S. Bhagwat // J. surf. deterg.-2012. P. 85-93.

122. Neises, B. Simple method for the esterification of carboxylic acids / В. Neises, W. Steglich // Angew. Chemie. - 1978. - V. 17, Iss. 7. - P. 522-524

123. Csizmadia, F. Prediction of distribution coefficient from structure. 1. Estimation method / F. Csizmadia, A. Tsantili-Kakoulidou, I. Panderi, F. Darvas // J. Pharm. Sci. - 1997. - V. 86, Iss. 7. - P. 865-871.

124. Kayumov, A.R. New derivatives of pyridoxine exhibit high antibacterial activity against biofilm-embedded Staphylococcus Cells / A.R. Kayumov, A.A. Nureeva, G.R. Gazizova, M.I. Bogachev, N.V. Shtyrlin, M.V. Pugachev, S.V. Sapozhnikov, Y.G. Shtyrlin // BioMed Res. Int. - 2015. - Article ID 890968, 10 pages.

125. Вайсбергер, А. Органические растворители / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик, Э. Тупс. - М.: ИЛ., 1958. - C. 519.

126. Krutikov, A.A. New program for computation of the thermodynamic, spectral, and NMR relaxation parameters of coordination compounds in complex systems / A.A. Krutikov, V.G. Shtyrlin, A.O. Spiridonov, N.Y. Serov, A.N. Il'yin, M.S. Bukharov, E.M. Gilyazetdinov // J. Phys. Conf. Ser. - 2012. - V. 394. - P. 012-031.

127. Shtyrlin, V.G. Stability, lability, spectral parameters and structure of complexes and stereoselective effects in the nickel(II) - L/D/DL-histidine - L/D/DL-methionine systems / V.G. Shtyrlin, E.M. Gilyazetdinov, N.Yu. Serov, D.F. Pyreu, M.S. Bukharov, A.A. Krutikov, N.S. Aksenin, A.I. Gizatullin, A.V. Zakharov // Inorg. Chim. Acta. - 2018. - V. 477. - P. 135147.