Синтез и биологическая активность 3-гетарилзамещенных проиводных хромона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шатохин Станислав Сергеевич

• Шатохин Станислав Сергеевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Шатохин Станислав Сергеевич

Заключение по обзору литературы

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Компьютерное прогнозирование и синтез

гетарилзамещенных производных хромона

3.1. In silico прогноз фармакологической активности, острой токсичности и биодоступности синтезированных соединений

3.1.1. Прогноз фармакологической активности с помощью онлайн -сервиса Way2Drug PASS Online

3.1.2. Анализ распределния граничных орбиталей и расчет основных молекулярных дескрипторов

3.1.3. Прогноз биодоступности

3.1.4. Прогноз острой токсичности

3.2. Синтез и строение 3-замещенных производных 3-формилхромона

3.2.1. Синтез гетероциклических аналогов гомоизофлавона и координационных соединений на их основе

3.2.2. Синтез производных 3-[1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенил)-1Н-бензо^]имидазол-2-ил]-4Н-хромен-4-она

3.2.3. Синтез производных 7-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-диметил-8-(4-оксо-4Я-хромен-3-ил)-1Я-пурин-2,6(3Я,7Я)-диона

3.2.4. Синтез производных (£')-3-(3-(4-оксо-4Я-хромен-3-ил)акрило-ил)-2Н-хромен-2-она

3.2.5. Синтез производных 4Я,4'Я-[2,3'-бисхромен]-4,4'-диона

Заключение по главе

Глава 4. Результаты фармакологического скрининга

4.1. Цитостатическая активность

4.2. Антирадикальная активность

4.3. Хелатирующие свойства

4.4. Влияние на Fe^-аскорбат индуцированное перекисное окисление липидов

Заключение по главе

Заключение

Литература

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность 3-гетарилзамещенных проиводных хромона»

Введение

Актуальность темы. Производные бенз-у-пирона являются одними из наиболее перспективных скаффолдов в медицинской химии, что связано с их широким спектром биологической активности в сочетании с низкой токсичностью. Широкое разнообразие природных соединений - производных хромона обусловлено такими факторами как степень окисленности ядра бенз-у-пирона, наличием заместителей в положениях 2 и 3, а также гликозидированием. К их числу относятся флавоноиды, общее число которых превышает 8000 [98, 111, 123, 127, 135, 189].

С синтетической точки зрения наиболее перспективной для получения замещенных по положению С3 производных бенз-у-пирона является 3-формилхромон, относительная простота и доступность получения которого, а также наличие в его структуре нескольких реакционных центров позволяют значительно модифицировать исходную молекулу путем введения новых фармакофорных групп.

Таким образом, синтез новых 3-замещенных производных хромона, а также изучение их физико-химических и фармакологических свойств является актуальной задачей с точки зрения создания эффективных лечебно-профилактических средств.

Степень разработанности темы исследования. В литературе представлен огромный массив информации о реакционной способности 3-формилхромона и его производных, обобщенный в обзорах [15, 24, 78-81, 126, 139, 186]. В других публикациях рассматриваются перспективы применения природных соединений, в том числе, флавоноидов, для борьбы с COVID-19 [50, 137, 140]. Описаны соединения, обладающие противомикробной [17, 27, 45, 48, 67, 91, 105, 169, 182], противогрибковой [27, 48, 67, 88, 169], антирадикальной [166], цитостатической [64, 87, 113, 117, 131, 160, 163, 164, 183], гиполипидемической [18], антибластической [25, 26] активностью, а также ингибирующие в-секретазу [89].

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является поиск новых биологически активных соединений среди 3-гетарилзамещенных производных хромона.

Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих

задач:

1. обосновать целесообразность синтеза новых 3-гетарилзамещенных производных хромона путем проведения т silico прогноза фармакологических свойств, острой токсичности и биодоступности виртуальных соединений;

2. на основании данных т silico прогноза, осуществить синтез новых 3-гетарилзамещенных производных бенз-у-пирона взаимодействием 3-формилхромона с С- и ^нуклеофилами;

3. установить строение полученных соединений современными физико-химическими методами анализа (1Н- и 13С ЯМР спектроскопия, элементный анализ, масс-спектрометрия, рентгеноструктурный анализ);

4. на основании данных первичного фармакологического скрининга, выявить соединения-лидеры по исследуемым видам биологической активности.

Научная новизна. Впервые осуществлен синтез 12 ранее неописанных в литературе производных 3 - [бис(3,5 - диметил-1Н-пиразол-1 -ил)метил] -4Н-хромен-4-она, а также трех координационных соединений №2+, ^2+, Pd2+ на их основе, строение которых установлено современными физико-химическими методами анализа. Для 3-[бис(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил] -4Н-хромен-4-она, 3 - [бис(3,5 - диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)метил] -6-хлор-4Н-хромен-4-она и координационного соединения хлорида кобальта (+2) с 3-[бис(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил]-6-фтор-4Н-хромен-4-оном была определена структура методом рентгеноструктурного анализа.

Разработана методика проведения реакции 3-формилхромона с

ароматическим и гетероциклическим 1,2-диаминами, приводящая к

формированию в положении 3 ядра хромона А-замещенного фрагмента

бензимидазола и ДА-диметилксантина соответственно. По предложенной

4

методике получено 8 ранее неописанных в литературе производных 3-[1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1Н-бензо[И]имидазол-2-ил]-4Н-хромен-4-она и 12 ранее неописанных производных 7-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-диметил-8-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3Я,7Я)-диона.

Модифицирована методика синтеза производных 4Н,4'Н-[2,3'-бисхромен]-4,4'-диона путем окислительной циклизации соответствующих (£)-3-(3-(2-гидроксифенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4Н-хромен-4-онов, исключающая применение дорогостоящего и высокотоксичного диоксида селена.

Для производных 3-[1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1Н-бен-зо[И] имидазол-2-ил] -4Н-хромен-4 -она и 7-(3,5 - ди-трет -бутил-4 -гидрокси-фенил)-1,3-диметил-8-(4-оксо-4Я-хромен-3-ил)-1Я-пурин-2,6(3Я,7Я)-диона на основе анализа распределения граничных орбиталей осуществлен расчет основных молекулярных дескрипторов, характеризующих антирадикальную активность соединений.

По результатам первичного фармакологического скрининга выявлены соединения-лидеры по цитостатической и антиоксидантной активностям, рекомендуемые для углубленного изучения.

Теоретическая и практическая значимость. В ходе исследования

разработаны методы синтеза производных 3-[бис(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-

ил)метил]-4Н-хромен-4-она и координационных соединений на их основе,

производных 3-[1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1Н-бензо[И]имида-

зол-2-ил]-4Н-хромен-4-она, 7-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-ди-

метил-8-(4-оксо-4Я-хромен-3-ил)-1Я-пурин-2,6(3Я,7Я)-диона, 4Н,4'Н-[2,3'-

бисхромен]-4,4'-диона, позволяющие получать биологически активные

гетероциклические аналоги изофлавона и гомоизофлавона. Дополнена

библиотека производных (£)-3-(3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-

хромен-2-она, что позволяет расширить имеющиеся данные о биологической

активности соединений данного ряда. Предложенные методики синтеза могут

найти применение в синтезе новых 3-гетарилзамещенных производных

5

хромона с целью изучения их биологической активности. Рассмотрены некоторые аспекты взаимосвязи между распределением электронной плотности в молекулах и уровнем их антирадикальной активности, что может быть использовано для целенаправленного синтеза новых эффективных антиоксидантных средств.

Методология и методы исследования. При выполнении работы применялись основные методы и приемы органического синтеза, в том числе, получение чувствительных к кислороду и влаге веществ по стандартной технике Шленка. Строение полученных соединений доказано современными физико-химическими методами анализа (элементный анализ, 1Н и 13С ЯМР спектроскопия, в том числе 2D ЯМР спектроскопия, масс-спектрометрия, в том числе масс-спектрометрия высокого разрешения, а также рентгеноструктурный анализ).

Положения, выносимые на защиту:

1. т silico изучение вероятного спектра биологических свойств новых 3-гетарилзамещенных производных хромона, а также некоторых фармакокинетических параметров;

2. синтез новых производных 3-[бис(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил]-4Н-хромен-4-она, 3-[1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифе-нил)-1Н-бензо[^]имидазол-2-ил]-4Н-хромен-4-она, 7-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-диметил-8-(4-оксо-4Я-хромен-3-ил)-1Я-пурин-2,6(3Я,7Я)-диона, 4Я,4'Я-[2,3'-бисхромен]-4,4'-диона, (£)-3-(3-(4-оксо-4Я-хромен-3-ил)акрилоил)-2Я-хромен-2-она;

3. установление строения полученных соединений современными физико -химическими методами анализа;

4. анализ данных первичного фармакологического скрининга и выявление соединений-лидеров по изучаемым видам активности.

Степень достоверности и аппробация результатов. Степень достоверности полученных данных подтверждается большим количеством

экспериментальных данных, полученных с помощью современных физико -химических методов анализа.

Основные положения работы доложены на международной конференции «Chemistry of Organoelement Compounds and Polymers 2019» (Москва, 18.11-22.11.2019 г.), XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (8.04. - 11.04.2019 г.), XXVII международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых Ломоносов-2020 (10.11. - 27.11.2020 г.), XXVIII международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых Ломоносов-2021 (12.04. - 23.04.2021 г.), XXVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (05.04. - 08.04.2021 г.).

Результаты изучения цитостатической активности новых производных 3-[1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1Н-бензо[^]имидазол-2-ил]-4Н-хромен-4-она и 7-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-диметил-8-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона внедрены в научно-исследовательскую практику кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.

По материалам работы опубликовано 10 научных работ, из них 3 в журналах, индексируемых в международных базах данных и рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора. Все этапы экспериментальных исследований и оформление диссертации осуществлены лично автором: формулировка цели и задач исследования; синтез новых 3-гетарилзамещенных производных 3-формилхромона, компьютерное прогнозирование биологических свойств (предполагаемый спектр фармакологической активности, острая токсичность, биодоступность) полученных соединений, расчет основных молекулярных дескрипторов, анализ результатов фармакологических исследований.

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 174

страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы

7

(глава 1), экспериментальной части (глава 2), обсуждения полученных результатов (глава 3), анализа данных первичного фармакологического скрининга (глава 4), общих выводов и списка литературы. В тексте содержится 52 рисунка и 32 таблицы. Библиография включает 197 ссылок.

Глава 1. Способы получения и биологическая активность производных бенз-у-пирона (обзор литературы)

Интерес исследователей к 3-замещенным производным хромона обусловлен широким спектром их биологической активности и низкой токсичностью [12].

С этой точки зрения наиболее перспективной является 3-формилхромон, удобный способ получения которого был разработан Nohara и сотр. [114]. Кроме того, наличие трех реакционных центров (формильная группа в положении 3, нуклеофильный центр при С-2 и карбонильная группа в положении С-4) открывает дополнительные синтетические возможности, связанные с получением конденсированных производных хромона, и проведения процессов рециклизации, приводящих к гетарил-замещенным фенолам.

В настоящем обзоре проанализированы данные литературы, посвященные преимущественно получению 3-гетарилзамещенных производных хромона.

1.1. Способы получения гетероциклических аналогов изофлавона

Структура конечных продуктов трехкомпонентного взаимодействия между 3-формилхромонами 1, алкилизоцианидами и эфирами ацетилендикарбоновой кислоты определяется как природой заместителей в хромоновом ядре, так и строением ацетилендикарбоксилата: электронодонорные заместители и использование метилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты способствуют образованию гетероаналога изофлавона 2. При использовании диэтилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты и при наличии в положении 6 ядра хромона электроноакцепторных заместителей образуется исключительно конденсированная система 3. Наличие обоих типов заместителей приводит к формированию смеси продуктов (схема 1.1) [185]. Проведение этой реакции в полиэтиленгликоле PEG-400 при комнатной температуре приводит к формированию

9

исключительно фурановых аналогов изофлавона 2 с высоким (75-90%) выходом [122].

Схема 1.1

Е

1 2 3

^ = И, Me, Pri, Ш2, О; R2 = But, cyclo-C6Hu; E = CO2Me, CO2Et

Использование в данной реакции первичных ароматических аминов вместо изонитрилов способствует формированию 5-оксофуранового цикла (соединение 4, схема 1.2) [113]. По мнению авторов, соединение 4 образуется в результате присоединения по формильной группе 6-формилфурохромона 1Ь первоначально образующегося из ацетилендикарбоксилата и амина диметилового эфира (Е)-2-анилинобут-2-ен дикарбоновой кислоты [113].

Схема 1.2

R

4 (75%)

R = 3-NO2, 4-Me, 2-OH, 2-OMe, 4-OMe

Ряд производных фурохромона 4 проявляет цитостатическую

активность по отношению к клеточным линиям рака печени и молочной

железы (HEPG2 и MCF7), сопоставимую с классическими

противоопухолевыми препаратами - 5-фторурацилом и доксорубицином, а

также противораковую активность in vivo на модели опухоли молочной

железы, индуцированной А-метил-А-нитрозомочевиной [113].

Кипячение в толуоле в течение 2 ч смеси 3-формилхромонов 1,

изоцианида и 4-гидроксикумарина (5) или 4-гидрокси-6-метилпиран-2-она (6)

завершается формированием фурокумариновых или фуропираноновых

10

аналогов изофлавона 7, предположительно образующихся путем [4+1]-циклоприсоединения изонитрила к образующемуся аддукту Кневенагеля (схема 1.3) [168].

Схема 1.3

R1 = H, Me, Cl; R2 = H, Cl; R3 = Alk, Ar

Хемио- и диастереоселективная четырехкомпонентная конденсация 3-формилхромонов 1, кислоты Мельдрума, алкилизоцианида и спирта, протекающая в дихлорметане при комнатной температуре, в зависимости от строения спирта приводит к производным сукцинимида 8 или (в случае введения в реакцию метанола) амидодиэфира 9 (схема 1.4) [70].

Схема 1.4

R = H, Me; R = сус/о-СбНп, Bn, 1,1,3,3-тетраметилбутил, 2-морфолиноэтил; R = Me, Et, Bu, (CH2) cyclo-CMu, 4-CIC6H4CH2, 2-адамантил и др.

В литературе показано, что ключевым интермедиатом при взаимодействии 3-формилхромона 1а с А-метилглицином является азометин-илид 10, что доказано образованием ряда производных А-метилпирролидина в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения различных диполярофилов [82, 133]. Использование в качестве диполярофила А-фенилмалеимида в кипящем толуоле приводит к образованию смеси цис/транс-диастереоизомеров 11 и замещенного пиррола 12 [133]. Трехкомпонентная конденсация 3-формилхромона 1а, А-метилглицина и фуллерена в аналогичных условиях завершается образованием хромонил-фуллерена 13 [32]. Авторы полагают, что объединение в одной молекуле двух структурных фрагментов - ядра фуллерена и хромона, каждый из которых проявляет выраженную антиоксидантную активность, позволит получить перспективные фармакологически активные соединения (схема 1.5) [32]. Вовлечение в эту реакцию диметилфумарата, 1,4-нафтохинона или диметилацетилен-дикарбоксилата не привело к образованию продуктов циклоприсоединения - единственным продуктом является 1-метил-3-салицилоилпиррол 12 [133].

Схема 1.5

13 (38%)

В отсутствие диполярофила строение продуктов реакции определяется условиями ее проведения: в толуоле основным продуктом является замещенный пиррол 12 (80%), предположительно образующийся в результате 1,5-электроциклизации азометин-илида 10, в качестве минорного компонента

12

выделено производное хромона 14, которое, по мнению авторов, образуется в результате 1,3-циклоприсоединения илида 10 к молекуле 1 [133]. В то же время в кипящем ДМФА получена смесь 1-метил-2,5-дигидропиррол-2-илхромонов 15 и продуктов деформилирования исходных 3 -формилхромонов 16 (схема 1.6) [82].

Схема 1.6

15 (29 - 38%)

Взаимодействие 3-формилхромона 1а, DL-аланина и фумаронитрила в метаноле, содержащем каталитические количества AcOH, с выходом 61% приводит к смеси диастереомеров 17а и 17Ь, образующихся в соотношении 4,5:1. Замена фумаронитрила на диметилфумарат с выходом 60% приводит к единственному продукту 18 (схема 1.7) [46].

Схема 1.7

и и

17а, 18 17Ь

R = CN (17 а,Ь), COOMe (18)

Строение продуктов взаимодействия 3-формилхромона 1а с первичными гетарилметиламинами в ДМФА в присутствии TMSQ определяется стехиометрией реакции: при соотношении 1а:гетарилметиламин - 1:2, образуются 5-гетарил-3-(2-гидроксибензоил)1^-пирролы 19, в то время

как введение двукратного избытка амина приводит к единственному продукту - хроменопиррольному аналогу изофлавона 20 (схема 1.8) [39].

Схема 1.8

с Г ¡1о

Различие в строении продуктов авторы объясняют возможностью активации 3-формилхромона 1а Ме3БЮ двумя альтернативными путями. Присоединение катализатора к карбонильному атому кислорода при С-4 приводит к образованию соли пирилия и атаке нуклеофилом положения С -2 ядра хромона, приводящей к раскрытию пиронового цикла. Последующее элиминирование двух молекул гексаметилдисилоксана приводит к циклизации продукта и образованию соединения 19. В случае активации карбонильной группы первичная атака происходит по положению С-3 ядра с образованием аддукта, в дальнейшем конденсирующегося со второй молекулой активированного субстрата. Последующее элиминирование двух молекул (ТМБ^О приводит к формированию аналога изофлавона 20. Однако в этом случае возможна и внутримолекулярная циклизация аддукта, приводящая к пирролам 19 [39].

Реакция 3-формилхромона 1а со вторичными гетарилметиламинами вне зависимости от соотношения реагентов с выходом 61 - 99% приводит к Ы-замещенным салицилоилпирролам 21 (схема 1.9) [39].

Схема 1.9

Я = Ме, Бг, Рг1, Би5, (СН2)20Ме, (СН2^Ме2, Вп, (тетрагидрофуран-2-ил)метил

Получение пиразолиновых и пиразольных аналогов изофлавона возможно путем взаимодействия производных хромона, содержащих в положении 3 фрагмент непредельного карбонильного соединения (22), с гидразином и его производными [37, 105, 182] или диазометаном в сухом дихлорметане [97]. Пиразолиновый аналог изофлавона 23 получен обработкой аналога халкона 22 гидразингидратом в уксусной кислоте [37]. Введение в реакцию избытка гидразингидрата приводит к рециклизации хромонового ядра и образованию пиразолопиразолина 24 [37], а проведение реакции в ДМФА [182] или обработка гидразином а,в-дигалогенированного производного 25 в пиридине [105] приводит к образованию 3-(пиразол-5-ил)хромонов 26 (схема 1.10).

Схема 1.10

Я1 = РЬ, 4-С!СбШ, 4-МеСбН4, 4-ОМеСбШ, 2,4-СЬСбН3; Я2 = Н, Ме; Я3 = Н, ОН

Ряд производных пиразолилхромонов 26 проявил антимикробную активность по отношению к грамм-положительным (S. aureus, B. subtilis) и грамм-отрицательным (E. coli, Salmonella typhimurium) бактериям и противогрибковую активность на культурах C. albicans, A. niger и Aspergillus fumigatus [105, 182].

Обработка нитровинилхромонов 27 (полученных присоединением бромнитрометана к 3-формилхромонам 1 в присутствии SnCl2 с последующим ацетилированием и элиминированием) А-метилгидразонами ароматических альдегидов приводит к пиразольным аналогам изофлавона 28 (схема 1.11) [166].

Схема 1.11

R1 = H, OH, OMe, OBn; R2 = H, OMe, OBn; R3 = OH, OMe, OBn, Hal; R4 = H, OMe, OBn

Соединение 28, содержащее фрагмент пирокатехина (R1=R2=H; R3=R4=OH), показывает высокую антирадикальную активность, сопоставимую с токоферолом, и способность ингибировать а-глюкозидазу. Показано, что введение гидроксильных групп в хромоновое ядро не оказало значительного влияния на антирадикальную активность [166].

Синтез имидазольных аналогов изофлавона 29 осуществлен конденсацией 3-формилхромонов 1 с 1,2-дикарбонильными соединениями в ледяной уксусной кислоте, содержащей ацетат аммония (схема 1.12) [40, 84, 162, 192].

Схема 1.12

29

Я1 = Я2 = Н, Ме, РЬ, 2-С1СбШ, 4-С1СбН4, КМе2СбШ, 4-МеСбН4; Я1 = РЬ, Я2 = Н, 4-ОМеСбН и др.

Использование в качестве дикарбонильных соединений о-хинонов (1,2-нафтохинон, 9,10-фенантрохинон) позволяет формировать производные 30, на основе которых получены гликозидированные аналоги 31 (схема 1.13) [173].

Схема 1.13

Изучена антимикробная, противогрибковая и антиоксидантная активность синтезированных соединений (30, 31); показано, что гликозидирование хромонового ядра позитивно влияет на активность [173].

Конденсацией 3-формилхромонов 1 с 1,10-фенантролин-5,6-дионом синтезированы 2-(б-метил-3-хромонил)имидазо[4,5-/] [1,10]-фенантролины 32, использованные в качестве лигандов для комплексов Яи(11) 33 (схема 1.14) [95, 138, 175, 178, 179].

Схема 1.14

32 (70-86%) 33 (65-88%)

Я = Н, Ме, Б, С1, Вг

Для комплексов 33 обнаружено свойство способствовать расщеплению ДНК плазмиды pBR 322 от суперспиральной до разорванной формы после облучения при длине волны 365 нм [95, 138, 175, 178, 179].

Замена дикарбонильных соединений на а-гидроксииминокетоны 34 в аналогичных условиях приводит к 3-(1-гидроксиимидазол-2-ил)-хромонам 35 [165]. Обработка соединения 35 трифенилфосфином приводит к соответствующему имидазолилпроизводному 36. Введение в эту реакцию бензиламина с удовлетворительным выходом приводит к А-бензил-А-оксиду имидазолилхромона 37 (схема 1.15). Реакция 3-формилхромона 1а с моноксимом димедона приводит к конденсированной системе 38 [165].

Схема 1.15

R = Me, COMe, COOEt

По данным литературы, продукту реакции 3-формилхромона 1а и о-фенилендиамина приписана структура дигидротетрааза[14]аннулена 39 [144], неопровержимо доказанная методом РСА [136]. Окисление последнего (хлоранилом, нитробензолом или кипячением в AcOH) приводит к 3-(бензимидазол-2-ил)-хромонам 40 (схема 1.16).

Схема 1.16

Для сокращения времени синтеза и увеличения выходов 3-(безимидазол-

2-ил)-хромонов 40 реакцию проводят в присутствии 3 моль% сульфата ванадила (выход 78% за 7 ч) [195], 1 эквивалента (бромдиметил)сульфония бромида (82% за 4 ч) [66] или силикагеля с привитой пропансульфоновой кислотой (84% за 1 ч) [155].

Аналогичные результаты получены для 3-цианохромона 41 и 2-амино-

3-формилхромона 42, взаимодействие которых с о-фенилендиамином или 2-аминофенолом протекает через стадию образования соответствующего анила 43а,Ь [149]. Кипячение имина 43а в уксусной кислоте дало 3-(бензимидазол-2-ил)хромон 40, Однако в аналогичных условиях анил 43Ь дает только продукт самоконденсации 44 (схема 1.17) [22, 149].

Схема 1.17

Я = КН (а), ОН (Ь)

Замена о-аминофенола на о-аминотиофенол приводит к формированию 3-(бензотиазол-2-ил)хромона 45 [86] (схема 1.18).

Схема 1.18

45

Реакция 3-формилхромонов 1 и А-фенилгидроксиламина приводит к

образованию нитронов 46, легко взаимодействующих со многими

19

диполярофилами [52, 60, 71, 90, 92, 161] с формированием А-фенил-3-(хромон-3-ил)-изоксазолидинов 47 - 49 [60, 90, 161] (схема 1.19).

Схема 1.19

епс!о-49 ехо-49

R1 = И, Me, F, С1, Бг; R2 = И, С1; R3 = OEt, OBui, Ph, CN, CO2Me, CONH2, пиридин-4-ил

Продукты взаимодействия нитрона 46 с двумя эквивалентами диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (БМАО) имеют различное строение, определяемое природой заместителя у атома азота. Так, алкильные заместители способствуют [3+2]-циклоприсоединению нитрона 46 к диметилдикарбоксилату и формированию дигидроизоксазольного фрагмента (соединение 50), в то время как наличие фенильного радикала приводит к образованию исключительно конденсированной системы 51 (схема 1.20) [75].

Схема 1.20

Л1к

С02Ме 51 (23-36%)

R1 = И, Ме, С1; R2 = И, Ме; R3 = Ме, Бп, Ph

Взаимодействием 3-цианохромонов 41 с азидом натрия в присутствии безводного AlQ3 получены 3-(1Я-тетразол-5-ил)хромоны 52, проявившие антианафилактическую активность [54, 68, 69, 115, 154]. Кипячение 52 в уксусном ангидриде приводит к производному оксодиазола 53 [153] (схема 1.21).

Схема 1.21

41 52 53

К = Н, Me, Et, OMe, а и др.

Альтернативным способом получения 3-оксодиазолил-производных 55 является внутримолекулярная циклизация ароилгидразидов 3-формилхромона 54, протекающая под действием брома в присутствии ацетата натрия в щелочной среде [13, 57] или диацетоксийодбензола (схема 1.22) [33].

Схема 1.22

Я1 = Н, ОМе; Я2 = Аг, Не;

Производные 2-(хромон-3-ил)-4-тиазолидинона 56 получены последовательной обработкой 3-формилхромонов 1 ароматическими аминами и меркаптоуксусной кислотой или трехкомпонентной реакцией перечисленных соединений в условиях микроволнового облучения (схема 1.23) [61].

Схема 1.23

Обработкой 3-формилхромонов 1 2-аминобензимидазолом при комнатной температуре в спирте с последующим ультразвуковым воздействием на реакционную смесь в течение 10 мин получены 2,9а-дигидро-4Я-хромено[3,2:5,6]пиримидо[1,2-а]бензимидазол-4-оны 57 [119]. Взаимодействие 57 с меркаптоуксусной кислотой в ацетонитриле в условиях микроволновой активации позволяет сформировать соответствующие 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-1,3-тиазолидин-4-оны 58 (схема 1.24) [119].

Схема 1.24

^ = И, Me, С1; R2 = И, Me; R3 = H, Me

Замена первичного амина на ароматический 1,2-диамин приводит к формированию конденсированного производного 59, проявляющего умеренную противомикробную и противогрибковую активность в сравнении с ципрофлоксацином и гризеофульвином [169]. Конденсация Ы-ацетилгидразонов 3-формилхромона 1а с меркаптоуксусной кислотой приводит к Ы-карбониламидо-2-(хромон-3-ил)-4-тиазолидинонам 60 (схема 1.25) [196].

Схема 1.25

59: ^ = И, R2 = И; ^ = Вг, R2 = И, OH; R1 = С1, R2 = OH

60: R = Ме, РИ, 4-МеСбИ4, 2-ОИСбИ4, 4-МеОСбИ4, 3-С1СбИ4, 4-02МСбИ4 и др.

Реакция 3-формилхромонов 1 с тиобензамидом приводит к 3-(5-фенил-3Я-[1,2,4]дитиазол-3-ил)хромонам 61 [64]. Замена 3-формилхромонов 1 на 2-аминофенил-3-формилхромоны способствует образованию ациклического Ы-фенилтиоамида хромон-3-карбоновой кислоты 62 [64].

61 (70-74%) 62 (60-78%)

Я1 = Я2 = Н (а), Я1 = Б, Я2 = Н (Ь), Я1 = Н, Я2 = С1 (с), Я1 = Я2 = С1 ((1), Я1 = С1, Я2 = Н (е), Я1 = Б, Я2 =

С1 (Г), Я1 = Ме, Я2 = Н

Все соединения проявляют значительную цитотоксическую активность против ряда линий раковых клеток человека. Среди этих соединений 61е (1С5о = 10 мкМ), 61Ь (1С50 = 14,6 мкМ) и 61а (1С50 = 10,5 мкМ) показали максимальную цитотоксическую активность в отношении нейробластомы. Кроме того, соединение 61с (1С50 = 10,5 мкМ) проявило максимальную цитотоксическую активность в отношении линии клеток рака яичников [64].

3-Формилхромон может быть вовлечен во взаимодействие с 2-аминоазинами и изоцианидами в условиях реакции Гребке-Блэкберна-Биенаме. Микроволновая активация смеси 3-формилхромонов 1, 2-аминопиридина и изоцианида в присутствии каталитических количеств 1пС13 и 0,25 экв. хлоруксусной кислоты в метаноле приводит к получению имидазо-[1,2-<з]пиридиновых аналогов изофлавона 63 (схема 1.29) [172]. Вместо микроволновой активации данную реакцию можно проводить в эвтектической смеси хлорида холина и мочевины (1:2), выполняющей также роль органокатализатора [141]. Замена 2-аминопиридина на 2-аминотиазолы или 2-аминобензотиазолы приводит к получению производных имидазо[2,1-¿]тиазола 64 или бензо[^]имидазо[2,1-^]тиазола 65 соответственно (схема 1.26) [174].

Схема 1.26

63-65: R2 = Би', сус/о-СбШ, Вп, 4-MeOCH2CбH4, 3,4-(MeO)2CбHзCH2CH2 64: R3 = R4 = И

65: Я3 + Я =

Кислотнокатализируемое взаимодействие 2-амино-3-формилхромона 42, изоцианида и 2-аминопиридина, 2-аминопиразина или 2-аминопиримидина в метаноле приводит к производным 66-68 [36] (схема 1.27)

Схема 1.27

67 68

66: ^ = сус/о-СбШ, R2 = б-Бг, 7-Ме, 4-Ме; R1 = Би', R2 = б-Бг; R1 = 1,1,3,3-тетраметилбутил, R2 -б-Бг; R1 = Вп, R2 = б-Бг, И 68: R1 = 1,1,3,3-тетраметилбутил, сус/о-СбИц

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шатохин Станислав Сергеевич, 2021 год

Литература

1. Государственная фармакопея Российской Федерации: [Электронный ресурс]. - М., 2018. - 14 изд. - Режим доступа: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 16.05.2020)

2. Государственный реестр лекарственных средств: [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx (дата обращения 16.05.2021).

3. Гриднев, Ю.С. О биологической активности новых гетероциклических аналогов халкона / Ю.С. Гриднев, И.Н. Ширяев, Э.Т. Оганесян // Проблемы фармации, подготовки и использования провизорских кадров. Материалы республ. науч. конф. по фармации и фармакологии. - Пятигорск, 1993. - С. 198-199

4. Гриднев, Ю.С. Целенаправленный синтез новых биологически активных веществ на основе 3-карбонилпроизводных кумарина: автореф. дис. ... канд. фармацевт. наук: 15.00.02 / Ю.С. Гриднев. - Пятигорск., 1994. - 24 с.

5. Комиссаров, В. Н. Синтез 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-Я-бензимидазолов / В.Н. Комиссаров // Химия гетероцикл. соединений. -1990. - № 4. - C. 483-485.

6. Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности химических соединений: возможности и ограничения / Д.А. Филимонов [и др.] // Biomed. Chem.: Research and Methods. - 2018. - Т. 1, № 1. - e00004.

7. Мальцев, Ю.А. Применение квантово-химических методов для анализа антирадикальной активности флавоноидов и обоснование синтеза полигидроксихалконов: автореф. дис. ... канд. фармацевт. наук: 15.00.02 / Ю.А. Мальцев. - Пятигорск., 2000. - 24 с.

8. Оганесян, Э.Т. Взаимодействие флавона с гидроксильным радикалом. Исследование механизма реакции полуэмпирическими методами / Э.Т. Оганесян, Ю.А. Мальцев, Д.Е. Творовский // Фармация на современном этапе - проблемы и достижения: сб. науч.тр. НИИ Фармации. - М., 2000. -Т. 39, Ч. 2. - С. 111-115

9. Оганесян, Э.Т. Использование квантово-химических параметров для предсказания антирадикальной (НО) активности родственных структур, содержащих циннамоильный фрагмент. I. Производные коричной кислоты, халкона и флаванона / Э.Т. Оганесян, С.С. Шатохин, А.А. Глушко // Фармация и фармакология. - 2019. - Т. 7, № 1. - C. 53-66.

10. Оганесян, Э.Т. Исследование механизма реакции производных флавона с гидроксильным радикалом полуэмпирическими методами / Э.Т. Оганесян, Ю.А. Мальцев, Д.Е. Творовский // Журн. Общ. Хим. - 2001. - Т. 71, № 6. -С. 999-1003

11. Превращения хромон-3-карбальдегида при действии Fe(CO)5 / А.А. Амбарцумян [и др.] // Журн. орган. химии. - 2012. - Т. 48, №3. - С. 450-454

12. Природные и модифицированные изофлаваноиды / А.Л. Казаков, В.П. Хиля, В.В. Межерицкий, Ю. Литкей. - Ростов-н/Д: Изд-во Рост. ун-та, 1985. - 184 с.

13. Синтез 3-(5-арил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хромонов / Л. Цао, В. Ван, Г. Сунь, Ю. Лю // Журн. Общ. химии. - 2001. - Т. 71, № 5. - C. 818-821.

14. Синтез 3,4-диарил- и 3-арил-4-ацилпирролов и изучение их антимитотической активности / А.В. Самет [и др.] // Изв. АН. Сер. хим. -2018. - № 5. - C. 858-865.

15. Синтез гетероциклических аналогов изофлавона и гомоизофлавона на основе 3-формилхромона / С.С. Шатохин, В.А. Тускаев, С.Ч. Гагиева, Э.Т. Оганесян // Изв. АН. Сер. хим. - 2021. - №6. - С. 1011-1045.

16. Синтез и антиоксидантная активность новых гидроксипроизводных халконов / В.П. Осипова [и др.] // Изв. АН. Сер. Хим. - 2020. - №3. - С. 504-509

17. Синтез и биологическая активность фурановых, пиридиновых и бензимидазольных аналогов изофлавонов / В.П. Хиля [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1980. - T. 14, № 1. - С. 24-32.

18. Синтез и гиполипидемическая активность 3 -(4-тиазолил)-6-алкил-7-алкоксихромонов / В.П. Хиля [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1981. - Т. 15, № 11. - С. 40-45.

19. Синтез и кристаллическая структура 5 -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,2,3,5-тетрагидрофеназин / Л.Ю. Ухин, К.Ю. Супоницкий, Л.В. Белоусова, Т.Н. Грибанова // Изв. АН. Сер. хим. - № 5.

- С. 919-922.

20. Синтез и цитотоксичность производных бис(пиразол-1-ил)алканов с полиметиленовым линкером и солей моно- и дипиразолия на их основе / Л.В. Затонская [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. - 2016. - Т. 52, № 6. - С. 388-401

21. Сосновских, В.Я. Взаимодействие 3-полифторацилхромонов с индолом и К-метилиндолом / В.Я.Сосновских, Р. А. Иргашев // Изв. АН. Сер. хим. -2006. - № 12. - С. 2208-2209.

22. Сосновских, В.Я. Строение продуктов реакции 3-цианохромонов с этилендиамином / В.Я. Сосновских, В.С. Мошкин, О.С. Ельцов // Изв. АН. Сер. хим. - 2010. - № 11. - С. 2097-2100.

23. Филимонов, Д.А., Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Рос. Хим. Журн. - 2006. - Т. 50, № 2. - С. 66-75.

24. Фрасинюк, М.С. Методы получения и реакции гетероаналогов изофлавонов / М.С. Фрасинюк, В.П. Хиля // Химия гетероцикл. соединений. - 1999. - Т. 35, № 1. - С. 3-23

25. Хиля, В.П. Синтез и биологическая активность тиазольных аналогов изофлавонов / В.П. Хиля // Хим.-фармац. журн. - 1976. - Т. 10, № 8. - С. 74-78.

26. Химия гетероаналогов изофлавонов. II. Синтез и свойства тиазольных аналогов изофлавонов / В.П. Хиля [и др.] // Химия гетероцикл. соединений.

- 1975. - № 8. - С. 1030 - 1035.

27. Химия гетероаналогов изофлавонов. VI. Синтез и свойства пиридиновых аналогов изофлавонов / В.П. Хиля [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. - 1977. - № 9. - С. 1180-1185.

28. Шатохин, С.С. Прогноз фармакологической активности и синтез производных хромон-3-альдегида / С.С. Шатохин, Э.Т. Оганесян // Человек и лекарство: сб. материалов 26 Рос. нац. конгр.: тез. докл. - М., 2019. - С. 143.

29. Шатохин, С.С. Прогноз фармакологической активности производных 3-формилхромона / С.С. Шатохин, Э.Т. Оганесян // Человек и лекарство: сб. материалов 26 Рос. нац. конгр.: тез. докл. - М., 2019. - С. 143.

30. Шатохин, С.С. Синтез и антиоксидантная активность новых производных 3-(1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-Ш-бензо^]имидазол-2-ил)-4Я-хромен-4-она / С.С. Шатохин, Э.Т. Оганесян // XXVIII российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник тезисов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20, №S1. - С. 95.

31. Шатохин, С.С. Синтез и цитостатическая активность новых металлокомплексов на основе производных 3-формилхромона / С.С. Шатохин, С.В. Зубкевич // Материалы Международного молодежного научного форума Ломоносов-2020 [Электронный ресурс] / отв.ред. И.А. Алешковский, А.В. Андриянов, Е.А. Антипов. - М.: ООО «Макс Пресс», 2020. - С. 673. Режим доступа: https://lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2020/index.htm

32. [60]Fullerene-flavonoid dyads / M.D.L. de La Torre [et al.] // Tetrahedron. -2004. - Vol. 60, № 16. - P. 3581-3592.

33. !H and 13C NMR characterization of 1,3,4-oxadiazole derivatives / B.S. Kim [et al.] // Magn. Reson. Chem. - 2018. - Vol. 56, № 8. - P. 782-791.

34. A comprehensive synthesis and antimicrobial evaluation of some fused heterocycles based on coumarin moiety / A.K. Mourad, F.K. Mohamed, A.E.-N. I. Essawy, S.M. Sayed // Arkivoc. - 2018. - № 7. - P. 407-422.

35. A Hierarchical Clustering Methodology for the Estimation of Toxicity / T.M. Martin [et al.] // Toxicology Mechanisms and Methods. - 2008. - Vol. 18, № 23. - P. 251-266.

36. A novel one-pot isocyanide-based three-component reaction: synthesis of highly functionalized imidazo-chromen-4-ones / Keshipour S. [et al.] // J. Iran. Chem. Soc. - 2015. - Vol. 12, № 9. - P. 1655-1663.

37. A Novel Synthesis of Pyrazolyl Chromone Derivatives / M.S.S. Shanker, R.B. Reddy, G.V.P. Chandra Mouli, Y.D. Reddy // Asian J. Chem. - 1992. - Vol. 4, № 1. - P. 166-170.

38. A Synergy and Struggle of EPR, Magnetometry and NMR: A Case Study of Magnetic Interaction Parameters in a Six-Coordinate Cobalt(II) Complex / A.A. Pavlov. [et al.] // Inorg. Chem. - 2020. - Vol. 59, № 15. - P. 10746-10755.

39. A synthesis of 5-hetaryl-3-(2-hydroxybenzoyl)pyrroles / A.S. Plaskon [et al.] // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64, № 25. - P. 5933-5943.

40. Abdel-Rahman, A.H. Synthesis of Some New Azole, Azepine, Pyridine, and Pyrimidine Derivatives Using 6-Hydroxy-4#-4-oxo[1]-benzopyran-3-carboxaldehyde as a Versatile Starting Material / A.H. Abdel-Rahman, M.A.A. Hammouda, S.I. El-Desoky // Heteroat. Chem. - 2005. - Vol. 16, № 1. - P. 2027.

41. Actions of Bisnucleophiles on (£)-3-[3-(2-Hydroxyaryl)-3-oxoprop-1-en-1-yl]chromones: Versatile Transformations into Oxygen- and Nitrogen-Containing Heterocycles / R. Hassaine [et al.] // Synlett. - 2015. - Vol. 27, № 03. - P. 465-470.

42. AdmetSAR: A Comprehensive Source and Free Tool for Assessment of Chemical ADMET Properties / F. Cheng [et al.]. // J.Chem. Information and Modeling. - 2012. - Vol. 52, № 11. - P. 3099-3105.

43. Advances in copper complexes as anticancer agents / C. Santini [et al.] // Chem. Rev. - 2014. - Vol. 114, № 1. - P. 815-862.

44. Akbarzadeh, R. Synthesis of 3-oxo-1,4-diazepine-5-carboxamides and 6-(4-oxo-

chromen-3-yl)-pyrazinones via sequential Ugi 4CC/Staudinger/intramolecular

156

nucleophilic cyclization and Ugi 4CC/Staudinger/aza-Wittig reactions / R. Akbarzadeh, T. Amanpour, A. Bazgir // Tetrahedron. - 2014. - Vol. 70, № 43. - P. 8142-8147.

45. Ali, T.E.-S. Synthesis and Antimicrobial Activity of Chromone-linked 2-Pyridone Fused with 1,2,4-Triazoles, 1,2,4-Triazines and 1,2,4-Triazepines Ring Systems / T.E.-S. Ali, M.A. Ibrahim // J. Braz. Chem. Soc. - 2010. - Vol. 21, № 6. - P. 1007-1016.

46. Aly, M.F. Stereospecific non-decarboxylative 1,3-dipolar cycloaddition as a potential route to proline derivatives, part III / M.F. Aly, H.H. Abbas-Temirek, E.E. Elboray // Arkivoc. - 2010. - № 3. - P. 237-263.

47. An Efficient Method for Synthesis of 4,9-dimethoxy-5#-furo[3,2-g]chromen-5-one Derivatives via Multicomponent Reactions with Expected Anticancer Activities / E.A. Elhefny [et al.] // Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. - 2015. - Vol. 32, № 2. - P. 85-94.

48. An efficient one-pot synthesis of substituted pyrazolo[3,4 b:4',3'e]pyridine derivatives via the Hantzch three component condensation using bleaching earth catalyst and their Invitro Antimicrobial evaluation / S.S. Chobe [et al.] // Int. J. ChemTech Res. - 2011. - Vol. 3, № 2. - P. 938-943.

49. An environmentally friendly approach for the synthesis of quinazolinone sulfonamide / S. Balalaie [et al.] // Monatsh.Chem. - 2017. - Vol. 148, № 8. -P. 1453-1461.

50. Antonio, A.D.S. Natural products' role against COVID-19 / A.D.S. Antonio, L.S.M. Wiedemann, V.F. Veiga-Junior // RSC Adv. - 2020. - Vol. 10, № 39 -P. 23379-23393.

51. Barret, R. Medicinal Chemistry. Fundamentals / R. Barret. - London: Elsevier, 2018. - 172 p.

52. Baruah, A.K. Studies on Chromone Derivatives. Novel 1,3 Dipolar Cycloadditions of 4-Oxo-1-benzopyran-3-carbaldehyde Imines and Imine Oxides / A.K. Baruah, D. Prajapati, J.S. Sandhu // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1987. - № 0. - P. 1995-1998.

53. Becke, A.D. Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior / A.D. Becke // Phys. Rev. A. - 1988. - Vol. 38, № 6. - P. 3098-3100.

54. Bell, S.C. Chapter 6 Pulmonary and Anti-Allergy Drugs / S.C. Bell, R.J. Capetola, D.M. Ritchie // Ann. Rep. Med. Chem. - 1979. - Vol. 14. - P. 51-60.

55. Benzie, I.F.F. Antioxidants in food: Content, Measurement, Significance, Action, Cautions, Caveats, and Research Needs / I.F.F. Benzie, S.W. Choi // Adv. Food Nutr. Res. - 2014. - Vol. 71. - P. 1-53

56. Byers, P. K. The synthesis of tripodal nitrogen donor ligands and their characterization as PdIIMe2 and PdIIIMe derivatives / P.K. Byers, A.J. Canty, R.T. Honeyman // J. Organometallic Chem. - 1990. - Vol. 385, № 3. - P. 417427.

57. Cao, L. Synthesis of 3-(5-Aryl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)chromones / L. Cao, W. Wang // Chem. Heterocycl. Compd. - 2003. - Vol.39, № 8. - P. 1072-1075.

58. Catalyst-free assembly of giant tris(heteroaryl)methanes: synthesis of novel pharmacophoric triads and model sterically crowded tris(heteroaryl/aryl)methyl cation salts / Abonia R. [et al.] // Beilstein J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 15. - P. 642-654.

59. Ceylan-Ünlüsoy, M. Synthesis and antidiabetic activity of some new chromonyl-2,4-thiazolidinediones / M. Ceylan-Ünlüsoy, E. J. Verspohl, R. Ertan // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2010. - Vol. 25, № 6. - P. 784-789.

60. Chromanyl-isoxazolidines as Antibacterial agents: Synthesis, Biological Evaluation, Quantitative Structure Activity Relationship, and Molecular Docking Studies / G. Singh, A. Sharma, H. Kaur, M.P.S. Ishar // Chem. Biol. Drug Des. - 2016. - Vol. 87, № 2. - P. 213-223.

61. Construction of a combinatorial library of 2-(4-oxo-4#-1-benzopyran-3-yl)-4-thiazolidinones by microwave-assisted one-pot parallel syntheses / Z.-Z. Zhou [et al.] // Heteroat. Chem. - 2007. - Vol. 18, № 4. - P. 381-389.

62. Copper (II)-based halogen-substituted chromone antitumor drug entities:

Studying biomolecular interactions with ct-DNA mediated by sigma hole

158

formation and cytotoxicity activity / F. Arjmand, S. Khursheed, T. Roisnel, H.R. Siddique // Bioorg. Chem. - 2020. - Vol. 104. - 104327.

63. Copper Dipyridine Dichloride: An Efficient and Convenient Catalyst for the Synthesis of Bis (Indolyl) Methanes / B. Rajitha, P. Someshwar, V.N. Kumar, J.V. Madhav // Molbank. - 2007. - № 3. - M553.

64. Cytotoxic activity of 3-(5-phenyl-3#-[1,2,4]dithiazol-3-yl)chromen-4-ones and 4-oxo-4#-chromene-3-carbothioic acid A-phenylamides / T. Raj [et al.] // Europ. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45, № 2. - P. 790-794.

65. Daina, A. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules / A. Daina, O. Michielin, V. Zoete // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7, № 1. - 42717.

66. Das, B. Efficient (bromodimethyl)sulfonium bromide mediated synthesis of benzimidazoles / B. Das, H. Holla, Y. Srinivas // Tetrahedron Lett. - 2007. -Vol. 48, № 1. - P. 61-64.

67. Design, synthesis, molecular docking, and evaluation of chromone based tetrazole derivatives / A. Chopra [et al.] // Asian J. Pharm. Clin. Res. - 2019. -Vol. 12, № 3. - P. 454-460.

68. Devlin, J.P. Chapter 7. Pulmonary and Antiallergy Drugs / J.P. Devlin // J. Chem. Inf. Model. - 1981. - Vol. 15. - P. 61-71.

69. Devlin, J.P. Chapter 7. Pulmonary and Antiallergy Drugs / J.P. Devlin // J. Chem. Inf. Model. - 1981. - Vol. 15. - P. 59-68.

70. Diastereoselective One-Pot Synthesis of Succinimides Bearing a Chromone Unit / M. Teimouri, B. Asnaashari, M. Moayedi, S. Naderi // Synlett. - 2014. - Vol. 26, № 01. - P. 101-107.

71. Domino routes to substituted benzoindolizines: tandem reorganization of 1,3-dipolar cycloadducts of nitrones with allenic esters/ketones and alternative cycloaddition-palladium catalyzed cyclization pathway / A. Kapur [et al.] // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65, № 23. - P. 4593-4603.

72. du Toit, K. The chemical structures, plant origins, ethnobotany and biological activities of homoisoflavanones / K. du Toit, S.E. Drewes, J. Bodenstein // Nat. Prod. Res. - 2010. - Vol. 24, № 5. - P. 457-490.

73. Effect of glucosamine conjugation to zinc(II) complexes of a bis-pyrazole ligand: Syntheses, characterization and anticancer activity / S. Bhattacharyya, A. Sarkar, S.K. Dey, A. Mukherjee // J. Inorg. Biochem. - 2014. - Vol. 140. - P. 131-142.

74. Electrophilicity and nucleophilicity index for radicals / De Vleeschouwer, F. [et al.] // Org. Lett. - 2007. - Vol. 9, № 14. - P. 2720-2724.

75. Exploring a-Chromonyl Nitrones as 1,5-Dipoles / K. Wittstein, A.B. Garcia, M. Schürmann, K. Kumar // Synlett. - 2012. - № 02. - P. 227-232.

76. Foti, M.C. Use and Abuse of the DPPH Radical / M.C. Foti // J. Agricult. Food Chem. - 2015. - Vol. 63, № 40. - P. 8765-8776.

77. Ghatole, A.M. Antimicrobial activities; ionic liquid and microwave-assisted synthesis of ring-substituted 3-(3-bromo-4-oxo-4^-chromen-2-yl)-4^-chromen-4-one / A.M. Ghatole, K.R. Lanjewar, M.K. Gaidhane // World J. Pharm. Res. - 2014. - Vol. 3, No 3. - P. 4336-4350.

78. Ghosh, C.K. Chemistry and application of 4-oxo-4#-1-benzopyran-3-carboxaldehyde / C.K. Ghosh, A. Chakraborty // Arkivoc. - 2015. - № 6. - P. 288-361.

79. Ghosh, C.K. Chemistry and application of 4-oxo-4#-1-benzopyran-3-carboxaldehyde / C.K. Ghosh, A. Patra // J. Heterocycl. Chem. - 2008. - Vol. 45, № 6. - P. 1529-1547.

80. Ghosh, C.K. Chemistry of 4-Oxo-4#-[1]benzopyran-3-carboxaldehyde / C.K. Ghosh // J. Heterocycl. Chem. - 1983. - Vol. 20, № 6. - P. 1437-1445.

81. Ghosh, C.K. Chemistry of 4-oxo-4^-1-benzopyran-3-carbonitrile / C.K. Ghosh, S.K. Karak // J. Heterocycl. Chem. - 2005. - Vol. 42, № 6. - P. 1035-1042.

82. Ghosh, T. Reaction of sarcosine with chromone-3-carbaldehyde and 6,6'-(polymethylenedioxy)di(chromone-3-carbaldehyde) / T. Ghosh, C. Bandyopadhyay // J. Chem. Res. - 2007. - № 3. - P. 190-192.

83. Gumber, D. Bronchospasmolytic activity of 8-phenyl substituted (sulphonamide) xanthine derivatives / D. Gumber, R. Yadav // Eur. J. Biomed. Pharm. Sci. - 2017. - Vol. 4, № 4. - P. 462-467.

84. Hatzade, K.M. Synthesis and Biological Study of O-ß-D-glucosides of 7-Hydroxy-3-(Disubstituted Imidazol-2-yl)-4#-chromen-4-ones / K.M. Hatzade, V.S. Taile, V.N. Ingle // Macroheterocycles. - 2013. - Vol. 6, № 2. - P. 192198.

85. Higgs, T.C. A New Class of Biomimetically Relevant «Scorpionate» Ligands. 1. The (2-Hydroxyphenyl)bis(pyrazolyl)methanes: Synthesis and Structural Characterization of Some Cobalt(II) Complexes / T.C. Higgs, C.J. Carrano // Inorg. Chem. - 1997. - Vol. 36, № 3. - P. 291-297.

86. Highly Sensitive Ratiometric Chemosensor and Biomarker for Cyanide Ions in the Aqueous Medium / S. Lohar [et al.] // ACS Omega. - 2018. - Vol. 3, № 8. -P. 10145-10153.

87. Identification of Promising Biofilm Inhibitory and Cytotoxic Quinazolin-4-one Derivatives: Synthesis, Evaluation, Molecular Docking and ADMET Studies / S.A. Ansari [et al.] // ChemistrySelect. - 2019. - Vol. 4, № 12. - P. 3559-3566.

88. In Vitro Studies of Chromone-Tetrazoles against Pathogenic Protozoa, Bacteria, and Fungi / P.A. Cano [et al.]. // Molecules. - 2015. - Vol.20, № 7. - P. 1243612449.

89. Inhibition of Alzheimer's BACE-1 by 2,6-dialkyl-4-chromon-3-yl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylates / N. Razzaghi-Asl [et al.] // Med. Chem. Res. - 2015. - Vol. 24, № 8. - P. 3230-3241.

90. Investigations on Peri-, Regio- and Stereoselectivities in Thermal Cycloadditions Involving C-(4-Oxo-4^[1]benzopyran-3-yl)-Ar-phenylnitrones: Role of Steric Factors and Secondary Interactions in 1,3-Dipolar Cycloadditions / M.P.S. Ishar, G. Singh, K. Kumar, R. Singh // Tetrahedron. - 2000. - Vol. 56, № 39. - P. 7817-7828.

91. Ionic Liquid-Promoted Synthesis of Novel Chromone-Pyrimidine Coupled Derivatives, Antimicrobial Analysis, Enzyme Assay, Docking Study and Toxicity Study / S. Tiwari [et al.] // Molecules. - 2018. - Vol. 23, № 2. - P. 440.

92. Ishar, M.P.S. Tandem reorganisation of 1,3-dipolar cycloadducts of C-(4-oxo-4#[1]benzopyran-3-yl)-Ar-phenylnitrone and allenic esters, leading to novel functionalized benzo[^]indolizines / M.P.S. Ishar, K. Kumar // Tetrahedron Lett.

- 1999. - Vol. 40, № 1. - P. 175-176.

93. Janak, J.F. Proof that 5E5ni=Si in density-functional theory / J.F. Janak // Phys. Rev. B. - 1978. - Vol. 18, № 12. - P. 7165-7168.

94. Khodja, A.I. Synthesis, biological evaluation, theoretical investigations, docking study and ADME parameters of some 1,4-bisphenylhydrazone derivatives as potent antioxidant agents and acetylcholinesterase inhibitors / A.I. Khodja, H. Boulebd // Mol. Divers. - 2021. - Vol. 25, № 1. - P. 279-290

95. Kumar, K.A. Study of the interaction between ruthenium(II) complexes and CT-DNA: synthesis, characterisation, photocleavage and antimicrobial activity studies / K.A. Kumar, L.K. Reddy, S. Satyanarayana // Supramol. Chem. - 2010.

- Vol. 22, № 10. - P. 629-643.

96. Lagunin, A. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction / A. Lagunin, A. Zakharov, D. Filimonov, V. Poroikov // Mol. Inf. -2011. - Vol. 30, № 2-3. - P. 241-250.

97. Levai, A. Synthesis of 3-Aroyl-4-(3-chromonyl)-2-pyrazolines / A. Levai, J. Jeko // J. Heterocycl. Chem. - 2002. - Vol. 39, № 6. - P. 1333-1336.

98. Lichota, A. Therapeutic potential of natural compounds in inflammation and chronic venous insufficiency / A. Lichota, L. Gwozdzinski, K. Gwozdzinski // Europ. J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 176. - P. 68-91.

99. Lipinski, C.A. Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability / C.A. Lipinski // J. Pharmacological and Toxicological Methods.

- 2000. - Vol. 44., № 1. - P. 235-249.

100.Luminescent A,O-chelated chroman-BF2 complexes: Structural variants of BODIPY/ R.S. Singh [et al.] // Dalton Trans. - 2013. - Vol. 42, № 5. - P. 16961707.

101.Maiti, S. A one-pot synthesis of 3,3'-methylenebis(2-arylamino-4H-chromen-4-one) from C-(4-oxo-4^-1-benzopyran-3-yl)-A-arylnitrone / S. Maiti, S.K. Panja, C. Bandyopadhyay // Tetrahedron Lett. - 2009. - Vol. 50, № 27. - P. 39663969.

102.Mansour, E. An Eco-Friendly Synthesis of Some Novel Chromene-Based Heterocyclic Compounds of Biological Interest / E. Mansour, E.M. Nassar, A.F. El-Farargy, F.M. Abdelrazek // Russ. J. Bioorg. Chem. - 2020. - Vol. 46, № 4. - P. 582-589.

103.Meerloo, J. Cell Sensitivity Assays: The MTT Assay / J. Meerloo, G. J. L. Kaspers, J. Cloos // Cancer Cell Culture. - 2011. - Vol. 731. - P. 237-245.

104. Metal based biologically active compounds: Design, synthesis, DNA binding and antidiabetic activity of 6-methyl-3-formyl chromone derived hydrazones and their metal (II) complexes / J.E. Philip, M. Shahid, M.R.P. Kupur, M.P. Velayudhan // J. Photochem. Photobiol. B: Biology. - 2017. - Vol. 175. - P. 178-191.

105.Microwave-assisted solvent-free synthesis of biologically active novel heterocycles from 3-formylchromones / T.N.M. Musthafa, Z.N. Siddiqui, F.M. Husain, I. Ahmad // Med. Chem. Res. - 2011. - Vol. 20, № 9. - P. 1473-1481.

106. Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates / D.F. Veber [et al.] // J. Med. Chem. - 2002. - Vol. 45, № 12. - P. 2615-2623.

107.Molecular structure, magnetic properties and catalytic activity in selective ethylene dimerization of nickel (II) complexes with bis(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)methane / S.V. Zubkevich [et al.] // J. Mol. Struct. - 2020. - Vol. 1206. -127692.

108. Naphtho[1',2':5,6]pyrano[2,3-6][1,5]benzodiazepine Derivatives / G. Roma [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 1981. - Vol. 18, № 8. - P. 1619-1623.

109.Neutral and charged phosphine/scorpionate copper(I) complexes: Effects of ligand assembly on their antiproliferative activity / M. Porchia [et al.] // Europ. J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 59. - P. 218-226.

110.New Class of Competitive Inhibitor of Bacterial Histidine Kinases / R. Gilmour [et al.] // J. Bacteriology. - 2005. - Vol. 187, № 23. - P. 8196-8200.

111. New flavonoid-based compound synthesis strategy for antihypertensive drug development / Y. C. Loh [et al.] // Life Sci. - 2020. - Vol. 249. - P. 117512.

112.New insights on cytotoxic activity of group 3 and lanthanide compounds: Complexes with [N,N,N]-scorpionate ligands / C. Saturnino [et al.] // J. Pharm. Pharmacol. - 2013. - Vol. 65, № 9. - P. 1354-1359.

113.New Studying for One-pot Multicomponent Reactions to Prepare Novel Furochromone Compounds with Antitumor Activity / N.M. Fawzy [et al.] // Chem. Res. J. - 2017. - Vol. 2, № 5. - P. 293-308.

114.Nohara, A. A facile synthesis of chromone-3-carboxaldehyde, chromone-3-carboxylic acid and 3-hydroxymethylchromone / A. Nohara, T. Umetani, Y. Sanno // Tetrahedron Lett. - 1973. - Vol. 14, № 22. - P. 1995-1998.

115.Nohara, A. Synthesis of 3-(1H-tetrazol-5-yl)chromones and a novel degradation reaction of tetrazole ring with vilsmeier reagents / A. Nohara // Tetrahedron Lett. - 1974. - Vol. 15, № 13. - P. 1187-1190.

116.Novel antitumor copper(II) complexes designed to act through synergistic mechanisms of action, due to the presence of an NMDA receptor ligand and copper in the same chemical entity / M. B. Morelli [et al.] // New J.Chem. -2018. - Vol. 42, № 14. - P. 11878-11887.

117.Novel benzofuran-chromone and -coumarin derivatives: Synthesis and biological activity in K562 human leukemia cells / C. Zwergel [et al.] // MedChemComm. - 2013. - Vol. 4, № 12. - P. 1571-1579.

118.Novel Synthetic Strategy towards the Efficient Synthesis of Substituted Bis(pyrazolyl)(2-pyridyl)methane Ligands / A. Hoffmann, U. Flörke, M. Schürmann, S. Herres-Pawlis // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - № 21. - P. 41364144.

119. One-pot synthesis of novel fused pentacyclic chromenopyrimidobenzimidazolones and benzimidazolyl-chromenyl-substituted thiazolidinones / N.M. Drosos [et al.] // Tetrahedron. - 2017. - Vol. 73, № 1. - P. 1-7.

120. Organometallic ruthenium(II) scorpionate as topo IIa inhibitor; In vitro binding studies with DNA, HPLC analysis and its anticancer activity / R.A. Khan [et al.] // J. Organomet. Chem. - 2014. - Vol. 771. - P. 47-58.

121. Oxalic acid dihydrate: Proline (LTTM) as a new generation solvent for synthesis of 3,3-diaryloxindole and chromone based bis(indolyl)alkanes: Green, chromatography free protocol / D. Chandam [et al.]. // J. Mol. Liq. - 2015. -Vol. 207. - P. 14-20.

122.PEG 400 as a Reusable Solvent for 1,4-Dipolar Cycloadditions via a Three-Component Reaction / B. Reddy [et al.] // Synthesis. - 2010. - № 12. - P. 20692074.

123.Perez-Vizcaino, F. Research trends in flavonoids and health / F. Perez-Vizcaino, C.G. Fraga // Arch. Biochem. Biophys. - 2018. - Vol. 646. - P. 107-112.

124.Peterson, L.K. The Mechanism of the Transition Metal-catalyzed Reaction of 1,1'-Carbonyldipyrazoles with Aldehydes and Ketones / L.K. Peterson, E. Kiehlmann, A.R. Sanger, K.E. The // Can. J. Chem. - 1974. - Vol. 52, № 13. -P. 2367-2374.

125.Pires, D.E.V. pkCSM: Predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures / D.E.V. Pires, T.L. Blundell, D.B. Ascher // J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58, № 9. - P. 4066-4072.

126.Plaskon, A.S. Recyclizations of 3-formylchromones with binucleophiles / A.S. Plaskon, O.O. Grygorenko, S.V. Ryabukhin // Tetrahedron. - 2012. - Vol. 68, № 13. - P. 2743-2757.

127.Polyphenols and their applications: An approach in food chemistry and innovation potential / F.F. de Araujo, D. de Paulo Farias, I.A. Neri-Numa, G.M. Pastore // Food Chem. - 2021. - Vol. 338. - 127535.

128.Prajapati, D. The Facile and Efficient Three-Component One-Pot Mannich-Type Reaction of Indoles Catalyzed by In(OTf)3 Under Microwave Irradiations / D. Prajapati, S. Gadhwal, R. Sarma // Lett.Org. Chem. - 2008. - Vol. 5, № 5. - P. 365-369.

129.ProTox: A web server for the in silico prediction of rodent oral toxicity / M.N. Drwal [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2014. - Vol. 42. - P. W53-W58

130.Putative histidine kinase inhibitors with antibacterial effect against multi-drug resistant clinical isolates identified by in vitro and in silico screens / N. Velikova [et al.]. // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 1-16.

131.Rachakonda, V. Design, diversity-oriented synthesis and structure activity relationship studies of quinolinyl heterocycles as antimycobacterial agents / V. Rachakonda, M. Alla, S.S. Kotipalli, R. Ummanni // Europ. J. Med. Chem. -2013. - Vol. 70. - P. 536-547.

132.Rational design, synthesis and evaluation of chromone-indole and chromone-pyrazole based conjugates: Identification of a lead for anti-inflammatory drug / Shaveta [et al.] // Europ. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 77. - P. 185-192.

133.Reaction of chromone-3-carbaldehyde with a-amino acids - syntheses of 3- and 4-(2-hydroxybenzoyl)pyrroles / A.G.P.R. Figueiredo, A.C. Tome, A.M.S. Silva, J.A.S. Cavaleiro // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63, № 4. - P. 910-917.

134.Reactivity of 3-formyl- and 3-cyanothiochromones toward some N- and C-nucleophiles. Novel synthesis of 3-substituted 2-aminothiochromones / V.Y. Sosnovskikh [et al.] // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66, № 36. - P. 7322-7328.

135.Recent discoveries of anticancer flavonoids / D. Raffa [et al.] // Europ. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 142. - P. 213-228.

136.Rihs, G. The Reaction of 4-Oxo-4#-[1]benzopyran-3-carbaldehyde with 1,2-Benzenediamine. X-Ray Structure Analysis of the Reaction Product / G. Rihs, I. Sigg, G. Haas, T. Winkler // Helv. Chim. Acta. - 1985. - Vol. 68. - P. 19331935.

137.Roles of flavonoids against coronavirus infection / M. Russo [et al.] // Chem. Biol. Interact. - 2020. - Vol. 328. - 109211.

138.Ruthenium(II) mixed-ligand complexes containing 2-(6-methyl-3-chromonyl)imidazo[4,5-f][1,10]-phenanthroline: Synthesis, DNA-binding and photocleavage studies / Y.-J. Liu [et al.] // Inorg. Chim. Acta. - 2006. - Vol. 359, № 12. - P. 3807-3814.

139. Sabitha, G. 3-Formylchromone as a Versatile Synthon in Heterocyclic Chemistry / G. Sabitha // Aldrichimica Acta. - 1996. - Vol. 29, № 1. - P. 1525.

140. Sestili, P. Repositioning Chromones for Early Anti-inflammatory Treatment of COVID-19 / P. Sestili, V. Stocchi // Front. Pharmacol. - 2020. - Vol. 11. - P. 1-5.

141. Shaabani, A. Choline chloride/urea as a deep eutectic solvent/organocatalyst promoted three-component synthesis of 3-aminoimidazo-fused heterocycles via Groebke-Blackburn-Bienayme process / A. Shaabani, S.E. Hooshmand // Tetrahedron Lett. - 2016. - Vol. 57, № 3. - P. 310-313.

142. Siddiqui, Z.N. A convenient synthesis of coumarinyl chalcones using HClO4-SiOi: A green approach / Z.N. Siddiqui // Arab. J. Chem. - 2019. - Vol. 12, № 8. - P. 2788-2797.

143. Siddiqui, Z.N. An efficient and novel synthesis of chromonyl chalcones using recyclable Zn(l-proline)2 catalyst in water / Z.N. Siddiqui, T.N.M. Musthafa // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52, № 31. - P. 4008-4013.

144. Sigg, I. The Reaction of 3-Formylchromone with ort^o-Substituted Anilines. Preparation of a Tetraaza [14]annulene / I. Sigg, G. Haas, T. Winkler // Helv. Chim. Acta. - 1982. - Vol. 65, № 1. - P. 275-279.

145. Singh, G. 2-(Ar-Methylanilino)-3-formylchromone - A versatile synthon for incorporation of chromone moiety in a variety of heterocyclic systems and macrocycles through reactions with bifunctional nucleophiles / G. Singh, L. Singh, M. P. S. Ishar // Tetrahedron. - 2002. - Vol. 58, № 39. - P. 7883-7890.

146. Singh, P. Synthesis and evaluation of indole, pyrazole, chromone and pyrimidine based conjugates for tumor growth inhibitory activities - Development of highly

efficacious cytotoxic agents / P. Singh, M. Kaur, W. Holzer // Europ. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45, № 11. - P. 4968-4982.

147. Soni, R.R. Thermal dimerization of 2-hydroxychromanones to 1-(2-hydroxybenzoyl)-2-(4-oxo-4#-1 -benzopyran-3-yl)ethylene derivatives: an unusual observation / R.R. Soni, K.N. Trivedi // Indian J. Chem., Sect. BA Org. Chem. Incl. Med. Chem. - 1988. - Vol. 27, № 9. - P. 811-813.

148. Soren, S. Antioxidant Potential and Toxicity Study of the Cerium Oxide Nanoparticles Synthesized by Microwave-Mediated Synthesis / S. Soren, S.R. Jena, L. Samanta, P. Parhi // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2015. - Vol. 177, № 1. - P. 148-161.

149. Sosnovskikh, V.Y. Structural revision in the reactions of 3-cyanochromones with primary aromatic amines. Improved synthesis of 2-amino-3-(aryliminomethyl)chromones / V.Y. Sosnovskikh, V.S. Moshkin, M. I. Kodess // Tetrahedron Lett. - 2009. - Vol. 50, № 47. - P. 6515-6518.

150. Sosnovskikh, V.Y. Uncatalyzed addition of indoles and A-methylpyrrole to 3-formylchromones: synthesis of (chromon-3-yl)bis(indol-3-yl)methanes and E-2-hydroxy-3-(1-methylpyrrol-2-ylmethylene)chroman-4-ones under solvent-free conditions / V.Y. Sosnovskikh, R.A. Irgashev // Tetrahedron Lett. - 2007. - Vol. 48, № 42. - P. 7436-7439.

151. Sosnovskikh, V.Y. Uncatalyzed addition of indoles and A-methylpyrrole to 3-formylchromones: synthesis and some reactions of (chromon-3-yl)bis(indol-3-yl)methanes and E-2-hydroxy-3-(1-methylpyrrol-2-ylmethylene)chroman-4-ones / V.Y. Sosnovskikh, R.A. Irgashev, A.A. Levchenko // Tetrahedron. -2008. - Vol. 64, № 28. - P. 6607-6614.

152. Sosnovskikh, V.Y., Synthesis of 3-(Azolylmethylene)Chroman-4-ones via Addition of Indoles and N-Methylpyrrole to 3-(Polyfluoroacyl)Chromones / V.Y. Sosnovskikh, R.A. Irgashev // Lett. Org. Chem. - 2007. - Vol. 4, № 5. -P. 344-351.

153. Studies on Antianaphylactic Agents. 5. Synthesis of 3-(1#-Tetrazol-5-yl)chromones, a New Series of Antiallergic Substances / A. Nohara [et al.] // J. Med. Chem. - 1977. - Vol. 20, № 1. - P. 141-145.

154. Studies on Antianaphylactic Agents. 6. Synthesis of Some Metabolites of 6-Ethyl-3-(1#-tetrazol-5-yl)chromone and Their Analogs / A. Nohara [et al.] // J. Med. Chem. - 1979. - Vol. 22, № 3. - P. 290-295.

155. Sulfonic acid functionalized silica as an efficient heterogeneous recyclable catalyst for one-pot synthesis of 2-substituted benziimidazoles / B. Das, B.S. Kanth, K.R. Reddy, A.S. Kumar // J. Heterocyc. Chem. - 2008. - Vol. 45, № 5.

- P. 1499-1502.

156. SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules / D. Gfeller [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2014. - Vol. 42. - P. W32-W38.

157. Synthesis and antidiabetic activity of 2,4-thiazolidindione, imidazolidinedione and 2-thioxo-imidazolidine-4-one derivatives bearing 6-methyl chromonyl pharmacophore / M.C. Unlusoy [et al.] // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2013.

- Vol. 28, № 6. - P. 1205-1210.

158. Synthesis and Antimicrobial Activity of (Z)-3-{[3-Oxobenzofuran-2(3#)-ylidene]methyl}-4#-chromen-4-one Derivatives / S. Pervaram [et al.] // Russ. J. Gen. Chem. - 2018. - Vol. 88, № 3. - P. 566-572.

159. Synthesis and biological screening of some chromonyl-substituted heterocycles derived from 2(3#)-furanone derivative / A.K. El-Ziaty, W.S.I. Abou-Elmagd, S.K. Ramadan, A.I. Hashem // Synth.Commun. - 2017. - Vol. 47, № 5. - P. 471-480.

160. Synthesis and cytotoxicity evaluation of (tetrahydro-^-carboline)-1,3,5-triazine hybrids as anticancer agents / R. Kumar [et al.] // Europ. J. Med. Chem. - 2010.

- Vol. 45, № 6. - P. 2265-2276.

161. Synthesis and cytotoxicity evaluation of regioisomeric substituted A-phenyl-3'-(chrom-4-one-3-yl)-isoxazolidines: induction of apoptosis through a

mitochondrial-dependent pathway / G. Singh [et al.] // MedChemComm. - 2013.

- Vol. 4, № 6. - P. 972-978.

162. Synthesis and fluorescence properties of novel benzoxazole- and chromone-functionalised bis(arylvinylene)imidazoles / Y.F. Sun [et al.] // Color. Technol.

- 2012. - Vol. 128, № 4. - P. 331-339.

163. Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of arylmethylenenaphthofuranones derivatives / M. Lardic [et al.] // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2006. - Vol. 21, № 3. - P. 313-325.

164. Synthesis and SAR studies of bis-chromenone derivatives for anti-proliferative activity against human cancer cells / E. Venkateswararao [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - Vol. 24, № 22. - P. 5256-5259.

165. Synthesis and study of prototropic tautomerism of 2-(3-chromenyl)-1-hydroxyimidazoles / P.A. Nikitina, L.G. Kuz'mina, V.P. Perevalov, I.I. Tkach // Tetrahedron. - 2013. - Vol. 69, № 15. - P. 3249-3256.

166. Synthesis of 3-(2-nitrovinyl)-4#-chromones: useful scaffolds for the construction of biologically relevant 3-(pyrazol-5-yl)chromones / R.G. Soengas [et al.] // Tetrahedron. - 2016. - Vol. 72, № 23. - P. 3198-3203.

167. Synthesis of 3-tetrazolylmethyl-4H-chromen-4-ones via Ugi-azide and biological evaluation against Entamoeba histolytica, Giardia lamblia and Trichomona vaginalis / P. A. Cano [et al.]. // Bioorg. Med. Chem. - 2014. -Vol.22, № 4. - P. 1370-1376.

168. Synthesis of a New Series of Furopyranone- and Furocoumarin-Chromone Conjugates Followed by In-Vitro Cytotoxicity Activity Evaluation, and Molecular Docking Study / A. Meydani [et al.] // ChemistrySelect. - 2019. -Vol. 4, № 12. - P. 3315-3324.

169. Synthesis of Biological Active Chromene Benzothiadiazole Derivatives / G. V. Panakala Rao [et al.] // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. - 2005. - Vol. 18, № 9. - P. 2119-2126.

170. Synthesis of biologically active metal complexes based on 3-formilchromone

derivatives / S.S. Shatokhin, V.A. Tuskaev, S.C. Gagieva, E.T. Oganesyan //

170

International conference Chemistry of Organoelement Compounds and Polymers. - Moscow. - 2019. - P. 240

171. Synthesis of histidine kinase inhibitors and their biological properties / M. Rosales-Hurtado, P. Meffre, H. Szurmant, Z. Benfodda // Med. Res. Rev. - 2020. - Vol. 40, № 4. - P. 1440-1495.

172. Synthesis of imidazo[1,2-a]pyridin-chromones by a MW assisted Groebke-Blackburn-Bienaymé process / K.G. Kishore, U.M.V. Basavang, A. Islas -Jácome, R. Gámez-Montaño // Tetrahedron Lett. - 2015. - Vol. 56, № 1. - P. 155-158.

173. Synthesis of O-^-D-glucopyranosides of 7-hydroxy-3-(imidazol-2-yl)-4H-chromen-4-ones / V.N. Ingle [et al.] // J. Carbohydr. Chem. - 2007. - Vol. 26, № 2. - P. 107-123.

174. Synthesis of unsymmetrical bis-heterocycles containing the imidazo[2,1-b]thiazole framework and their benzo[d]fused analogues by an acid-free Groebke-Blackburn-Bienaymé reaction / K.G. Kishore [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2016. - Vol. 57, № 31. - P. 3556-3560.

175. Synthesis, Characterization, and DNA Interaction Studies of the Ruthenium(II) Complexes [Ru(bpy)2(ipbp)]2+ and [Ru(ipbp)(phen)2]2+ (ipbp = 3-(1H-Imidazo[4,5-f][1,10]phenanthrolin-2-yl)-4#-1-benzopyran-2-one; bpy = 2,2'-bipyridine; phen = 1,10-phenanthrol / Y.-J. Liu [et al.] // Helv. Chim. Acta. -2004. - Vol. 87, № 12. - P. 3119-3130.

176. Synthesis, characterization, cytotoxic activity and DNA binding Ni(II) complex with the 6-hydroxy chromone-3-carbaldehyde thiosemicarbazone / B-dui Wang [et al.] // J. Organomet. Chem. - 2009. - Vol. 694, № 25. - P. 4069-4075.

177. Synthesis, characterization, DNA-binding studies and acetylcholinesterase inhibition activity of new 3-formyl chromone derivatives / M. Parveen [et al.] // J. Photochem. Photobiol. B: Biology. - 2014. - Vol. 130. - P. 179-187.

178. Synthesis, characterization; DNA binding and antitumor activity of ruthenium(II) polypyridyl complexes / A. Srishailam [et al.] // J. Photochem. Photobiol. B: Biology. - 2014. - Vol. 141. - P. 47-58.

179. Synthesis, DNA-binding, Cytotoxicity, Photo Cleavage, Antimicrobial and Docking Studies of Ru(II) Polypyridyl Complexes / A. Srishailam [et al.] // J. Fluoresc. - 2013. - Vol. 23, № 5. - P. 897-908.

180. Synthesis, spectroscopic, molecular structure, antioxidant, antimicrobial and antitumor behavior of Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II) and Zn(II) complexes of O2N type tridentate chromone-2-carboxaldehyde Schiffs base ligand / R.A. Ammar, A.-N.M.A. Alaghaz, M.E. Zayed, L.A. Al-Bedair // J. Mol. Struct. - 2017. - Vol. 1141. - P. 368-381.

181. Synthesis, structural characterization, antioxidant and cytotoxic activity towards human cancer cell lines and computational studies of new Ni(II), Co(II) and Pd(II) complexes with 3-[bis(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)methyl]chromen-4-one derivatives / S.S. Shatokhin [et al.] // J. Mol. Struct. — 2021. - Vol. 1241. -130706

182. Synthesis, structural determination, and biological activity of new 7-hydroxy-3-pyrazolyl-4#-chromen- 4-ones and their o-0-D-glucosides / K. Hatzade, V. Taile, P. Gaidhane, V. Ingle // Turk. J. Chem. - 2010. - Vol. 34, № 2. - P. 241254.

183. Synthesis, structure-activity relationship of novel substituted 4H-chromen-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylates as potential anti-mycobacterial and anticancer agents / R. B. China [et al.]. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. -Vol. 21, № 10. - P. 2855-2859.

184. Tarannum, S. LaCl3/nano-SiO2: A novel nanocatalyst for efficient synthesis of functionalized 2,3-dihydroquinazolinones / S. Tarannum, N. Ahmed, Z.N. Siddiqui // Catal. Commun. - 2015. - Vol. 66. - P. 60-66.

185. Terzidis, M. A. One-pot synthesis of chromenylfurandicarboxylates and cyclopenta[b]chromenedicarboxylates involving zwitterionic intermediates. A DFT investigation on the regioselectivity of the reaction / M.A. Terzidis, J. Stephanidou-Stephanatou, C.A. Tsoleridis // J. Org. Chem. - 2010. - Vol. 75, № 6. - P. 1948-1955.

186. The synthesis of heterocyclic compounds based on 3-formylchromone via organic reactions / G.M. Ziarani, P. Mofatehnia, F. Mohajer, R. Moradi // Heterocycles. - 2020. - Vol. 100, № 7. - P. 993-1008.

187. The, K. I. Synthesis and Characterization of Dipyrazolylalkanes, and Some of Their Complexes With CoCk / K.I. The, L.K. Peterson // Can. J. Chem. - 1973. - Vol. 51, № 3. - P. 422-426.

188. The, K.I. The Preparation of 1,1'-Carbonyl- and 1,1'-Sulfinyl-dipyrazoles and their Reactions with Carbonyl Compounds / K.I. The, L.K. Peterson, E. Kiehlmann // Can. J. Chem. - 1973. - Vol. 51, № 15. - P. 2448-2451.

189. Therapeutic potential of flavonoids and their mechanism of action against microbial and viral infections-A review / A. Ahmad, M. Kaleem, Z. Ahmed, H. Shafiq // Food Res. Int. - 2015. - Vol. 77. - P. 221-235.

190. Thiazolidine-2,4-diones derivatives as PPAR-y agonists: Synthesis, molecular docking, in vitro and in vivo antidiabetic activity with hepatotoxicity risk evaluation and effect on PPAR-y gene expression / S. Nazreen [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - Vol. 24, № 14. - P. 3034-3042.

191. Triphenylphosphine-m-sulfonate/Carbon Tetrabromide as an Efficient and Easily Recoverable Catalyst System for Friedel-Crafts Alkylation of Indoles with Carbonyl Compounds or Acetals / C. Huo [et al.] // ACS Sustainable Chem. Eng. - 2013. - Vol. 1, № 5. - P. 549-553.

192. Tunable solid-state fluorescence emission and red upconversion luminescence of novel anthracene-based fluorophores / Y.F. Sun [et al.] // Color. Technol. -2013. - Vol. 129, № 3. - P. 165-172.

193. Two-component signal transduction systems of pathogenic bacteria as targets for antimicrobial therapy: An overview / S. Tiwari [et al.] // Front. Microbiol. -2017. - Vol. 8. - P. 1878.

194. Unusual Acid- and Base-Catalyzed C-N Bond Formation Approach through Reaction of Chromonyl Meldrum's Acid and Nitrogen Binucleophiles / S. Balalaie, H.R. Bijanzadeh, S. Mehrparvar, F. Rominger // Synlett. - 2016. - Vol. 27, № 5. - P. 782-788.

195. VOSO4 catalyzed highly efficient synthesis of benzimidazoles, benzothiazoles, and quinoxalines / C.S. Digwal [et al.] // Tetrahedron Lett. - 2016. - Vol. 57, № 36. - P. 4012-4016.

196.Zhou, Z.-Z. Synthesis and insecticidal activities of A-carbonylamido-2-(4-oxo-4#-1-benzopyran-3-yl)-4-thiazolidinones derivatives by microwave-assisted parallel syntheses / Z.-Z. Zhou, Q. Chen, G.-F. Yang // Youji Huaxue. - 2008. -Vol.28, № 8. - P. 1385-1392.

197.Zn(II) and Co(II) derivatives anchored with scorpionate precursor: Antiproliferative evaluation in human cancer cell lines / K. Das [et al.] // J. Inorg. Biochem. - 2020. - Vol. 202. - 110881.

Приложение

УТВЕРЖДАЮ И.о. директора Пятигорского медико-фармацевтического института -

Предмет внедрения: новые производные 3-(1-(3,5-ди-отреот-бутил-4-гидроксифенил)-Ш-бензо[с/]имидазол-2-ил)-4Я-хромен-4-она, обладающие цитостатической активностью.

Кем предложен: С.С. Шатохин, аспирант кафедры органической химии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.

Цель внедрения: проведение углубленных фармакологических исследований с целью поиска производных хромона, обладающих цитостатической активностью.

Ответственные за внедрение: заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, д.м.н. М.В. Черников.

Результаты внедрения: в ходе исследования цитостатической активности производных хромона на клеточных линиях НСТ116 и MCF7 выявлены соединения, способные ингибировать рост опухолевых клеток.

Эффективность внедрения: выявлены закономерности структура -цитостатическая активность в ряду производных хромона, позволяющие расширить возможности поиска новых соединений, ингибирующих рост опухолевых клеток.

Зав. кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии, д.м.н.