Синтез и бактерицидная активность некоторых ациклических третичных и четвертичных аммониевых соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Харламов, Александр Викторович

• Харламов, Александр Викторович
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Харламов, Александр Викторович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА НЕКОТОРЫХ

АЦИКЛИЧЕСКИХ И ЦИКЛИЧЕСКИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ. ВЛИЯНИЕ ИХ СТРОЕНИЯ НА АКТИВНОСТЬ (литературный обзор).

1.1 Противомикробная активность четвертичных аммониевых соединений.

1.1.1 Алифатические четвертичные аммониевые соединения.

1.1.2 Четвертичные аммониевые соединения на основе азациклогексанов.

1.2 Механизм действия четвертичных аммониевых соединений на бактериальную клетку.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ БАКТЕРИЦИДНОЙ

АКТИВНОСТИ НЕКОТОРЫХ АЦИКЛИЧЕСКИХ ТРЕТИЧНЫХ И ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и бактерицидная активность некоторых ациклических третичных и четвертичных аммониевых соединений»

В настоящее время причиной заболеваемости и смерти большого числа больных, получающих помощь в медицинских учреждениях и, особенно, в отделениях реанимации и интенсивной терапии, являются внутрибольничные или нозокомиальные (от латинского «nosocomium» — больница и греческого «nosokomeo» — ухаживать за больным) инфекции. В зависимости от различных факторов число госпитализированных пациентов, у которых развиваются внутрибольничные инфекции, колеблется по данным мировой статистики от 3 до 5%. Только в России по официальным данным их число ежегодно составляет 40-60 тысяч человек. Однако предполагается, что реальная цифра значительно выше. По результатам исследования Центрального НИИ эпидемиологии число внутрибольничных инфекций в России ежегодно достигает 2 - 2.5 млн. (1.5% населения), а экономический ущерб от них составляет более 5 млрд. рублей. В США такие инфекции являются четвертой по частоте причиной смерти после заболеваний сердечно-сосудистой системы, злокачественных опухолей и инсультов. По данным специалистов Центров по контролю и профилактике заболеваний у 2 млн. пациентов, госпитализированных в стационары США в 1998 г, отмечены внутрибольничные инфекции [1].

Большинство внутрибольничных инфекций имеют бактериальное происхождение, значительно реже их причиной являются' вирусные и грибковые возбудители, а также простейшие микроорганизмы. Как правило, в развитие внутрибольничных инфекций вовлечены бактерии, которые могут содержаться в нормальной микрофлоре кожи человека, например Staphylococcus aureus (стафилококк золотистый) и Staphylococcus epidermidis и др., а также являющиеся частью микрофлоры стационара, такие как Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка), семейство энтеробактерий (Enterobacteriaceae), к которым относится Escherichia coli (кишечная палочка), Acinetobacter spp., Klebsiella pneumoniae и др., отличительной особенностью которых является устойчивость ко многим группам противобакгериальных препаратов широкого спектра действия [2-4].

Несмотря на постоянный поиск новых эффективных противомикробных препаратов для преодоления устойчивости микроорганизмов, число новых антибиотиков, внедряемых в практику, ежегодно сокращается. Большинство новых лекарственных средств слишком дороги для широкого применения, и они не смогут в ближайшем будущем вытеснить старые, при использовании которых и возникают сложности из-за устойчивости микроорганизмов к этим препаратам. Именно это обусловливает трудности в терапии заболеваний, вызываемых перечисленными выше бактериями, предопределяя её низкую эффективность и высокую стоимость.

Одним из наиболее эффективных мероприятий, направленных на уничтожение возбудителей инфекций, является дезинфекция [5,6]. Поскольку больничная среда является одним из главных источников заражения пациентов, большинство возбудителей заболевания передаются путём её непосредственного контакта с пациентом (например, через руки), хотя определенная роль принадлежит передаче через заражённые оборудование или материалы [1]. Поэтому использование дезинфицирующих средств в эффективной гигиене медперсонала, а также санитарной обработке поверхностей и больничного белья играет главную роль в снижении числа внутрибольничных инфекций.

При всём многообразии дезинфицирующих средств количество компонентов, входящих в их состав, весьма ограничено. В состав препаратов входят такие действующие вещества как спирты, перекиси, надкислоты, фенолы, соединения катионного типа, альдегиды, а также вещества выделяющие галогены. У каждого из этих соединений есть определённый спектр противомикробной активности, который и определяет эффективность дезинфицирующего средства. В некоторых случаях сочетание нескольких химических агентов позволяет расширить спектр действия препарата, однако, определяющее действие обеспечивается основным химическим веществом, входящим в данный препарат.

Вот уже более пятидесяти лет четвертичные аммониевые соединения (ЧАС) используются в инфекционном контроле, входят в состав многих продуктов массового потребления и полностью удовлетворяют жестким требованиям, предъявляемым в настоящее время к дезинфицирующим средствам. А именно, они обладают широким спектром противомикробной активности, являются малотоксичными для людей, экологически безопасны, а также безопасны по отношению к обрабатываемым поверхностям.

В последнее время появились публикаций, содержащие данные о формировании менее чувствительных к действию ЧАС штаммов микроорганизмов [7-10] и о взаимосвязи между приобретённой устойчивостью бактерий к действию антибиотиков и потерей чувствительности к действию аммониевых соединений [11-14], которые могут поставить под сомнение эффективность использования дезинфицирующих средств на основе ЧАС. Однако такие сведения носят неоднозначный и противоречивый характер, что обусловлено недостаточным количеством экспериментальных данных, проясняющих механизмы действия ЧАС на бактериальную клетку. Появление этих публикаций привело к увеличению числа исследований процессов, происходящих в бактериальной клетке под воздействием ЧАС, а также изменений, приводящих к потере чувствительности микроорганизма к действию ЧАС. В свою очередь, эти работы связаны с исследованием влияния структуры соединений на их противомикробную активность. К настоящему времени изучено влияние характера заместителей при атоме азота, природа аниона и т.п. Но, как правило, эти данные носят разрозненный характер, и, главным образом, касаются исследования влияния липофильности ЧАС, т.е. длины алкильного заместителя, на их активность.

Целью настоящей работы является систематическое исследование влияния характера функциональнозамещенных групп при атоме азота, а также расположения высшего алкильного и бензильного заместителей относительно друг друга и атома азота в молекуле ЧАС на их бактерицидную активность. Для решения этой задачи синтезирован ряд третичных и четвертичных аммониевых соединений симметричной и несимметричной структуры на основе разработанных удобных межфазных методов получения исходных и промежуточных соединений (несимметричных вторичных аминов, а также симметричных и несимметричных третичных аминов) в гетерогенной системе органическая фаза - водно-щелочная фаза, позволяющей использовать водные растворы щелочи и аминов, а также органическая фаза - смесь безводных КаОН-К2СОз. Перечисленные способы положены в основу разработанной технологии трёх четвертичных аммониевых продуктов, выпускаемых на промышленной площадке ЗАО «ЭКОС-1».

Тестирование синтезированных функциональнозамещенных третичных и четвертичных аммониевых соединений симметричного и несимметричного строения по отношению к S. aureus, Е. coli и Р. aeruginosa показало, что по уровню активности они не уступают А^-бензил-Л^-додецил-ЛУУ-диметиламмоний хлориду -наиболее эффективному компоненту известного дезинфицирующего средства Катамина АБ, а в некоторых случаях и превосходят его.

Результаты диссертационной работы были доложены на XV Международной конференции по химии фосфорорганических соединений (Санкт-Петербург, 2008 г) и Между нар одной научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, Крым, Украина, 2009 г).

Диссертация, построенная по традиционной схеме, состоит из введения, трёх глав, выводов и списка цитируемой литературы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Харламов, Александр Викторович

выводы

1. G целью исследования влияния строения ациклических четвертичных аммониевых соединений на их противомикробную активность, а также поиска новых веществ, обладающих бактерицидными свойствами, синтезирован ряд третичных и четвертичных аммоний хлоридов симметричного и несимметричного строения общей формулы R'R^N^A-R4 С1", где R',R2 = Me,Me; Me,Bu; R3= H, Dodec, PhCH2, HOGH2CH2, -OOGGH2; R4= Dodec, PhGH2; A = (CH2CH2O)0.2, gii2coo.

2. Разработаны удобные межфазные методы синтеза несимметричных вторичных аминов, а таюке симметричных и несимметричных третичных аминов в гетерогенной системе органическая фаза - водно-щелочная фаза, позволяющей использовать водные растворы щелочи и аминов, , а также в системе органическая фаза -твёрдая фаза (смесь безводных Na0H-K2C03):

- трёхстадийный метод получения несимметричных вторичных аминов; с использованием защитной Ph2P(0)-rpynnbi, все стадии которого осуществляются в межфазных условиях в отсутствии катализатора межфазного переноса; без выделения промежуточных продуктов; определены границы применимости этого способа на основе изучения устойчиврсти промежуточных первичных и вторичных амидов фосфиновых кислот в зависимости от характера заместителей при атомах азота и фосфора в щелочных условиях реакции;; впервые показана высокая лабильность- P-N связи первичных и вторичных амидов дифенилфосфиновой кислоты с 2-гидроксиэтильной группой при атоме азота в щелочных условиях;

- метод межфазного NH-алкилирования вторичных аминов; позволяющий осуществлять синтез симметричных и несимметричных третичных аминов с высоким выходом в укрупнённом масштабе. ,

3. Исследование бактерицидных свойств синтезированных функционально-замещённых третичных и четвертичных аммониевых соединений по отношению к S. aureus, Е. coli и Р. aeruginosa показало, что:

- по уровню активности они не уступают 7У-бензил-7У-додецил-А/,А^-ди-метиламмоний хлориду (бензалконий хлориду) - наиболее эффективному компоненту известного дезинфицирующего средства Катамина АБ, а в некоторых случаях и превосходят его;

- соединения, содержащие при атоме азота заместитель -CH2CH20-R в большинстве случаев, являются наиболее активными по отношению ко всем изученным бактериям; самые эффективные аммоний хлориды Me2N+(Dodec)CH2CH2OCH2Ph СГ и Ме2>Г(СН2Р11)СН2СН201Чоп СГ по отношению к Е. coli и Р. aeruginosa по активности превосходят эталонный бензалконий хлорид;

- среди изомерных yV-бензил- и iV-додецильных аммоний хлоридов МезСЯ1)^- А - R2 СГ, где R*,R2 = CH2Ph, Dodec и Dodec, CH2Ph; А = (CH2CH20)I>2, CH2COO, наибольшую активность проявляют iV-додецильные изомеры, содержащие бензильный заместитель в функциональнозамещённой группе;

- третичные аммониевые соединения по уровню активности по отношению к Е. coli и Р. aeruginosa во многих случаях не только не уступают четвертичным аммоний хлоридам и эталонному бензалконий хлориду, но и превосходят их;

- третичные и четвертичные аммониевые соединения несимметричной структуры являются более активными по отношению к наиболее устойчивым бактериям Р. aeruginosa, чем их симметричные аналоги.

4. Разработаны технологичные методы синтеза трёх четвертичных аммониевых продуктов с бактерицидными и-поверхностно-активными свойствами общей формулы Me2N+(Alk)R СГ (где Alk = смесь C12-Ci4), которые были положены в основу технологии их производства:

Аминат БК (R = CH2Ph) - дезинфицирующий компонент препаратов, предотвращающих биозагрязнение оборудования пищевых производств, а также систем открытого и закрытого водоснабжения химических предприятий;

Трацкан АКС (R =' СН2СН2ОН) - эффективный антистатический агент в пухо-перовом производстве, а также в технологии полиамидных и полиэфирных волокон и тканей;

Транкан ABC (R = СН2СОО") - компонент моющих средств на предприятиях текстильной промышленности, прачечных и химчистках.

Разработанные технологии используются для производства указанных продуктов на промышленной площадке ЗАО «ЭКОС-1» в Купавне.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Харламов, Александр Викторович, 2011 год

1. Р.С. Козлов. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2000, 2 (1), с. 16-30.

2. P. Gilbert and L.E. Moore. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet. J. Appl. Microbiol., 2005, 99 (4), p. 703-715.

3. S.G.B. Amyes and C.G. Gemmell. Antibiotic resistance. J. Med. Microbiol., 1997, 46, p. 436-470.

4. M.A. Guimaraes, A. Tibana, M.P. Nunes, and K.R. Netto dos Santos. Disinfectant and antibiotic activities: a comparative analysis in Brazilian hospital bacterial isolates. Braz. J. Microbiol 2000, 31, p. 193-199.

5. H. Kim, J.-H. Ryu, and L.R. Beuchat. Effectiveness of disinfectants in killing Enterobacter sakazakii in suspension, dried on the surface of stainless steel, and in a biofilm. Appl. Environ. Microbiol., 2007, 73 (4), p. 1256-1265.

6. F.W. Adair, S.G. Geffic, and Justus Gelzer. Resistance of Pseudomonas to quaternary ammonium compounds. I. Growth in benzalkonium chloride solution. Appl. Microbiol., 1969,18 (3), p. 299-302.

7. A.K. Nakashima, A.K. Highsmith, and W J. Martone. Survival of Serratia marcescens in benzalkonium chloride and in multiple-dose medication vials: relationship to epidemic septic arthritis. J. Clin. Microbiol., 1987, 25 (6), p. 10191021.

8. M.S. To, S. Favrin, N. Romanova, and M.W. Griffiths. Postadaptational resistance to benzalkonium chloride and subsequent physicochemical modifications of Listeria monocytogenes. Appl. Environ. Microbiol., 2002, 68 (11), p. 5258-5264.

9. E. Heir, G. Sundheim, and A. L. Hoick. The qacG gene on plasmid pST94 confers resistance to quaternary ammonium compounds in staphylococci isolated from the food industry. J. Appl. Microbiol., 1999, 86 (3), p. 378-388.

10. A.P. Fraise. Susceptibility of antibiotic-resistant cocci to biocides. J. Appl. Microbiol, 2002, 92 (si), p. 158-162.

11. G. Domagk. A new class of disinfectants. Deut. med. Wochschr., 1935, 61, p. 829832.

12. O. Rahn and W.P. Van Eseltine. Quaternary ammonium compounds. Ann. Rev. Microbiol., 1947, l,p. 173-192.

13. P.G. Heineman. Antiseptic properties of alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium chloride. J. Am. Pharm. Assoc., \93>1, 26 (8), p. 711-717.

14. C.G. Dunn. Antiseptic and germicidal properties of a mixture of high molecular alkyl dimethyl benzyl ammonium chlorides. Am. J. Epidemiol., 1937, 26 (1), p. 4652.

15. Z. Baker, R.W. Harrison, and B.F. Miller. Action of synthetic detergents on the metabolism of bacteria. J. Exp. Med., 1941, 73 (2), p. 249-271.

16. Z. Baker, R.W. Harrison, and B.F. Miller. The bactericidal action of synthetic detergents. J. Exp. Med., 1941, 74 (6), p. 611-620.

17. E.I. Valko and A.S. Dubois. Correlation between antibacterial power and chemical structure of higher alkyl ammonium ions. J. Bacteriol, 1945, 50 (4), p. 481-490.

18. B.E. Лиманов, A.E. Эпиггейн, М.И. Якушин, М.Ю. Телегин, В.И. Котов, Т.А. Федорова, К.Е. Скворцова. Синтез четвертичных солей аммония на основе ненасыщенных С^-кислот. Хим. фарм. журн., 1977,11 (9), с. 81-86.

19. А.Е. Эпнггейн, В.Е. Лиманов, К.Е. Скворцова. Синтез и бактерицидная активность четвертичных солей iV-ациламинопропиламмония. Хим. фарм. журн., 1981,15(2), с. 28-30.

20. R.S. Shelton, M.G. Van Campen, С.Н. Tilford, Н.С. Lang, L. Nisonger,

21. F.J. Bandelin, and H.L. Rubenkoenig. Quaternary ammonium salts as germicides. I. Non-acylated quaternary ammonium salts derived from aliphatic amines. J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, p. 753-755.

22. J. Pernak and P. Chwala. Synthesis and anti-microbial activities of choline-like quaternary ammonium chlorides. Eur. J. Med. Chem., 2003, 38 (11-12),- p. 10351042.

23. M. Makino, M. Kurose, Y. Sasada, H. Zenda, and S. Ohta. Synthesis of new antirusty disinfectants. Yakugaku Zasshi, 1992,112 (10), p. 712-722.

24. G. Viscardi, P. Quagliotto, C. Barolo, P. Savarino, E. Barni, and E. Fisicaro. Synthesis and surface and antimicrobial properties of novel cationic surfactants. J. Org. Chem., 2000, 65, p. 8197-8203.

25. J. Pernak, J. Kalewska, H. Ksycinska, and J. Cybulski. Synthesis and antimicrobial activities of some pyridinium salts with alkoxymethyl hydrophobic group. Eur. J. Med. Chem., 2001, 36 (11-12), p. 899-907.

26. J. Pernak, J. Rogoza, and I. Mirsska. Synthesis and antimicrobial activities of new pyridinium and benzimidazolium chlorides. Eur. J. Med. Chem., 2001, 36 (4), p. 313-320.

27. H. Kourai, T. Yabuhara, A. Shirai, T. Maeda, and H. Nagamune. Syntheses and antimicrobial activities of a series of new bis-quaternary ammonium compounds. Eur. J. Med. Chem., 2006, 41 (4), p. 437-444.

28. GJ. Baley, G.E. Peck, and G.S. Banker. Bactericidal properties of quaternary ammonium compounds in dispersed systems. J. Pharm. Sci., 1977, 66 (5), p. 696699.

29. A.E. Эпштейн, И.Е. Долгий, B.E. Лиманов, E.K. Скворцова, O.M. Нефёдов. Синтез и бактерицидные свойства четвертичных аммониевых солей из 2-алкилциклопр опил метил бромидов. Изв. АН СССР, Сер. хим., 1978, с. 500503.

30. R.S. Shelton, M.G. Van Campen, С.Н. Tilford, Н.С. Lang, L. Nisonger,

31. F J. Bandelin, and H.L. Rubenkoenig. Quaternary ammonium salts as germicides. II. Acetoxy and carbethoxy derivatives of aliphatic quaternary ammonium salts. J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, p. 755-757.

32. J.L. Darragh and R.D. Stayner. Quaternary ammonium compounds from dodecylbenzene algae control in industrial cooling systems. Ind. Eng. Chem., 1954, 46 (2), p. 254-257.

33. A.J. Krog and C.G. Marshall. Alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium chloride for sanitization of eating and drinking utensils. Am. J. Public. Health. Nations Health., 1940, 30 (4), p. 341-348.

34. H. Sturm, E. Konermann, R. Aeschbacher, and R. Gradmann. Quaternary ammonium compounds with bactericidal properties. Ind. Eng. Chem., 1953, 45 (1), p. 186-188.

35. B.E. Лиманов, A.E. Эпштейн, K.E. Скворцова, Л.И. Арефьева,

36. C.E. Глейберман, А.П. Волкова. Синтез и антибактериальное действие поверхностноактивных четвертичных солей аммония, содержащих оксиэтильные радикалы. Хим. фарм. журн., 1976,10 (1), с. 63-66.

37. N. Bodor, J.J. Kaminski, and S.Selk. Soft drugs. 1. Labile quaternary ammonium salts as soft antimicrobials. J. Med. Chem., 1980, 23 (5), p. 469^174.

38. S. Przestalski, J. Sarapuk, H. Kleszczyñska, J. Gabrielska, J. Hladyszowski,

39. Z. Trela, and J. Kuczera. Influence of amphiphilic compounds on membranes. Acta Biochim. Polon., 2000, 47 (3), p. 627-638.

40. T. Loftsson, T. Thorsteinsson, and M. Másson. Marine lipids as building blocks for soft quaternary ammonium compounds and their antibacterial activity. Pharmazie, 2004, 59 (5), p. 360-364.

41. T. Thorsteinsson, M. Másson, K.G. Kristinsson, M.A. Hjálmarsdóttir,

42. H. Hilmarsson, and T. Loftsson. Soft antimicrobial agents: synthesis and activity of labile environmentally friendly long chain quaternary ammonium compounds. J. Med. Chem., 2003, 46 (19), p. 4173-4181.

43. K.L. Meyer, C J. Marasco Jr., S.L. Morris-Natschke, K.S. Ishaq, C. Piantadosi, and L.S. Kucera. In vitro evaluation of phosphocholine and quaternary ammonium containing lipids as novel anti-HIV agents. J. Med. Chem., 1991, 34 (4), p. 1377— 1383.

44. Z. Jia, D. Shen, and W. Xu. Synthesis and antibacterial activities of quaternary ammonium salt of chitosan. Carbohydr. Res., 2001, 333 (1), p. 1-6.

45. R.L. Stedman, S.L. Engel, and I.M. Bilse. Quaternary ammonium derivatives of to-amino acids. A new series of quaternary ammonium compounds. Appl. Environ. Microbiol., 1953, 1, p. 142-145.

46. R. Bessalle, A. Gorea, I. Shalit, J.W. Metzger, C. Dass, D.M. Desiderio, and M. Fridkin. Structure-function studies of amphiphilic antibacterial peptides. J. Med. Chem., 1993, 36 (9), p. 1203-1209.

47. B. Ahlstrom, M. Chelminska-Bertilsson, R.A. Thompson, and L. Edebo. Long-chain alkanoylcholines, a new category of soft antimicrobial agents that are enzymatically degradable. Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39 (1), p. 50-55.

48. Т. Siatra-Papastaikoudi, A. Papadaki-Valiraki, A. Tsantili-Kakoulidou,

49. Tzouvelekis, and A. Mentis. Synthesis, lipophilicity studies and antibacterial properties of some novel quaternary ammonium salts. Chem. Pharm. Bull., 1994, 42 (2), p. 392-394.

50. T. Banno, K. Toshima, K. Kawada, and S. Matsumura. Synthesis and properties of biodegradable and chemically recyclable cationic surfactants containing carbonat linkages. J. Oleo Sci., 2007, 56 (9), p. 493-499.

51. M. Calvani, L. Critelli, G. Gallo, F. Giorgi, G. Gramiccioli, M. Santaniello, N. Scafetta, M.O. Tinti, and F. De Angelis. z-Carnitine esters as «soft», broad-spectrum antimicrobial amphiphiles. J. Med. Chem., 1998, 41 (13), p. 2227-2233.

52. M. Lindstedt, S. Allenmark, R.A. Thompson, and L. Edebo. Antimicrobial activity of betaine esters, quaternary ammonium amphiphiles which spontaneously hydrolyze into nontoxic components. Antimicrob. Agents Chemother., 1990, 34 (10), p. 1949-1954.

53. A.E. Эпштейн, B.E. Лиманов, М.Ю. Телегин, K.E. Скворцова,

54. Т.И. Максимова. Бактерицидные четвертичные аммониевые соли на основе эфиров монохлоруксусной кислоты. Хим. фарм. журн., 1980,14 (5),.с. 23-26.

55. В. Ahlstrom and L. Edebo. Hydrolysis of the soft amphiphilic antimicrobial agent tetradecyl betainate is retarded after binding to and killing Salmonella typhimurium. Microbiology, 1998,144, p. 2497-2504.

56. C.R. Birnie, D. Malamud, and R.L. Schnaare. Antimicrobial evaluation of N-alkyl betaines and iV-alkyl-iV^V-dimethylamine oxides with variations in chain length. Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44 (9), p. 2514-2517.

57. S. Imazato, N. Ebi, Y. Takahashi, T. Kaneko, S. Ebisu, and R.R.B. Russell. Antibacterial activity of bactericide-immobilized filler for resin-based restoratives. Biomaterials, 2003, 24 (20), p. 3605-3609.

58. F. Zhou, J.-H. Zhang, X.-F. Sun, Q.-Q. Wang, and Y.-H. Sun. Preparation and characteristics of a new antibacterial cotton fiber bonding a gemini-type quaternary ammonium salt. J. Fiber Bioengin. Inf., 2008, 1 (2), p. 85-92.

59. A.P. Fraise. Biocide abuse and antimicrobial resistance—a cause for concern? J. Antimicrob. Chemother., 2002, 49 (1), p. 11-12.

60. A.D. Russell. Antibiotic and biocide resistance in bacteria: Introduction. J. Appl. Microbiol., 2002, 92 (si), p. 1S-3S.

61. B. Dizman, M.O. Elasri, and L.J. Mathias. Synthesis and antimicrobial activities of new water-soluble bis-quaternary ammonium methacrylate polymers. J. Appl. Polym. Sci., 2004, 94 (2), p. 635-642.

62. S. Lenoir, C. Pagnoulle, C. Detrembleur, M. Galleni, and R. Jérôme. New antibacterial cationic surfactants prepared by atom transfer radical polymerization. J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem, 2006, 44 (3), p. 1214-1224.

63. Y.-H. Xiao, J.-H. Chen, M. Fang, X.-D. Xing, H. Wang, Y.-J. Wang, and F. Li. Antibacterial effect of three experimental quaternary ammonium salt (QAS) monomers on bacteria associated with oral infection. J. Oral Sci., 2008, 50 (3), p. 323-327.

64. G. Lu, D. Wu, and R. Fu. Studies on the synthesis and antibacterial activities of polymeric quaternary ammonium salts from dimethylaminoethyl methacrylate. React. Fund. Polym., 2007, 67 (4), p. 355-366.

65. M.B. Соловский, Е.Ф. Панарин, T.M. Вершинина, В.А. Кропачев. Синтез и антимикробные свойства моно- и полимерных четвертичных аммониевых солей на основе аминоалкиловых эфиров метакриловой кислоты. Хим. фарм. журн., 1974, 8 (6), с. 20-24.

66. L. Caillier, Е. Taffin de Givenchy, R. Levy, Y. Vandenberghe, S. Géribaldi, and F. Guittard. Synthesis and antimicrobial properties of polymerizable quaternary ammoniums. Eur. J. Med. Chem., 2009, 44 (8), p. 3201-3208.

67. Y. Ohta, Y. Kondo, K. Kawada, T. Teranaka, and N. Yoshino. Synthesis and antibacterial activity of quaternary ammonium salt-type antibacterial agents with a phosphate group. J. Oleo Sci., 2008, 57 (8), p. 445-452.

68. Е.Ф. Панарин, М.В. Соловский, О.Н. Экземпляров. Синтез и антимикробные свойства полимеров, содержащих четвертичные аммониевые группы. Хим. фарм. журн., 1971, 5 (7), с. 24-26.

69. R.S. Shelton, M.G. Van Campen, С.Н. Tilford, Н.С. Lang, L. Nisonger,

70. F.J. Bandelin, and H.L. Rubenkoenig. Quaternary ammonium salts as germicides. III. Quaternary ammonium salts derived from cyclic amines. J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, p. 757-759.

71. D.R. Smith, M. Maienthal, and R. Eifert. Quaternary ammonium salts of heterocyclic bases. J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, p. 2464-2465.

72. I. Lacko, F. Devinsky, L. Krasnec, and D. Mlynarcik. Antimicrobial activity of quaternary ammonium salts of some saturated heterocycloalkyl amines. Z. Naturforsch., 1979, 34c (5-6), p. 485-486.

73. G.H. Harris, R.S. Shelton, M.G. Van Campen, and E.L. Schumann. Quaternary ammonium salts as germicides. V. Quaternary ammonium salts derived from substituted piperidines. J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, p. 3963-3965.

74. E. Wozniak, A. Mozrzymas, A. Czarny, M. Koci^ba, B. Rozycka-Roszak, Z. Dega-Szafran, E. Dulewicz, and M. Petryna. Antimicrobial activity of N-alkoxycarbonylmethyl-iV-alkyl-piperidinium chlorides. Z. Naturforsch., 2004, 59c (11-12), p. 782-786.

75. K. Waisser, R. Dolezal, K. Palat Jr., J. Cizmarik, and J. Kaustova. QSAR study of antimycobacterial activity of quaternary ammonium salts of piperidinylethyl esters of alkoxysubstituted phenylcarbamic acids. Folia Microbiol., 2006, 51 (1), p. 2124.

76. K. Jono, T. Takayama, M. Kuno, and E. Higashide. Effect of alkyl chain length of benzalkonium chloride on the bactericidal activity and binding to organic materials. Chem. Pharm. Bull, 1986, 34, (10), p. 4215-4224.

77. B.E. Лиманов, Т.Б. Крученок, С.Б. Иванов, И.М. Цвирова. Получение и бактерицидная активность солей высших алифатических аминов. Хим. фарм. журн., 1983,17 (6), с. 675-679.

78. В.Е. Лиманов, С.Б. Иванов, Т.Б. Крученок, И.М. Цвирова. Синтез и бактерицидная активность катионных поверхностно-активных веществ, содержащих асимметрический атом азота .Хим. фарм. эюурн., 1984,18 (6), с. 703-706.

79. N.D. Weiner, F. Hart, and G. Zografi. Comparison of antimicrobial effects some quaternary ammonium compounds. J. Parm. Pharmacol., 1965,17 (6), p. 350-355.

80. T. Zhao and G. Sun. Hydrophobicity and antimicrobial activities of quaternary pyridinium salts. J. Appl. Microbiol., 2008,104 (3), p. 824-830.

81. S.P. Denyer and J.-Y. Maillard. Cellular impermeability and uptake of biocides and antibiotics in Gram-negative bacteria. J. Appl. Microbiol., 2002, 92 (si), p. 35S-45S.

82. E.I. Valko and A.S. Dubois. The antibacterial action of surface active cations. J. Bact., 1944, 47 (1), p. 15-25.

83. W.E. Knox, V.H. Auerbach, K. Zarudnaya, and M. Spirtes. The action of cationic detergents on bacteria and bacterial enzymes. J. Bact., 1949, 58 (4), p. 443-452.

84. P.A. Lambert. Cellular impermeability and uptake of biocides and antibiotics in Gram-negative bacteria and mycobacteria. J. Appl. Microbiol., 2002, 92 (si), p. 46S-54S.

85. A.D. Russell. Mechanisms of antimicrobial action of antiseptics and disinfectants: an increasingly important area of investigation. J. Antimicrob. Chemother., 2002, 49, p. 597-599.

86. A.D. Russell. Intraduction of biocides into clinical practice and the impact on antibiotic-resistant bacteria. J. Appl. Microbiol., 2002, 92 (si), p. 121S-135S.

87. W. Khunkitti, D. Lloyd, J.R. Furr, and A.D. Russell. The lethal effects of biquanides on cycts and trophozoites of Acanthamoeba castelanii. J. Appl. Microbiol., 1996, 81 (1), p. 73-77.

88. S.B. Levy. Active efflux, a common mechanism for biocide and antibiotic resistance. J. Appl. Microbiol., 2002, 92 (si), p. 65S-71S.

89. К. Poole. Mechanisms of bacterial biocide and antibiotic resistance. J. Appl. Microbiol., 2002, 92 (si), p. 55S-64S.

90. B.J. Denny, L. Novotny, P.W.J. West, M. Blesova, and J. Zamocka. Antimicrobial activity of a series of l-alkyl-2-(4-pyridil)pypidinium bromides against grampositive and gram-negative bacteria. Med. Princ. Pract., 2005, 14, p. 377-381.

91. U. Tattawasart, J.-Y. Maillard, J.R. Furr, and A.D. Russell. Development of resistance to Chlorhexidine diacetate and cetylpyridinium chloride in Pseudomonas stutzeri and changes in antibiotic susceptibility. J. Hosp. Infect., 1999, 42 (3), p. 219-229.

92. P. Gilbert and A.J. McBain. An evaluation of the potential impact of the increased use of biocides within consumer products upon the prevalence of antibiotic resistance. Clin. Microbiol. Rev., 2003, 16, p. 189-208.

93. R.N. Salvatore, C.H. Yoon, and K. W. Jung. Synthesis of secondary amines. Tetrahedron, 2001, 57, p. 7785-7811.97. См. 96. стр. 7785.98. См. 96. стр. 7786.

94. R.N. Salvatore, A.S. Nagle, and K.W. Jung. Cesium effect: high chemoselectivity in direct N-alkylation of amines. J. Org. Chem., 2002, 67, p. 674-683.

95. B.E. Лиманов, H.B. Мязина. Синтез и очистка вторичных и третичных аминов, содержащих в молекуле высший радикал. Журн. прикл. химии, 1988, 10, с. 2365-2368.

96. О. Westphal and D. Jerchel. Über die umsetzung von höheren 1-chlor-paraffmen mit ammoniak, primären, sekundären und tertiären aminen. Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1940, 73B, p. 1002-1011.

97. К. Suga, S. Watanabe, Т. Fujita, and T.P. Pan. N-alkylation of primary and secondary amines by alkyl halides and lithium naphthalene. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1969, 42 (12), p. 3606-3608.103. См. 96. стр. 7788.104. См. 96. стр. 7796.

98. A. Robichaud and A.N. Ajjou. First example of direct reductive amination of aldehydes with primary and secondary amines catalyzed by water-soluble transition metal catalysts. Tetrahedron Lett., 2006, 47, p. 3633-3636.

99. M.D. Bhor, M.J. Bhanushali, N.S. Nandurkar, and B.M. Bhanage. Direct reductive amination of carbonyl compounds with primary/secondary amines using recyclable water-soluble Fen/EDTA complex as catalyst. Tetrahedron Lett., 2008, 49 (6), p. 965-969.

100. I.V. Micovic, M.D. Ivanovic, G.M. Roglic, V.D. Kiricojevic, and J.B. Popovic. Preparation of secondary amines by reductive amination with metallic magnesium. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, p. 265-269.

101. M.D. Bomann, I.C. Guch, and M. DiMare. A mild, pyridine-borane-based reductive amination protocol. J. Org. Chem. 1995, 60, p. 5995-5996. <.109. M. Tajbakhsh, H. Alinejad, M. Azarpira, M. Hosseinzadeh, H. Sadeghifara, and

102. S. Khaksarc. One-Pot reductive amination of carbonyl compounds and reductive N-alkylation of amines with zirconium borohydride-piperazine complexes under mild conditions. Iran. J. Org. Chem., 2009, 2, p. 88-91.

103. A.B. Панфилов, Ю.Д. Маркович, A.A. Жиров, И.П. Ивашев, А.Т. Кирсанов и В.Б. Кондратьев. Реакции борогидрида натрия в уксусной кислоте: восстановительное аминирование карбонильных соединений. Хим. фарм. журн., 2000, 34 (7), с. 34-35.

104. H.J. Kumpaty, J.S. Williamson, and S. Bhattacharyya. Synthesis of TV-methyl secondary amines. Synth. Commun., 2003,33 (8), p. 1411 1416.

105. H. Kato, I. Shibata, Y. Yasaka, S. Tsunoi, M. Yasudaa, and A. Baba. The reductive amination of aldehydes and ketones by catalytic use of dibutylchlorotin hydride complex. Chem. Commun., 2006, p. 4189—4191.

106. В. Basu, S. Jha, M.M.H. Bhuiyan, and P. Das. A simple protocol for direct reductive amination of aldehydes and ketones using potassium formate and catalytic palladium acetate. Synlett, 2003, p. 555-557.114. См. 96. стр. 7791.

107. M. Prashad, F.G. Kathawala, and T. Scallen. JV-(Arylalkyl)farnesylamines: new potent squalene synthetase inhibitors. J. Med. Chem., 1993, 36 (10), p. 1501-1504.

108. L. Grehn and U. Ragnarsson. Reagent for synthesis of secondary amines by two consecutive N-alkylations and its application to orthogonally protected spermidine. J. Org. Chem., 2002, 67 (18), p. 6557-6559.

109. A. Zwierzak and J. Brylikowska-Piotrowicz. Alkylation of diethyl phosphoramidates a simple route from primary to secondary amines. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1977,16 (2), p. 107-109.

110. A. Zwierzak and I. Podstawezynska. Phase-transfer catalyzed alkylation of diphenylphosphinic amide a new versatile synthesis of primary and secondary amines. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1977,16 (2), p. 702-704.

111. F.G. Bordwell. Equlibrium acidities in dimethyl sylfoxide solution. Acc. Chem. Res., 1988, 21, p. 456-463.

112. A. Zwierzak. Phase-transfer-catalysed phosphorylation of amines in an aqueous system. Synthesis, 1975, p. 507-509.

113. Т. Koizumi and P. Haake. Acid-catalyzed and alkaline hydrolyses of phosphinamides. Lability of phosphorus-nitrogen bonds in acid and the mechanisms of reaction. J. Am. Chem. Soc., 1973, 95 (24), p. 8073-8079.

114. E. Slusarska and A. Zwierzak. Phase-transfer-catalysed N-alkylation of diphenylphosphinamide and diphenylphosphinanilide with secondary alkyl bromides. Synthesis, 1980, p. 717-719.

115. E. Slusarska and A. Zwierzak. One-pot phase-transfer-catalysed N-alkylation of diphenylphosphinamide with alcohols in the presence of methanesulfonyl chloride. Synthesis, 1981, p. 155-156.

116. Н.А. Бондаренко, А.В. Харламов, А.Г. Вендило. Синтез несимметричных диалкиламинов на основе амидов дифенилфосфиновой кислоты. Изв. АН, Сер. хим., 2009, с. 1814-1826.126. См. 96. стр. 7792.

117. N. Nikolaides and В. Ganem. New chemistry of amines. 2. A convenient synthesis of phosphotriesters from phosphoramidates. Tetrahedron Lett., 1990, 31 (8), p. 1113-1116.

118. М.И. Кабачник, Т.А. Мастрюкова, Межфазный катализ в фосфорорганической химии. УРСС, Москва, 2002, с. 496.

119. Е.Н. Цветков, А.В. Харитонов. Получение окисей третичных фосфинов и диокисей третичных алкилендифосфинов в двухфазной системе. Журн. общ. химии, 1985,55, с. 2481-2483. :

120. Н.А. Бондаренко, М.В. Рудомино, Е.Н. Цветков. Простой вариант межфазной реакции Михаэлиса-Беккера. Изв. АН СССР, Сер. хим., 1990, с. 1196.

121. Н.А. Бондаренко, А.Н. Яркевич, А.Н. Бовин, Е.Н; Цветков. Карбонат цезия-как основание в реакциях алкилирования РН- и СН-кислот. Изв. АН СССР, Сер. хим., 1991, с. 1933.

122. А.В. Харламов, А.Г. Вендило, Н.А. Бондаренко. Расщепление связи P-N при межфазном алкилировании 7V-ал кил амидов дифенилфосфиновой кислоты. Изв. АН, Сер:хим., 2006, с. 2210-2211.

123. R.D. Cook, C.E. Diebert, W. Schware, P.C. Turley, and P. Haake. Mechanism of nucleophilic displacement at phosphorus in the alkaline hydrolysis of phosphinate esters. J. Am. Chem. Soc., 1973, 95 (24), p. 8088-8096.

124. T.A. Мастрюкова, М.И. Кабачник. Применение уравнения Гамметга с константами оР в химии фосфорорганических соединений. Успехи химии, 1969, 38(10), с. 1-31.

125. Э.С. Петров, Е.Н. Цветков, М.И. Терехова, Р.А. Малеванная, А.И. Шатенштейн, М.И. Кабачник. Равновесная СН-кислотность фосфорорганических соединений. Сообщение III. Эфиры фосфинилуксусных кислот. Изв. АН СССР, Сер. хим., 1916, с. 534-537.

126. Е.Н. Цветков, М.И. Терехова, Э.С. Петров, Р.А. Малеванная, С.П. Месяц, А.И. Шатенштейн, М.И. Кабачник. Равновесная РН-кислотность некоторых фосфорильных и тиофосфорильных РН-кислот в диметилсульфоксиде. Изв. АН СССР, Сер. хим., 1978, с. 1981-1984.

127. W.R. Boon. Respiratory stimulants. Part I. Fully-substituted ureas derived from а,ю -alkylenediamines. J. Chem. Soc., 1947, p. 307-318.

128. A.P.N. Franchimont and H. van Erp. Les produits de réduction de la t, méthylbiltylnitramine et quelques-uns de leurs dérivés. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1895,14, p. 317-326.

129. Б.Н. Тютюнников, A.C. Басов, H.K. Петрякова. Синтез диметилалкиламинов. Хим. пром., 1969, 45 (9), с. 667-669.

130. A. Baiker and W. Richarz. Synthesis of cu-phenylalkyldimethylamines from corresponding alcohols. Synth. Commun., 1978, 8 (1), p. 27-31.

131. F. Valot, F. Fache, R. Jacquot, M. Spagnol, and M. Lemaire. Gas-phase selective N-alkylation of amines with alcohols over y-alumina. Tetrahedron Lett., 1999, 40 (19), p. 3689-3692.

132. J.D. Barnhurst. Dipolar ions related to taurine. J. Org. Chem., 1961, 26 (11), p. 4520-4522.

133. T.S. Kim, Т. Kida, Y. Nakatsuji, T. Hirao, and I. Ikeda. Surface-active properties-of novel cationic surfactants with two alkyl chains and two ammonio groups. J. Am. Oil Chem. Soc., 1996, 73 (7), p. 907-911.

134. А.Ф. Бехли, М.Б. Брауде. Синтез нафтамона (алкопара). Мед. Пром. СССР, 1962, 12, с. 7-11.

135. Б.Н. Степаненко, Т.С. Улитина, В;В. Зеленкова. Синтез некоторых солей четвертичных аммониевых оснований. Хим. фарм. журн., 1974, 8(10), с. 2124.

136. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Химия, Москва, 1969, с. 944.

137. Т. Gibson.- Phase-transfer synthesis of monoalkyl ethers of oligoethylene glycols. J. Org. Chem., 1980; 45 (6), p. 1095-1098.

138. H. Sieger and F. Vogtle. Stoichiometric alkaline earth salt-complexes of oligoethylene glycols. Tetrahedron Lett., 1978-p. 2709^2710:

139. D.G. Lee and V.S. Chang. Oxidation of hydrocarbons. 8. Use of dimethyl polyethylene glycol as a phase transfer agent.for the oxidation of alkenes by potassium permanganate. J. Org. Chem., 1978, 43 (8), p. 1532-1536. .<

140. Б.И.1 Михантьев, В.Б. Михантьев, O.H. Михантьева. Синтез винилнониловых и аллилнониловых эфиров этиленгликоля. Докл. АН Тадж. ССР, 1967,10 (10), с. 39-40.

141. Y. Abe and S. Watanabe. Nonionic surface active reagents. Ill: Synthesis of lauryl, cetyl, oleyl and nonylphenyl ethers of mono-, di-, tri-, tetra- and pentaethyleneglycols. Kogyo Kagaku Zasshi, 1963, 66(12), p. 1842-1845.

142. J'.D. Genzer, C.P. Hiittrer, and G.C. van Wessem. Phenoxy and benzyloxyalkylthiocyanates. J. Am. chem: soc:, 195Г, 73, p. 3159-3162.

143. G.F. Grail, L.E. Tenenbaum, A.Y. Tolstoouhov, C.J. Duca, J.F. Reinhard, F. Loyd, E. Anderson, and J.V. Seudi. Derivatives of dimethylaminoethanol and dimethylaminoethylamin. J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 (5), p. 1313-1315.

144. I.G.J de Avellar, K.Godoy, and C. de Magalhäes. New quaternary ammonium salts j derived from cardanol and their use as phase transfer catalyst. J. Bras. Chem. Soc.,2000,11 (1), p. 22-26.

145. A. Hamze, E. Rubi, P. Arnal, M. Boisbrun, C. Carcel, X. Salom-Roig,

146. M. Maynadier, S. Wein,H. Vial, and M. Calas. Mono- and bis-thiazolium salts have potent antimalarial activity. J. Med. Chem., 2005, 48 (10), p. 3639-3643.

147. R.B. Moffett. Quaternary salts of triethylenediamine. J. Med. Chem., 1964, 7 (4), p. 450-453.

148. A. Beckett and R. Woodward. Surface-active betaines: iV-alkyl-AyV-dimethyl-glycines and their critical micelle concentrations. J. Pharm. Pharmacol., 1963,15, p. 422-431.4

149. E. Cherbuliez, S. Colak-Antic, G. Wyss, and J. Rabinowitz. Formation and transformation of esters. LIX. Preparation and cleavage of sulfuric monoesters of amino alcohols. Helv. Chim. Acta, 1965, 48 (4), p. 830-837.

150. Б.Н. Степаненко, В.И. Шумаков, B.B. Зеленкова, Л.Б. Узденикова,

151. A.A. Юдин. Получение хлорида диметилдодецилбензиламмония. Хим. фарм. журн., 1968, 2 (7), с. 38-39.

152. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика, М.: Мир, 1976, с. 541.

153. D.E.Ames, R.E.Bowman. J. Chem. Soc., 1950, p. 406.

154. W. Traube and E. Peiser. Über einige neue Umwandlungen des Äthylendiamins. Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1920, 53, p. 1501-1509.

155. H.A. Бондаренко, E.H. Цветков, Е.И. Матросов, М.И. Кабачник. о-Фосфорзамещенные бензойные кислоты. Изв. АН СССР, Сер. хим., 1981, р.1596.

156. И.И. Пацановский, Э.А. Ишмаева, E.H. Сундукова, А.Н. Яркевич,

157. E.H. Цветков. Закономерности поворотной изомерии в метилзамещенных окисях диалкил- и диалрилметилфосфинов. Журн. общ. химии, 1986, 56, р. 567.172.173.174.175.176.177.

158. M. Grayson, С.Е. Farley, С.А. Streuli. Secondary phosphine oxides : The effect of structure on acid strength and rates of cleavage of disulfides. Tetrahedron, 1967, 23 (3), p.1065-1078.

159. H.A. Бондаренко, O.K. Божко, E.H. Цветков. Синтез диокисей несимметричных PJP- диалкил, Р',Р'-дифенилэтилепдифосфинов. Изв. АН, Сер. хим., 1995, с.139-141.

160. G.M. Kosolapoff and J.S. Powell. Determination of association of several organophosphorous acids. J. Chem. Soc., 1950, p. 3535-3538.