Синтез и антимикробная активность солей диалкокси- и алкоксифосфорилметан(диметилалкиламмония), содержащих высшие алкильные заместители тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гайнеев Айдар Маратович

• Гайнеев Айдар Маратович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Гайнеев Айдар Маратович

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Четвертичные аммониевые соли и их производные

1.2. Бетаины: синтез, структура, свойства

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез фосфорилированных бетаинов

2.1.1. Синтез исходных реагентов

2.1.2. Синтез О,О-диалкиламинометилфосфонатов

2.1.3. Синтез калиевых солей O-алкилдиалкиламинометилфосфоновых кислот

2.1.4. Синтез солей алкоксифосфорилметан(диметилалкиламмония)

2.1.5. Синтез солей изопропоксифосфорилметан(бензилметилалкиламмония)

2.2. Синтез фосфорилированных четвертичных аммониевых солей

2.2.1. Синтез бромидов диизопропоксифосфорилметан (диметиалалкиламмония)

2.2.2. Синтез бромидов диизобутоксифосфорилметан (диметиалалкиламмония)

2.3. Антимикробная активность

2.3.1. Фосфорилированные бетаины

2.3.2. Фосфорилированные четвертичные соли аммония

2.3.3. Определение минимальной ингибирующей концентрации in vitro на клинических штаммах микроорганизмов

2.3.4. Определение цитотоксической активности

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Приборы и реактивы

3.2. Синтез исходных реагентов

3.3. Синтез О,О'-диалкил-М,М-диметиламинометилфосфонатов

3.4. Синтез калиевых солей O-алкилдиалкиламино метилфосфоновых кислот

3.5. Синтез солей алкоксифосфорилметан(диметилалкиламмония)

3.6. Синтез солей изопропоксифосфорилметан(бензилметилалкиламмония)

3.7. Синтез бромидов диизопропоксифосфорилметан (диметиалалкиламмония)

3.8. Синтез бромидов диизобутоксифосфорилметан (диметиалалкиламмония)

3.9. Определение антимикробной активности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ БИБЛИОГРАФИЧЕСКИХ ИСТОЧНИКОВ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и антимикробная активность солей диалкокси- и алкоксифосфорилметан(диметилалкиламмония), содержащих высшие алкильные заместители»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования обусловлена широким распространением инфекционных заболеваний, которые приводят к одной четверти всех случаев смерти в мире в год. Возбудителями инфекций являются патогенные грибы, вирусы и бактерии, существующие повсюду и распространяющиеся через воздух, воду, продукты питания, что усложняет контроль и профилактику микробных инфекций. Применение антибиотиков и дезинфицирующих средств, не только в рамках медицинского контроля, но и для обеззараживания продуктов питания, потребительских товаров и для бытовых нужд, спровоцировало появление новых штаммов резистентных к противомикробным препаратам микроорганизмов [1-2]. Так, например, в последние годы, человечество «узнало» такие заболевания как антибиотик-устойчивые туберкулез и синегнойная палочка, небрюшнотифозная сальмонелла и др. Все чаще бактерии с множественной резистентностью выявляются в амбулаторных условиях [3-6]. В этой связи появилась острая потребность в получении более эффективных противомикробных и противовирусных препаратов широкого и длительного спектра действия [7]. В настоящее время разработка новых отечественных антимикробных лекарственных препаратов является одним из ключевых направлений химико-фармацевтической научной сферы и поставлена государством в ранг основных приоритетных направлений социально-экономического развития.

В качестве антимикробных препаратов широко используются синтетические четвертичные аммониевые соли (ЧАС) и их производные [8]. В настоящее время на их основе получено большое разнообразие структур с целью применения в качестве бактерицидов, фунгицидов, дезинфицирующих средств и лекарств [9-14]. Их фосфорилированные производные - соли диалкокси алкоксифосфорилметан (диметилалкиламмония) (здесь и далее фосфорилированные ЧАС) и их ближайшие внутримолекулярные аналоги в

3

молекулах, которых присутствует отрицательно заряженная фосфонатная группа и положительно заряженный четвертичный атом азота - соли алкоксифосфорилметантриалкиламмония (здесь и далее фосфорилированные бетаины), по-нашему мнению, являются весьма интересными объектами для изучения. Наличие в их структуре остова четвертичной соли аммония позволяет предположить возможность проявления антимикробного действия [15-17]. Кроме того, фосфорильная группа в качестве заместителя, может повысить способность молекул проникать через мембрану бактерии ввиду сходства ее структуры с липидным слоем. Введение длинноцепочечных липофильных заместителей к атому азота, согласно литературным данным [18], способствует увеличению антимикробной активности у молекул ЧАС, что может быть использовано для создания новых антимикробных структур. В дополнение к вышесказанному следует отметить, что на основе органических соединений фосфора, получен широкий ряд биологически активных соединений [19-22], в частности на основе аминофосфонатов и их производных - аминофосфоновых кислот [23-28]. Фосфорилированные бетаины также можно рассматривать как аналоги а-аминофосфоновых кислот и, следовательно, также ожидать высокие значения антибактериальной активности.

Несмотря на то, что первые фосфорилированные ЧАС и их внутримолекулярные аналоги - фосфорилированные бетаины, как классы соединений, были получены более 50 лет назад, однако, кроме синтетических аспектов, никаких сведений об их свойствах в литературных данных не содержится. Таким образом, разработка новых и модификация существующих подходов к их синтезу и выделению, изучение антимикробных свойств этих классов соединений, выявляние структурных закономерностей типа «структура-биологическое действие» обуславливает актуальность и практическую значимость данной работы.

На кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений

(ВМ и ЭОС) Химического института им. А.М. Бутлерова более 10 лет

4

проводятся исследования по разработке способов синтеза и изучению свойств различных по структуре фосфорилированных бетаинов. Однако, в рамках настоящего исследования разработаны методики синтеза и выделения новых фосфорилированных бетаинов, содержащих высшие алкильные заместители у атома азота, а также получены данные об их антимикробных свойствах и цитотоксичности, которые приводятся впервые и ранее не были представлены ни в литературных источниках других исследователей, ни в работах группы кафедры, за исключением статей, патентов и тезисов по настоящему исследованию.

Степень разработанности проблемы исследования. В литературных источниках содержится большое количество исследований, посвященных новым подходам к синтезу различных по структуре ЧАС, изучению их антимикробного действия, поскольку ЧАС входят в состав обычных дезинфицирующих средств, антисептиков, консервантов и стерилизующих средств, используемых в домашних хозяйствах, больницах, текстильной и пищевой промышленности и водоочистке. Так, бензалкония хлорид и дидецилдиметиламмоний хлорид и другие алифатические ЧАС являются традиционными мембранно-активными антимикробными агентами [15]. Однако, использование таких соединений обычно сопряжено с трудоемкостью их синтеза и выделения, высокой стоимостью реагентов, низкой эффективностью действия или высокой цитотоксичностью в сравнении с известными препаратами, что неизбежно ограничивает их внедрение и дальнейшее использование.

Одним из оптимальных подходов для синтеза лекарственных

препаратов является модификация остова соединений, которые уже

зарекомендовали себя, как эффективные антимикробные и антисептические

агенты. Вследствие чего нами предложены некоторые новые подходы к

синтезу и выделению соединений, обладающих антимикробной активностью

и содержащих в своем составе фосфорильную группу в совокупности с

остовом четвертичной соли аммония: фосфорилированных ЧАС и

5

фосфорилированных бетаинов, содержащих два коротких метильных и один длинноцепочечный радикал у четвертичного атома азота.

Проблемой исследования является разработка удобных и простых в реализации методов синтеза новых соединений - структурных аналогов ЧАС, обладающих высоким антимикробным действием против патогенных штаммов микроорганизмов, которые в дальнейшем могут быть использованы в промышленности для крупнотоннажного синтеза антисептических препаратов.

Цель и задачи исследования. Цель диссертации состоит в создании новых подходов к синтезу широкого ряда фосфорилированных четвертичных аммониевых солей и их внутри молекулярных аналогов - фосфорилированных бетаинов с высшими алкильными заместителями у атомов азота, исследовании их структуры и возможности пракического применения; выявлении среди них соединений, обладающих высокой антимикробной активностью с использованием закономерностей «структура-биологическое действие» и «log D-биологическое действие».

Достижение настоящей цели определяется решением следующих задач:

1. Разработка новых подходов к синтезу и выделению фосфорилированных солей аммония и фосфорилированных бетаинов, содержащих высшие алкильные заместители у четвертичного атома азота.

2. Получение новых данных о физических свойствах и молекулярной структуре новых соединений.

3. Изучение антибактериальной и фунгицидной активности синтезированных соединений по отношению к патогенной микрофлоре человека и животных; на основании полученных данных выявление хитов и лидеров.

4. Изучение влияния липофильности (параметра log D) фосфорилированных солей аммония и фосфорилированных бетаинов на их

антимикробную активность, выявление закономерностей «структура-биологическое действие»

5. Получение данных об антимикробном действии хитов и лидеров на клинические штаммы микроорганизмов, а также определение их цитотоксичности.

Таким образом, диссертационная работа направлена создание новых фосфорсодержащих биологически активных веществ - фосфорилированных четвертичных аммониевых солей и фосфорилированных бетаинов и исследование их антибактериальных и антимикотических свойств по отношению к патогенной микрофлоре человека и животных. Решение поставленных задач предполагает разработку методов направленного синтеза широкого ряда новых соединений с потенциально обширным спектром биологической активности, создание простых и технологичных методов их очистки и выделения. Предполагается исследование микробиологической активности полученных соединений по отношению к наиболее опасным патогенным штаммам микроорганизмов. Решение обозначенных проблем будет основываться на комплексном теоретическом и экспериментальном подходе к изучению биологической активности новых соединений, установлению взаимосвязи «структура - биологическое действие» на количественном уровне.

Научная новизна работы. Впервые осуществлен синтез ряда

соединений из классов фосфорилированных четвертичных солей и

фосфорилированных бетаинов - их ближайших аналогов на основе

доступных химических реагентов и растворителей. Структура соединений

охарактеризована с использованием современных физических методов

исследования. Исследованы антибактериальные и антимикотические

свойства синтезированных соединений по отношению к ряду патогенных

микроорганизмов (музейных и клинических штаммов) и грибов рода

Candida. Выявлены основные закономерности, расширяющие

фундаментальные знания о структурных особенностях, влияющих на степень

7

проявления фосфорилированными четвертичными аммониевыми солями и фосфорилированными бетаинами антимикробной активности в рамках количественного анализа «структура-биологическое действие». Получены новые данные о цитотоксичности наиболее эффективных в своих рядах соединениях.

Научная значимость полученных результатов заключается разработка новых и модификация существующих подходов направленного синтеза потенциальных антимикробных агентов, обладающих высоким бактериальным действием и выявлении закономерностей типа «структура-свойство». Результаты, полученные в ходе исследования открывают новые направления развития исследований в области химии фосфорорганических соединений, как эффективных антимикробных агентов и антисептиков.

Теоретическая и практическая значимость работы. Получены новые фосфорилированные четвертичные аммониевые соли и фосфорилированные бетаины, содержащие высшие алкильные заместители у атома азота и обладающие высоким антимикробным действием. С этой целью использованы простые методы синтеза, дешевые и доступные расходные реагенты. Выявлено, что синтезированные производные проявляют антимикотическую и антибактериальную активность.

Получены данные об антимикробной активности на музейных и клинических патогенных штаммах микроорганизмов и выявлены закономерности «структура-биологическое действие» и «log D-биологическое действие».

Разработанные новые синтетические методы найдут применение в

экспериментальной практике и могут быть положены в основу

промышленных технологий создания новых антимикробных препаратов

широкого спектра действия. Низкая цитотоксическая активность ряда

синтезированных соединений по сравнению с мирамистином,

хлоргескидином и бензалконий хлоридом в отношении клетки печени

человека CHL и фибробластов кожи человека HSF открывает перспективы

8

использования данных соединений в качестве антисептиков и дезинфектантов.

Методология и методы исследования. Методология получения новых фосфорилированных четвертичных аммониевых солей и фоссфорилированных бетаинов базируется на получении аминофосфонатов и их дальнейшей модификации с использованием длинноцепочечных алкилгалогенидов.

Фосфорилированные четвертичные аммониевые соли и фосфорилированные бетаины получены методами тонкого органического синтеза; структура и состав полученных соединений охарактеризован с помощью физических и физико-химических методов исследования ЯМР 31Р, 1Н и 13С спектроскопии, ИК спектроскопии, ВЭМХ/МС спектрометрии, элементного анализа и рентгеноструктурного анализа.

Положения, выносимые на защиту:

- методики синтеза и выделения новых фосфорилированных четвертичных аммониевых солей и фосфорилированных бетаинов с высшими алкильными заместителями у атома азота.

- новые данные, полученные методом рентгеноструктурного анализа для некоторых из синтезированных соединений.

- антибактериальная и фунгицидная активность синтезированных соединений на музейных и клинических штаммах микроорганизмов.

- количественная зависимость липофильности (log D) от антимикробной активности для всех полученных продуктов.

- цитотоксичность некоторых соединений, являющихся лидерами в своих рядах.

Личный вклад автора заключается в анализе литературных данных,

выполнении всех экспериментальных исследований по теме

дисссертационной работы, включая синтез исходных и промежуточных

соединений, выделения конечных продуктов реакций, подготовке образцов

для масс-спектрометрии, ЯМР спектроскопии, рентгеноструктурного анализа

9

и интерпретации данных биологической активности. Автор принимал участие в постановке цели и задач работы, описании состава и структуры синтезированных соединений, обсуждении зависимостей «структура-биологическое действие» и «log D-биологическое действие»; проводил анализ литературных данных; делал обобщение результатов работы; участвовал в подготовке рукописей для публикации в международных и российских журналах, участвовал в конференциях различного уровня.

Степень достоверности результатов. Широкий набор методов исследования, использованных в работе, а также высокий уровень апробации результатов в научных публикациях, международных и российских конференциях подтверждает достоверность результатов исследования.

Апробация результатов работы. Результаты работы докладывались на следующих научных конференциях: II Научная конференция «Динамические процессы в химии элементоорганических соединений», посвященная 75-летию ИОФХ им. А.Е. Арбузова и Казанского научного центра РАН (Казань 2020 г.); 23rd International Conference on Phosphorus Chemistry (Ченстохова, 2021 г.); Международная научно-практическая конференция «Современные проблемы экспериментальной и клинической токсикологии, фармакологии и экологии» (Казань, 2021 г.); XXXII Российская молодёжная научная конференция с международным участием «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященная 110-летию со дня рождения профессора А.А. Тагер (Екатеринбург, 2022 г.); VII Всероссийский молодежный научный форум Наука будущего Наука молодых (Новосибирск, 2022 г.).

Публикации. По материалам работы опубликованы 5 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК, 1 патент РФ, а также тезисы 7 докладов на международных и всероссийских конференциях, которые написаны в соавторстве с к.х.н., доцентом Р.Р. Давлетшиным, осуществлявшим руководство исследованием, а также, д.х.н., профессором

И.В. Галкиной и к.х.н., доцентом Н.В. Давлетшиной, принимавших участие в обсуждении результатов работы.

Объем и структура работы. Д иссертационная работа изложена на 178 страницах печатного текста, содержит 18 таблиц, 49 схем и 79 рисунков; состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения, списка библиографических источников, включающего 179 наименований и приложения.

Работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения и списка литературы. В литературном обзоре систематизированы данные о методах синтеза, свойствах различных по структуре четвертичных аммониевых солей и фосфорилированных бетаинов. Приводятся сведения об их использовании в качестве антимикробных препаратов. Результаты собственной работы аспиранта приводятся в части обсуждение результатов. Экспериментальная часть включает используемое в работе оборудование и расходные материалы, описание методик синтеза исходных реагентов и новых соединений.

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. А.М. Бутлерова Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет» при финансовой поддержке РФФИ № 20-33-90255 «Новый класс эффективных биологически активных соединений на основе фосфорилсодержащих четвертичных аммониевых солей» и за счет средств субсидии, предоставленной Казанскому федеральному университету для выполнения государственного задания в сфере научной деятельности, №FZSM-2023-0020.

Запись масс-спектров выполнена в НИЛ «Разработка лекарственных

средств для терапии заболеваний, вызываемых резистентными

микроорганизмами» НОЦ фармацевтики КФУ под руководством научного

сотрудника Д.Ю. Гришаева. Рентгеноструктурный анализ проводился в

11

лаборатории дифракционных методов исследований Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова ФГБУН ФИЦ КазНЦ РАН под руководством младшего научного сотрудника К.А. Ившина. Биологическую активность соединений на музейных штаммах изучали на кафедре микробиологии Казанской государственной медицинской академии под руководством к.б.н., доцента М.П. Шулаевой. Определение минимальной ингибирующей концентрации исследуемых соединений in vitro на клинических штаммах микроорганизмов и определение цитотоксичности проводили в НИЛ «Разработка лекарственных средств для терапии заболеваний, вызываемых резистентными микроорганизмами» НОЦ фармацевтики КФУ под руководством к.х.н., старшего научного сотрудника М.Н. Агафоновой. Основная экспериментальная работа и выводы сделаны самим автором. В выполнении отдельных разделов работы принимали участие студенты и аспиранты Н.О. Кузнецов, А.Н. Седов, Е.А. Ермакова. Всем вышеупомянутым людям автор выражает свою искреннюю благодарность.

Автор выражает благодарность своему научному руководителю к.х.н., доценту Рустаму Рифхатовичу Давлетшину за помощь в выполнении настоящей диссертационной работы. Автор выражает благодарность сотрудникам кафедры ВМ и ЭОС д.х.н., профессору Ирине Васильевне Галкиной и к.х.н., доценту Наталье Викторовне Давлетшиной за ценные советы и поддержку при выполнении и написании настоящей работы.

1. литературный обзор

Разработка методов синтеза новых антибактериальных препаратов, способных эффективно воздействовать на клеточные стенки бактерии является весьма актуальной задачей не только в области фармацевтической химии, но и в области сельского хозяйства и промышленности. Создание эффективных препаратов объединяет большое количество исследователей, работающих в различных областях. Основная работа таких специалистов направлена на традиционный скрининг старых лекарственных средств, модификации их структуры с целью преодоления проблемы резистентности.

В связи со вспышкой пандемии СОУГО-19 была подчеркнута важность разработки новых противомикробных препаратов [29-31]. В настоящее время активно используемыми антибактериальными препаратами являются производные четвертичных аммониевых солей (ЧАС) которые проявляют широкий спектр антибактериальной активности [30-32]. Поскольку тема диссертационной работы связана с получением фосфорилированных производных четвертичных аммониевых солей и их внутримолекулярных аналогов - фосфорилированных бетаинов, в настоящем литературном обзоре описываются способы получения различных представителей вышеописанных классов соединений, возможные направления и перспективы их применения.

1.1. Четвертичные аммониевые соли и их производные

Четвертичные алкиламмониевые соли были впервые получены Н. А. Меншуткиным в 1890 году, по реакции кватернизации третичных аминов алкилгалогенидами: [33].

с2н5 с2н5^@/С2н5 м—с2ня + с2н5х -► ^ х 0

\

С2Н5

С2н5 С2Н5

Х=Вг,1

Схема 1.

Однако, исследования бактерицидных свойств ЧАС было проведено только в начале 1900-х годов: первые шаги сделаны Джейкобсом с коллегами, которые выявили взаимосвязь между структурой и бактерицидными свойствами в группе солей гексаметилентетрамина (рис.1) [34].

Л'

Рис. 1. Структура четвертичных солей гексаметилентетрамина (уротропина).

Характер бактерицидной природы солей связывали с гексаметилентетраминовым ядром, но степень этого действия, а также их специфичность для определенных видов бактерий определялась природой заместителей в ядре и противоионом. Самые высокие результаты показывали соединения, содержащие в своем составе две кватернизированные молекулы уротропина.

В двадцатых годах XIX в Браунинг с сотрудниками обнаружили селективные бактерицидные свойства хинолиновых солей и четвертичных производных пиридина, хинолина, акридина и феназина (рис.2) [35-36].

\

-сн=сн

\_/ %___

N=014

2 3

Рис. 2. Хинолиновые соли.

В 1935 Домагк обнаружил, что бактерицидными свойствами обладали все соли зефирола, представляющий собой смесь алкилдиметилбензиламмонийхлоридов, в которых, по крайней мере, один из четырех радикалов представлял собой длинноцепочечную алифатическую группу (от С8Н17 до С18Н37). Анион при этом может быть представлен галогенидом, сульфатом, ацетатом или другой подобной группой [37].

Доклад Домагка открыл широкую область исследований, что и привело к стремительному росту литературы в этой области во всем мире.

В свою очередь при изучении серии простых алифатических четвертичных аммониевых солей R(CH3)3N+Hal-, где R представляет собой алкильную цепочку от 6 до 18 атомов углерода, Шелтон с сотрудниками обнаружили, что по мере удлинения цепи бактерицидная активность значительно возрастает, достигая максимума с бромидом цетилтриметиламмония (рис.3).

Замена №бензильных, №бутильных или №этильных групп на N метильные группы в ряду соединений цетила либо не влияла, либо снижала бактерицидную активность; органические анионы обычно снижали активность соединений. Шелтон также впервые обнаружил, что цетилпиридний хлорид, в настоящее время входящий во многие антисептические препараты (Септолете® НЕО, Граммидин®, Калгель и др.) обладает высокой бактерицидной активностью (рис. 4.) [38].

Интересные наблюдения были сделаны Дайером и Ордал при изучении влияния поверхностно-активных веществ (ПАВ) на электрокинетическую подвижность различных видов бактерий. Авторами было выдвинуто предположение, что если поверхность бактерии представляет собой липоидную структуру, в котором растворим углеводородный конец

N0 Вг©

н2с (сн2)14сн3 4

Рис. 3. Структура цетилтриметиламмония бромида 4.

5

Рис. 4. Структура цетилпиридний хлорида 5.

молекулы ПАВ, то катионный агент должен уменьшать отрицательный заряд поверхности мембраны бактерии, а анионный - увеличивать. В качестве анионного ПАВ использовали тетрадецилсульфат натрия (2-метил-7-этил ундеканол-4-сульфат), а катионного - цетилпиридиния хлорид. Электрокинетическая подвижность бактерий измерялась методом электрофореза, с использованием ячеек (рис. 5) [39, 40].

Рис. 5. Электрофоретические ячейки.

Обработка тетрадецилсульфатом натрия не вызывала изменений в электрофоретической подвижности бактерий, в то время как хлорид цетилпиридиния уменьшал заряд на поверхности бактерии, а в некоторых случаях происходило даже обращение заряда. Степень этих изменений и концентрация вещества, при которой они происходят, были различны. [39] При этом бактерии E. coli быстро погибали, при небольшой концентрации цетилпиридиний хлорида, что предполагает связь между поверхностным зарядом и дезинфицирующей способностью. Брэдбери и Джордан также сравнивали электрокинетическую подвижность суспензий E. coli в разбавленных водных растворах сульфаниламида и п-аминобензойной кислоты (рис.6) [41].

nh2

6 7 8

Рис. 6. Структурные формулы сульфаниламида 6, и-аминобензойной кислоты 7 и бензолсульфонамида 8.

Ими было показано, что сульфаниламид и родственные соединения на поверхности бактерий ведут себя подобно и-аминобензойной кислоте, что позволило связать бактерицидное действие молекулы с наличием группы NH2. В свою очередь бензолсульфонамид не воздействовал на поверхность бактерий, в то время как от раствора гидрохлорида анилина наблюдалось снижение подвижности до 75% в течение 4 часов. Из экспериментов следовало, что группа -SO2NH2 не оказывала воздействия на бактериальную поверхность, в то время как положительно заряженный четвертичным атом азота воздействовал. В дальнейшем разработка и широкое использование таких составов, как хлорид бензалкония, проложили путь к синтезу многих поколений ЧАС [42].

ЧАС первого поколения представляли собой стандартный хлорид бензалкония, содержащий определенные длинноцепочечные заместители в соотношении С12 -40%; С14 - 50% и С16 -10% (рис.7).

ЧАС второго поколения были получены путем введения в ароматическое кольцо в алкилбензилдиметиламмонийхлориде хлора, алкильной группы с «алкильным» распредлением: С12 - 50%; С14 - 30%; С16 - 17% и С18 - 3% (рис.8).

9

Рис. 7. Структура ЧАС первого поколения 9.

к = с1 (10), сн3(11), с2н5 (12)

Рис. 8. Структура ЧАС второго поколения 10-12.

Двойные четвертичные аммониевые соли третьего поколения представляют собой смесь равных пропорций

алкилдиметилбензиламмонийхлорида с алкильным распределением C12 -68%; C14 - 32% и алкилдиметилэтилбензиламмонийхлорид с алкильным распределением C12 - 50%; С14 - 30%; С16 - 17% и С18 - 3%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гайнеев Айдар Маратович, 2023 год

ИСТОЧНИКОВ

1. Cohen, M.L. Epidemiological factors influencing the emergence of antimicrobial resistance / M.L. Cohen // Ciba Found. Symp. - 1997. - V.207. -P.223-231.

2. Barza, M. Antibacterial cleaning and hygiene products as an emerging risk factor for antibiotic resistance in the community / M. Barza, S. Gorbach, S.J. DeVincent // Clin. Infect. Dis. - 2002. - V.34. - №3. - P.71-72.

3. Adcock, P.M. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in two child care centers / P.M. Adcock, P. Pastor, F. Medley, J.E. Patterson, T.V. Murphy // J. Infect. Dis. - 1998. - V.178. - P.577-580.

4. Suggs, A.H. Methicillin-resistant and borderline methicillin-resistant asymptomatic Staphylococcus aureus colonization in children without identifiable risk factors / A.H. Suggs, M.C. Maranan, S. Boyle-Vavra, R.S. Daum // Pediatr. Infect. Dis. J. - 1999. - V.18. - P.410-414.

5. Hussain, F.M. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization in healthy children attending an outpatient pediatric clinic / F.M. Hussain, S. Boyle-Vavra, R.S. Daum // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2001. - V.20. - P.763-767.

6. Charlebois, E.D. Population-based community prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the urban poor of San Francisco / E.D. Charlebois, D.R. Bangsberg, N.J. Moss, M.R. Moore, A.R. Moss, H.F. Chambers // Clin. Infect. Dis. - 2002. - V.34. - P.425-433.

7. Pages, J.-M. Assessment of the antibiotic resistance effects of biocides / J.-M. Pages, J. Bridges, P. Hartemann // European Commission. Scientific committee on emerging and newly identified health risks. - 2009. - P.12-39.

8. Tischer, M. Quaternary Ammonium Salts and Their Antimicrobial Potential: Targets or Nonspecific Interactions? / M. Tischer, G. Pradel, K. Ohlsen, U. Holzgrabe // ChemMedChem. - 2012. - V. 7. - P. 22-31.

9. Anthoni, U. Quaternary ammonium compounds in the biosphere - an example of a versatile adaptive strategy / U. Anthoni, C. Christophersen, L. Hougard, P.H. Nielsen // Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Comparative Biochemistry. - 1991. - V.99. - P.1-18.

10. Lee, C. Structure, conformation and action of neuromuscular blocking drugs / C. Lee // Br. J. Anaesth. - 2001. - V.8. - P.755-769.

11. McDonnell, G. Antiseptics and disinfectants: activity, action, and resistance / G. McDonnell, A.D. Russell // Clin. Microbiol. Rev. - 2001. - V.12. -P.147-179.

12. Picó, Y. Solid-phase extraction of quaternary ammonium herbicides / Y. Picó, G. Font, J.C. Moltó, J. Mañes // J. of Chromatography. - 2000. - V.885. -P.251-271.

13. Rajkowska, K. Quaternary ammonium biocides as antimicrobial agents protecting historical wood and brick / K. Rajkowska, A. Koziróg, A. Otlewska, M. Piotrowska, P. Nowicka-Krawczyk, B. Brycki, A. Kunicka-Styczynska, B. Gutarowska // Acta Biochim. Pol. - 2016. - V.63. - P.153-159.

14. Xiao, Y. Antibacterial effects of three experimental quaternary ammonium salt (QAS) monomers on bacteria associated with oral infections / Y. Xiao, J. Chen, M. Fang, X. Xing, H. Wang, Y. Wang, F. Li // J.Oral. Sci. - 2008. -V.50. - P.323-327.

15. Ioannou, C.J. Action of disinfectant quaternary ammonium compounds against Staphylococcus aureus / C.J. Ioannou, G.W. Hanlon, S.P. Denyer // Antimicrob. Agents. Chemother. - 2007. - V.51. - P.296-306.

16. Schmidt, A. New pyrazoliumcarboxylates as structural analogues of the pseudo-cross-conjugated betainic alkaloid nigellicine / A. Schmidt, T. Habeck, M.K. Kindermann, M. Nieger // J. Org. Chem. - 2003. - V.68. - №15. - P. 59775982.

17. Padwa, A. An approach to the isoschizozygane alkaloid core using a 1,4-dipolar cycloaddition of a cross-conjugated heteroaromatic betaine / A. Padwa, A.C. Flick, H.I. Lee // Org. Lett. - 2005 - V.7. - №14. - P. 2925-2928.

18. Salajkova, S. Wide-Antimicrobial Spectrum of Picolinium Salts / S. Salajkova, M. Benkova, J. Marek, R. Sleha, L. Prchal, D. Malinak, R. Dolezal, K. Sepcic, N. Gunde-Cimerman, K. Kuca, O. Soukup // Molecules Journal. - 2020. -V. 25. - Art. 2254.

19. Jessen, H. J. The Hitchhiker's Guide to Organophosphate Chemistry / H. J. Jessen // Synlett. - 2018. - V. 29. - P. 699-713.

20. Orsini, F Aminophosphonic Acids and Derivatives. Synthesis and Biological Applications / F. Orsini, G. Sello, M. Sisti // Current Medicinal Chemistry. - 2010. - V. 17. - P. 264-289.

21. Downey, A. M. Synthesis of a-brominated phosphonates and their application as phosphate bioisosteres / A. M. Downey, C. W. Cairo // MedChemComm. - 2014. - V. 5. - P. 1619-1633.

22. Peterson, E. Antibiotic resistance mechanisms in bacteria: relationships between resistance determinants of antibiotic producers, environmental bacteria, and clinical pathogens / E. Peterson, P. Kaur // Frontiers in microbiology. - 2018. - V. 9. - Art. 2928.

23. Grembecka, J. The most potent organophosphorus inhibitors of leucine aminopeptidase. Structure-based design, chemistry, and activity / J. Grembecka, A. Mucha, T. Cierpicki, P. Kafarski // Journal of medicinal chemistry. - 2003. - V. 46. - №. 13. - P. 2641-2655.

24. Miziak, P. Inhibitors of phenylalanine ammonia-lyase: Substituted derivatives of 2-aminoindane-2-phosphonic acid and 1-aminobenzylphosphonic acid / P. Miziak, J. Zon, N. Amrhein, R. Gancarz // Phytochemistry. - 2007. - V. 68. - №. 4. - P. 407-415.

25. Kukhar, V.P. Aminophosphonic and aminophosphinic acids: chemistry and biological activity / V.P. Kukhar, H.R.Hudson. // John Wiley and Sons Inc. - 2000. - P. 660.

26. Shuvalov, M. V. New Possibilities of the Kabachnik-Fields and

Pudovik Reactions in the Phthalocyanine-Catalyzed Syntheses of a-

Aminophosphonic and a-Aminophosphinic Acid Derivatives / M. V. Shuvalov, S.

145

Y. Maklakova, E. V. Rudakova, N. V. Kovaleva, G. F. Makhaeva, T. A. Podrugina // Russian Journal of General Chemistry. - 2018. - V. 88, №. 9. - P. 1761-1775.

27. Kitouni, S. Antioxidant activity of new synthesized imine and its corresponding a-aminophosphonic acid: Experimental and theoretical evaluation / S. Kitouni, N. Chafai, S. Chafaa, N. Houas, S. Ghedjati, M. Djenane // Journal of Molecular Structure. -2023. - V. 1281. - Art. 135083.

28. Hkiri, S. Synthesis of Novel 1,3,4-Oxadiazole-Derived a-Aminophosphonates/a-Aminophosphonic Acids and Evaluation of Their In Vitro Antiviral Activity against the Avian Coronavirus Infectious Bronchitis Virus / S. Hkiri, M. Mekni-Toujani, E. Üstün, K. Hosni, A. Ghram, S. Touil, A. Samarat. D. Semeril // Pharmaceutics. - 2023. - V. 15. - Art. 114.

29. Getahun, H. Tackling antimicrobial resistance in the COVID-19 pandemic. / H. Getahun, I. Smith, K. Trivedi, S. Paulin, H.H. Balkhy // Bull World Health Organ. - 2020. - V. 98 - P. 442-442A.

30. Ezelarab, H.A.A. Novel antimicrobial ciprofloxacin-pyridinium quaternary ammonium salts with improved physicochemical properties and DNA gyrase inhibitory activity / H.A.A Ezaralab, S.H. Abbas, M.A.S. Abourehab, M. Badr, S. Sureram, P. Hongmanee, P. Kittakoop, G.E.A. Abuo-Rahma, H.A. Hassan // Medical Chemistry Research. - 2021. - V.30 - P.2168-2183.

31. Kar, S Akhir A, Benzopyrylium salts as new anticancer, antibacterial, and antioxidant agents. / S. Kar, S. Chopra, A. Akhir, S. Ohki, B. Karanam, N.R. Golakoti// Medical Chemistry Research. - 2021. - V. 30. - P. 877-885.

32. Jiang, S. Study on antibacterial behavior of insoluble quaternary ammonium / S. Jiang, L. Wang, H. Yu, Y. Chen, Q. Shi // Journal of Applied Polymer Science. - 2006 - V.99 - P.2389-2394.

33. Menschutkin, N. Beiträge zur Kenntnis der Affinitätskoeffizienten der Alkylhaloide und der organischen Amine / N. Menschutkin // Z. Phys. Chem. -1890 - V.5. - P. 589 - 600.

34. Jacobs, W. A. The Bactericidal Properties Of The Quaternary salts Of Hexamethylenetetramine / W. A. Jacobs, M. Heidelberger, H. L. Amoss, C. G. Bull // J. Exptl. Med. - 1916. - V. 23. - P. 563-599.

35. Browning, C. H. The Antiseptic Properties of the Amino Derivatives of Styryl and Anil Quinoline. / C. H. Browning, J. B. Cohen, S. Ellingworth, R. Gulbransen // Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. - 1926. -V. 100. - P. 293-325.

36. Browning, C. H. Relationships between Antiseptic Action and Chemical Constitution with Special Reference to Compounds of the Pyridine, Quinoline, Acridine and Phenazine Series / J. B. Cohen, R. Gaunt, R. Gulbransen // Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. - 1922. - V. 93. - P. 329-366.

37. Domagk, G. Eine neue Klasse von Desinfektionsmitteln. / G. Domagk // Deutsche Medizinische Wochenschrift - 1935. - V.61 - P. 829-832.

38. Shelton, R.S. Quaternary Ammonium Salts as Germicides. I. Non-acylated Quaternary Ammonium Salts Derived from Aliphatic Amines / R.S. Shelton, M.G. van Campen, C.H. Tilford, C.H. Lang, H.C. Nisonger, L. Bandelin, F.J. Rubenkoenig, H.L. Rubenkoenig // Journal of the American Chemical Society. - 1946. - V.68. - P.753-759.

39. Dyar, M. T. Electrokinetic Studies On Bacterial Surfaces / M. T. Dyar,

E. J. Ordal // Journal of Bacteriology. - 1945. - V. 51. - №2. - P. 149-167.

40. Moyer, L. S. A Suggested Standard Method For The Investigation Of Electrophoresis / L.S. Moyer // Journal of Bacteriology. - 1935. - V.31. - №5. - P. 531-546.

41. Bradbury, F. R. The Surface Behaviour of Antibacterial Substances /

F. R. Bradbury, D. O. Jordan // Biochemical Journal. - 1942. - V.36. - P. 287293.

42. Kourai, H. Syntheses and antimicrobial activities of a series of new bis-quaternary ammonium compounds / H. Kourai, T. Yabuhara, A. Shirai // Eur J Med Chem. - 2006. - V.41. - P.437-444.

43. Mukherjee, M. Antibacterial polymeric membranes: a short review / M. Mukherjee, S. De // Environ Sci Water Res Technol. - 2018. - V.4. - P.1078-1104.

44. Yudovin-Farber, I. Antibacterial effect of composite resins containing quaternary ammonium polyethyleneimine nanoparticles / I. Yudovin-Farber, N. Beyth, E.I. Weiss, A.J. Domb // J Nanoparticle Res. - 2010. - V.12. - P.591-603.

45. Lu, G. Studies on the synthesis and antibacterial activities of polymeric quaternary ammonium salts from dimethylaminoethyl methacrylate / G. Lu, D. Wu, R. Fu // React Funct Polym. - 2007. - V.67. - P.355-366.

46. Dizman, B. Synthesis and antimicrobial activities of new watersoluble bis-quaternary ammonium methacrylate polymers / B. Dizman, M. O. Elasri, L.J. Mathias // J Appl Polym Sci. - 2004. - V.94. - P.635-642.

47. Asri, L.A. A shape-adaptive, antibacterial-coating of immobilized Quaternary-ammonium compounds tethered on hyperbranched polyurea and its mechanism of action. / L.A. Asri, M. Crismaru, S. Roest // Adv Funct Mater. -2014. - V. 24. - P.346-355.

48. Zhang, C. Quaternary ammonium compounds (QACs): a review on occurrence, fate and toxicity in the environment / C. Zhang // Science of the Total Environment. - 2015. - V. 518. - P.352-362.

49. Tezel, U. Quaternary ammonium disinfectants: microbial adaptation, degradation and ecology / U. Tezel, S.G. Pavlostathis // Current Opinion in Biotechnology. - 2015. - V.33. - P.296-304.

50. Bures, F. Quaternary Ammonium Compounds: Simple in Structure, Complex in Application / F. Bures // Topics in Current Chemistry. - 2019. - V. 377. - Art. 14.

51. Chiappe, C. Direct mono-N-alkylation of amines in ionic liquids: chemoselectivity and reactivity / C. Chiappe, D. Pieraccini // Green Chem. - 2003. - V. 5. - P. 193-197.

52. Ouk, S. N-Methylation of Nitrogen-Containing Heterocycles with Dimethyl Carbonate / S. Ouk, S. Thiébaud, E. Borredon, B. Chabaud // Synthetic Communications. - 2005. - V. 35. - P. 3021-3026.

53. Friedli, F. Novel new ester quaternariesfor improved performance benefits as rinse cycle fabric softeners / F. Friedly, R. Keys, CJ. Toney, O. Portwood, D. Whittlinger, M. Doerr // Journal of Surfactants and Detergents. -2001. - V. 4. - №4. - P.401-405.

54. Jiang, Y. Synthesis of Quaternary Ammonium Salts with Novel Counterions / Y. Jiamg, T. Geng, Q. Li // J. Surfact. Deterg. - 2012. - V. 15. - P. 67- 71.

55. Zheng, Z. The synthesis of quaternary ammonium salts from ammonium salts and dialkyl carbonate / Z. Zheng, T. Wu, X. Zhou // Chem. Commun. - 2006. - P. 1864 - 1865.

56. Zheng, Z. Study on the synthesis of quaternary ammonium salts using imidazolium ionic liquid as catalyst / Z. Zheng, T. Wu, X. Zhou // Catal. Commun. -2007. - V. 8. - P. 39-42.

57. Wang, W. Synthesis and immobilization of quaternary ammonium cations in acidic zeolites / W. Wang, A. Buchholz, I. I. Ivanova, J. Weitkamp, M. Hunger // Chem. Commun. - 2003. - P. 2600-2601.

58. Wang, W. Formation and Decomposition of N,N,N-Trimethylanilinium Cations on Zeolite H-Y Investigated by in Situ Stopped-Flow MAS NMR Spectroscopy / W.Wang, M. Seiler, I. I. Ivanova, U. Stermberg, J. Weitkamp and M. Hunger // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - V. 124. - №25. -P.7548-7554.

59. Kim, T.S. Preparation of bis-quaternary Ammonium Salts from epichlorohydrin / T.S. Kim, T. Hirao, I. Ikeda // J. Am. Oil Chem. Soc. - 1996. -V. 73. - P. 67-71.

60. Ricci, C.G. Micellar-Improved Synthesis of bis-quaternary Ammonium Salts by Epichlorohydrin Route /C.G. Ricci, M.I. Cabrera, J.A. Luna, R.J. Grau // J. Surf. Deterg. - 2003. - V. 6. - P. 231-237.

61. Shukla, D. Cationic Gemini Surfactants: A review / D. Shukla, V.K. Tyagi // Journal of Oleo Science. - 2006. - V. 55. - № 8. - P. 381-390.

62. Ahmady, A.R. Cationic gemini surfactant properties, its potential as a promising bioapplication candidate, and strategies for improving its biocompatibility: A review / A.R. Ahmady, P. Hosseinzadeh, A. Solouk, S. Akbari, A.M. Szulc, B.E. Brycki // Advances in Colloid and Interface Science. -2022. - V. 299. - Art. 102581.

63. Kamal, M.S. A Review of Gemini Surfactants: Potential Application in Enhanced Oil Recovery / M.S. Kamal // Journal of Surfactants and Detergents. -2016. - V. 19. - P. 223-236.

64. Sharma, R. Advances in the synthesis, molecular architectures and potential applications of gemini surfactants / R. Sharma, A. Kamal, M. Abdinejad, R.K. Mahajan, H.B. Kraatz // Advances in Colloid and Interface Science. - 2017. -V. 248. - P. 35-68.

65. Brycki, B.E. Quaternary Alkylammonium Salts as Cleaning and Disinfectant Agents / B.E. Brycki, I.H. Kowalczyk, A.M. Szulc, J.A. Brycka // Tenside Surf. Det. - 2018. - V. 55. - P. 432-438.

66. Jayakumar, J. Recent Advances in the Synthesis of Quaternary Ammonium Salts via TransitionMetal-Catalyzed C H Bond Activation / J. Jayakumar, C.H. Cheng // JOURNAL OF THE CHINESE CHEMICAL SOCIETY. - 2017. - V. 65. - P. 11-23.

67. Mulder, I. Quaternary ammonium compounds in soil: implications for antibiotic resistance development / I. Mulder, J. Siemens, V. Sentek, W. Amelung, K. Smalla, S. Jechalke // Rev. Environ. Sci. Biotechnol. - 2018. - V.17. - P.159-185.

68. Denyera, S.P. Mechanisms of action of disinfectants / S.P. Denyera, G.S. Stewartb // International Biodeterioration & Biodegradation. -1998. -V.41. -P.261-268.

69. Walker, E.B. Quaternary ammonium compounds / E.B. Walker // NY: Marcel Dekker. - 2003. - P.99-116.

70. Gilbert, P. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet / P. Gilbert, L.E. Moore // J. Appl. Microbiol. - 2005. - V.99. - P.703-715.

71. Rahn, O. Quaternary ammonium compounds / O. Rahn, W.P. Van Eseltine // Annu. Rev. Microbiol. - 1947. - V.1. - P.173-192.

72. Xue, Y. Kinetic characteristics and toxic effects of benzalkonium chloride following intravascularand oral administration in rats / Y. Xue, Y. Hieda, K. Kimura, K. Takayama, J. Fujihara, Y. Tsujino // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. LifeSci. - 2004. - V.811. - P.53-58.

73. Thorsteinsson, T. Soft Antimicrobial Agents: Synthesis and Activity of Labile Environmentally Friendly Long Chain Quaternary Ammonium Compounds / T. Thorsteinsson, M. Masson, K. G. Kristinsson, M. A. Hjalmarsdottir, H. Hilmarsson, T. Loftsson // J. Med. Chem. - 2003. - V.46. -P.4173-4181.

74. Srivastava, R.C. Surface Activity in Drug Action / R.C. Srivastava, A.N. Nagappa // Clin. Microbiol. Rev. - 2005. - V.21. - P.6-18.

75. Welsch, M. Bacteriolytic Enzymes from Streptomycetes / M. Welsch // The Journal Of General Physiology. - 1962. - V.45. - P.115-124.

76. Blois, D.W. Interaction of Quaternary Ammonium Bactericides with Biological Materials I: Conductometric Studies with Cephalin / D.W. Blois, J. Swarbrick // J. Pharm. Sci. - 1972. - V.63. - P.390-402.

77. Hartshorn, S.R. Structural Adhesives: Chemistry and Technology / S.R. Hartshorn // Plenum Press, New York. - 1986. - P.45-62.

78. Bazina, L. Discovery of novel quaternary ammonium compounds based on quinuclidine-3-ol as new potential antimicrobial candidates / L. Bazina, A. Maravic, L. Krce, B. Soldo, R. Odzak, V.B. Popovic, I. Aviani, I. Primozic, M. Sprung // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - V.163. - P.626-635.

79. Borkowski, A. Interaction of quaternary ammonium ionic liquids with bacterial membranes - Studies with Escherichia coli R1 -R4-type lipopolysaccharides / A. Borkowski, P. Kowalczyk, G. Czerwonka, J. Ciesla, T.

Clapa, A. Misiewicz, M. Szala, M. Drabik // Journal of Molecular Liquids. - 2017. - V.246. - P.282-289.

80. Pashirova, T.N. Delivery nanosystems based on sterically hindered phenol derivatives containing a quaternary ammonium moiety: Synthesis, Cholinesterase inhibition and antioxidant activity / T.N. Pashirova, E.A. Burilova, R.G. Tagasheva, I.V. Zueva, E.M. Gibadullina, I.R. Nizameev, I.A. Sudakov, A.B. Vyshtakalyuk, A.D. Voloshina, M.K. Kadirova, K.A. Petrov, A.R. Burilov, S.V. Bukharov, L. Zakharova // Chemico-Biological Interactions. - 2019. - V.310. -P.173-192.

81. Jacobs, W.A. The bactericidal properties of the Quaternary Salts of Hexamethylenetetramine / W.A. Jacobs // J. Exp. Med. - 1916. - V.23. - № 5. -P.563-568.

82. Busscher, H.J. Biomaterial-associated infection: locating the finish line in the race for the surface / H.J. Busscher, H.C. van der Mei, G. Subbiahdoss, P.C. Jutte, J.J. van den Dungen, S.A. Zaat, M.J. Schultz, D.W. Grainger // Sci. Transl. Med. - 2012. - V.4. - P.153-201.

83. Lynch, A.S. Bacterial and fungal biofilm infections / A.S. Lynch, G.T. Robertson // Annu. Rev. Med. - 2008. - V.59. - P.415-428.

84. Zhang, Y. Antibacterial and Biocompatible Cross-linked Waterborne Polyurethanes Containing Gemini Quaternary Ammonium Salts / Y. Zhang, X. He, M. Ding, W. He, J. Li, J. Li, H. Tan // Biomacromolecules. - 2018. - V.19. -P.279-287.

85. Deanna, L. Polymeric Quaternary Ammonium Compounds: Versatile Antimicrobial Materials / L. Deanna, P.C. Kevin, M. William // Current topics in medicinal chemistry. - 2016. - V. 17. - № 3. - P.305-318.

86. Патент № 2015142644 Российская Федерация, МПК C07C231/12 (2006.01). Способ получения бетаинов морфолин-4-илпропиламидов жирных кислот растительных масел: № 2015142644: заявл. 08.10.2015: опубл. 13.04.2017 / Шихалиев Х.С., Крысин М.Ю., Зорина А.В., Столповская Н.В., Карпеева И.Э., Кружилин. А.А. - 1 с.

87. Галкина, И.В. Элементоорганические бетаины / И.В. Галкина, Ю.В. Бахтиярова, В.И. Галкин // Казань - 2007. - 49 с.

88. Дремук, А.П. Коллоидно-химические свойства двойных и тройных смесей ПАВ различной природы/ А.П. Дремук // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. - 2018. - С.8-9.

89. Патент № 2355420 Российская Федерация, МПК A61K38/46 (2006.01), A61Q11/00 (2006.01). Зубная паста, содержащая лактулозу, бетаин, хондроитин сульфат и ферменты: папаин, лизоцим, рибонуклеазу и лидазу: № 2007125120/15: заявл. 29.06.2007: опубл. 20.05.2009 / Клопотенко Л.Л. - 13 с.

90. Li, N. Ultra-Low Interfacial Tension Between Heavy Oil and Betaine-Type Amphoteric Surfactants / N. Li, G. Zhang, J. Ge, L. Zhang, X. Liu, J.Wang // Journal of Dispersion Science and Technology. - 2012. - V. 33. - P. 258-264.

91. Gresser, M.J. Ester Aminolysis. Structure-Reactivity Relationships and the Rate-Determining Step in the Aminolysis of Substituted Diphenyl Carbonates // M. J. Gresser, W. P. Jencks // Journal of the American Chemical Society. - 1977. - V. 99. - № 21. - P.6963-6970.

92. Lalani R., Liu L., Electrospun Zwitterionic Poly(Sulfobetaine Methacrylate) for Nonadherent, Superabsorbent, and Antimicrobial Wound Dressing Applications / R.Lalani, L.Liu // Biomacromolecules - 2012 - №13 - Р. 1853-1863.

93. Bengani-Lutz P., Converse E., Cebe P., Asatekin A., Self-Assembling Zwitterionic Copolymers as Membrane Selective Layers with Excellent Fouling Resistance: Effect of Zwitterion Chemistry / P.Bengani-Lutz, E.Converse, P.Cebe, A.Asatekin // ACS Applied Materials & Interfaces -2017 - №9 - 24 - Р. 2085920872.

94. Патент № 017153 Российская Федерация, МПК C07C 231/02 (2006.01), C07C 233/18 (2006.01). Непрерывный способ получения алканоламидов жирных кислот: № 201001118: заявл. 18.03.2009: опубл. 30.10.2012 / Крулль М., Моршхойзер Р. - 13 с.

95. Patent № 8101785 United States, Int. Cl. CD7C23/00 (2006.01), BOI. I./00 (2006.01). Method for producing fatty acid alkanolamides: № 12/444,669: appl. 10.05.2007: publ. 24.01.2012 / Krull M., Morschhaeuser R., Klug P., Lerch

A., Kayser C., Ritter H., Schmitz S. - 13 p.

96. Шахворостов, А.В. Синтез и исследование гидрофобно-модифицированных полимерных бетаинов / А.В. Шахворостов, Ж.А. Нурахметова, Г.С. Татыханова, Н. Нураджи, С.Е. Кудайбергенов // Вестник КазНУ. Серия химическая. - 2015. - №3(79). - С.11-20.

97. Патент № 30957 Республика Казахстан, МПК C08G 73/00 (2006.01). Поли(алкиламинокротонат)бетаины как депрессорная присадка к высокопарафинистым нефтям и способ их получения: № 2015/0304.1: заявл. 03.03.2015: опубл. 15.03.2016 / Кудайбергенов С.Е., Шахворостов А. В. - 3 с.

98. Burnett C.L., Safety Assessment of Alkyl Betaines as Used in Cosmetics / C.L.Burnett, W. F.Bergfeld, D.V.Belsito, R. A.Hill, C.D.Klaassen, D. C.Liebler., J.G.Marks, C.R.Shank , T.J.Slaga, P.W.Snyder, F.A.Andersen,

B.Heldreth // International Journal of Toxicology - 2018 - Vol. 37- Supplement 1 -Р. 28-46.

99. Patent № 9963425 United States, Int. Cl. C07C 271/22 (2006.01), BOIF 17/00 (2006.01), C07C 233/36 (2006.01), CIID 1/90 (2006.01), A61K 8/44 (2006.01), A61K 47/18 (2017.01), A610 19/00 (2006.01), CIID 3/00 (2006.01). Betaines with special fatty acid chain distribution: № 15/010,219: appl. 29.01.2016: publ. 08.05.2018 / Jaworska-Maslanka M., Begoihn U., Springer O., Schuch D., Klein R. - 8 p.

100. Оковитый, С.В. Гепатотропные средства: современное состояние проблемы / С.В. Оковитый, Д.С. Суханов, М.Г. Романцов // Терапевтический архив. - 2012. - № 2. - С.62-68.

101. Микелов, В.А. Потенциальные источники бетаинов / Микелов, В.А. // Тезисы доклада 75-й открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов ВолгГМУ с международным участием

«Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». -Волгоград. - 2017. - С.780-781.

102. Amiraslani, B. Recognition of betaine as an inhibitor of lipopolysaccharide-induced nitric oxide production in activated microglial cells / B. Amiraslani, F. Sabouni, S. Abbasi, H. Nazem et al. // Iran Biomedical Journal. -2012. - № 2. - P.84-89.

103. Zwart, F.J. Glycine betaine and glycine betaine analogues in common foods / F. J. Zwart, S. Slow, R. J. Payne, M. Lever et al. // Food Chemistry. - 2003. - № 2. - P. 197-204.

104. Строганова, А.В. Синтез и исследование защитных свойств n-гетероароматических бетаинов / А.В. Строганова, Е.П. Плотникова // Тезисы докладов IX Всероссийская студенческая научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (электронный вариант).

105. Патент № 2369097 Российская Федерация, МПК A01N57/20 (2006.01), A01N25/30 (2006.01), A01P13/00 (2006.01). Гербицидная композиция, включающая аминофосфатную или аминофосфонатную соль и бетаин: №2007128937/04: заявл. 30.12.2005: опубл. 10.10.2009 / Джойя П. - 16 с.

106. Хорн, Т. Бетаин или холин с метионином? Каковы преимущества / Т. Хорн, Ж. Ремус // Журнал комбикорма. - 2013. - №8. - С.64-66.

107. Патент № 2070878. Российская Федерация, МПК C07C 233/18 (2006.01), C07C 231/02 (2006.01). Способ получения моноэтаноламидов: № 93014290/04: заявл. 22.03.1993: опубл. 27.12.1996 / Туманов В.В. - 6 с.

108. Lopes, C.R. Sintese De Novas Amidas Graxas A Partir Da Aminolise De Esteres Metilicos / C.R. Lopes, C.M. D'Oca, R.C. Duarte, M.H.S. Kurz, E.G. Primel, R.M. Clementin, J.A.M. Villarreyes, M.G. Montes D'Oca // Quim. Nova. -2010. - V.33. - № 6. - P.1335-1341.

109. Патент № 2451666. Российская Федерация, МПК C07C231/02 (2006.01), C07C233/17 (2006.01). Способ получения алкилоламидов: №

2011106103/04: заявл. 18.02.2011: опубл. 27.05.2012 / Чебоксарова Л.В., Худолеева Е.С., Гурбанова Л.В. - 6 с.

110. Patent № 106242988. China, Int. Cl C07C 231/02 (2006.01), C07C 233/18 (2006.01), C07C 233/20 (2006.01). A kind of preparation method of fatty acid monoethanolamide: № 201610622146.9: appl. 31.07.2016: publ. 18.12.2018 / Xiaosan W., Yingying W., RuijieJin L., Qingzhe J., Xingguo W. - 8 p.

111. Satterthwait, A.C. The Mechanism of Partitioning of the Intermediates Formed in the Hydrolysis of Phenyl Imidates / A. C. Satterthwait, W. P. Jencks // Journal of the American Chemical Society. - 1974. - V.96. - № 22. - P.7031-7044.

112. Gresser, M.J. Aminolysis. Partitioning of the Tetrahedral Addition Intermediate, T*, and the Relative Leaving Ability of Nitrogen and Oxygen // M. J. Gresser, W. P. Jencks // Journal of the American Chemical Society. - 1977. -V.99. - № 21. - P.6970-6980.

113. Патент № 2599575. Российская Федерация, МПК C07C231/02 (2006.01) C07C233/05 (2006.01) C07C233/36 (2006.01). Способ получения амидов жирных кислот: № 2015125922/04: заявл. 29.06.2015: опубл. 10.10.2016 / Тиунов А.В., Пономарёв В.Г., Халезов А.А. - 6 с.

114. Patent № 102093240. China, Int. Cl C07C 231/02 (2006.01), C07C 233/18 (2006.01), C07C 233/20 (2006.01), B01F 17/22 (2006.01), B01F 17/38 (2006.01). Synthesis method of fatty acid monoethanal acid amide: № 201010549817.6: appl. 18.11.2010: publ. 15.06.2011 / Zhaoquan Y., Yong Z., Jiling L. - 8 p.

115. Патент № 2371432 Российская Федерация, МПК C07C213/00 (2006.01), C07C231/02 (2006.01), C07C233/78 (2006.01). Способ получения высших алкиламидоаминов: № 2008108071/04: заявл. 04.03.2008: опубл. 27.10.2009 / Потатуев А.А., Пак Х.С., Чебаксаров А.И. - 6 с.

116. Алцыбеева, А.И. Принципы ингибиторной защиты оборудования установок первичной переработки нефти / А.И. Алцыбеева, В.В. Бурлов, Г.Ф.

Палатик, В.Л. Соколов // Вестник удмуртского университета. - 2006. - №8. -С.1-12.

117. Topilnitskij, P. Corrosion protection of oil production and refinery equipment / P. Topilnitskij // Chemistry & chemical technology. - 2007. - V.1. -№ 1. - P.45-54.

118. Abdulrahman, A.S. Corrosion inhibitors for steel reinforcement in concrete: A review / A.S. Abdulrahman, M. Ismail, M.S. Hussain // Scientific research and essays. - 2011. - V.6. - P.4152-4162.

119. Yadav, M. Eco-friendly corrosion inhibitors for N80 steel in hydrochloric acid / M. Yadav, U. Sharma // J. Mater. Environ. Sci. - 2011. - V.2. -P.407-414.

120. Katritzky, A. R. Comprehensive Organic Functional Group Transformations: Synthesis: carbon with two attached heteroatoms with at least one carbon-to-heteroatom multiple link / A.R. Katrizky // Plenum Press, New York. - 1995. - P.985-986.

121. Зильберман, Е.Н. Реакции нитрилов / Е.Н. Зильберман // -Москва: Химия. - 1972. - С. 448.

122. Bunnett, J. F. The Mechanism of Aminolysis of Esters / J.F. Bunnett, G.T. Davis // Journal of the American Chemical Society. - 1960. - V.82. - № 3. -P.665-674.

123. Pal, T. Comparison of interaction patterns of a triblock copolymer micelle with zwitterionic vs. cationic surfactant: an excitedstate proton transfer dynamics investigation / T. Pal, K. Sahu // Colloids Surf A Physicochem Eng Asp. - 2022. - V. 640. - Art. 128327.

124. Zheng, Y. The micelle thermodynamics and mixed properties of sulfobetaine-type zwitterionic Gemini surfactant with nonionic and anionic surfactants / Y. Zheng, X. Lu, L. Lai, L. Yu, H. Zheng, C. Dai // Journal of Molecular Liquids. - 2020. - V. 299. - Art. 112108.

125. Zhou, M. Synthesis of new sulfobetaine Gemini surfactants with hydroxyls and their effects on surface-active properties / M. Zhou, J. Bu, Y. Ma, J. Zou, H. Fu, F. Yang // J Surfactant Deterg. - 2018. - V. 21. - P. 867-877.

126. Kang W. Stability mechanisms of viscoelastic zwitterionic-anionic surfactants enhanced foam system for low-permeability reservoirs / W. Kang, Y. He, Z. Li, H. Yang, Z. Ye, W. Li, H. Jiang, D. Liu, H. Ding, S. Turtabayev // Journal of Molecular Liquids. - 2023. - V. 369. - Art. 120883.

127. Абдурахимов К., Синтез бетаина на основе органический сульфокислот / К.Абдурахимов, А.Максумова // Universum: химия и биология - 2020. - №4. - Р. 70.

128. Hussain, S.S. Synthesis and physicochemical investigation of betaine type polyoxyethylene zwitterionic surfactants containing different ionic headgroups / S.S. Hussain, M.S.Kamal, L.T. Fogang // Journal of Molecular Structure. - 2019. - V. 1178. - P.83-88.

129. Kamal, M.S. Role of ionic headgroups on the thermal, rheological, and foaming properties of novel betaine-based polyoxyethylene zwitterionic surfactants for enhanced oil recovery / M.S. Kamal, S.M.S. Hussai, L.T. Fogang // Processes. - 2019. - V. 7. - Art. 908.

130. Songa B., A new type of renewable surfactants for enhanced oil recovery: Dialkylpolyoxyethylene ether methyl carboxyl betaines, / B.Songa, X.Hua, X.Shui, Z.Cui, W.Zhijun // Physicochem. Eng. Aspects - 2016 - №489 - Р. 433-440.

131. Li, L. Sulfobetaine N-Chloramines:Chemical Synthesis and Antibacterial Application / L. Li, H. Wang, Y. Jin, P. Wang, D. Jia // Chemistry Select. - 2019. - V. 4. - P. 11455-11459.

132. Li, P. A New Type of Sulfobetaine Surfactant with Double Alkyl Polyoxyethylene Ether Chains for Enhanced Oil Recovery / P. Li, C. Yang, Z. Cui, B. Song, J. Jiang, Z. Wang // Journal of Surfactants and Detergents. - 2016. - V. 19. - P. 967-977.

133. Zuo, ZH. Preparation and performance evaluation of Gemini sulphobetaine surfactant bis{[N-methyl-N-(3-alkoxy- 2-hydroxy)propyl-N-(3-sulfonic) propyl] methylene} / ZH. Zuo, M. Zhou, J. Zhang, P. Peng // Tenside Surfactants Detergents. - 2021. - V. 58. P.468-474.

134. Galkina I, Synthesis of stable carboxylate phosphabetaines - Potential ligands of the metal complexes / I.Galkina, S.Romanov, A.Gerasimov, Y.Bakhtiyarova, V,Galkin //Journal of Organometallic Chemistry. - 2020. -Vol.910. - Art. № 121131.

135. Jiang, X. Surface modification of silk fibroin films with zwitterionic phosphobetaine to improve the hemocompatibility / X. Jiang, Q. Chen, S. Lin, J. Shen // Journal of Wuhan University of Technology-Mater. Sci. Ed. - 2010. - Т. 25. - №. 6. - Р. 969-974.

136. Germanaud, L. Synthesis of neutral amphiphilic phosphobetaines with variable interionic distances /L. Germanaud, S. Brunel, Y. Chevalier, P. Le Perchec // Bulletin de la Societe Chimique de France. - 1988. - V.4. - P. 699-704.

137. Gallot, B. Mesomorphic structure of neutral amphiphilic phosphotobetaines having different interionic distances: II. Phenylphosphinatobetaines / B. Gallot, L. Germanaud, Y. Chevalier, P. Le Perche // Journal of colloid and interface science. - 1988. - Т. 121. - №. 2. - Р. 522-530.

138. Патент №. 586643 СССР, МПК C07F 9/10 (2006.01). Способ получения кислород- и серосодержащих летицинов: № 2350674: заявл. 16.04.1976: опубл. 15.10.1978 / Нифантьев Э.Е., Предводителев Д. А., Аларкон Х.Х. - 3 с.

139. Малекин, С. И. 4-(Гексадецилокси)метил-2-оксо-2-хлор-1, 3, 2-диоксафосфолан. Синтез и химические превращения / С. И. Малекин, Н. Ю. Хромова, А. В. Кисин, Ю. Л. Кругляк, В. К. Курочкин // Биоорганическая химия. - 1997. - Т. 23. - №. 9. - С. 747-752.

140. Stamatov, S. Phosphocholine-like derivatives of some steroids via

their 1, 2-cyclic monoalkyl-rac-glycerothiophosphates / S. D. Stamatov, S.

Gronowitz // Chemistry and physics of lipids. - 1991. - Т. 59. - №. 1. - Р. 49-55.

159

141. Garifzyanov, A.R. Sinergetic membrane extraction of lithium ions with new organophosphorus carriers / A.R. Garifzyanov, N.V. Davletshina, A.R. Garipova, R.A. Cherkasov // Russ. J. Gen. Chem. - 2014. - V.84. - P. 285-288.

142. Cherkasov, R.A. Membrane transport of metal ions with lipophilic aminomethylphosphine oxides / R.A. Cherkasov, A.R. Garifzyanov, R.R. Galeev, N.V. Kurnosova, R.R. Davletshin, S.V. Zakharov // Russ. J. Gen. Chem. - 2011. -V.81 - P. 1464-1469.

143. Rosenthal A.F. Compounds Related to a-Glycerophosphoric Acid, Phosphorylcholine and Phosphoryl ethanolamine / A.F. Rosenthal, R.P. Geyer // Journal of the American Chemical Society. - 1958. - V. 80. - № 19. - P. 52405241.

144. Петров, К.А. Аминоалкильные фосфорорганические соединения / К. А. Петров, В. А. Чаузов, Т. С. Ерохина // Успехи химии. - 1974. - T.43. -С. 2045-2087.

145. Bubitt, R. D. The Preparation of the Inner Salts of Two Aminophosphonates / R. D. Bubitt, V. W. Goodlet // Org. Chem. - 1965. - V.30. -P. 4307-4308.

146. Hamaide, T. New polymeric phosphonato-, phosphinato-and carboxybetai'nes, 1. Syntheses and characterization by IR spectroscopy / T. Hamaide, L. Germanaud, P. L. Perchec // Die Makromolekulare Chemie: Macromolecular Chemistry and Physics. - 1986. - V. 187. - №. 5. - Р. 1097-1107.

147. Jaglic, Z. Genetic basis of resistance to quaternary ammonium compounds - the qac genes and their role / Z. Jaglic, D. Cervinkova // Veterinarni Medicina. - 2012. - V.57. - P.275-281.

148. Villemin, D. Aminomethylenephosphonic acids syntheses and applications (A Review) / D. Villemin, M. A. Didi // Orient. J. Chem. - 2015. - V. 31. - Р. 1-12.

149. Sevrain, C. M. Phosphonic acid: preparation and applications / C. M. Sevrain, M. Berchel, H. Couthon, P. A. Jaffres // Beilstein journal of organic chemistry. - 2017. - V. 13. - №. 1. - Р. 2186-2213.

150. Гарифзянов, А.Р. Синтез и строение аминофосфобетаинов / А.Р. Гарифзянов, Р.Р. Давлетшин, Н.В. Давлетшина, С.А. Кошкин, М.С. Валеева, Р.А. Черкасов // Журн. Орг. Химии - 2013. - Т. 49. Вып. 4. - С.640-641.

151. Гарифзянов, А.Р. Синтез новых аминофосфабетаинов / А.Р. Гарифзянов, Давлетшина Н.В., Ахмадуллина Л.И., Сафиуллин И.Т. Черкасов Р.А. // ЖОХ. - 2018. - Т.88. - Вып.11. - С.1923-1926.

152. Davletshina N.V. Membrane Transport and Extraction Properties of Hexyl [(N-Methyl-N,N-dioctylammonio)methyl]phosphonate / N.V. Davletshina, E.A. Ermakova, D.R. Dolgova, R.R. Davletshina, D.R. Sultanova, I. I. Stoikov, and RA. Cherkasov // Russian Journal of General Chemistry. - 2022. - V. 92. - P. 2653-2658.

153. Davletshina, N.V Structure and Complexing Properties of Butyl [(N-Benzyl-N,N-dibutylammonio)methyl] Phosphonate / N.V. Davletshina, D.R. Dolgova, E.A. Ermakova, // Russian Journal of General Chemistry. - 2022. - V. 92. Is. 7. - P. 1221-1227.

154. Davletshina N. FT-IR spectroscopic analyses of complex formation process phosphorylated betaines with metal ions / N. Davletshina, A. Khabibullina, R. Davletshin, K. Ivshin, O. Kataeva, R. Cherkasov // Journal of Organometallic Chemistry. - 2021. - V. 951. - Art. 121996.

155. Davletshina N. Structure and FT-IR spectroscopic analyses of complexes phosphorylated betaines with rare earth metal ions / N. Davletshina, E. Ermakova, D. Dolgova, R. Davletshin, K. Ivshin, A. Fedonin, I. Stoikov, R. Cherkasov // Inorganica Chimica Acta. - ГОД.-V. 545. - Art. 121245.

156. Davletshin, R Synthesis and biological activity of amino phospha betaines with C10-C18 alkyl groups / R. Davletshin, A. Gayneev, E. Ermakova, N. Davletshina, I. Galkina, K A. Ivshin., M. Shulaeva, O. Pozdeev // Mendeleev Commun. - 2022. - Vol. 32, №2. - P.180-182.

157. Гайнеев, А.М. Синтез и биологическая активность новых аминофосфабетаинов / А.М. Гайнеев, И.В. Галкина, Р.Р. Давлетшин, Н.В.

Давлетшина, Н.О. Кузнецов, Д.Ю. Гришаев, М.П. Шулаева, О.К. Поздеев // Журнал Общей Химии. - 2022. - Т. 92, №7. - С. 1038-1043.

158. Давлетшин, Р.Р. Синтез и биологическая активность аминофосфабетаинов с длинноцепочечными алкильными заместителями у атома азота / Р.Р. Давлетшин, А.М. Гайнеев, Н.В. Давлетшина, И.В. Галкина, К.А. Ившин, М.П. Шулаева // Журнал Органической Химии. - 2022. - Т. 58, № 8. - С. 806-812.

159. Гайнеев, А.М. Синтез и биологическая активность аминофосфабетаинов, содержащих длинноцепочечные аликильные заместители / А.М. Гайнеев, Р.Р Давлетшин, И.В. Галкина, Н.О. Кузнецов, Н.В. Давлетшина // Международная научно-практическая конференция «Современные проблемы экспериментальной и клинической токсикологии, фармакологии и экологии». - Казань, - 2021. - С. 221-223.

160. Матигоров, Б.М. Синтез аммониевых солей с внутримолекулярным фосфонат анионом / Б.М. Матигоров, Р.Р. Давлетшин, А.М. Гайнеев, Н.В. Давлетшина, И.В. Галкина // II Научная конференция «Динамические процессы в химии элементоорганических соединений«, посвященная 75-летию ИОФХ им. А.Е. Арбузова и Казанского научного центра РАН. - 2020. - С.134.

161. Гайнеев, А.М. Синтез и биологическая активность фосфорилированных четвертичных аммониевых солей и аминофосфабетаинов с высшими алкильными заместителями / А.М. Гайнеев, Р.Р. Давлетшин, И.В. Галкина, Н.О. Кузнецов, Н.В. Давлетшина, К.А. Ившин // XXXII Российская молодёжная научная конференция с международным участием «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященная 110-летию со дня рождения профессора А.А. Тагер. - 2022. - С. 308.

162. Гайнеев, А.М. Синтез и биологическая активность

фосфорилированных четвертичных аммониевых солей и

аминофосфабетаинов с высшими алкильными заместителями / А.М. Гайнеев

162

// VII Всероссийский молодежный научный форум Наука будущего Наука молодых. - 2022. - С. 306.

163. Гайнеев, А.М. Синтез и биологическая активность аминофосфабетаинов и фосфорилированных четвертичных аммониевых солей / А.М. Гайнеев, И.В. Галкина, Н.В. Давлетшина, Е.А. Ермакова, К.А. Ившин, Р.Р. Давлетшин // III Научная конференция с международным участием «Динамические процессы в химии элементоорганических соединений», посвященная 145-летию со дня рождения академика А.Е. Арбузова. - 2022. - С.111.

164. Бурнаева, Л. А. Методические указания по спецпрактикуму «Синтез фосфорорганических соединений» / Л. А. Бурнаева, Зимин М.Г., Кутырев Г.А., Морозова Н.П., Никитина В.И., Овчинников В.В., Собанов А.А., Хусаинова Н.Г. // Казань: Лаборатория оперативной полиграфии КГУ -1978 - C. 45.

165. Черкасов, Р.А. Синтез, кислотно-основные и мембранно-транспортные свойства по отношению к кислым субстратам новых липофильных функционализированных аминометилфосфиноксидов / Р.А. Черкасов, А.Р. Гарифзянов, А.С. Талан, Р.Р. Давлетшин, Н.В. Курносова // Журн. Общ. Химии - 2009. - Т. 79. Вып. 9. - С.1480-1494.

166. Gayneev, A. Synthesis and antimicrobial activity of phosphorylated betaines / A. Gayneev, R. Davletshin, N. Davletshina, I. Galkina, M. Mirkhuzina, A. Sedov, E. Kuchaev, D. Islamov // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. - 2022. - V. 197. - P. 654-656.

167. Патент № 2770537 Российская Федерация, МПК C07F 9/6581 (2006.01) А61К 31/66 (2006.01) А61Р31/00 (2006.01). Фосфорилсодержащие четвертичные соли аммония с высшими алкильными заместителями, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью: № 2021127127: заявл. 15.09.2021: опубл. 18.04.2022 / Давлетшин Р.Р., Гайнеев А.М., Галкина И.В., Давлетшина Н.В., Шулаева М.П., Поздеев О.К. - 2 с.

168. Гайнеев, А.М. Синтез фосфорилированных четвертичных аммониевых солей / А.М. Гайнеев, Р.Р. Давлетшин, Е.В. Осипова, И.В. Галкина // II Научная конференция «Динамические процессы в химии элементоорганических соединений«, посвященная 75-летию ИОФХ им. А.Е. Арбузова и Казанского научного центра РАН. - 2020. - С.85.

169. Гайнеев, А.М. Синтез и биологическая активность фосфорилированых четвертичных аммониевых солей / А.М. Гайнеев, Р.Р. Давлетшин, И.В. Галкина, Н.В. Давлетшина, Н.О. Кузнецов, А.Н. Седов, М.П. Шулаева // Журнал Органической Химии. - 2023. - Т. 59, № 5. - С. 672678.

170. Krause, L. Comparison of silver and molybdenum microfocus X-ray sources for single-crystal structure determination / L. Krause, R. Herbst-Irmer, G. M. Sheldrick, D. Stalke // Journal of Applied Crystallography. - 2015. - Vol. 48. -P. 3-10.

171. Sheldrick, G.M. SHELXT - Integrated space-group and crystalstructure determination / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr., Sect. A: Found. Adv. - 2015. - Vol. 71. - P. 3-8.

172. Bruker. SAINT. Crystallography Software Suite, Bruker AXS, Inc., Madison, WI, USA. 2016.

173. Sheldrick, G.M. A Short History of SHELX / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr., Sect. A. - 2008. - V.64. - P.112-122.

174. Macrae, C.F. Visualization and analysis of crystal structures. / C.F. Macrae, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler, J. Van De Streek // J. Appl. Crystallogr. - 2006. -V. 39. - P. 453-457.

175. Cockerill, F.R. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically / F.R. Cockerill, M.A. Wikler, J. Alder, M.N. Dudley, G.M. Eliopoulos, M.J. Ferraro, D.J. Hardy, D.W. Hecht, J.A. Hindler, J.B. Patel, J.M. Swenson, R.B. Thomson, M.M. Traczewski, J.D. Turnidge, M.P. Weinstein, B.L. Zimmer // Clinical and Laboratory Standards Institute. - 2012. - V.35(2). - P. 10-20, 34-41.

176. Миронов, А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А. Н. Миронов, Н. Д. Бунятян, А. Н. Васильев, О. Л. Верстакова, М. В. Журавлева, В. К. Лепахин, Н. В. Коробов, В. А. Меркулов, С. Н. Орехов, И. В. Сакаева, Д. Б. Утешев, А. Н. Яворский. -Гриф и К, Москва. - 2012. - ISBN 978-5 - С. 944.

177. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.2.1890-04). Утверждены и введены в действие Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко 04.03.2004 г.

178. Р 4.2.2643—10 Методы лабораторных исследований и испытаний медико-профилактических дезинфекционных средств для оценки их эффективности и безопасности: Руководство. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора. - 2010.— С. 615.

179. Иксанова А.Г. Методы исследования цитотоксичности при скрининге лекарственных препаратов / А.Г. Иксанова, О.В. Бондарь, К.В. Балакин // Казанский университет. - 2016. - С. 40.

ПРИЛОЖЕНИЕ

27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

П (МД)

Рис. 1. Спектр ЯМР 31Р{1Н} соединения 190 (СБС1з, 162 МГц).

и а и ю гм

го го го го го го

1

ш

^ у р ото

1Л Ч" С1 и г] 1Я

1-н ст* а» г*. 1л го г^ гд оо оо оо т-5 1-5 1-5 о о о

(Ч IV

« о см |у гм

а

32000 30000 28000 26000 24000 22000 20000 18000 16000 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0

-2000

7.5

7.0

6.5

6.0

5.5

5.0

4.5

4.0 3.5 П (мд)

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

77.16 CDCI3

69.89 67.19

61.56 60.21

53.07

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5

11 (мд)

Рис. 5. Спектр ЯМР соединения 194 (СБС1з, 400 МГц).

80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

п (ид)

Рис. 6. Спектр ЯМР 13С{1Н} соединения 194 (СБС1э, 100.6 МГц).

-170 -160 -150 -140 -130 -120 -110 -100

-90 -80 -70 -60 -50 -40

-20 -30

38 37 36 35 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

П (ИД)

Рис. 7. Спектр ЯМР 31Р{1Н} соединения 200 (СБС1з, 162 МГц).

*

-2000 -1900 -1800 -1700 -1600 -1500 -1400 -1300 -1200 -1100 -1000 -900 -800 -700 -600 -500 -400 -300 -200 -100 -О -100

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5

П (ид)

Рис. 8. Спектр ЯМР 1Н соединения 200 (СБС1з, 162 МГц).

Г- рх Щ ЧЭ

V V

3 §

V

: г? ? 2 [п

«I 91 С1 Ф № 1 ГМ СМ ГМ ГМ

гм гм гм ГМ ГМ

V

75 70 65 60

55 50

45 40

П (ИД)

30 25

15 10

Рис. 9. Спектр ЯМР 13С{1Н} соединения 200 (СБС1з, 100.6 МГц)

23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11

П (ИД)

31 1

¿_5ии -2200 -2100 -2000 -1900 -1800 -1700 -1600 -1500 -1400 -1300 -1200 -1100 -1000 -900 -800 -700 -600 -500 -400 -300 -200 -100 -О -100 -200

Рис. 10. Спектр ЯМР 31Р{1Н} соединения 207 (СБС1з, 162 МГц).

аагзза

14 ^ V * ^ ♦ Р

ниинииОООООООО

Щ

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 -200

13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1

11 (мд)

Рис. 11. Спектр ЯМР 1Н соединения 207 (СБС1з, 400 МГц).

чу^ 7 7/

-75 -70 -65 -60 -55 -50 -45 -40 -35 -30 -25 -20

-5

-10

75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5

П (мд)

Рис. 12. Спектр ЯМР 13С{1Н} соединения 207 (СБС1з, 100.6 МГц).

1Л

го

АНШМЧИ

«М

60

50

40

30 « (мд)

20

10

Рис 13. Спектр ЯМР 31Р {1Н} соединения 218 (СБС1з, 162 МГц).

N О О! МП » ® 1Л ЮЧ-ГМГчО, № № С0С0 СО И «М ГМ N Гч IV Ш М"

тГ ^ тГ тГ ^ тГ ^ ^ 1ЧП1П1Ч«

-8000 -7500 -7000 -6500 -6000 -5500 -5000 -4500 -4000 -3500 -3000 -2500 -2000 -1500 -1000 -500 -0 -500

10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

П (мд)

Рис. 14. Спектр ЯМР 1Н соединения 218 (СБС1з, 400 МГц).

V I I I V Ч1-^ /У

4000

3500

80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5

11 (мд)

Рис. 15. Спектр ЯМР 13С{1Н} соединения 218 (СБСЬ, 100.6 МГц).

36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 -2

11 (МД)

Рис. 16. Спектр ЯМР 31Р{1Н} соединения 224 (СБС1з, 162 МГц).

..............................)МММ^нииинйннииииииннййнииичиоОООООО

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0

4.5 4.0

11 (мд)

3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5

Рис. 17. Спектр ЯМР 1Н соединения 224 (СБС1з, 400 МГц)

¡8 8

V

V

Жогмооттотгмизогчдагмгпо»

ф^Ь^т щт

80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

П (ИД)

Рис. 18. Спектр ЯМР 13С{1Н} соединения 224 (СБС1з, 100.6 МГц)

I +ТОР МБ Ехр 1, 6.3270 щ|п й-от Затр1е 5 {Р-З) о! R-samples_14.06.2019.wiff I а=7.02584317349777990е-004, Ю=-2.08581137174073560е+000 (ОиоЭргау ())

Мах. 1 .Зеб срэ.

1.25е6-

1.20е6-

1.15е6-

1.10е6-

1.05е6-

1.00е6-

9.50е5-

9.00е5-

8.50е5-

8.00е5-

7.50е5-

я 7 00е5-

6.50е5-

ш б.ООеб-

5.60е5-

5.00е5-

4.50е5-

400е6-

3.50е5-

3.00е5-

2.50е5-

2.00е5-

1.50е5-

1.00е5-

5.00е4|

0.00-

[ЗТ = 6.3 тт

400

550

т/г. Ра

609.4127

-ГГ.

Рис. 19. Масс-спектр соединения 187

Рис. 21. Масс-спектр соединения 198

тг /%

Комплексный пик: Площадь: -116Дж/г Пик: 90.7 °С Начало: 84.4 °С Конец: 96.9 °С

Комплексный пик: Площадь: -15.36 Дж/г

Изменение массы: -3.96

Комплексный пик: Площадь: -99.47 Дж/г

100

ДСК /(мВт/мг)

ДТГ/(%/мин)

■1.0

0.5

0.0

-0.5

-1.0

-1.5