Синтез и алкилирование N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Карпеев, Сергей Сергеевич

• Карпеев, Сергей Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Карпеев, Сергей Сергеевич

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1 Методы синтеза 1,3-оксатиолан-2-иминов.

1.2 Реакции иминотиокарбонатов с алкилирующими реагентами ••

1.3 Биологическая активность 1,3-оксатиолан-2-иминов.

2. Результаты и их обсуждение.

2.1 Синтез А^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов из оксиранов.

2.2 Спектральные и физические свойства iV-алкил-1,3-оксатио- 28 лан-2-иминов.

2.3 Алкилирование Л^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов.

2.3.1 Алкилирование алкилгалогенидами и диалкилсульфатами.

2.3.2 Алкилирование эфирами хлоруксусной кислоты. Синтез ги- 40 дантоинов

2.3.3 Реакция 1,3-оксатиолан-2-иминов с оксиранами.

2.3.4 Реакция 1,3-оксатиолан-2-иминов с бромметилкетонами.

2.4 Расчет реакционной способности iV-замещенных 1,3-оксатио- 46 лан-2-иминов.

2.5 Биологическая активность А^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов ••

3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и алкилирование N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов»

Развитие органической химии сопровождается разработкой новых реагентов, синтонов и реакций для синтеза новых практически ценных веществ и совершенствования химических технологий. Молекулы с несколькими реакционными центрами представляют особый интерес для органической химии, так как позволяют получать сложные структуры и биологически активные полифункциональные вещества.

Одной из разновидностей таких соединений являются насыщенные ге-тероциклы, которые, в отличие от ароматических гетероциклических систем, более склонны к взаимным превращениям и к реакциям, приводящим к раскрытию цикла. Кроме того, природные насыщенные гетероциклические соединения часто проявляют биологическую активность. Несмотря на изученность многих насыщенных гетероциклов (оксираны, тиираны, циклические простые эфиры и 1,3-диоксоланы и дитиоланы, лактоны, лактамы), некоторые соединения, включающие в свой состав несколько реакционных центров, остаются еще мало исследованными. К таким соединениям относятся и объекты нашего исследования - 1,3-оксатиолан-2-имины.

Наличие в цикле 1,3-оксатиолан-2-иминов атомов кислорода и серы предоставляет возможность широко изучить их реакционную способность и склонность к превращению в различные насыщенные и ненасыщенные гетероциклические соединения. Наличие имино-группы позволяет соотнести молекулу с производными угольной кислоты, чрезвычайно часто использующимися в органическом синтезе. Можно ожидать, что введение в молекулу 1,3-оксатиолан-2-имина адамантильного фрагмента будет способствовать стабилизации молекулы и проявлению биологической активности. Например, благодаря высокой устойчивости адамантильного фрагмента были препаративно выделены такие малоустойчивые структуры, как пропелланы, диоксе-таны, бромониевые ионы. Кроме того, многие производные адамантана проявляют биологическую активность, используются в качестве противовирусных средств, что связано с высокой липофильностью и выраженной мембра-нотропностью адамантильного заместителя. В пользу исследования биологической активности TV-алкил-1,3 -оксатиолан-2-иминов говорит и возможность образования ими водорастворимых солей.

Целью работы является синтез новых 1,3-оксатиолан-2-иминов, содержащих дополнительные функциональные группы, исследование реакций 1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами, а также изучение превращений продуктов алкилирования.

В задачи исследования входило исследование реакций TV-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилгалогенидами, диалкил сульфатами, а-галогенкетонами, а-галогенкарбоновыми кислотами и оксиранами.

Научная новизна. Расширена область применения реакции циклизации 1,2-гидрокситиоцианоатов под действием карбкатионов: установлено, что 1,2-гидрокситиоцианоаты, содержащие дополнительную функциональную группу, способны к циклизации с сохранением этой группы — синтезированы 1,3-оксатиолан-2-имины, содержащие имидную, а. также простую и сложноэфирную группы.

Проведено систематическое изучение реакции алкилирования N-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов алкилгалогенидами, диалкилсульфа-тами и эфирами хлоруксусной, кислоты. Показано, что, в зависимости от природы реагента и условий реакции, получаются соответствующие иммониевые соли или И^-дизамещенные тиокарбаматы. Расчетными методами подтверждено, что существенное влияние на алкилирование оказывает стерический фактор.

Установлено, что реакция Н-(1-адамантил)-№(метоксикарбонилметил)-S-алкилтиокарбамата с соединениями, содержащими аминогруппу, дает 1,3замещенные имидазолидин-2,4-дионы (гидантоины). f

Найдено, что метилсульфат iV-замещенного 1,3-оксатиолан-2-иммония взаимодействует с неорганическими и органическими анионами, в результате чего раскрывается 1,3-оксатиолановый цикл с образованием соответствующих замещенных 6'-(2-азидоалкил)-, 5'-(2-тиоцианоал1сил)- и S-(2-феноксиалкил)-тиокарбаматов.

Установлено, что взаимодействие N-( 1 -адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина с оксиранами приводит к iV-адамантилированным 2-оксазолидинонам, а- при реакции с бромметилкетонами образуются- N-( 1-адамантил)-2-оксазолиноны.

Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные способы получения TV^V-дизамещенных 5'-(2-Х-тиокарбаматов), адамантансодер-жащих гидантоинов, 1,3-оксазолидинонов и 1,3-оксазолидинов.

Все исследованные соединения показали» низкую токсичность на культуре клеток Vero и МК2. Выявлена противовирусная активность, N-( 1-адамантил)-5-(4-нитрофенил)оксазолидин-2-она в отношении вирусов оспы мышей и обезьян.

Положения диссертации, выносимые назащиту:

- синтез TV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с функциональными группами,

- влияние стерического фактора, на реакцию алкилирования iV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов,

- закономерности превращений продуктов алкилирования тУ-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов. в тиокарбаматы, гидантоины, оксазолидиноны и окса-золиноны.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IX международной научной конференции «Химия и технология-каркасных соединений» (Волгоград, 2001), на международных конференциях "Перспективы развития химии ш практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004) и "Основные тенденции развития химии в начале XXI века" (Санкт-Петербург, 2009).

Публикация результатов. По материалам диссертации, опубликовано 8 печатных работ, в том числе 4 статьи и тезисы 4 докладов на международных конференциях.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитированной литературы. Первая глава диссертации представляет собой обзор литературы, посвященный синтезу 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов и изучению их химических свойств, а также описанию химических свойств соединений, включающих в себя иминотиокарбонатный фрагмент. Во второй главе описаны особенности синтеза 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов из 1,2-гидрокситиоцианатов и спиртов каркасного строения, обсуждены результаты исследований реакций А^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами, приведены результаты биологической активности синтезированных соединений. Третья глава — экспериментальная часть. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, включает 4 рисунка, 9 таблиц и список литературы из 51 наименования.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Карпеев, Сергей Сергеевич

Выводы

1. Установлено, что при синтезе iV-алкил-1,3 -оксатиолан-2-иминов из 1,2-гидрокситиоцианатов и третичных спиртов в продукте реакции сохраняется эфирная или имидная группа, если она присутствовала в исходном реагенте.

2. Найдено, что N-(1 -адамантил)- и N-(mpem-6yT\m)-1,3-оксатиолан-2-имины из-за пространственных затруднений в переходном состоянии реагируют только с метилирующими агентами, образуя соответствующие иммониевые соли. Проведен расчет энергий активаций и переходных состояний реакции в базисе RHF/6-31G(d).

3. Найдено, что соли 7У,]У-диалкил-1,3-оксатиолан-2-иммония неустойчивы в растворе в присутствии анионных нуклеофилов и превращаются в тиокарбаматы. При алкилировании iV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов эфирами галогенуксусных кислот образующиеся иммониевые соли нестабильны и конечными продуктами являются N-алкил-7У-(алкоксикарбонилметил)-5'-(2-галогеналкил)тиокарбаматы.

4. Установлено, что взаимодействие А^-алкил-iV-(алкоксикарбонилметил)-£-(2-галогеналкил)тиокарбаматов с азотистыми нуклеофилами приводит к 1,3-дизамещённым гидантоинам.

5. На основе алкилирования iV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов оксира-нами и бромметилкетонами разработаны новые методы синтеза 2-оксазолидинонов и 2-оксазолинонов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Карпеев, Сергей Сергеевич, 2009 год

1. Фокин А.В., Коломиец А.Ф. Химия тииранов / М.: Наука, 1978, с. 3764.

2. Сергеев П.Г., Колычев Б.С. Оксазолины и тиазолины. I. Реакция тио-циановой кислоты с этиленоксидом / ЖОХ., 1937, т. 7, вып.5, с. 1390-1396.

3. Van Tamelen Е.Е. The formation and ring-opening of alkene sulfides / J. Amer. Chem. Soc., 1951, vol. 73, № 12, p. 3444-3448.

4. Пат. 3639610. США. Controlling nematodes with N-carbamyl-2-imino-l,3-oxathiolanes / C.A. 1972, vol. 76, 140770v.

5. Shachat N., Bagnell J.J., Jr. Reactions of propargyl alcohols and propargylamines with isocyanates / J. Org. Chem., 1963, vol. 28, № 4, p. 991-995.

6. Nagano M., Matsui Т., Tobitsuka J., Oyamada K. Studies on organic sulfur compounds. X. The reactions of alkoxycarbonyl isothiocyanates with prim-a-acetylenic alcohols / Chem. Pharm. Bull., 1973, vol. 21, № 1, p. 62-73.

7. Оськина О.Ю., Тафеенко B.A., Зайченко Н.Л., Герасимов Б.Г., Мисин В.М., Черкашин М.И. Синтез и рентгеноструктурное исследование 2-фенилимино-4-(4-оксибутин-2-илиден)-1,3-оксатиолана / Изв. АН СССР. Сер. хим., 1986, с. 2491-2493.

8. Пат. 7105698. Япония. (Phenylsulfonyl)iminooxathiolane derivatives / C.A. 1971, vol. 74, 141740f.

9. Feinauer R., Jacobi M., Hamann K. Addition of epoxides to isothiocyanates / Chem. Ber., 1965, Bd. 98, № 6, S. 1782-1788.

10. Пат. 1233881. ФРГ. 2-Acylamino-l,3-oxathiolanen / C.A. 1967, vol. 66, 95022h.

11. Dzurilla M.y Kristian P. Reactions of 4-substituted cinnamoyl isothiocy-anates with l-phenoxy-2,3-epoxypropane and sodium hydrogen selenide / Chem. Zvesti., 1979, vol. 33, №> 6, p. 792-797.

12. Ansari M.H., Ahmad M. Reactions of Methyl 10,11-epoxyundecanoate with isothiocyanates: synthesis of fatty 1,3-oxazolidine-2-thiones / J. Chem., Res. (S), 1990, p. 199; J. Chem. Res. (M), 1990, p. 1733-1743.

13. Addor R.W. Cyclic imidocarbonate hydrochlorides from the reaction of cyanogens chloride with dithiols and diols/J. Org; Chem. 1964, vol. 29, № 3, p. 738742. ■■

14. Пат. 3281430 США. Oxathiolanes and related compounds.

15. Burckhardt J., Feinauer R.,. Gulbins E., Hamann K. Reactions; of N-dichloromethylenecarboxy 1 ic acid amides. I. Condensations with glycols and thioglycols / Chem. Ber., 1966, Bd~ 99, № 6, S. 1912-1917.

16. Пат. 1242631. ФРГ. 2-Acyliminooxathiolen / C.A., 1968, vol. 68, 21923x.

17. Hoppe D., Follmann R., Beckmann L. Die Synthese von 2-Alkylimino- und 2-Arylimino-1,3 -oxathiolanen aus lithiierten Imidoditliiokohlensaure-S, S' -dialkylestern und Carbonylverbindungen / Liebigs Ann. Chem., 1980, № 11, S. 1765-1778. •.'■

18. Hoppe D., Follmann R. Metallierte Stickstoff-Derivate der Kohlensaure in der organischen Synthese. XVII. Die Umwandlung von 2-Methylimino-l,3-oxathiolanen in Thiirane / Liebigs Ann; Chem., 1980, № 11, S. 1779-1785.

19. Hoppe D;, Follmann R. Homologisierung von Aldehyden und Ketonen zu Thiiranen oder S-Vinyl-thiocarbamaten uber 2-Alkylimino-l,3-oxathiolane / Angew. Chem., 1977, Bd. 89, № 7, S. 478-479. "'.'.','

20. Kambe S., Hayashi Т., Yasuda H., Midorikawa H. Thiocyanoacetates. I. Reaction of thiocyanoacetic esters with aldehydes. / Bull! Chem.'Soc. Jap., 1971, vol. 44, №4, p. 1357-1365.

21. Hayashi T. Mercaptocetate derivatives. I. Reaction of thiocyanatoacetic esters with aldehydes /Bull. Chem. Soc. Jap., 1972, vol. 45, № 5, p. 1507-1515.

22. Reineke С. E., Goralski С. T. Thermal rearrangement of 0-(2,4,6-trihalophenyl)-7V,iV-dimethyltliiocarbamates. An abnormal pathway / J. Org. Chem., 1977, vol. 42, № 7, p. 1139-1142.

23. Sharma S. D., Mehra U. Attempted synthesis of oxa-analogs of cepham / Indian J. Chem., 1982, vol. B21, Jfe 12, p. 1074-1077.

24. Widera R., Miihlstadt M. Cyclisierungsreaktionen P,y-ungesattigter Kohlen-saurederivate. VII. Syntheseeindeutig iV-acylierter Thiazolidin-2-one und Oxa-zolidin-2-one / J. Prakt. Chem., 1982, Bd. 324, № 6, S. 1005-1010.

25. Abouelfida A., Pradere J. P., Jubault R., Jubault M. Selective reduction of 477-l,3-thiazine-4-ones: easy access to substituted 6//-l,3-thiazines / Tetrahedron Lett., 1990, vol. 31, № 28, p. 4019-4020

26. Kristian P., Gonda J. Synthesis of 2-(s-aryloxycarbonylthio)ethyl isothyocy-anates — analogues of natural mustard oils / Collect. Czech. Chem. Commun., 1984, vol. 49, № 1, p. 295-300.'

27. Kutschy P., Suchy M., Dzurilla M., Takasugi M., Kovacik V. A new approach to imidazol ,5.indole derivatives / Collect. Czech. Chem. Commun., 2000, vol. 42, №7, p. 1163-1172.

28. Chenard B. L. Synthesis and chemistry of 2-(arylthio)oxazolines / J. Org. Chem., 1983, vol 48, № 15, p. 2610-2613.

29. Gueyrard D., Leoni O., Palmieri S., Rollin P. A new and rapid access to ho-mochiral 2,3 -dihydro-oxazolo 2,3 -Z>.quinazolin-5-ones / Tetrahedron: Assymetry, 2001, Vol. 12, № 2, p. 337-340.

30. Leban I., Marechal Majcen Le A., Robert A. 2-(4-Chlorophenyl)-2-(N-acetylcarbamoylthio)ethanoic acid acetonitrile / Acta Cryst., 1997, vol. C53, p. 1677-1679.

31. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева C.A. Фармакология адамантанов / Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001, 320 с.

32. Ширяев А.К., Моисеев И.К., Попов В.А. Синтез 2-алкилимино-1,3-оксатиоланов / Журн. орг. хим., 1992, т. 28, вып. 2, с. 418-421.

33. Кочетков Н.К., Хорлин А.Я., Лопатина К.И. Производные бицик-ло1,2,2.гептана. V. З-Аминоизокамфан и родственные соединения / Журн. общ. хим., 1959, т. 29, вып. 1, с. 75-81

34. Sasaki Т., Eguchi S., Oyobe Т. Studies on reaction of isoprenoids. XI. Stereochemistry of the Ritter reaction products of camphene with unsaturated ni-triles/ Bull. Chem. Soc. Japan, H970, vol. 43, N 4, p. 1252-1254.

35. Бобылева A.A., Петрущенкова И.А., Луковская E.B., Пехк Т.И., Дубиц-кая Н.Ф., Беликова Н.А. Непредельные углеводороды ряда норборнана и дрексана в реакции Риттера / Журн. орг. хим., 1989, т. 25, вып. 7, с. 14281436. j

36. Лысенков В.И. Реакция Риттера изоборнеола с нитрилом монохлорук-сусной кислоты / Журн. орг. хим., 1989, т. 25, вып. 7, с. 1570-1571.

37. Ширяев А.К., Карпеев С.С., Крыслов И.Ю., Моисеев И.К. Алкилирова-ние 2-алкилимино-1,3-оксатиоланов // Известия СНЦ РАН. Химия и химическая технология. 2003.С. 107-111.

38. Ширяев А.К., Карпеев С.С., Никалин Д.М. Новый синтез гидантоинов // Известия вузов. Химия и химическая технология, 2005, т. 48, №10, с. 58-60.

39. Belai I. A versatile method for the synthesis of substituted 1-aminohydantoin derivatives / Tetrahedron Lett., 2003, vol. 44, N 40, p: 7475-7477.

40. Kurtz Т., Widyan K. A convenient synthesis of 3-amino-4-imino(thioxo)-imidazolidin-2-ones / Tetrahedron Lett., 2004, vol. 45, N 38, p. 7049-7051.

41. Naydenova E., PenchevaN., Popova J., Stoyanov N., Lazarova M., Aleksiev B. Aminoderivatives of cycloalkanespirohydantoins: synthesis and biological activity / Il-Farmaco, 2002, vol. 57, N 3, p. 189-194.

42. Ширяев A.K., Карпеев C.C. Синтез №(1-адамантил)-2-оксазолидинонов из N-( 1 -адамантил)-1,3-оксатиолан-2-иминов / Известия СНЦ РАН. Химия и хим. технология. 2004, с. 182-184.

43. Fujiwara М., Baba A., Tomohisa Y., Matsuda Н. Cycloaddition Reaction of2,3-Disubstituted Oxiranes with Isocyanates by Highly Activated Catalyst;i

44. Ph4SbI-Bu3SnI7 Chem. Lett, 1986, p. 1963-1966.

45. Baba A., Fujiwara M., Matsuda H. Unusual cycloaddition of oxiranes with isocyanates catalyzed by tetraphenylstibonium iodode; selective formation of 3,4-disubstituted oxazolidinones / Tetrahedron Lett., 1986, vol. 27, N 1, p. 77-80.

46. Roush W.R., Gustin D. A stereochemical^ general synthesis of methyl 2,4,6-trideoxy-4-methylthio-a-D-ribo-pyranozide, the sugar of esperamicin Ai / Tetrahedron Lett., 1994, vol. 35, N 28, p. 4931-4934.

47. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева C.A. Фармакология адамантанов / Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001, 320 с.76