Синтез гетероциклических аналогов подофиллотоксина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Рожкова, Елена Николаевна

• Рожкова, Елена Николаевна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Рожкова, Елена Николаевна

Сокращения, используемые в тексте.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Подофиллотоксин и его аналоги: синтез, биологическая активность.

2.1. Стереохимические особенности молекулы подофиллотоксина.

2.2. Биологическая активность аналогов подофиллотоксина.

2.3. Синтез подофиллотоксина и его стереоизомеров.

2.3.1. Оксоэфирное направление.

2.3.2. Направление дигидрокси-кислоты.

2.3.3. Направление «последовательного сопряженного присоединения»

2.3.4. Использование реакции Дильса-Альдера.

2.4. Синтез аналогов подофиллотоксина.

2.4.1. Модификация кольца А.

2.4.2. Модификация кольца В.

2.4.3. Модификация кольца С.

2.4.3. Модификация кольца Б.

2.4.4 . Модификация кольца Е.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

3.1. Синтез исходных Ы-замещённых пиридонов для мультикомпонентных синтезов.

3.2. Одностадийные мультикомпонентные синтезы аналогов подофиллотоксина.

3.2.1. Синтез дигидропиридопиразолов.

3.2.2. Синтез пиридопиразолов с различными заместителями в положении 1иЗ.

3.2.3. Синтез Ы-метилдигидропирано[3,2-с]пиридонов.

3.2.4. Синтез 1чГ-замещенных дигидропирано[3,2-с]пиридонов.

3.2.5. Синтез дигидро-4//-бензо[^]хроменов.

3.2.6. Синтез 4-амино(гидрокси)-2-(метилтио)-фуропири допиримидинонов.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Примечания.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез гетероциклических аналогов подофиллотоксина»

Актуальность проблемы

Одной из важнейших задач органической химии является развитие методов направленного синтеза сложных органических молекул с целью получения физиологически активных веществ с избирательным действием.

Среди гетероциклических соединений основное место занимают азотсодержащие гетероциклы. Это связано с тем, что они играют огромную роль в функционировании важных природных биомолекул (белки, нуклеиновые кислоты, ферменты), входят в состав многих лекарственных препаратов; пестицидов.

На кафедре органической химии РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева основное направление исследований посвящено химии гетероциклических соединений; Работы связаны с приоритетным направлением развития науки в РФ и включают поиск новых методов синтеза; вещества с потенциальной биологической активностью; необходимых сельскому хозяйству и медицине, изучение механизма, реакций, проведение первичного биоскрининга полученных соединений [1]. Данная: работа выполнена^ при- поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (Грант № 07-03-0057).*

Быстрая сборка молекулярно сложных систем является важной целью синтетической органической , химии и одной из современных ключевых проблем поиска лекарственных препаратов. Перспективный путь-решения этой проблемы состоит в развитии: одностадийных мультикомпонентных реакций (МКР) [2], в особенности для создания потенциально биологически активных соединений на основе гетероциклических систем.

В последнее время в синтетической органической химии большое внимание уделяется получению аналогов известных природных соединений. Автор выражает благодарность руководителю гранта И.В. Магедову за постоянную помощь в работе.

Подофиллотоксин - один из представителей антимитотических1 природных продуктов, полусинтетические производные подофиллотоксина (этопозид, тенипозид и др.) используются в клинике для противораковой химиотерапии и проявляют широкий спектр клинической активности в лечении различных видов опухолей [3-8]: Интерес к таким структурам обусловлен их биологической активностью и возможностью модификации их структур. Активно развиваются синтетические способы получения и модификации азаподофиллотоксинов и других гетероциклических аналогов подофиллотоксина. [9]

Цель работы

Основная цель исследования заключалась в разработке методов синтеза новых гетероциклических аналогов подофиллотоксина с помощью мультикомпонентных одностадийных реакций. Задачей работы также являлось изучение физико-химических свойств впервые синтезированных соединений и их тестирование для выявления биологически активных веществ.

Научная новизна и практическая значимость

Разработан новый удобный общий подход к синтезу разнообразных потенциально биологически активных гетероциклических аналогов подофиллотоксина. В качестве исходных веществ использованы доступные альдегиды, амины, циклические дикетоны, малононитрил.

Впервые показано, что мультикомпонентный синтез позволяет получать аналоги подофиллотоксина с хорошими выходами.

Установлено, что механизм мультикомпонентного синтеза включает 2 стадии: 1) взаимодействие альдегида с дикетоном или малононитрилом; 2)

1 Здесь и далее расшифровка некоторых терминов дана в примечаниях, стр. 142 циклизация интермедиата с третьим компонентом реакции с образованием гетероциклической конденсированной системы.

Получен ряд неизвестных ранее пиранопиридонов, дигидропиразолов, дигидробензохроменов, тетрагидрофуропиридопиримидинов.

Обнаружена цитотоксическая активность у некоторых новых производных пиранопиридонов и дигидропиридопиразолов

Публикации и апробация работы

Результаты диссертационного исследования были представлены на международных конференциях: международной конференции «Мультикомпонентные реакции» (Екатеринбург 2009), международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск 2009), международная научно-практическая конференция «М.В. Ломоносов. Врата в науку» (Волгоград, 2011).

Основное содержание работы опубликовано в 5 статьях и 3 тезисах докладов международных конференций

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Подофиллотоксин и его аналоги: синтез, биологическая активность

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Рожкова, Елена Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза И-замещённых 4-гидрокси-6-метил-2(1//)-пиридинонов.

2. Исследована трёхкомпонентная реакция между тетроновой кислотой, различными альдегидами и 5-аминометилпиразолом в присутствии триэтиламина.

3. Предложен общий метод синтеза пирано[3,2-с]пиридонов из пиридинона, ароматических альдегидов и малононитрила.

4. Разработан новый трехкомпонентный одностадийный метод синтеза дигидро-4Я-бензо^]хроменов.

5. Методом МКР получены фуропиридопиримидины - новые аналоги подофиллотоксина.

6. Впервые с помощью мультикомпонентного синтеза получен ряд новых 4,5,8,9-тетрагидрофуро[3', 4', 5, 6]пиридо[2, а?]пиримидин-6(4а/7)-онов.

7. Ряд дигидропиридопиразолов и пиранопиридонов обнаружил цитотоксическую активность на раковых клетках НеЬа, МСБ 1-КЪ и 1игка1.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Рожкова, Елена Николаевна, 2011 год

1. Пржевальский Н.М. Научная школа органической химии в Петровской земледельческой и лесной академии — РГАУ-МСХА имени К.А.Тимирязева. // Доклады ТСХА. 2006. 278. С. 566-584.

2. Ugi I., Heck S. The multicomponent reactions and their libraries for natural and preparative chemistry. // Comb. Chem. High Throughput Screening 2001.4. P. 1-34.

3. Bishop J.F., Lowenthal R.M., Jushua D., Matthews J.P., Todd D., Cobcroft R., et al. Etoposide in acute nonlymphocytic leukemia. // Australian Leukemia Study Group. Blood 1990. 75. P. 27-32.

4. Rivera G., Bowman W.P., Murphy S.B., Dahl G.V., Aur R.J., Kalwinsky D.K., et al. VM-26 with prednisone for treatment of refractory acute lymphocytic leukemia. //Med. Pediatr. Oncol. 1982. 10. P. 439-445.

5. Bosl G.J., Geller N.L., Bajorin, D.A. randomized trial of etoposide + cisplatin versus vinblastine + bleomycin + cisplatin + cyclophosphamide + dactinomycin in patients with good prognosis germ tumors. // J. Clin. Oncol. 1988. 6. P. 1231-1236.

6. Jonson D.H. Management of small cell lung cancer: current state of the art.// Chest. 1999. 116 (Suppl.3). P. 525-530.

7. Sparano J.A., Wearne P.H., Leaf A., Dutcher J.P. Infusional cyclophospamide, doxorubicin, and etoposide for a schedule-dependent effect favoring infusional administration of chemotherapy. // J. Clin. Oncol. 1993. 11. P. 1071-1079.

8. Salles G., Shipp M.A., Coiffer B. Chemotherapy of non-Hodgkin aggressive lymhpomas. // Sem. Oncol. 1994. 31. P. 46-54.

9. Kaplan I.W. Condylomata acuminate. // New Orleans Med Surg J. 1942. 94. P. 388-395.

10. Podwyssotzki V. On the active constituent of podophillin. // Pharm. J. Trans.1881. 12. P. 217-218.

11. Podwyssotzki V. On the active constituent of podophillin. // Am. J. Pharm.1882. 12. P. 102-115.

12. Borshe W., Niemann J. Podophyllin. Justus Liebigs // Ann. Chem. 1932. 494. P. 126-142.

13. Schecker A.W., Hartwell J.L. Component of podophyllin. XX. The absolute configuration of podophyllotoxin and related lignans. // J. Org. Chem. 1985. 21. P. 381-382.

14. Gensler W.J., Gatsonis C.D. Synthesis of podophyllotoxin. // J. Am. Chem. Soc. 1962. 84. P. 1748-1749.

15. Gensler W.J., Gatsonis C.D. Synthesis of podophyllotoxin. // J. Am. Chem. Soc. 1966. 31. P. 4004-4008.

16. Sackett D.L. Podophyllotoxin, steganacin and combretastatin: natural products that bind at the site of tubulin. // Pharmacol. Ther. 1993. 59. P. 163228.

17. Youngjae Y. Podophyllotoxin derivatives: current synthetic Approaches for

18. New Anticancer Agents. // Cur. Pharm. Des. 2005. 11. P. 1695-1717. 23.Stähelin H., von Warburg A. From podophyllotoxin glycoside to etoposide.// Prog. Drug. Res. 1989. 33. P. 169-267. j

19. Leteurtre F., Madalengoitia J., Orr A., Guzi T.J., Lehnert E., Macdonald T., et al. Rational design and molecular effects of a new topoisomerase II inhibitor, azatoxin. // Canser Res. 1992. 52. P. 4478-4483.

20. Utsugi N., Shibata J., Sugimoto Y., Aoyagi K., Werzba K., Kobunai T., et al. Antitumor activity of novel podophyllotoxin. derivative (TOP-53) against lung cancer and lung metastatic cancer. // Cancer Res. 1996. 56. P. 28092814.

21. Lee C.C., Huang T.S. A novel topoisomerase II poison GL331t preferentialy induces DNA cleavage at (C/G)T sites and can cause telomere DNA damage. II Pharm. Res. 2001. 18. P. 846-851. j

22. Huang T.S., Lee C.C., Chao Y., Shu C.H., Chen L.T., Chen L.L., et al. A novel podophyllotoxin-derived compound GL331 is more potent than its congener VP-16 in killing refractory cancer cells. // Pharm. Res. 1999. 16. P. 997-1002.

23. Cline S.D., Macdonald T.C., Osheroff N. Azatoxin is mechanistic hybrid of the topoisomerase II-target anticancer drugs etoposide and ellipticine. // Biochemistry. 1997. 36. P. 13095-13101.

24. Solary E., Leteurte F., Paull K.D., Scudiero D., Hamel E., Pommier Y. Dual inhibition of topoisomerase II and tubuline polymerization by azatoxin, a novel cytotoxic agent. // Biochem. Pharmacol. 1993. 45. P. 2449-2456.

25. Yoshida M., Kobunai T., Aoyagi K., Saito H., Utsugi T., Wierzba K., et al. Specific distribution of TOP-53 to the lung and lung-localized tumor is determined by its interaction with phospholipids. // Clin. Canser Res. 2000. 6. P. 4396-43401.

26. Byl J.A., Cline S.D., Utsugi T., Kobunai T., Yamada Y., Osheroff N. DNA topoisomerase II as the target for the anticancer drug TOP-53: mechanistic basis for drug action. // Biochemistry. 2001. 40. P. 712-718.

27. Ward R.S. The synthesis of lignans and neolignans. // Chem. Soc. Rev. 1982. 11. P. 75-125.

28. Ayres D.C., Loike J.D. Lignans. / Cambridge University Press, 1990. Chapter 3 and 4.

29. Gensler W.J., Gatsonis CD. The podophyllotoxin-picropodophyllin equilibrium. //J. Org. Chem. 1966. 31. P. 3224-3227.

30. Kende A.S., King M.L., Curran D.P. Total synthesis of (±)-4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin by insertion cyclization. // J. Org. Chem. 1981. 46. P. 2826-2828.

31. Peterson J.R., Do H.D., Rogers R.D. Anticancer agent development; 61. Applicatio of the heterocyclic annulations-rearrangement strategy in the synthesis of a podophyllotoxin precursor. // Synthesis. 1991. P. 275-277.

32. Vayas D.M., Skonezny P.M., Jenkins T.A., Doyle T.W. Total synthesis of (±)-epipodophyllotoxin via A(3+2)-cycloaddinion starege. // Tetrahedron Lett. 1986. 27. P. 3099-3102.

33. Koneko T., Wong H. Total synthesis of (±)-podophyllotoxin. // Tetrahedron Lett. 1987. 28. P. 517-520.

34. Jones D.W., Tompson A.M. Synthesis of podophyllotoxin. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989. P. 1370-1371.

35. Macdonald D.I., Durst T.J. A highly stereoselective synthesis of (±)-podophyllotoxin. //J. Org. Chem. 1986. 51. P. 4749-4750.

36. Van der Eycken J., de Clercq P., Vandewalle M. Total synthesis of podophyllum lignans: an explaratory stud. // Tetrahedron, 1986; 42: 42854295.

37. Zeigler F.E., Schwarz J.A. Synthetic studies on lignan lactones aryl pithiane route to (±)-podozhizol and (±)-isopodophyllotoxone and approaches to the stegane skeleton. // J. Org. Chem. 1978. 43. P. 985-991.

38. Gonzalez A.G., Perez J.P., Trujillo J.M. Synthesis of two arylnaphtalene lignans. // Tetrahedron. 1978. 34. P. 1011-1013.

39. Pelter A., Ward R.S., Pritchard M.C., Kay I.T. A short versatile synthesis of aryltetralin lignans including deoxyisopodophyllotoxin and epi-isopodophyllotoxin. //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1988. P. 1603-1615.

40. Pelter A., Ward R.S., Jones M.D., Maddocks P. Asymmetric syntheses of lignans of the dibenzylbutyrolactone, dibenzylbutanediol, aryltetraun and dibenzocyclooctadiene series. // Tetrahedron: Asymmetry. 1992. Vol. 3, Issue 2. P. 239-242