Синтез функционально замещенных конденсированных пиридинов на основе енаминоамидов и енаминотиоамидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Иванов, Андрей Сергеевич

• Иванов, Андрей Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Иванов, Андрей Сергеевич

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 9 Бензо[Ь][1,6]нафтиридины

2.1. Введение

2.2. Методы получения

2.2.1. Реакция Фридлендера и ее модификации

2.2.2. Реакция Пфитцингера

2.2.3. Циклизация ариламинопиридинов

2.2.4. Аннелирование пиридинового цикла к хинолиновой системе

2.2.5. Синтез с участием орто-хинон-метидных интермедиатов

2.2.6. Трансформации других гетероциклов

2.2.7. Прочие методы

2.3. Химические свойства

2.3.1. Окисление и дегидрирование

2.3.2. Восстановление и гидрирование

2.3.3. Реакции замещения

2.3.4. Получение аминопроизводных

2.3.5. Дезацилирование и дезалкилирование 2-ацил- и 2-алкил- 45 1,2,3,4-тетрагидробензо[Ь] [1,6] нафтиридинов

2.4. Биологическая активность

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез функционально замещенных конденсированных пиридинов на основе енаминоамидов и енаминотиоамидов»

Известно, что среди природных соединений заметное место занимают производные пиридина. Среди таких веществ в первую очередь стоит упомянуть пиридоксин (и другие формы витамина В6), а также никотинамидаде-ниндинуклеотид (НАД1"). Многие природные соединения содержат пиридиновый цикл, который является частью более сложной гетероциклической системы. К таким соединениям, например, относятся алкалоиды различных групп. Так, основными представителями группы пиридиновых алкалоидов являются никотин и анабазин; изохинолиновых: папаверин, глауцин; хино-линовых: хинин, диктамнин; бензонафтиридиновых: асцидидемин, меридин. Большинство из указанных соединений сами по себе обладают биологической активностью. Модификация таких природных соединений предоставляет обширное поле для поиска веществ, способных оказывать воздействие на биологические системы живых организмов. К настоящему моменту известно большое число лекарственных препаратов, содержащих в своей структуре пиридиновый цикл и обладающих широким спектром биологического действия. Укажем на такие важные препараты, как изониазид (противотуберкулезное средство), супрастин (противоаллергический препарат), ипрониазид (антидепрессант), милринон и амринон (кардиотонические средства), пиридитол (ноотропный препарат), иматиниб (противолейкемическая активность) и др.

Таким образом, поиск новых методов получения функционально замещенных пиридиновых соединений имеет большое значение как с точки зрения развития химии гетероциклов, так и с точки зрения практической значимости подобных исследований. Вследствие этого, разработка новых методов синтеза функционально замещенных соединений, включающих в свою структуру пиридиновое кольцо, является целесообразным и перспективным подходом к синтезу биологически активных веществ и актуальным направлением развития органической и медицинской химии.

Получение гетероциклических соединений с использованием енамино-вых синтонов является предметом интенсивных исследований в течение последних десятилетий [1, 2]. К настоящему времени этот подход превратился в самостоятельное направление гетероциклической химии. Среди енаминов наиболее перспективными являются функционально замещенные производные, в которых наличие дополнительной реакционноспособной группировки обеспечивает возможность для замыкания различных циклов, аннелирован-ных к пиридиновому. Енаминоамиды и енаминотиоамиды представляют собой доступные исходные вещества для получения гетероциклических соединений. Высокий синтетический потенциал таких енаминов связан с наличием нескольких различных по характеру реакционных центров, каждый из которых может быть задействован при определенных условиях. Среди синтезированных соединений имеются производные пиридина, пиримидина, бен-зо[6][1,6]нафтиридина, а также конденсированные системы на их основе.

Целью настоящей работы является исследование синтеза 4-ариламинопиридинов и бензо [¿>] [1,6] нафтиридинов на основе енаминоами-дов и енаминотиоамидов, а также изучение их химических, спектральных и других физико-химических свойств. Особое внимание уделено исследованию возможностей функционализации полученных соединений.

На первом этапе работы был исследован гидролиз в кислой среде 1 -арил-6-[2-(диметиламино)винил]-4-оксо-5-циано-1,4-дигидропиримидинов и производных 1-диметиламинометилен-1,4-пентадиенкарбоксамида, полученных на основе енаминоамидов, в качестве возможного способа получения бензо[6] [ 1,6]нафтиридинов. Впервые показано, что только производные 1-диметиламинометилен-1,4-пентадиенамида при гидролизе в водной уксусной кислоте способны давать формилпиридины (а в 99.2 %-ной уксусной кислоте — производное бензо[6][1,6]нафтиридина). Циклизация полученных формилпиридонов в 3-хлор-4-цианобензо[6][1,6]нафтиридины осуществлена при кипячении в РОС13.

Исходя из соответствующих енаминотиоамидов впервые синтезированы 1 -арил-6-[2-(диметиламино)винил]-4-тиоксо-5-циано-1,4-дигидропирими-дины и исследовано их расщепление под действием нуклеофилов. Показано, что во всех случаях процесс сопровождается рециклизацией с образованием функционально замещенных пиридинтионов-2, на основе которых осуществлены новые подходы к синтезу конденсированных гетероби- и трицикличе-ских систем, имеющих в своей структуре пиридиновый, тиофеновый и пира-зольный циклы.

На следующем этапе работы изучено окисление З-хлор-4-циано-бензо[Ь][1,6]нафтиридина надкислотами в различных условиях с целью обеспечения функционализации исследуемой трициклической системы. Получены 10-ацилокси-5-гидрокси- и 10-оксо-3-хлор-4-циано-5,10-дигидробен-зо [6] [ 1,6]нафтиридин. Обнаружена ранее неизвестная перегруппировка 10-ацетилокси-5-гидрокси-3-хлор-4-циано-5,1О-дигидробензо [¿>] [ 1,6]нафти-ридина в 4-(2-гидроксианилино)-5-формил-2-хлор-3-цианопиридин, происходящая под действием №ОН в спирте. Впервые синтезирован 10-оксо-З-хлор-4-циано-5,10-дигидробензо\Ь] [ 1,6]нафтиридин, который использован для получения функциональных производных, имеющих в положениях 3 и 10 как одинаковые, так и различные аминные заместители.

Заключительным этапом работы явилось изучение взаимодействия 3-замещенных 4-цианобензо[Ь\[1,6]нафтиридинов с нуклеофильными реагентами. Установлено, что при этом образуются продукты присоединения по положению 10 трицикла. Показано, что 3-хлор-4-циано-10-этоксикар-бонилметилтио-5,10-дигидробензо [6] [ 1,6] нафтиридин, синтезированный при взаимодействии 3-хлор-4-цианобензо[Ь][1,6]нафтиридина с тиогликолевым эфиром, в условиях основного катализа превращается в 3-этоксикарбонилметилтио-3-хлор-4-цианобензо[£][1,6]нафтиридин, который затем под действием основания циклизуется с образованием представителя новой гетероциклической системы 1-амино-2-этоксикарбонилтие-но[2,3-/г]бензо[Ь][1,6]нафтиридина. Впервые реакция 3-замещенных

4-цианобензо[6][ 1,6]нафтиридинов с нуклеофильными реагентами использована в качестве метода функционализации бензонафтиридиновой системы по положению 10, позволяющего вводить в это положение такие заместители которые не могут быть введены иными способами. Изучение электровосстановления производных бензо [ ¿>] [ 1,6] нафтиридина в условиях полярографии в неводной среде показало связь между природой заместителя в 3-м положении и величиной потенциала полуволны.

Таким образом в процессе выполнения диссертационной работы осуществлен ряд новых синтезов различных гетеро-моно-, -би-, -трициклических и тетрациклических конденсированных соединений, представляющих интерес для биологического изучения.

Структуры всех синтезированных соединений подробно исследованы с помощью физико-химических, в основном, спектральных методов, что обеспечивает достоверность полученных результатов. Научно-практическая значимость исследования заключается в разработке новых подходов к синтезу различных функционально замещенных гетероциклов.

2. Бензо[6][1,6]нафтиридины. Литературный обзор.

2.1. Введение

Целью настоящего обзора является рассмотрение и обобщение данных по методам синтеза и свойствам бензо[6][1,6]нафтиридина I и его производных.

9 Ю 1 I

Обзоров, посвященных исключительно бензо[6] [ 1,6]нафтиридинам, ранее не публиковалось. В то же время отдельные работы по различным бензонафти-ридинам впервые систематизированы в обзоре [3]. В ряде последующих обзоров, посвященных нафтиридинам, материал, связанный с бензонафтириди-нами, рассматривался лишь частично [4, 5]. Данный обзор обобщает сведения по методам получения и свойствам бензо[6][1,6]нафтиридинов, начиная с 1980 года. Более ранние работы рассмотрены в тех случаях, когда это необходимо для логичного и последовательного изложения материала.

Впервые незамещенная трициклическая система I получена в 1959 г [6], хотя замещенные производные описаны значительно раньше [7]. Несмотря на то, что данному классу гетероциклических соединений посвящены десятки работ, рассматриваемая трициклическая система изучена недостаточно. В особенности это касается физико-химических свойств, о которых имеются лишь отрывочные сведения.

В течение последних лет интерес к соединениям этого ряда несколько возрос в связи с обнаружением у производных бензо[6][1,6]нафтиридина некоторых видов биологической активности. Связанные с этим вопросы обсуждены в разделе "Биологическая активность".

2.2. Методы получения

Наиболее общие подходы к синтезу бензо[£][1,6]нафтиридинов базируются на методах, используемых для замыкания пиридинового цикла при получении хинолинов. Применение реакций Фридлендера и Пфитцингера, а также синтез на основе ариламинопиридинов обеспечивают возможность получения производных, содержащих функциональные группы в различных положениях этой трициклической системы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Иванов, Андрей Сергеевич

6. Основные выводы

1. Впервые установлено, что гидролиз в кислой среде 1-арил-6-[2-(диметиламино)винил]-4-оксо(-тиоксо)-5-циано-1,4-дигидропиримидинов приводит к 4-анилинопиридин-2-онам(-тионам), а 3-арил(-диалкил)амино-5-диметиламино-1-(диметиламинометилен)-2-циано-2,4-пентадиенкар-боксамидов — к производным 5-формилпиридона-2.

2. Впервые показано, что 3-хлор-4-цианобензо[6][1,6]нафтиридин при окислении надкислотами в кислой среде дает соответствующие 10-ацилокси-5-гидрокси-5,10-дигидропроизводные, а при окислении ти-хлорнадбензой-ной кислотой в ацетоне - 10-оксопроизводное. На его основе разработан подход к функционализации бензонафтиридиновой системы по положениям 3 и 10, путем последовательного замещения атомов хлора в соответствующих 3 и 10-моно- и дихлорпроизводных.

3. Обнаружена неизвестная ранее перегруппировка 10-ацетилокси-5-гидрокси-3 -хлор-4-циано-5,10-дигидробензо[Ь] [1,6] нафтиридина в 4-(2-гидроксианилино)-5-формил-2-хлор-3-цианопиридин под действием №ОН в этаноле, сопровождающаяся раскрытием центрального пиридинового цикла и образованием гидроксигруппы в орто-положении фенильно-го кольца.

4. Впервые установлено, что 3-замещенные 4-цианобензо[6][1,6]нафтири-дины способны присоединять нуклеофилы по положению 10 с образованием исключительно стабильных С-Б-, С-И- и С-С-сг-аддуктов. Обнаружено, что 3-хлор-4-циано-10-этоксикарбонилметилтио-5,10-дигидробен-зо[Ь] [ 1,6]нафтиридин под действием основания трансформируется в 3-этоксикарбонилметилтиопроизводное, которое затем циклизуется с образованием представителя новой гетероциклической системы - 1-амино-2-этоксикарбонилтиено [2,3 -/г] бензо [6] [ 1,6]нафтиридина.

5. Впервые изучено электровосстановление производных бензо[6][ 1,6]наф-тиридинов в неводной среде. Установлено, что оно протекает путем присоединения электрона к положению 10 молекул. Показано, что первым этапом электродного процесса является образование анион-радикала, который способен далее вступать в химическую реакцию с исходным деполяризатором. Установлено, что возможность протекания этого процесса определяется степенью стабилизации образующихся анион-радикалов.

6. В биологических экспериментах in vitro показано, что некоторые синтезированные соединения проявляют фунгицидную активность, а одно из полученных веществ проявляет средний уровень активности в отношении короновируса, сопутствующего синдрому атипичной пневмонии (SARS-CoV-FFMI).

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Иванов, Андрей Сергеевич, 2004 год

1. В. П. Литвинов. Амиды цианоуксусной кислоты и их тио- и селенокар-бонильные аналоги перспективные реагенты тонкого органического синтеза (обзор) // Усп. Химии. - 1999. - Т68. - №9. - С.817-844.

2. P. A. Lowe. Naphthyridines, pyridoquinolines, anthridines and similar compounds (review) // Comprehensive heterocyclic chemistry. 1986. -Pergamon Press, Oxford - New York - Sydney - Paris - Frankfurt. - Vol.2. -P.581.

3. В. П. Литвинов, С. В. Роман, В. Д. Дяченко. Нафтиридины. Строение, физико-химические свойства и общие методы синтеза (обзор) // Усп. Химии. 2000. - Т.69. - №3. - С.218-238.

4. В. П. Литвинов, С. В. Роман, В. Д. Дяченко. Пиридопиридины (обзор) // Усп. Химии. 2001. - Т.70. - №4. - С.345-367.

5. А. Т. Coscia and S. С. Dickerman. Synthesis of pyrido4,3-6.quinoline (2,10-diazaanthracene) and related compounds // J. Am. Chem. Soc. 1959. -Vol.81. - No. 12. - P.3098-3100.

6. St. von Niementowski, E. Sucharda. Synthese des l,3,10-trioxobenzo-2,5-naphthyridins und dessen Überführung in kynurensäure // J. Prakt. Chem. -1916. B.94. - H.6. - S. 193-227.

7. Chia-Chung Cheng, Shou-Jen Yan. The Friedländer synthesis of quinolines (review) // Organic reactions. John Wiley & Sons, Inc., New York -Chichester - Brisbane - Toronto - Singapore. - 1982. - Vol.28. - P.37-201.

8. E. A. Fehnel. Friedländer syntheses with o-aminoaryl ketones III. Acid-catalyzed condensations of o-aminobenzophenone with polyfunctionalcarbonyl compounds // J. Heterocycl. Chem. 1967. - Vol.4. - No.4. - P.565-570.

9. A. Shiozawa, Y.-i. Ichikawa, C. Komuro, S. Kurashige, H. Miyazaki, H. Yamanaka, and T. Sakamoto. Antivertigo agents. III. Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naphthyridine methyl homologs // Chem. Pharm. Bull. 1983. - Vol.32. - No.7. - P.2522-2529.

10. M. J. Gallagher, F. G. Mann. The structure and properties of certain polycyclic indolo- and quinolino-derivatives. Part XV. Derivatives of l-phenyl-4-piperidone and its phosphorus and arsenic analogues. J. Chem. Soc. 1962. - P.5110-5120.

11. В. А. Халдеева, M. E. Коншин. Исследование нафтиридинов VIII. Синтез и свойства 2-ацетил-10-арил-1,2,3,4-тетрагидробензо6.[1,6]наф-тиридинов // Химия Гетероцикл. Соедин. 1976. - №10. - С. 1383-1385.

12. L. Т. Weinstock, G.J. Wiegard, С. С. Cheng. Synthesis of 1,5-dideaza-riboflavin // J. Heterocycl. Chem. 1977. - Vol.14. - No.6. - P. 1261-1262.

13. I. Kminek, M. Kaspar, J. Trekoval. An investigation of the formation of complexes of я-buthyllithium with some electrondonors // Collect. Chech. Chem. Commun. 1981. - Vol.46. - No.5. - P.l 132-1140.

14. T. Giingor, F. Marsais, G. Queguiner. Ortho-fimctionalization of aminopyridines; regioselective lithiation of 3-pivaloylaminopyridines // Synthesis. 1982. - Vol.46. - No. 6. - P.449-450.

15. H. W. Gshwend, H. R. Rodriguez. Heteroatom-fasciliated lithiations (review) // Organic reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York Chichester -Brisbane - Toronto. - 1979. - Vol.26. - P. 1-360.

16. L. Estel, F. Linard, F. Marsais, A. Godard, G. Qu6guiner. Synthesis of ortho-substituted aminopyridines. Metallation of pivaloylamino derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1989. - Vol.26. - No.l. - P.105-112.

17. J.-L. Vasse, V. Levacher, J. Bourguignon, G. Dupas. Influence of the C(4)-C(3)-C=0 dihedral angle of chiral NADH mimics on the stereoselectivity of reductions // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. - Vol.13. - P.227-232.

18. Novel naphthyridine derivatives or salts thereof: Патент 0997462 Европа / H. Oka. Опубл.03.05.2000, 41 pp.

19. К. В. Вацуро, Г. JI. Мищенко. Пфитцингер (Pfitzinger) // Именные реакции в органической химии. М.: Химия, 1976. - С.334.

20. J. F. M. Da Silva, S. J. Garden, А. С. Pinto. The chemistry of isatins: a review from 1975 to 1999 (review) // J. Braz. Chem. Soc. 2001. - Vol.12. -No.3. -P.273-324.

21. N. P. Buu-Hoï, O. Roussel, P. Jacquignon. Carcinogenic nitrogen compounds. Part XXXIX. A new synthesis of y-carbolines and of 2,10-diaza-antracenes // J. Chem. Soc. 1964. - No.2. - P.708-710.

22. Q. Chen, L. W. Deady. Synthesis of some benzo6.[l,6]naphthyridines and benzo[Z>][ 1,7]naphtyridines // Aust. J. Chem. 1993. - Vol.46. - P.987-993.

23. F. Gatta, M. R. Del Guidice, C. Mustazza. Synthesis of 10-amino-l,2,3,4-tetrahydrobenzo6. [ 1,6]naphthyridines and related derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol.33. - No.6. - P. 1807-1813.

24. V. H. Belgaonkar, R. N. Usgaonkar. A new method for synthesis of TV-methyl-1 (2//)-isoquinolones a new reaction of homophthalic acid with Vilsmeier reagent // Tetrahedron Lett. - 1975. - No.44. - P.3849-3850.

25. Heterocyclic dyes and pigments: Патент 3637091 Германия / H. Furstenwerth, (Bayer A.-G.). Опубл.05.05.1988, 13 pp.

26. C. Rivalle, E. Bisagni. Nouvelle synthèse des pyrido4,3-Z>.quinolénes substituées sur leur sommet 1 // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17. -No.2. - P.245-248.

27. R. Radinov, M. Haimova, S. Simova, E. Simova. Preparation of pyridi3,4-/.-1,4-oxazepines. O-^N Smiles rearrangement in 4-substituted 3-benzoylpyridines // Liebigs Ann. Chem. 1988. - No.3. - P.231-234.

28. W.E. Truce, E.M. Kreider, W.W. Brand. The Smiles and related rearrangements of aromatic systems (review) // Organic reactions. John Wiley & Sons, Inc., New York - London - Sydney - Toronto. - 1970. -Vol.8.-P.99-215.

29. В. М. Ferrier, N. Campbell. Some pyridine derivatives // Chem. Ind. 1958. -P. 1089-1090.

30. W. A. Denny, G. J. Atwell, B. F. Cain. Potential antitumor agents. 25. Azalogues of the 4'-(9-acridinylamino)methanesulfonanilides // J. Med. Chem. 1977. - Vol.20. - No. 10. - P. 1242-1246.

31. С. В. Ухов, M. E. Коншин. Исследование нафтиридинов. 14. Анилиды 2-метилхинолин-З-карбоновой кислоты и синтез на их основе 2-замещенных 1 -оксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидробензо6. [ 1,6]нафтири-динов // Химия Гетероцикл. Соедин. 1989. - №2. - С.238-240.

32. С. В. Ухов, М. Е. Коншин. Исследование нафтиридинов 15. Амиды2.стирилхинолин-З-карбоновых кислот и их циклизация в замещенные3.арил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидробензо6.[1,6]нафтиридины // Химия Гетероцикл. Соедин. 1992. - №1. - С.92-94.

33. Ф. Улиг, Г. Снайдер. Полифосфорная кислота как реагент в органической химии // Успехи органической химии, пер. под ред. акад. И. JI. Кнунянца. Москва, Издательство иностранной литературы, 1963. - Т.1. - С.45-93.

34. В. И. Сигова, М. Е. Коншин. Синтез и свойства 8-бензилиден-2-метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-З-карбоновой кислоты // Химия Гетероцикл. Соедин. 1986. - №10. - С.506-508.

35. К. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara. A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkanes, iodoalkanes, and bromopyridines // Tetrahedron Lett. 1975. - No.50. -P.4470-1975.

36. C. W. G. Fishwick, R. C. Storr, P. W. Manly. A simple route to C-functionalised azaxylylenes and diazaxylylenes // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. - No.19. - P.1304-1305.

37. M. G. Hicks, G. Jones, D. C. York. Intramolecular nitrene insertions into aromatic and heteroaromatic rings. Part 8. Flash vacuum pyrolysis of 2-azidobenzylpyridines // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1988. - No.l. -P.69-75.

38. M. Yamato, J. Horiuchi, Y. Takeuchi. Reaction of spiropiperidine-4,2'-(Г,2',3',4 '-tetrahydroquinazolin).-4'-ones with acid anhydrides // Chem.

39. Pharm. Bull. 1980. - Vol.28. - No.9. - P.2623-2628.

40. M. Yamato, Y. Takeuchi, Y. Ikeda. Reaction of spiropiperidine-4,2'-(r,2',3',4'-tetrahydroquinazolin).-4'-ones with acetic anhydride // Heterocycles. 1987. - Vol.26. - No.l. - P.191-197.1.S

41. J. Cairns, T. R. Clarkson, J. A. M. Hamersma, D. R. Rae. 1 l-(Tetrahydro-3 and 4-pyridinyl)dibenzoZ>,e.[l,4]diazepines undergo novel rearrangements on treatment with concentrated HBr // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol.43. -P.1583-1585.

42. M. H. Elnagdi, F. A. M. A. Aal, Y. M. Yassin. Synthesis of condensed 4#-pyrans: the reaction of l,l-dimethyl-3,5-diketocyclohexane with cinnamonitriles //J. Prakt. Chem. 1989. - B.331. - H.6. - S.971-976.

43. A.-F. A. Harb, A.-H. M. Heisen, S. A. Metwally, M. H. Elnagdi. The reaction of ethyl 6-amino-5-cyano-4-aryl-2-methyl-4//-pyran-3-carboxylate with nucleophilic reagents // Liebigs Ann. Chem. 1989. - No.6. - P.589.

44. L. W. Deady, T. Rodemann. The reaction of homophthalic acid and some aza analogues with Vilsmeier reagent: a reinvestigation // J. Heterocycl. Chem. — 2001. Vol.38. - No.5. - P. 1185-1190.

45. V. H. Belgaonkar, R. N. Vsgaonkar. A new method for synthesis of TV-methyl-1 (2//)-isoquinolones a new reaction of homophthalic acid with Vilsmeier reagent // Tetrahedron Lett. - 1975. - No.44. - P.3849-3850.

46. S. Sabitha, Е. V. Reddy, Ch. Maruthi, J. S. Yadav. Bismuth (III) chloride-catalyzed intramolecular hetero-Diels-Alder reactions: a novel synthesis of hexahydrodibenzob,h.[ 1,6]naphthyridines // Tetrahedron Lett. 2002. -Vol.43. - No.8. - P.1573-1575.

47. H. Laurent-Robert, B. Garrigues, J. Dubac. Bismuth(III) chloride and triflate: new efficient catalysts for the aza-Diels-Alder reaction // Synlett. 2000. -No.8.-P.l 160-1162.

48. Q. Chen, L. W. Deady, M. F. Mackay. A comparison of chemical reactivity in some benzoè. [ 1 ,x]naphthyridines (azaacridines) // Aust. J. Chem. 1993. -Vol.46. -P.1909-1918.

49. R. M. Acheson, T. G. Hoult, K. A. Barnard. The bromination of acridine // J. Chem. Soc. 1954. - P.4142-4145.

50. T. J. Kress, S. M. Costantino. Selective bromination in nitrobenzene. A convenient synthesis of 3-bromoquinoline, 4-bromoquinoline, and 4-phenyl-5-bromopyridine // J. Heterocycl. Chem. 1973. - Vol.10. - No.3. - P.409-410.

51. C. Rivalle, C. Huel, E. Bisagni. Synthèse de 5/f-isoquinolino6,7-6.-[l,6]naphthyridones-12 substituées sur leur sommet 10 // J. Heterocycl. Chem. 1988. - Vol.26. - No.3. - P. 577-580.

52. H. 3. Тугушева, JI. В. Ершов, В. Г. Граник, Г. Я. Шварц, Р. Д. Сюбаев, М. Д. Машковский. Синтез и биологическая активность моно- и три-циклических производных 2-амино-З-цианопиридина // Хим. Фарм. Журнал. 1986. - Т.20. - №7. - С.830-835.

53. Т. Т. Березов, Б. Ф. Коровкин. // Биологическая химия, изд. 3-е, Москва, "Медицина", 2002. 704С.

54. С. Walsh, J. Fisher, F. Jacobson, R. Spencer. Coenzymic properties of flavinиanalogs (review) // Flavins Flavoproteins Proc. Int. Symp. 6 . 1978 (publ. 1980). - P.13-21. (C.A. 93:R233458r).

55. D. M. Bowers-Komro, Y. Yamada, D. B. McCormick. Substrate specificity and variables of mammalian flavin adenine dinucleotide synthetase // Biochemistry. 1989. - Vol.28. -P.8439-8446.

56. J. B. Jones, T.C. Stadtman. Reconstitution of a formate-NADP+ oxidoreductase from formate dehydrogenase and a 5-deazaflavin-linked NADP+ reductase isolated from Methanococcus vannielii // J. Biol. Chem. -1980. Vol.255. No.3 - P.1049-1053.

57. H. Miyazaki, H. Yamanaka. Опубл.26.05.1982.

58. Нистагм // Энциклопедический словарь медицинских терминов. М.: Советская энциклопедия / Изд. первое, гл. ред. акад. Б. В. Петровский, 1984. - С.238.

59. Кинины // Энциклопедический словарь медицинских терминов. М.: Советская энциклопедия / Изд. первое, гл. ред. акад. Б. В. Петровский, 1984. - С.238.

60. В. Г. Граник. Лекарства. М.: Вузовская книга, 2001. - С. 17.

61. М. Yamato, Y. Takeuchi, К. Hashigaki, Y. Ikeda, С. Ming-rong, К. Takeuchi, M. Matsushima, Т. Tsuro, Т. Tashiro, S. Tsukagoshi, Y.

62. Yamashita, H. Nakano. Synthesis and antitumor activity of fused tetracyclic quinoline derivatives. 1. // J. Med. Chem. 1989. - Vol.32. - No.5. - P. 12951300.

63. M. Yamato, Y. Takeuchi, M.-r. Chang, K. Hashigaki, T. Tsuruo, T. Tashiro, Sh. Tsukagoshi. Synthesis and antitumor activity of fused quinoline derivatives, Chem. Pharm. Bull. 1990. - Vol.38. - No. 11. - P.3048-3052.

64. Q.Chen, L. W. Deady, G. M. Polya. Inhibition of wheat embryo calcium-dependent protein kinase by acridines and azaacridines // Phytochemistry. -1994. Vol.36. - No.5. - P.l 153-1159.

65. И. Ф. Фаермарк, Л. Т. Гусс, Л. В. Ершов, Г. Я. Шварц. Синтез и биологическая активность 3,4-дизамещенных 2-аминопиридинов и пиридо-нов-2 // Хим. Фарм. Журнал. 1990. - №5. - С.27-29.

66. В. Г. Граник, С. И. Кайманакова. Ацетали лактамов и амидов кислот. 38. Синтез производных пиримидина и пиридина на основе реакции енами-ноамидов с амидацеталями // Химия Гетероцикл. Соедин. 1983. - №6. - С.816-820.

67. А. С. Иванов, Н. 3. Тугушева, Н. П. Соловьева, В. Г. Граник. Исследование взаимодействия 3 -хлор-4-цианобензо 6. [1,6] нафтиридина с нуклео-фильными реагентами // Изв. Акад. наук Сер. Хим. 2002. - №11. -С. 1966-1973.

68. JI. В. Ершов, Н. 3. Тугушева, В. Г. Гранин. Ацетали лактамов и амидов кислот 51. Циклизация а-циано-/?-фениламино-7У-диметиламиномети-ленакриламида в пиримидо5,4-с.хинолон-4 // Химия Гетероцикл. Со-един. 1988. - №1. - С.88-90.

69. В. Г. Граник, А. М. Жидкова, Р. А. Дубинский. Ацетали лактамов и амидов кислот 35. Синтез конденсированных би- и трициклических пи-ридинов на основе енаминоамидов // Химия Гетероцикл. Соедин. — 1982.- №4. -С.518-522.

70. М. С. Гойзман, Р. А. Дубинский. Газиметрическое определение форми-ат-иона // Тезисы докл. IV Всесоюзной конференции по аналитической химии органических соединений, Москва, 1980.

71. A. Holy. Transformation of Nucleosides into Their 5 '-Deoxy Derivatives // Tetrahedron Lett. 1972. - No.7. - P.585-588.

72. O. Takazawa, T. Mukaiyama. New synthesis of /?-keto acetals // Chem. Lett. 1982. - No.8. - P.1307-1308.

73. Э. С. Кричевский, JI. M. Алексеева, В. Г. Граник. Синтез и химические превращения 4-метиламино-5-нитро-2-хлор-3-цианопиридина // Химия Гетероцикл. Соедин. 2003. - №3. - С.371-378.

74. Г. Леви, Г. Нельсон. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода-13 для химиков-органиков, пер. с англ., "Мир", Москва, 1975. -С.6.97. Там же. С. 159.

75. W. Kantlehner // Immonium Salts in Organic Chemistry, Ed. H. Bohme and H.G. VieHe, J. Wiley and Sons, New York London - Sydney - Toronto, 1979. - Part.3. - P.6.

76. О. N. Chupakhin, V. N. Charushin, H. С. van der Plas // Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen. Academic Press, San Diego - New York- Boston London - Sydney - Tokyo - Toronto. - 1994. - PP.367

77. O.N. Chupakhin, V.N. Charushin and H. C. van der Plas. Nucleophilic substitution of hydrogen in azines (review) // Tetrahedron. 1988. - Vol.44. -No.l.-P.l.

78. H. Нага, H. C. van der Plas. A new synthesis of 4-(alkyl)amino-pteridines(l,2) // J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol.19. No.6. - P. 1527.

79. H. C. van der Plas, M. Wozniak. Potassium permanganate in liquid ammonia. An Effective reagent in the Chichibabin amination of azines (review) // Croat. Chem. Acta. 1986. - Vol.59. - No.l. - P.33-49.

80. JI. M. Литвиненко, P. С. Попова, А. Ф. Попов. Реакционная способность и электронная проводимость в ряду двуядерных мостиковых систем // Усп. Химии. 1982. - Т.51. - Вып.2. - С.207-238.

81. Л. М. Литвиненко, Р. С. Чешко, Р. С. Попова. Влияние структуры на реакционную способность бициклических ароматических аминов // Реакционная способность органических соединений. — 1964. Т.1. - №2. — С.20.

82. Л. М. Литвиненко. Структура и реакционная способность ароматических аминов // Изв. Акад. Наук СССР Сер. Хим. 1962. - №10. - С.1737-1748.

83. О. Н. Чупахин, И. Я. Постовский. Нуклеофильное замещение атома водорода в ароматических системах // Усп. Химии. 1976. - Т.45. - №5. -С.908-937.

84. Справочник химика, 2-е издание, под ред. Б. П. Никольского, Москва -Ленинград, "Химия". 1964. - Т.З - С. 100.108. Там же. С.98.

85. О. Н. Чупахин, В. И. Шилов, В. Ф. Грязев // Химия Гетероцикл. Соедин.- 1979. С.248-249

86. В.Г. Граник, А.Н. Жидкова, Р.Г. Глушков. Успехи химии ацеталей амидов кислот и лактамов // Усп. Химии. 1977. - Т.46 - С.685-711.

87. Н. Meerwein, W. Florian, N. Shon, G. Stopp. Acid amide acetals, urea acetals, and lactam acetals // Ann. Chem. 1961. - Bd.641. - S.l-39.

88. Дж. Джоуль, Г. Смит // Основы химии гетероциклических соединений, пер. с англ, Москва, "Мир", 1975. С.286,287.

89. Дж. Эмсли, Дж. Финт, JI. Сатклиф. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса высокого разрешения, пер. с англ., "Мир", Москва, 1969. -Т.2. С.122

90. О. Н. Чупахин, В. А. Трофимов, 3. В. Пушкарева. О новой реакции четвертичных солей акридиния // Докл. Акад. Наук СССР. — 1969. Т. 188. - №2. - С.376-377.

91. И. Я. Постовский, О. Н. Чупахин, Т. JI. Пиличева, Ю. Ю. Попелис. Прямое аминоарилирование хиназолона-2 // Докл. Акад. Наук СССР. -1973. Т.212. - №5. - С.1125-1127.

92. О. Н. Чупахин, Е. О. Сидоров, И. Я. Постовский. Нуклеофильное замещение водорода (3 -Н) в хиноксалоне ариламинами // Химия Гетероцикл. Соедин. 1974. - №7. - С.993-996.

93. W. Р. К. Girke. Elektrophile aromatische Substitutionsreactionen mit protonierten 1,3-Diazinen, II. Darstellung und Eigenschaften 4-arylsubsti-tuierter 3,4-Dihydrochinazolin-Derivate // Chem. Ber., 1979. Bd.112. -S.1348-1358.

94. Н. Firouzabadi, В. Vessal, and М. Naderi. Bispyridinesilver permanganate Ag(C5H5N)2.Mn04: an efficient oxidizing reagent for organic substrates // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol.23. - No. 17. - P. 1847-1850.

95. Л.Б. Радина, З.В. Пушкарева, Н.М. Воронина, Н.М. Хворова. Полярографическое восстановление некоторых производных акридина. II // Журнал общей химии. 1960. - Т.30. - С.3480.

96. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees, A. J. Boulton, A. McKiller, Pergamon Press, Oxford, Toronto, Sydney, Paris, Frankfurt, 1984. Vol.2. - P. 157.

97. J. Elguero, C. Marzin, A. R. Katritzky, P. Linda. The tautomerizm of heterocycles, Acad. Press, N.Y., San Francisko, London, 1976. 171.

98. J. S. A. Brunskill, A. De, D. F. Ewing. Dimerisation of 3-aryl-2-cyanothioacrylamides. A 2s+4s. cycloaddition to give substituted 3,4-dihydro-2#-thiopyrans // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1978. - P.629.

99. A. Vlcek. Investigation of polarographic reversibility of azines // Collect. Czech. Chem. Commun. 1955. -Vol.20. - P.980.

100. A. S. Ivanov, N. Z. Tugusheva, V. G. Granik. The synthesis and antimicrobial activity of benzo6.[l,6]naphthyridine Derivatives (Тез. Докл.) // Drugs of the Future. 2002. - Vol.27. - Suppl. A. - P.289.

101. А. С. Иванов, Н. 3. Тугушева, JI. М. Алексеева, В. Г. Граник. Функцио-нализация производных бензо&. [1,6]нафтиридина // Изв. Акад. Наук сер. хим. 2003. - №5. - С.1120-1126.

102. Е. Ю. Хмельницкая, А. С. Иванов, Н. 3. Тугушева, Н. Б. Григорьев, В. Г. Граник. Электрохимическое исследование окислительно-восстановительных свойств производных бензо&. [ 1,6] нафтиридина // Изв. Акад. Наук сер. хим. 2003. - №5. - С. 1096-1099.

103. А. С. Иванов, Н. 3. Тугушева, JI. М. Алексеева, В. Г. Граник. Синтез и свойства 1 -арил-6-2 '-(диметиламино)винил.-4-оксо(-тиоксо)-5-циано-1,4-дигидропиримидин-4-онов и -гионов // Изв. Акад. Наук сер. хим. -2003. (подана в редакцию).