Синтез функционально замещенных гидрированных азинов и азолов на основе фурановых веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Сазонов, Антон Алексеевич

• Сазонов, Антон Алексеевич
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Сазонов, Антон Алексеевич

Введение.

Глава 1. Аналитический обзор

Синтез гидрированных азинов, азолов с использованием карбамидов и родственных соединений.

1.1. Синтез гетероциклов на основе а,)3-непредельных карбонильных соединений.

1.1.1. Взаимодействие с мочевинами.

1.1.2. Циклоконденсации в присутствии тиомочевин

1.1.3. Реакции с семикарбазидами и тиосемикарбазидам.

1.1.4. Взаимодействие с гуанидином.

1.2. Синтез циклических карбамидов на основе аминосоединений.

1.2.1. Синтез имидазолидинонов.

1.2.2. Синтез соединений пергидротриазиновых рядов.

1.3. Практически полезные свойства некоторых соединений пергидроазиновых и-азоловых рядов.

Глава 2. Синтез циклических карбамидов и других гетероциклических систем гидроазиновых и -азоловых рядов на основе оксо- и аминофуранов.

2.1. Синтез фурфурилиденкетонов и фурфуриламинов.

2.2. Азациклизация а,р-непредельных кетонов при взаимодействии с мочевинами и тиомочевинами в условиях основного катализа.

2.3. Взаимодействие а,Р-непредельных карбонильных соединений с тиокарбамидами в условиях кислотного катализа.

2.4. Реакции фурфурилиденкетонов с тиосемикарбазидами.

2.5. Взаимодействие фурфурилиденкетонов с карбамидами и тиокарбамидами в условиях СВЧ нагрева.

2.6. Циклоконденсация фурфурилиденкетонов с гуанидинами.

2.7. Гетероциклизация аминосоединений с карбамидами и тиокарбамидами.

2.7.1. Синтез функционально замещенных симм-п ергидро-1,3,5-триазинов и -тиадиазинов.

2.7.2. Синтез имидазолидин-2-она и имидазолидин-2-тионов.

Глава 3. Поиск путей практического использования синтезированных соединений.

3.1. Биологическая активность некоторых представителей пергидроазиновых и -азоловых рядов.

3.2. Компьютерный прогноз вероятности проявления медико-биологической активности синтезированных соединений.

3.3. Изучение морфогенетической и рострегулирующей активности.

3.4. Изучение антимикробной активности некоторых представителей гидрированных азинов, тиазинов и родственных соединений.

Глава 4. Экспериментальная часть.

4.1. Основные физико-химические методы, использованные в работе

4.2. Синтез исходных фурфурилиденкетонов и фурфуриламинов.

4.3. Синтез гидропиримидин-и хиназолин-2-онов (тионов).

4.4. Синтез 2-иминотиазинов.

4.5. Синтез тиокарбазонов и Ы-тиокарбамоилпиразолинов.

4.6. Реакции фурфурилиденкетонов с карбамидами и тиокарбамидами в условиях СВЧ нагрева.

4.7. Синтез 2-имино-дигидропиримидинов и 2-имино-гексагидрохиназолинов.

4.8. Синтез замещенных симм-п ергидро-1,3,5-триазинов и -тиадиазинов.

4.9. Синтез имидазолидин-2-она (тионов).

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез функционально замещенных гидрированных азинов и азолов на основе фурановых веществ»

Исследования в области химии амино- и оксофуранов привлекают внимание химиков доступностью сырьевой базы, высокой реакционной способностью фурановых веществ и возможностью получения на их основе биологически активных гетероциклических соединений [1], в том числе гидрированных азолов и азинов, содержащих несколько гетероатомов. Среди представителей указанных рядов обнаружены вещества, обладающие и другими полезными свойствами, что предполагает перспективность их изучения на предмет использования в медицине, ветеринарии, различных отраслях промышленного и сельскохозяйственного производства [2].

Одним из основных направлений синтеза азагетероциклов является взаимодействие а,р-ненасыщенных карбонильных соединений с карбамидами и тиокарбамидами, чему посвящено большое число исследований. Однако, а,р-непредельные карбонильные соединения фуранового ряда изучены в этом плане недостаточно^, 4]. Имеются единичные публикации относительно использования фурановых кетонов в реакциях циклоконденсации с карбамидами, что, вероятно, связано с препаративными трудностями, возникающими вследствие ацидофобности фуранового кольца. Сведения о гетероциклизации под действием карбамидных реагентов ациклических и несимметрично построенных фурфурилиденкетонов в литературе отсутствуют. До настоящего времени пути перехода от а,р-непредельных фурановых карбонильных соединений к частично гидрированным азолам и азинам с двумя и более атомами азота или несколькими различными гетероатомами не были известны.

В связи с этим, разработка методов направленного синтеза соединений указанного типа - имидазолидинов, пиразолинов, дигидропиримидинов, гексагидрохиназолинов, пиридазинов, дигидро-1,2,4-триазепинов, 1,3,5-пергидротриазинов, дигидротиазинов и пергидротиадиазинов, в том числе биологически активных, на основе доступных оксо- и аминофуранов является востребованной, что определяет актуальность данного исследования.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме: «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими свойствами (per. № 3.4.03)»

На защиту выносятся результаты исследований по:

- выявлению возможных путей трансформации фурановых а,|3-непредельных карбонильных соединений и фурфуриламинов в гетероциклические соединения гидрированных азиновых и азоловых рядов при взаимодействии с карбамидами и родственными соединениями;

- синтезу неизвестных ранее фурил-, фурфурил-, фурфурилидензамещенных имидазолидинов, пиразолинов, дигидропиримидинов, гексагидрохиназолинов, пергидротриазинов, гидрированных тиазинов и тиадиазинов;

- вопросам теоретического обоснования и экспериментального подтверждения вероятных схем реакций и структуры полученных веществ.

Цель работы: разработка методов направленного синтеза фурил, фурфурил, фурфурилидензамещенных пяти -, шестичленных азот, серусодержащих гетероциклов с различным числом и положением гетероатомов и наличием функционального замещения в молекуле на основе доступных синтонов - оксо- и аминофуранов, карбамидов и родственных соединений.

Научная новизна. Впервые изучены реакции фурфурилиденкетонов и фурфуриламинов с карбамидами и родственными соединениями, позволяющие осуществить переход от доступных фурановых веществ к функционально замещенным гидрированным азолам и азинам, содержащим два и более гетероатомов.

Предложены вероятные схемы образования синтезированных соединений с учетом возможного участия в реакциях различных реакционных центров сопряженных субстратов и бинуклеофильной природы реагентов.

Впервые установлена возможность образования фурилзамещенных 5- и 7-членных продуктов азациклизации - КГ-карбамоилпиразолинов и дигидро-1,2,4-триазепин-З-тионов при взаимодействии фурфурилиденкетонов с тиосемикарбазидами в условиях основного катализа. Показано что, циклоконденсация в кислой среде сопровождается дезаминированием интермедиата с образованием пиридазин-3-тиона.

Впервые осуществлены реакции циклоконденсации фурфурилиденкетонов с (тио)карбамидами в условиях СВЧ нагрева и показано, что формирование дигидропиримидинового и гексагидрохиназолинового циклов при микроволновой активации не требует основного катализа.

Разработаны методики синтеза циклических тиомочевин гидропиримидинового, гексагидрохиназолинового, имидазолидинового, пиразолинового рядов, гидрированных тиазинов и тиадиазинов, в которых тиокарбамиды вступают в реакции циклоконденсации с участием различных нуклеофильных центров.

Практическая значимость. Предложены методы синтеза функционально замещенных гидрированных азолов и азинов, содержащих два и более гетероатомов на основе доступных фурановых веществ. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие морфогенетической, рострегулирующей и антимикробной активностью.

Апробация работы Основные результаты работы представлялись на: XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химиии (Казань, 2003), Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), Международной конференции «Кислород и серусодержащие гетероциклы» (Москва, 2003), Международной научно - практической конференции «Роль клинической микробиологии в профилактике внутрибольничных инфекций» (Москва, 2004), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2005», (Москва, 2005), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1999, 2003, 2004, 2005), Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2000, 2004), V конференции Саратовского военного института радиационной химической и биологической защиты., (Саратов, 2005).

Публикации По теме диссертационного исследования опубликовано 20 работ: 3 статьи в центральной периодической печати, 4 публикации в периодических монографиях, 7 статей в сборниках научных трудов, 6 тезисов докладов.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 235 стр., включая введение, 4 главы, выводы, 29 таблиц, 36 рисунков, приложение и список цитированных источников из 172 наименований.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Сазонов, Антон Алексеевич

Выводы

1. Разработаны способы получения функционально замещенных гидрированных азинов, азолов посредством циклоконденсации доступных фурановых веществ - моно - и дифурфурилиден(арилиден) кетонов циклического и ациклического строения, фурфуриламинов с карбамидами, тиокарбамидами и родственными соединениями.

2. Выявлены направления гетероциклизации в зависимости от природы катализатора и строения субстратов и реагентов:

- основной катализ благоприятствует образованию фурил - и фурфурилидензамещенных циклических мочевин дигидропиримидинового, гексагидрохиназолинового и 1,3,5-пергидротриазинового рядов;

- в условиях кислотного катализа образуются гидрированные тиазины и тиадиазины, в том числе фурил-, фурфурил- и фурфурилидензамещенные.

3. На основании анализа спектральных характеристик продуктов гетероциклизации и результатов квантово-химических расчетов по оценке вероятности протекания реакций теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены схемы трансформации фурфурилиденкетонов в шестичленные азотсодержащие гетероциклы с учетом возможности участия в реакциях различных реакционных центров субстратов и бинуклеофильной природы тиокарбамидных реагентов:

- формирование дигидропиримидинового и гексагидрохиназолинового циклов происходит в результате атаки карбонильной группы субстрата азотистым нуклеофильным центром;

- к образованию гидрированных тиазинов приводит присоединение сернистого нуклеофильного центра к сопряженной кратной связи субстрата.

4. С использованием метода хроматомасс-спектрометрии Впервые установлена возможность образования фурилзамещенных 5 и 7-членных продуктов азациклизации - N-карбамоилпиразолинов и дигидро-1,2,4-триазепин-3-тионов при взаимодействии фурфурилиденкетонов с тиосемикарбазидами в условиях основного катализа. Циклоконденсация в кислой среде сопровождается дезаминированием интермедиата с образованием пиридазинтиона.

5. Показана возможность перехода от моно и бисфурфурилэтилендиаминов к соответствующим фурфурилзамещенным имидазолидин-2-(ти)онам.

6. Среди синтезированных соединений обнаружены малотоксичные вещества, обладающие морфогенетической, биостимулирующей и антимикробной активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Сазонов, Антон Алексеевич, 2005 год

1. Z., Jian F. F., Shi J. G. Synthesis, structure and biological activities of novel compounds containing 4,6-dimethyl-pyrimidin-2-ylthio and triazole group // Chinese Journal of Chemistiy. - 2004. - Vol. 22. - P. 1308.

2. Klochkova I. N., Semenova N. N. Perhydroazoles and perhydroazoles: Synthethis and Applications (review) // Selected Method for Synthesis and Modification of Heterocycles / Karcev V. G., Ed. Moskow: IBSPress. - Vol 1. -P. 189 -208.

3. Bakibaev A. A., Yagovkin A. Ya., Vostretsov S. N. Methods of synthesis of nitrogen containing heterocycles using ureas and related compounds // Russia Chemical Reviews. - 1998. - Vol. 67. - № 4. - C. 295.

4. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Баленкова Е. С. Методы синтеза а, Р-непредельных трифторрметилкетонов и их использование в органическом синтезе // Успехи химии. 1999 . - Т. 68. - С. 483 - 506.

5. Lorand Т., Szabo D., Neszmelyi A. Reactions of mono- and diarylidencycloal-kanones with thiourea and ammonium thiocyanate. II // Acta. Chem. Acad. sci. Hung. -1977. -Vol. 94. P.l 154-1165.

6. Lorand Т., Szabo D., Foldesi A. Reactions of mono- anddiarylidencycloalka-nones with thiourea and ammonium thiocyanate. Ill // Acta.

7. Chem. Acad. sci. Hung. -1980. vol.104. - p.147-160. tt

8. Zigeuner G., Eiseureich V., Weichsel H., Adam W. Ubertetrahydrospirocyclohexan-l,4(lH)-chinazolin.-2(3H)-one // Monatsh. Chem. -1970.-Vol. 101.-P. 1731.

9. Водопьянов В. Г., Голов В. Г., Романова Н. И. Конденсация некоторых амидинов с а,р-непредельными кетонами // Журн. Всесоюз. Хим. о ваим. Д. И. Менделеева . - 1972. - Т. 17. - стр. 351.

10. Упадышева А. В., Григорьева Н. Д., Знаменская А. П. Конденсация мочевины с а,/?-непредельными кетонами с образованиемтрициклических 2 пиридонов // Журн. орг. химии . - 1976. - № 12. - стр. 2269.

11. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Кузмин В. С., Баленкова Е. С. Синтез и стереохимия метилзамещенных гетероциклов ряда пиримидин // Журн. орг. химии. 1996. - Т. 32. - С. 1579.

12. Бургард Я. В., Фокин А. С., Базыль И. Т., Салоутин В. И. Реакции фторалкилсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений с бензилиденацетоном // Изв. АН. Сер. Хим. 1997. - стр. 992.

13. Schnell В., Erenn W., Faber К., Kappe С. O.Synthesis and Reactions of Biginelli compounds, Part 23 // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. - P. 4382

14. Kappe С. O. 100 years of the biginelli dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49. - P. 6937.

15. Kappe С. O. Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. New tricks from an old dog. // Acc. Chem. Res. 2000. - Vol. 33. - P. 879.

16. Kappe С. O. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type~a literature survey. // Eur. J. Med. Chem. 2000. - Vol. 35. - P. 1043.

17. Kidwai M., Sapra P. An efficient synthesis of benzopyranopyrimidines using inorganic solid support // Synthetic Communications. 2002. - Vol. 32. - № 11. - P. 1639.

18. Shaabani A., Bazgir A. Microware assisted efficient synthesis of spiro - fused heterocycles under solvent - free conditions // Tetrahedron Letters. -2004.-Vol. 45.-P. 2575.

19. Yarim M., Saras S., Kilis F. S., Erol K. Synthesis, enantioseparation and pharmacological activity of 4-aryl-7,7-dimethyl-5-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinazoline-2-thiones // Farmaco. 2002. - Vol. 58. - P. 17.

20. Abelman M. M., Smith S. С., James D. R. Cyclic ketones and substituted a-keto acids as alternative substrates for novel Biginelli-like scaffold syntheses // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 4559.

21. Lorand T. Szabo D. Reactions diarylidencycloalkanones with ammonium thiocyanate // Acta. Chem. Acad. sci. Hung. 1978. - P. 54-65.

22. Mohamed I. I., Hammam G. Reactions with (arylmethylene) -cycloalkanones. 1. 2,6-Bis(arylmethylene)cyclohexanones // J. Chem. Engineering Data. 1978.-23.-№4.-351.

23. Pol R., Manda R. N., Pujari H. K. Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom. 13. Antifungal and antibacterial activities of thiazole and thiazolidinone derivatives. // Indian J. Chem., Sect B. 1994. - Vol. 7. - P. 629-633.

24. Vieweg H., Leistner S., Wagner G. Synthesis of 3-substituted 6-methyl-4-pyridyl-2 (1H) pyridones and testing of their cardiovascular action // Pharmazie. 1988. - Vol. 43. - P. 358.

25. Тонких H. H., Страков А., Петрова M. В. Многокомпонентный синтез 2,5-диоксо и 5-оксо-2-тио-4-арил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохиназолинов //ХГС. 2004. - Т. 1.-С. 48-51.

26. Mazaahir К., Pooja S. An efficient synthesis of benzopyranopyrimidines using inorganic solid support // Synthetic Communications. 2002. - Vol. 32. - P. 1639-1645.

27. Jochi С. K., Dandia A. Sanan S. Synthesis pyridones and testing of their biological action // J. Heterocycl. Chem. 1985. - 24B. - P. 1115.

28. Biginelli P. Biginelli synthesis // Gazz. Chim. Ital. 1893. - Vol. 23. -P. 360-413.

29. Kappe C. O. Dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedron. 1993. -Vol. 49.-P. 6863.

30. Hu E. H., Sidler D. R., Doling U. H. Unprecedented Catalytic Three Component One-Pot Condensation Reaction: An Efficient Synthesis of 5-Alkoxycarbonyl- 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 3454

31. Yadav J. S., Praveen Kumar S., Kondaji G., Nagaiah K. A Novel L Proline Catalyzed Biginelli Reaction: One pot Synthesis of 3, 4 -Dihydropyrimidin - 2(1H) - ones under Solvent - Free Conditions // Chemistry Letters. - 2004. - Vol. 33. - № 9. p. 1168.

32. Kappe C. O. Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. New tricks from an old dog. // Acc. Chem. Res. 2000. - Vol. 33. - P. 879.

33. Yadav J. S., Sabitha G. Vanadium(III) chloride catalyzed Biginelli condensation: solution phase library generation of dihydropyrimidin-(2H)-ones // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 6497-6499.

34. Yadav J., S.Kondaji G., Praveen K. S., Nagaiah K. A Novel L-Proline Catalyzed Biginelli Reaction: One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones under Solvent-Free Conditions // Chemistry Lett. 2004. - Vol. 33. - P. 11681169.

35. O'Reilly, B. C. Atwal, K. S. Synthesis and reaction of biscycloalkanone // Heterocycles, 1987, 26, 1185-1188.

36. O'Reilly, B. C. Atwal, K. S., Gougoutas, J. Z., Malley, M. F. Dihydropyrimidine calcium channel blockers. 4. Basic 3-substituted-4-aryl-l,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid esters. Potent antihypertensive agents. // Heterocycles, 1987,26, 1189-1192.

37. Shutalev A. D., Kishko E. A. Sivova, N. V. Kuznetsov, A. Y., A New Convenient Synthesis of 5-Acyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-thiones/ones // Molecules. 1998. - Vol. 3. - P. 100-106.

38. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Кузмин В. С., Баленкова, Е. С. Синтез и стереохимия метилзамещенных гетероциклов ряда пиримидин // Журн. орг. химии. 1996. - 32. - 1579.

39. Бургард Я. В. Фокин, А. С. Базыль, И. Т. Салоутин, В. И. Реакции фторалкилсодержащих 1,3-дикарбонильных соединений с бензилиденацетоном // |Изв. АН. Сер. Хим. 1997. - С. 992.

40. Lau Р. Т. S. Gompe Т. Е. Reactio of quinines with thiorea. A novel route to 2-amino-6-hydroxybenzothiazoles andn 2-amino-5-hydroxynaphtho 1,2-d. thiazoles //J. Org. chem., 1970, 12, 4103.

41. Perjesi P., Batta G., Foeldesi A. The stereochemistry of reaction of 2-benzylidenecyclohexanone with thiourea // Monatsh Chem. 1994. - 125. - 2. - P. 433-439.

42. Levai A. Synthesis of hydropyrimidine from quinines and thiourea // Monatsh Chem. 1991. - 122. - P. 691-695.

43. Обушак Н.Д., Матийчук B.C., Мартяк P.Jl. Синтез гетероциклов на основе продуктов онианарилирования непредельных соединений // Х.Г.С, 2001,7, 986-992.

44. Lau Р. Т. S., Kestner М. J. A one-step synthesis of 5-hydroxy-1,3-benzoxathiol-2-ones from quinines and thiourea// Org. chem. 1968. 12. - 4427.

45. Schantland J. G., Lagoja I. M. // Synth. Commun. 1998. - 28. - 1451.

46. Vernin G.,Thiazole and its Derivatives, Part 1, / New York: ed. Metzger, John Wiley & Sons, 1979. ch. 2.

47. Forlani L., Maria P., De. Fini A. Electrical effects in substituted thiazoles. pК a Values of some 5-substituted 2-aminothiazoles and 5-substituted 2-Ш-dimethylaminothiazoles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1980. - P. 1156.

48. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Лебедев М. В., Баленкова Е. С. Синтез трифторметил содержащих гетероциклов ряда тиазина // Журн. орг. Химии, 1995,31,783.

49. Jain R., Dixit A., Pandey R. Synthesis of some new l-carbamoyl-3-aminophenyl and l-carbamoyl-3-amino-(2-chlorophenyl)-5-methyl-4-aryl-azopyrazoles as possible potential antidiabetics // J. Indian. Chem. Soc. 1989. -Vol. 66. - p. 486.

50. Wrzeciono U., Krzysztofik В., Nieweglowska W. Sulfonamides. 8. Sulfonamide derivatives of l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidines // Pharmazie. -1976.-Bd. 31.-S. 216.

51. Lorand T. Szabo D. Synthesis and stereochemistry of some 4,5-dihydropyrazoles // J. Chem. Soc. Percin. Trans. 1985. - № 3. - P. 481-486.

52. Lorand Т., Szabo D. Synthesis and stereochemistry of substituted bi-and tri-cyclic 4,5-dihidropyrazoles. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1985. - №3. -P.481-486.

53. Lorand Т., Kocsis B. 2 Substituted indazoles. Synthesis and antimicrobial activity // Eur. J. Med. Chem. - 1999. - Vol.34. -P. 1009.

54. Klimova Т., Klimova E. I., Ramirez L. R. The reactions of semicarbazide and thiosemicarbazide with ferrocenyl substituted a, p - enones // J. Organometallic Chem. - 2001. - Vol. 633. - P. 137.

55. Пименов А. А., Макарова H. В., Земцова M. H. Взаимодействие а,/?-непредельных кетонов адамантанового ряда с N, N' бинуклеофилами // ХГС. - 2004. - №5. - Стр. 685.

56. Санин А. В., Ненайденко В. Г., Кузмин В. С., Баленкова Е. С. Синетез трифторметилсодержащих пиразолидин и 2 пиразолин - 1 -карбоксамидов и - тиоамидов // ХГС. - 1998. - № 5. - С. 634.

57. Robert M., Baldwin . E., Catterick D. A versatile approach to pyrimidin 4 - yl substituted a - amino acid from alkynyl ketones, the total synthesis of L - lathyrine // Chem. Commun. - 1997. - P. 1757.

58. Adlington M. R., Baldwin J. E., Pritchard D. C., Pritchard G. J. A versatile approach to pyrimidin-4-yl substituted -amino acids from alkynyl ketones, the total synthesis of 1-lathyrine // Chem. Commun. 1997. - P. 1757 .

59. Ненайденко В. Г., Санин А. В., Кузьмин В. С., Баленкова Е. С. Синтез и стереохимия трифторметилзамещенных гетероциклов ряда пиримидина//Журн. орг. химии. 1996. - Т. 32. - № 10. - Стр. 1579.

60. Бакибаев А. А., Яговкин А. Ю., Вострецов С. Н. Методы синтеза азот содержащих гетероциклических соединений с использованием мочевин и родственных соединений // Усп. Химии. 1998. - Т. 67. - № 4. - С. 333.

61. Scheweitzer С. Е. Ethylenenurea. I. Synthesis from Urea and Ethylenediamine //J. Org. Chem. 1950. - Vol. 15. - № 3. - P. 471.

62. Butler A. R., Hussain I. Mechanististic Studies in the Chemistry of Urea. Part 9. Reactions of 1, 2 Diaminoethane and Related Compound with Urea and N - alkylated Urea // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1981. - № 2. - P. 317.

63. Mulvaney J. F., Evans R. L. Synthesis of Ethyleneurea (Imidazolidone 2). Development of process // Ind. Eng. Chem. - 1948. - Vol. 40, № 3. - P. 393.

64. Получение 1, 3 диметил - 2 - имидазолидинона. Заявка 61 -236769, Япония. Мицуи тоацу кагаку к. к. / Т. Нагата, Н. Кадзимото, М. Вада, X. Мидзута // Заявл. 12. 04. 85, № 60 - 76657, опубл. 22. 10. 86. МКИ С 07 d 233/34. РЖХим. - 1988. - 1Н153П.

65. Ютилов Ю. М., Светлова И. А. О нитровании имидазо 4, 5 с. пиридин -2- она//ХГС. - 1973.-№ 1.-С. 138.

66. Scheweitzer С. Е. Ethylenenurea. II. Synthesis from Ethyleneglycol or Etanolamine and Urea ( or Carbon Dioxine and Ammonia) // J. Org. Chem. 1950. -Vol. 15.-№3.-P. 475.

67. Dillmar H. R., Loder D. J. U. S. Patent 2, 416,046, Feb. 18, 1947. Chem. Abstr. 1947. - Vol. 41, № 7. - P 3482 a.

68. Larson А. Т., Loder D. J. U. S. Patent 2,416,057 Feb. 18, 1947. Chem. Abstr. 1947. - Vol. 41, № 7. - P 3482 b.

69. Loder D. J. U. S. Patent 2,425,627 Aug. 12, 1947. Chem. Abstr. -1947.-Vol. 41, № 19.-P 7411 c.

70. Parker J. B. Preparation of a Difluoroamino Compound // Англ. пат. C2c, (C07 d), № 1120832, заявл. 28.02.66, опубл. 24. 07.68. РЖХим. 1969. 7П242П.

71. Терпигоев А. Н., Рудакова С. Б. Синтез 6 нитриминоимидазолидино 4, 5 d. имидазолидин - 2 - онов и 8 -нитриминоимидазолидино [4, 5-е] фуразано [4, 5 - Ь] - тетрагидропиразинов // Журн. орган, химии. - 1998. - Т. 34. - вып. 7. - С. 1078.

72. Шуталев А. Д., Сивова Н. В. Взаимодействие 4, 5 -дигидроксиимидазолидин 2 - онов с арилсульфоновыми кислотами. Синтез 4 - арилсульфонилимидазолидин - 2 - онов // ХГС. - 1996. - № 10. - С. 1337.

73. Neville R. В. Formation of 1, 3 Dimethyl - 5, 5 - diphenylhydantoin and Related Reaction // J. Org. Chem. - 1958. - Vol. 23. - № 10. - P. 1558.

74. Vail S. L., Barker R. Н., Mennitt P. G. Formation and Indentification of cis and trans dihydroxyimidazolidinones from Urea and Glyoxal // J. Org. Chem. - 1965. - Vol. 30. - № 7. - P. 2179.

75. Джоуль Дж., Милл К.Химия гетероциклических соединений / М.: Мир, 2004. 728 с.

76. Мельникова Т. Г., Шагаева М. Е., Лукьянов О. А. 5 Замещенные 2 - алкил- и 2 - арилсульфонилиминогексагидро - 1, 3, 5 - триазины // Изв. АН. Сер. Хим. - 2001. - № 3. - С. 162.

77. Гольдин Г. С., Банабина Т. А., Ушакова А. Н. Синтез алкильных производных 1, 2, 4 триазациклогексана и 1, 2, 4, 5 - тетраазациклогептана // Журн. орг. хим. - 1974. - Т. 10. - вып. 10. - С. 2218.

78. Структура продуктов конденсации гидразидов альфа аминокислот с карбонильными соединениями / Сурин В. А., Зенкевич И. Г., Лобанов П. С., Потехин А. А. // ЖорХ. 1978. - Т. 14. - вып. 5. - С. 1086.

79. Ebnother A., Jucker Е., Lindenman A. New basisch substituerte hudrazin perivate // Helv. Chim. Acta. 1959. - № 42. - P. 533.

80. Китаев Ю. П., Бузыкин Б. И. Гидразоны / М.: Наука, 1974. С.415.

81. Ratcliff R. W., Christensen B. G. Total synthesis of p lactam antibiotics I. A - Thioformami - dodiethylphosphonoacetates // Tetrahedron Lett. -1973. -№46. -P. 4645.

82. Бунтякова H. А., Тараскин К. А., Харченко В. Г. Образование N, N, N трифурилалкилпергидро - 1, 3, 5 - триазинов в реакциивосстановительного алкилирования первичных фурановых аминов формальдегидом //ХГС. 1983. - № 2. - С. 175 - 177.

83. Злотин С. Г., Шарова И. В., Лукьянов О. А. Образование производных гексагидро 1, 3, 5 - триазин - 2 - тиона в реакциях глицилглицина с параформальдегидом и N, N - дизамещенными мочевинами и тиомочевинами //Изв. АН. Сер. Хим. - 1996. - № 3. - С. 56.

84. Welcher F. J. Organic Analytical Reagents // Van Nostrand, New York: 1948.- Vol.4. p. 391.

85. Drudge J. H., Anthelminic effect against gastrointestinal parasites in naturally infected horses // Am. J. Vet. Res. 1980. - № 41. - P. 1383.

86. Производные гексагидросиммтриазина при полиуретанобразовании и отверждении эпоксиолигомеров. / Оганесян Д. Н., Абрамян А. А., Шакарянц М. В. и др. // Арм. Хим. Журн. 1994. - Т. 47. - № 1.-С. 79.

87. Пат. 5347004 США, МПК 5 С 07 Д 251/14, Baker Hughes, inc. Mixtures of hexahydrotriazines uself as H2S scavengers / Rivers G. Т., Rybacki R. L. № 959223, Заявлено 09. 10. 92. Опубл. 13. 09. 94. НПК 544/180. РЖХим. -1996. - 7Н94П.

88. Регистр Лекарственных Средств России., Энциклопедия лекарств, Выпуск 9, издат. «РЛС 2002», М.: 2002. - 1504 С

89. Кинетический механизм взаимодействия митохондриальной NADH: убихиноноксидоредуктазы с нуклеотидами субстратами трансгидрогеназной реакции / Н. В. Захарова, Жарова Т. В. // Биохимия. -2002. - том 67. - вып. 12. - С. 1691 - 1701.

90. Донская М. М., Гридунов И. Т. Циклические производные тиомочевины полифункциональные ингридиенты резиновых смесей // Каучук и резина. - 1980. - Вып. 6. - С. 25.

91. Кривенько А. П., Бугаев А. А., Голиков А. Г. Синтез и конфигурация 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов // ХГС. 2005. -№2.-С. 191 - 196.

92. Кривенько А. П., Николаева Т. Г., Харченко В. Г. Восстановительное аминирование в синтезе азагетероциклов // ХГС. 1987. -№ 4. - С. 435 - 448.

93. Взаимодействие оксофуранов с карбамидами / Клочкова И.Н., Семенова Н.Н., Сазонов А. А., Кремнев С.В., Запара А.Г. // Тез. докл. II Всеросс. конф. "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов, - 1999. - С. 198 - 199

94. Larson А. Т., Loden D. J. U. S. Patent 2,416,057, Feb. 18, 1947 Chem. Abstr. 1947. - Vol. 41, № 7. - 3482 b.

95. Synthesis of Heterocyclic Compound and Their Antimikrobal Properties / K. Negero, T. Takemono, H. Ozaki, S. Oka // Hiroshima Daigaku Kogakubu Kenkyu Hokoki. 1977. - Vol. 26. - № 1. -P. 9 - 14.

96. Grank G., Harbing D. R. К. and Szinai S. S. Perfluoroalkyl Carbonyl Compounds. I. Perfluoroaldehyde and Perfluorocarboxylic Acid Derivatives// J. Med. Chem. 1970. - Vol. 13, N 6. - P. 1212 - 1215. РЖХим. - 1971. 8Ж556.

97. Grank G., Harbing D. R. K. and Szinai S. S. Perfluoroalkyl Carbonyl Compounds. 2. Derivatives of Hexafluoroacetone// J. Med. Chem. 1970. - Vol. 13.-№6.-P. 1215-1217. РЖХим. - 1971. 8Ж557.

98. Leasure J. K. and Mussell D. R. (to Dow Chemical Co) // Pat U.S. 3,356,483 Appl. Apr. 25, 1962 and Sept. 10, 1963. Chem. Abstr. 1968. - Vol. 68.- 48536n.

99. Whetstone R. R. and Ballard S. A. Hydropyranyl Derivatives of Hexahydrodyrimidines and Imidazolidines // U. S. Pat. 2,490,393 (Dec. 6, 1949). Chem. Abstr. 1952.- 10209.

100. Scott M. К., Reitz А. В. Imidazolidine Antipsychotic Agents // Пат. 5332738 США. МПК 5 А 61 К 31/495, 31/445. NeNeilab, Inc. № 943663. Заявл. 11.09.92. Опубл. 26.07.94. НПК 5144/252. РЖХим. - 1995. - 24032П.

101. Christensen S. В. Compouds Useful for Treating Allergic and inflammatory Diseases. // Пат. 5643946 США, МПК 6 A 61 К 31/115, С 07 С 69/96. SmithKline Beecham Corp. № 443636. Заявл. 18.05.95. Опубл. 01.07.95. НПК 514/512. РЖХим. - 1995. - 24032П.

102. Benkovic S. J., Benkovic P. A., Cjmfort D. R. Studies on Models for Tetrahydrofolic Acid. I. The Condensation of Formaldehyde with Tetrahydroquinoxaline Analogs// J. Am. Chem. Soc. 1969. - Vol. 91. - № 19. - P. 5270 5279.

103. Klotz U., Vapaatato H. Rat Diaphragm Cyclic Nucleotide -Phosphodiesterate Rase: Influence of Drug Affecting Skeletal Muscle Contractilitg // Naunym Schemiedeberg Arch. Farm. 1974. - Vol. 284. - № 4 . - P. 373 - 382. РЖБх. - 1975. - 5Ф2629.

104. Kanellakopulos J., Wollweber D., Erdelen C. Tetrahydropyrimidin-Derivate // Заявка 19651429 Германия, МПК 6 С 07 D 487/04, А 01 N 43/90. Bayer AG. № 19651429.0. Заявл. 11.12.96. Опубл. 11.09.97. РЖХим. - 1999. -20455П.

105. Welcher F. J. Organic Analytical Reagents // Van Nostrand, 1948. -New York: Vol.4. P. 391.

106. Drudge J. H., Anthelminic effect against gastrointestinal parasites in naturally infected horses // Am. J. Vet. Res. 1980. - № 41. - P. 1383.

107. Машковский M. Д. Лекарственные средства, Т. 2. Беларусь, Минск, 1987. -сс. 128.

108. Жунгиету Г. И., Граник В. Г. Основные принципы конструирования лекарств. МолдГУ, Кишинев .: 2000. - с. 264 - 276.

109. Томчин А. Б., Вележа В. С. Производные тиомочевины и тиосемикарбазида, строение, превращение и фармакологическая активность производных имидазо 4,4 Ь. индазола // Хим. - фарм. журн. - 1998. - Т. 32. -№2.-С. 7- 10.

110. Федорова О. В., Мордовский Г. Г., Русинов Г. JI. Синтез и туберкулостатическая активность подандов с фрагментами семи- и тиосемикарбазона в условиях in vitro II Хим. фарм. журн. - 1998. - Т. 32. - № 2.-С. 11 - 12.

111. Зеленин К. Н., Кузнецова О. Б., Саминская А. Г. Физиологически активные комплексы гидразонов // Хим. фарм. журн. - 1994. - Т. 28, № 2. -С. 34-37.

112. Овсепян Т. Р., Симонян Г. К., Габриелян Г. Е. Синтез и противоопухолевая активность новых бистиосемикарбазонов метилглиоксаля, глюкозона и их медных комплексов // Хим. фарм. журн. -1997.-Т. 31.-№12. -С. 3-5.

113. Овсепян Т. Р., Симонян Г. К., Габриелян Г. Е. Синтез и противоопухолевая активность медных комплексов 4алкоксибензилзамещенных тиосемикарбазонов ароматических альдегидов // Хим. фарм. журн. - 2000. - Т. 34. - № 5. - С. 21 - 23.

114. Присакарь В. И., Цапков В. И., Бурачева С. А., Гуля А. П. Синтез и противомикробная активность координационных соединений меди с тиосемикарбазонами замещенных салицилового альдегида // Хим. фарм. журн. - 2005. - Т. 39. - № 6. - С. 30 - 32.

115. Singh S. P., Parmar S. S., Raman К. Chemistry and biological activity of thiazolidinones // Chem. Rev. 1981 . - Vol. 81. - № 2 . - P. 175 - 203.

116. Negwer M. Organic chemical drugs and their synonyms, http:// organinic.chemweb.com/negwer.

117. Parulkar A. A., Pendergrass M. L., Granda-Ayala R. Nonhypoglycemic effects of thiazolidinediones // Ann. Int. Med. 2001 . - Vol. 134. -№ 1 .-P. 61 -71.

118. Цялковский В. M., Куцык Р. В., Матийчук В. С. Синтез и антимикробная активность 5 (R1 - бензил) - 2 - (R - бензилиденогидразоно)-3 - фурфурил - 4 - тиазолидинов // Хим. - фарм. журн. - 2005. - Т. 39. - № 5. -С. 20-22.

119. Sandberg F. Anaesthetic properties of some new N-substituted and N,N\ -disubstituted derivatives of 5,5-diallylbarbituric acid. // Acta. Physiol. Scand. 1951 . - Vol. 24. - № 7 . - P. 61.

120. Perry A. G. Aminophylline use in the critically ill: an old ally or new foe? // AACN Clin. Issues. 1995. - № 6. - P. 297 - 306.

121. De Clarck E., Descamps J., Huang G. F., Torrence, P. F., 5-Nitro-2-deoxyuridine and 5-nitro-2'-deoxyuridine 5'-monophosphate: antiviral activity andinhibition of thymidylate synthetase in vivo. // Mol. Pharmacol. 1978 . - Vol. 14. - №. 2. P. 422.

122. Maggiora L., Chang C.C.T. -C., Torrence P.F., Mertes M.P. 5-Nitro-2'-deoxyuridine 5'-phosphate: a mechanism-based inhibitor of thymidylate synthetase//J. Am. Chem. Soc. 1981. - Vol. 103. - №.6. - P. 3192.

123. Bennett JE. Antifungal agents.// In: Hardman GE, Limbird LE, editors. Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: P. 1295-312

124. Sedereviciute V., Garaliene V., Vainilavicius P., Hetzheim A. Synthesis and cardiotonic activity of pyrazolylpyrimidines // Pharmazie. 1998. -Vol. 53.-P. 233.

125. Якубке В., Вайнилович П. Взаимодействие 6-метил-2-метилтио-3-(2-тиоксо-1,3,4-оксадиазол-5-ил) метил-4(ЗН)-пиримидина с аминами // ХГС.- 1998.-р. 1125

126. Gould S.J., Minott D.A. Biosynthesis of capreomycin. 1. Incorporation of arginine // J. Org. Chem. 1992. - № 57. - P.5214.

127. Ayako Yamashita, Emily B. Norton, Tarek S. Mansour. Improved Procedures for Preparation of Racemic Capreomycidine // Synthetic Communications. 2004. - Vol. 34. - № 5. - P. 795-803

128. Kappe С. O. Biginelli dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedrone. -1993. № 49. - P.6937.

129. Sung K., Lee A. -R. Synthesis of sulfur containing heterocyclic compounds // J. Heterocyclic Chem. 1992. № 29. P. 1101.

130. Bala S., Gupta R.P. Efficint synthesis of a new pyrimidine derivative// Indian J. Chem. 1978. № 16B. P. 481.

131. Mohan J., Verma P.Synthesis and phsrmacological study of new thiazine// J. Indian Chem. Soc. 1992. Vol. 69. № 5. P. 268.

132. Prasad A.R., Rao A.N. A new convenient synthesis of pyrimidine-2-thiones //. Indian J. Chem. -1986. № 25B. P. 7776.

133. Dandia A., Singh R., Rienne C., Morgant G., Loupy A. Solvent free one - pot synthesis and crystal structure of a spiroindole - thiazine. // Sulfur Letters. - 2003. - Vol. 26. - P. 201-207.

134. Регистр Лекарственных Средств России., Энциклопедия лекарств, Выпуск 10, издат. «РЛС 2003», М.: 2003. - 1604 С.

135. Тютарев С. А., Дорофеева Т. Б. Действие индукторов болезниустойчивости биогенной и абиогенной природы на некоторые ферментативные системы томатов // Тезисы докл. Всеросс. съезда по защите растений.- СПб.- 1995.- С.471

136. Андреева В. А. Фермент пероксидаза.- М.: Наука, 1988.- С. 128

137. Французов А.А, Клочкова И.Н. Сазонов А.А. Новые гетероциклические соединения в качестве химических регуляторов растительного морфогенеза //Вестник СГАУ. №2. - 2005. - С. 24 - 26

138. Саноцкий И. В. Методы определения токсичности химических веществ (токсикометрия).- М.: Медицина, 1970.- С.67-68

139. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground States of Molecules. 38. The MNDO Method. Approximations and Parameters.// J. Amer. Chem. Soc. 1977. - Vol.99. -№15.-P. 4899-4907.

140. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semi-Empirical Methods. I. Applications.// J. Comput. Chem. -1989. -Vol.10. №2. - P. 209-221.

141. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semi-Empirical Methods. II. Applications.// J. Comput. Chem. -1989. Vol.10. - №2. - P. 221-264.

142. Stewart J.J.P. MOPAC, A semi-empirical molecular orbital programm.// QCPE. -1983. Program №455.

143. Duplop A. P., Peters F. N./The Furans. New York: Reinhold Pub. Corp. - 1953.

144. Семенова H. H. Фурфуриламины и -карбамиды в синтезе гидрированных азинов, азолов и родственных соединений: Дис. кан. хим. наук. Саратов, 2001.-158 с.