Синтез флуоресцентных маркеров на основе 1,8-нафталимида с применением микрофлюидных технологий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Соловьева Инна Николаевна

• Соловьева Инна Николаевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Соловьева Инна Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Физико-химические особенности микрожидкостных устройств

1.1.1. Критерий Рейнольдса

1.1.2. Критерий Пекле

1.1.3. Сравнение температурных режимов в колбе и в микрореакторе

1.1.4. Анализ выбора метода проведения органического синтеза

1.2. Конструкционные особенности микрожидкостных реакторов

1.2.1. Микромиксеры с Т-образным или Y-образным профилем

1.2.2. Параллельное ламинирование

1.2.3. Последовательное ламинирование

1.2.4. Активные смесители

1.2.5. Электрокинетические смесители

1.2.6. Диэлектрофоретические смесители

1.2.7. Материалы для конструирования микрожидкостных устройств

1.3. Преимущества и недостатки микрожидкостной технологии

1.3.1. Преимущества микрожидкостной технологии

1.3.2. Недостатки микрожидкостной технологии

1.4. Реакции галогенирования в микрожидкостных устройствах

1.4.1. Хлорирование

1.4.2. Бромирование

1.4.3. Йодирование органических соединений

1.4.4. Фторирование

1.5. Реакции нуклеофильного замещения в ароматическом ядре

1.6. Реакции ацилирования в микропотоке

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез исходных соединений для получения аналитических стандартов

2.2. Применение методики ВЭЖХ-УФ для анализа производных 1,8-нафталевой кислоты

2.3. Синтез производных 1,8-нафталевой кислоты в микрожидкостном реакторе

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Синтез соединений

3.2. Исследования соединений

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез флуоресцентных маркеров на основе 1,8-нафталимида с применением микрофлюидных технологий»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы: Развитие современного органического синтеза происходит по различным направлениям, среди которых в последнее десятилетие заметно выделяются микрожидкостные технологии, как средства для достижения оптимальных характеристик проведения химических реакций и эффективного получения целевого продукта [1-5].

Микрожидкостные системы позволяют работать с микроколичествами реагентов, точно контролировать их потоки и физические свойства. Особое значение это имеет при изучении кинетики химических реакций, синтезе соединений из реагентов с высокой себестоимостью и для оптимизации условий проведения химических реакций [6, 7].

Большой интерес органической химии к данной области объясняется рядом преимуществ микрофлюидики по отношению к другим известным технологиям: использование малых объёмов реагентов, что особенно важно для соединений с высокой токсичностью и взрывоопасностью [2], значительное снижение затрат реагентов [4], обеспечение хорошего тепло- и массообмена, эффективный контроль за скоростями реакций и условиями их протекания [3-6]; микрофлюидные технологии позволяют выделить вещества, чувствительные к воздуху и влаге, а также уменьшить количества опасных отходов. Оптимизированные условия реакции и её скорость сокращают длительность разработки необходимого продукта. Экзотермические реакции в микрореакторах протекают безопасно из-за высокого отношения площади поверхности к объёму и быстрого переноса теплоты. Повышение селективности микрожидкостных реакций исключает нежелательные продукты реакции, приводит к минимальному потреблению реагентов. Микрофлюидика, как метод получения субстанций, предусматривает масштабирование процессов путем создания параллельной сети, что позволяет интегрировать использование тех же микрореакторов в промышленном масштабе [8].

Несомненно, технология микрофлюидики может обеспечить широкий спектр химических процессов, но для реакций, которые не ограничены скоростью теплопередачи или массопереноса, преимущества микрофлюидики становятся менее очевидными или фактически отсутствуют. При этом микрожидкостные технологии не предусмотрены для таких процессов, как дистилляция, центрифугирование и разделение фаз [9]. Существует

также проблема закупорки капилляров твердыми реагентами [10]. Серьезным препятствием является предвзятость к внедрению микрофлюидной технологии в производственный процесс по сравнению с привычными [3-5].

Актуальность научных исследований по разработке и применению микрофлюидных технологий в области органического синтеза, а также их прикладная значимость подтверждаются ежегодно растущим числом научных публикаций и патентов (Рисунок 1). С использованием специализированной базы данных SciFinder® от Chemical Abstract Service, которая является наиболее полным и надежным источником химической информации в первом квартале 2020 года был проведен анализ по ключевому запросу: «continuous flow microfluidics» (микрофлюидика с непрерывным потоком) и применение фильтра «органический синтез» (organic synthesis).

а б

Рисунок 1 - Рост числа публикаций по тематике работы - (а) и распределение по странам -(б) (данные SciFinder® за первый квартал 2020 года)

Согласно статистическим данным только за 2016-2019 годы было опубликовано порядка 8000 статей, посвященных получению и применению микрофлюидных систем, из которых 32% приходится на США, еще 19% - Китай, а на Россию - лишь менее 1%. Последний факт вызывает сожаление, поскольку работы в этом направлении были начаты сотрудниками МГУ еще около 30 лет назад, когда мицеллы, образованные тройной системой вода-ПАВ-органический растворитель, были использованы в качестве матричных микрореакторов для конструирования супрамолекулярных комплексов белков. Метод флуоресцентных маркеров (красителей) с каждым годом всё активнее применяется в

медицине, фармакологии и биологии, так как позволяет получать информацию об исследуемом материале за минимальные сроки без инвазивного воздействия.

Наиболее перспективным направлением реализации этого метода является ковалентное введение флуоресцентного маркера непосредственно в структуру наночастиц PLGA (сополимер гликолевой и молочной кислот), используемого для доставки действующих веществ в органы-мишени, так как позволяет изучать распределение наночастиц в тканях в режиме реального времени.

Этот же подход перспективен для организации автоматизированного контроля полимерных ингибиторов солеотложения в водооборотных системах. Актуальность такого метода подтверждается постоянно увеличивающимся числом публикаций по флуоресцентным полиакрилатам.

Данная тематика соответствует Приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники в Российской Федерации: «Науки о жизни. Биомедицинские и ветеринарные технологии» и «Рациональное природопользование», «Энергоэффективность, энергосбережение, ядерная энергетика», и поддержана Министерством науки и высшего образования Российской Федерации в рамках государственного задания (проект FSSM-2020-0004). «Разработка основ получения и изучение взаимодействия с организмом новых мультифункциональных наноразмерных макромолекулярных систем адресной доставки лекарственных веществ, диагностических и радиофармпрепаратов для борьбы с основными социально значимыми заболеваниями, в том числе методами тераностики».

Цель работы: Разработка методов получения флуоресцентных маркеров с применением микрофлюидных технологий на основе 1,8-нафталимида, содержащего концевую первичную аминогруппу или аллильную связь, что позволит получать полимеры и сополимеры с заданной молекулярной массой и ковалентно связанным флуоресцентным маркером.

Задачи работы:

1) Оптимизация методов синтеза флуоресцентных маркеров на основе 1,8-нафталимида с применением микрофлюидных технологий.

2) Получение флуоресцентно меченных наночастиц на основе PLGA.

3) Синтез флуоресцентных полимерных ингибиторов солеотложения и исследование

их ингибирующей активности.

Научная новизна полученных результатов. По результатам сравнения двух методов синтеза новых флуоресцентных маркеров на основе 1,8-нафталимида в классических условиях (в колбе) и в микропотоке впервые продемонстрировано, что применение условий синтеза в микропотоке является целесообразным для реакций хлорирования, протекающих с большой скоростью.

Впервые получены маркеры на оптической платформе 1,8-нафталимида со свободной концевой аминогруппой, флуоресцирующие в синей и зеленой областях спектра.

Показано, что полученные производные являются перспективными для получения флуоресцентно меченных наночастиц на основе полилактида и других биополимеров. Продемонстрировано, что синтезированные маркеры успешно сохраняют свои спектрально-люминесцентные свойства после конденсации с полимером. Установлено, что в средах с различными значениями рН, флуоресценция полученных наночастиц остается рН-независимой.

Впервые в мировой практике в условиях микропотока получен флуоресцентный полимерный ингибитор солеотложения. Проведенная оптимизация метода синтеза полимерного ингибитора в проточном микрореакторе позволила избежать перегрева реакционной массы, что привело к увеличению выхода целевого продукта. Предложенная оптимизация также позволила достичь узкого диапазона распределения молекулярных масс фруоресцентно-меченого полиакрилата при уменьшенном содержании гипофосфита натрия.

Теоретическа и практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования вносят значительный вклад в работу по поиску и оптимизации методов синтеза флуоресцентных маркеров и полимерных ингибиторов солеотложений с применением микрофлюидных технологий. Полученные флуоресцентные производные, а также наночастицы, закладывают основы для полноценного использования оптической платформы 1,8-нафталимида для решения современных задач биовизуализации, широкого профиля медико-биологических задач, а также диагностики и тераностики. В частности, синтезированные в ходе выполнения работы маркеры могут найти применение для исследований in vivo в качестве средств доставки лекарственных препаратов.

Получение новых ингибиторов солеотложения также является актуальной задачей для создания современных энергоэффективных технологий. Предложенный в работе флуоресцентный ингибитор солеотложения с высокой ингибирующей эффективностью и возможностью on-line мониторинга содержания ингибиторов в производственных условиях на объектах теплоэнергетики создан на основе акриловой кислоты экологически безопасным способом, и может быть использован в качестве доступной альтернативы для дорогостоящих и гораздо менее экологичных европейских и американских аналогов.

Методология и методы диссертационного исследования. Представленные в работе результаты получены с использованием современных физико-химических методов: спектроскопии Н1 ЯМР, УФ-спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения и масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ICP-MS), флуоресцентной спектрофотометрии, электронной сканирующей и флуоресцентной микроскопии.

Положения научно-квалификационной работы, выносимые на защиту:

• Результаты синтеза ряда производных 1,8-нафталимида с применением микрофлюидных технологий;

• Методы получения флуоресцентно меченных наночастиц для PLGA и результаты изучения их свойств;

• Микрофлюидная технология получения флуоресцентных ингибиторов солеотложения на основе полиакриловой кислоты.

Степень достоверности полученных результатов. Результаты исследования интерпретировали на основании статистической обработки данных, что обеспечивает достоверность количественных оценок и исключает субъективность заключений.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международных молодежных научных форумах «ЛОМОНОСОВ-2018», «ЛОМОНОСОВ-2019», «ЛОМОНОСОВ-2020», (Москва, 2018, 2019, 2020); VIII Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва 2019), Люминесценция и её применение в народном хозяйстве: сб. материалов II научно-практического семинара. (Москва: 2020); Международный конгресс молодых ученых по химии и химической технологии (МКХТ-2020) конференции «Полимеры в Стратегии научно-технического развития РФ. Полимеры-2020» (Тверь 2020).

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 9 печатных работах: 3 статьях в научных журналах, включенных в перечень ВАК, 2 из них индексируются в системе SCOPUS, и 4 тезисах докладов.

Личный вклад автора состоит в обсуждении целей и задач исследований, проведении экспериментов по синтезу флуоресцентных ингибиторов и изучению их свойств, обобщении, анализе и трактовке полученных экспериментальных данных, формулировке положений и выводов работы, а также в написании научных публикаций и представлении докладов по теме диссертации на конференциях различного уровня.

Автор выражает особую благодарность проф. д.х.н. Л.В. Коваленко, доц. к.х.н. М.С. Ощепкову, проф. д.х.н. К.А. Кочеткову, доц. к.т.н. Р.В. Якушину, доц. к.х.н. Ю.В. Ермоленко, доц. к.х.н. С.В. Ткаченко, А.О. Менькову, В.А. Удовенко, А.А. Семенкину, д.х.н. И.В. Благодатских (ИНЭОС РАН), а также всему коллективу кафедры Химии и технологии биомедицинских препаратов ФГБОУ ВО РХТУ им. Д.И. Менделеева за участие в постановке экспериментов и обсуждении полученных результатов на разных этапах работы.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 125 страницах машинописного текста и включает в себя введение, обзор литературы, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список цитируемой литературы из 151 ссылки. Работа содержит 15 таблиц, 81 рисунок.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

1.1. Физико-химические особенности микрожидкостных устройств

1.1.1. Критерий Рейнольдса

Уменьшение масштаба при переходе от традиционного химического реактора (колба) к микрожидкостному реактору приводит к новым дополнительным характеристикам реакционной системы, которые могут быть реализованы для проведения процессов, затрудненных для осуществления в колбе. В первую очередь это относится к возникновению ламинарного потока в микрофлюидном канале. Хорошо известно, что ламинарный поток характеризуется плавным и постоянным движением жидкости, тогда как турбулентный поток отличается вихрями и флуктуацией. Режим течения определяют из расчета меры соотношения между силами вязкости и инерцией в движущемся потоке или числом Рейнольдса ^е):

Яе = (1)

где р - плотность; д- вязкость; и - скорость потока; D - гидравлический диаметр канала, рассчитываемый по формуле:

° = Р (2)

где А - площадь поперечного сечения и П - смоченный периметр.

При низких значениях Re вязкостные эффекты превосходят инерционные, и поток будет полностью ламинарным. В системе ламинарного потока слои текущих сред движутся параллельно друг другу, и скорость в любой точке потока жидкости при постоянных граничных условиях инвариантна со временем. При этом смешивание достигается только путем молекулярной диффузии, и конвективный массоперенос происходит только в направлении потока текучей среды [10]. При высоком Re верно обратное. В турбулентном потоке движение жидкости является случайным как в пространстве, так и во времени; иными словами, реализуется конвективный массоперенос во всех направлениях [11].

Микрофлюидные устройства работают в строго характеризуемом числом Рейнольдса ниже 250 (Рисунок 2).

ламинарном режиме,

Re

15«

1аиО

1700

1бЮ

1а№

1400

1аи

коо

1юо

350 о

Время пребывания, сек Диаметр капилляра, мкм

Рисунок 2 - Зависимость числа Рейнольдса от диаметра капилляра и времени пребывания

[12]

Микрофлюидный режим показан синим цветом, переходный режим показан желтым, и красным цветом показаны области невозможности работы в микрофлюидном режиме. Вычисления выполнены для воды в качестве рабочей жидкости при 298 К в микрожидкостном реакторе длиной 5 метров [12].

В среде с ламинарным потоком жидкости смешивание происходит в основном за счет молекулярной диффузии, определяемой как процесс распространения молекул из области более высокой концентрации в область более низкой концентрации в результате броуновского движения, что приводит к постепенному смешиванию.

Диффузия описывается математически с использованием закона Фика:

где ^- концентрация смеси; х - положение компонента вдоль оси х в пространстве; D -коэффициент диффузии, определяемый по формуле (4), из уравнения Эйнштейна-Стокса:

0 = —, (4)

где к - константа Больцмана; Т - температура (К); д- вязкость; R - радиус молекулы.

Диффузия - является нелинейным процессом, в котором время диффундирования X, квадратично связано с расстоянием х. Простой случай диффузии можно смоделировать по уравнению (5):

х2 = 2Ш, (5)

где t - среднее время проникновения частиц на расстояние х , представляющее собой ширину потока текучей среды, подлежащей смешиванию вдоль микрофлюидного канала

[13].

В микрофлюидной системе диффузионное расстояние чрезвычайно мало, особенно если потоки текучей среды являются гидродинамически сфокусированными. Поскольку зависимость х квадратичная, уменьшение диаметра канала значительно сокращает время, необходимое для полного перемешивания. Следовательно, диффузия становится оптимальным методом перемещения частиц и смешивания жидкости в микрожидкостных устройствах.

1.1.2. Критерий Пекле

Для характеристики теплопереноса при движении жидкости используют критерий Пекле, который устанавливает соотношение между тепловым транспортом в ходе движения жидкости и тепловым транспортом в ходе диффузии. Микрофлюидные устройства характеризуются низкими значениями критерия Пекле в силу уменьшения длины устройства при сохранении приоритета диффузии. Большинство классических микрожидкостных систем работают с Ре <1000.

На графике (Рисунок 3) показано изменение числа Пекле с характерным размером устройства и временем пребывания внутри устройства. Микрофлюидный режим характеризуется числами Ре ниже 1000 и показан синим цветом, переходный режим

показан желтым, а невозможность работать в пределах микрожидкостных параметров красным цветом [12]. Расчет числа Пекле проводится по формуле (6):

(6)

и1

Ре = —,

о '

где и - скорость потока; I - длина системы; D - коэффициент диффузии.

£

ВМС

мой

4000

Зйоо

ас™

1(НЮ

Время пребывания,

акта

4300 ■1 ООО

звоо зкю

2500

'¿им

1500

II и»

500

1500

Диаметр канала, мкм

Рисунок 3 - Зависимость числа Пекле от диаметра капилляра и времени пребывания [12]

1.1.3. Сравнение температурных режимов в колбе и в микрореакторе

Условия проведения реакций в потоке благоприятно сказываются на проведении экзотермических реакций, которые требуют быстрого охлаждения. Сравнение температурных режимов в колбе, микроволновом реакторе и микрофлюидном реакторе приведено на Рисунке 4.

Реакция в колбе

• Высокотемпературные реакции требуют высокотемпературных растворителей

• Уширенный температурный профиль

Реакция в микроволновом реакторе

Реакция в микрожидкостном реакторе

• Нет свободного объёма

• Узкий температурный профиль

• При высоком давлении возможно использование низкокипящих растворителей при высокой температуре

• Свободный объём снижает эффективность реакции при использовании низкокипящих растворителей

• Объем реакционной массы ограничен

Рисунок 4 - Сравнение температурных режимов в колбе, микроволновом реакторе и

микрофлюидном реакторе [13]

В микрожидостных устройствах теплопередача проходит согласно уравнению:

q= КАМ. (7)

Из уравнения следует, что q - величина теплового потока прямо пропорциональная площади поверхности теплообмена А.

Из соотношения площадей микрореактора и колбы установлено, что небольшие синтезы (менее 1 мл) проще и удобнее проводить в колбе, а поверхность теплопередачи колбы при таких масштабах предотвратит выход реакции из температурного режима.

В случаях, когда используются препаративные количества реагентов, в экзотермических реакциях лучше прибегнуть к микрореакторному подходу ввиду того, что большая площадь поверхности теплообмена обезопасит реакцию.

С другой стороны, в реакциях с меньшими величинами скорости на несколько порядков, чем в экзотермических реакциях, интенсификация процесса, а именно увеличение давления и температуры, позволяет сократить время реакции. При реализации высокотемпературных реакций в колбе необходимо использовать высококипящие растворители [13].

В микрореакторных устройствах проще увеличивать давление по сравнению с колбовым вариантом синтеза, а это позволяет применять в них при реализации высокотемпературных процессов низкокипящие растворители.

Помимо этого, при оптимально подобранном температурном режиме уменьшается содержание побочных продуктов в реакционной массе. Так как синтез в колбе обычно имеет более широкий энергетический профиль (Рисунок 5) - маленькая разница между переходными состояниями двух различных продуктов Р1 и Р2, образованных из промежуточных комплексов II и 12, соответственно, приводит к низкой селективности синтеза в колбе. В таком случае целесообразно применять микрожидкостной подход к синтезу, при котором процесс характеризуется узким энергетическим профилем [14].

Рисунок 5 - Энергетическая диаграмма реакции в колбе и в микрофлюидном реакторе [14]

Энергия

Р1

Р2

1.1.4. Анализ выбора метода проведения органического синтеза

Условия синтеза в микропотоке не являются решением всех проблем, встречающихся в мире органического синтеза. Помимо того, что синтез в потоке целесообразен для определенного круга реакций, существует проблема разработки процесса для синтеза в потоке, которая может быть трудоемкой. Поэтому целесообразно предварительно провести анализ вариантов реализации синтеза и выбрать наиболее приемлемые условия для достижения поставленных целей (Рисунок 6).

Оценка безопасности проведения реакций является отправной точкой в выборе метода синтеза. Опасные реагенты, высокий теплообмен и реакции под давлением представляют опасность при проведении синтеза, а в условиях потока названные риски можно свести к минимуму. Проведение реакций в микрожидкостных чипах позволяет выполнять работы с очень небольшими количествами опасных веществ, снижая риски их воздействия на человека. Встроенные устройства нейтрализации опасных веществ в микрожидкостных реакторах позволяют избежать ошибок, которые могут возникнуть при проведении процесса в колбе.

Небольшие размеры проточных реакторов также способствуют эффективному теплообмену и исключают возможность чрезмерного перегрева или переохлаждения реакционной массы.

Другим вопросом является четкое определение цели эксперимента. Если главным является определение влияния какого-либо компонента или растворителя на процесс, тогда лучшим является выбор периодического процесса в колбе, так как эти переменные могут быть протестированы сразу же путем отбора пробы из колбы. Исключением в данном случае является процесс, где количество компонентов небольшое, а их цена имеет существенное значение.

Дальнейший ход анализа касается многофазных систем. Как правило, реакции в микрожидкостном потоке превосходят периодические реакции в случае, когда один из компонентов - газ. В капилляре ниже отношение свободного пространства к объёму жидкости, а повышение давления в реакторе увеличивает растворимость газа. Твердофазные реакции рекомендуют проводить в колбе, когда продукт выпадает из реакционной массы в виде твердых частиц.

Рисунок 6 - Анализ выбора проведения реакции в колбе или микрореакторе [15]

При проведении реакции в микрожидкостных устройствах образование твердых частиц ведет к засорению реактора. С другой стороны, проведение реакций с гетерофазным катализатором в условиях потока позволяет достичь лучших результатов в сравнении с катализаторами в колбе.

При проведении гетерофазных жидкость-жидкостных реакций предпочтение отдают процессу в колбе, если образуемая эмульсия стабильна и может быть отмасштабирована в объёме реактора. Но в условиях, когда необходим определенный размер капли эмульсии, а масштабирование с поддержанием определенных размеров капель в эмульсии невозможно в колбе, прибегают к микрожидкостным процессам.

Следующим критерием выбора процесса является скорость реакции. Как уже отмечалось, в микрожидкостных устройствах наиболее удобно проводить быстрые экзотермические реакции, за счет улучшенного теплопереноса и смешения реагентов. А селективность реакций может быть увеличена благодаря узкому температурному профилю потока в микрореакторе.

Фотохимические и электрохимические реакции целесообразно проводить в условиях микрореактора. Маленький диаметр капилляра благоприятно влияет на облучение реакционной массы. При электрохимических процессах возможно снизить расход электролита, а непрерывное удаление продукта из реактора позволяет улучшить качество процесса [15].

1.2. Конструкционные особенности микрожидкостных реакторов

Смешивание в микрожидкостных устройствах обычно достигается путем небольшой длины капилляра, что резко увеличивает эффект диффузии и адвекции. Смесители обычно разрабатываются с геометрией канала, уменьшающей перемешивание и увеличивающей площадь поверхности контакта. Их подразделяют на активные и пассивные. Активные смесители используют внешнюю энергию, а также энергию перекачки жидкости. Тип внешней энергии, используемой активными смесителями, может быть дополнительно классифицирован на энергию давления [16], ультразвуковую [17], индуцированную температурой [18] и магнитогидродинамическую [19]. Как правило, активные смесители имеют более высокую эффективность [20]. Однако, интеграция дополнительных систем,

например, исполнительных устройств для внешнего источника питания, в целом, сложный и дорогостоящий процесс, что значительно ограничивает внедрение подобных агрегатов. Кроме того, такие механизмы смешения, как ультразвуковые волны и высокая температура, могут повредить биологические жидкости. Поэтому активные смесители не используются для применения в области биологии и химии термолабильных соединений [21].

Пассивные смесительные устройства работают при перекачивании жидкости. Они имеют специальные канальные конструкции для изменения потока таким образом, чтобы длина диффузии была минимальна, а площадь поверхности контакта максимальна. Данные смесители имеют меньший расход и более удобны в изготовлении. Их можно легко интегрировать в более сложные устройства. Сокращение времени смешивания обычно достигается путем разделения потока текучей среды с помощью последовательного или параллельного ламинирования, гидродинамической фокусировки смешения потоков [22] или усиления хаотической адвекции с использованием ребер и канавок, выполненных на стенках канала [23].

1.2.1. Микромиксеры с Т-образным или Y-образным профилем

Самый простой дизайн для микромиксера представлен либо Т-, либо Y-образными смесителями [24]. Процесс смешивания в Т-образном смесителе происходит за счет направления двух жидкостей через проточный канал. Следует отметить, что для базовой конструкции смесителей Т- и Y-типа смешение исключительно зависит от диффузии на границе раздела между двумя жидкостями, процесс смешения довольно медленный и требует длинного канала. Для улучшения эффективности смешивания разные авторы предлагают небольшие модификации геометрической установки путем добавления препятствий или шероховатости стенок канала [25]. Время смешивания в Т-образном смесителе можно сократить простым сужением канала смесителя, сокращением длины диффузии [26]. Увеличивая скорость потока и величину Re, сокращается время смешивания. При этом поток жидкости будет выглядеть хаотичным [27] (Рисунок 7).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соловьева Инна Николаевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Mou L., Jiang X. Materials for microfluidic immunoassays: a review //Advanced healthcare materials. - 2017. - V. 6. - №. 15. - P. 1601403.

2 Cui P., Wang S. Application of microfluidic chip technology in pharmaceutical analysis: A review //Journal of Pharmaceutical Analysis. - 2019. - V. 9. - №. 4. - P. 238-247.

3 Andersen A. S. et al. Versatile multiple protein nanopatterning within a microfluidic channel for cell recruitment studies //Lab on a Chip. - 2015. - V. 15. - №. 24. - P. 4524-4532.

4 Feng Q., Sun J., Jiang X. Microfluidics-mediated assembly of functional nanoparticles for cancer-related pharmaceutical applications //Nanoscale. - 2016. - V. 8. - №. 25.-P. 12430-12443.

5 Li X., Jiang X. Microfluidics for producing poly (lactic-co-glycolic acid)-based pharmaceutical nanoparticles //Advanced drug delivery reviews. - 2018. - V. 128. - P. 101-114.

6 Yew M. et al. A Review of State-of-the-Art Microfluidic Technologies for Environmental Applications: Detection and Remediation //Global Challenges. - 2019. - V. 3. - №. 1. - P. 1800060.

7 Hartman R. L., McMullen J. P., Jensen K. F. Deciding whether to go with the flow: evaluating the merits of flow reactors for synthesis //Angewandte Chemie International Edition. -2011. -V. 50. -№. 33. - P. 7502-7519.

8 Asai T. et al. Switching Reaction Pathways of Benzo [b] thiophen-3-yllithium and Benzo [b] furan-3-yllithium Based on High-resolution Residence-time and Temperature Control in a Flow Microreactor //Chemistry letters. - 2011. - V. 40. - №. 4. - P. 393-395.

9 Illg T. et al. Continuous Synthesis of tert-Butyl Peroxypivalate using a Single-Channel Microreactor Equipped with Orifices as Emulsification Units //ChemSusChem. -2011. - V. 4. - №. 3. - P. 392-398.

10 Kockmann N. et al. Enabling continuous-flow chemistry in microstructured devices for pharmaceutical and fine-chemical production //Chemistry-A European Journal. - 2008. - V. 14. -№. 25.-P. 7470-7477.

11 Weigl B. H., Bardell R. L., Cabrera C. R. Lab-on-a-chip for drug development //Advanced drug delivery reviews. - 2003. - V. 55. - №. 3. - P. 349-377.

12 Elvira K. S. et al. The past, present and potential for microfluidic reactor technology in chemical synthesis //Nature chemistry. - 2013. - V. 5. - №. 11. - P. 905-915.

13 Plutschack M. B. et al. The hitchhiker's guide to flow chemistryll //Chemical reviews.-2017.-V. 117. -№. 18.-P. 11796-11893.

14 Becker, R.; Delville, et.al. Flow Chemistry: Fundamentals // De Gruyter.-2014-P.

11-18.

15 Wegner J., Ceylan S., Kirschning A. Flow chemistry a key enabling technology for (multistep) organic synthesis //Advanced Synthesis & Catalysis. - 2012. - V. 354. - №. 1. - P. 17-57.

16 Glasgow I., Aubry N. Enhancement of microfluidic mixing using time pulsing //Lab on a Chip. - 2003. - V. 3. - №. 2. - P. 114-120.

17 Yang Z. et al. Ultrasonic micromixer for microfluidic systems //Sensors and Actuators A: Physical. - 2001. - V. 93. - №. 3. - P. 266-272.

18 Tsai J. H., Lin L. Active microfluidic mixer and gas bubble filter driven by thermal bubble micropump //Sensors and Actuators A: Physical. - 2002. - V. 97. - P. 665-671.

19 Bau H. H., Zhong J., Yi M. A minute magneto hydro dynamic (MHD) mixer //Sensors and Actuators B: Chemical. - 2001. - V. 79. - №. 2. - P. 207-215.

20 Wu Z., Nguyen N. T. Convective-diffusive transport in parallel lamination micromixers //Microfluidics and Nanofluidics. - 2005. - V. 1. - №. 3. - P. 208-217.

21 Nguyen N. T., Wu Z. Micromixers—a review //Journal of micromechanics and microengineering. - 2004. - V. 15. - №. 2. - P. R1.

22 Knight J. B. et al. Hydrodynamic focusing on a silicon chip: mixing nanoliters in microseconds //Physical review letters. - 1998. - V. 80. - №. 17. - P. 3863.

23 Stroock A. D. et al. Chaotic mixer for microchannels //Science. - 2002. - V. 295. -№. 5555. - P. 647-651.

24 Gobby D., Angeli P., Gavriilidis A. Mixing characteristics of T-type microfluidic mixers //Journal of Micromechanics and microengineering. - 2001. - V. 11. - №. 2. - P. 126.

25 Johnson T. J., Ross D., Locascio L. E. Rapid microfluidic mixing //Analytical chemistry. - 2002. - V. 74. - №. 1. - P. 45-51.

26 Veenstra T. T. et al. Characterization method for a new diffusion mixer applicable in micro flow injection analysis systems //Journal of Micromechanics and Microengineering. -1999.-V. 9. - №. 2.-P. 199.

27 Raebiger I. N. et al. Experimental and numerical investigations of T-shaped micromixers. - 2003.

28 Lin C. H., Tsai C. H., Fu L. M. A rapid three-dimensional vortex micromixer utilizing self-rotation effects under low Reynolds number conditions //Journal of Micromechanics and Microengineering. - 2005. - V. 15. - №. 5. - P. 935.

29 Erbacher C. et al. Towards integrated continuous-flow chemical reactors //Microchimica Acta. - 1999. - V. 131. - №. 1. - P. 19-24.

30 Bessoth F. G. et al. Microstructure for efficient continuous flow mixing //Analytical communications. - 1999. - V. 36. -№. 6. - P. 213-215.

31 Lin C. H., Tsai C. H., Fu L. M. A rapid three-dimensional vortex micromixer utilizing self-rotation effects under low Reynolds number conditions //Journal of Micromechanics and Microengineering. - 2005. - V. 15. - №. 5. - P. 935.

32 Lee S. W. et al. A split and recombination micromixer fabricated in a PDMS three-dimensional structure //Journal of micromechanics and microengineering. - 2006. - V. 16. - №. 5. - P. 1067.

33 Branebjerg J. et al. Fast mixing by lamination //Micro Electro Mechanical Systems, 1996, MEMS'96, Proceedings. An Investigation of Micro Structures, Sensors, Actuators, Machines and Systems. IEEE, The Ninth Annual International Workshop on. - IEEE, 1996. - P. 441-446.

34 Schönfeld F., Hessel V., Hofmann C. An optimised split-and-recombine micromixer with uniform 'chaotic'mixing //Lab on a Chip. - 2004. - V. 4. - №. 1. - P. 65-69.

35 Bertsch A. et al. Static micromixers based on large-scale industrial mixer geometry //Lab on a Chip. - 2001. - V. 1. - №. 1. - P. 56-60.

36 He B. et al. A picoliter-volume mixer for microfluidic analytical systems //Analytical Chemistry. - 2001. - V. 73. - №. 9. - P. 1942-1947.

37 Deshmukh A. A., Liepmann D., Pisano A. P. Continuous micromixer with pulsatile micropumps //Technical Digest of the IEEE Solid State Sensor and Actuator Workshop (Hilton Head Island, SC). - 2000. - V. 736.

38 Lim C. Y., Lam Y. C., Yang C. Mixing enhancement in microfluidic channel with a constriction under periodic electro-osmotic flow //Biomicrofluidics. - 2010. - V. 4. - №. 1. - P. 014101.

39 Glasgow I., Aubry N. Enhancement of microfluidic mixing using time pulsing //Lab on a Chip. - 2003. - V. 3. - №. 2. - P. 114-120.

40 Oddy M. H., Santiago J. G., Mikkelsen J. C. Electrokinetic instability micromixing //Analytical chemistry. - 2001. - V. 73. - №. 24. - P. 5822-5832.

41 Tang Z. et al. Electrokinetic flow control for composition modulation in a microchannel //Journal of Micromechanics and Microengineering. - 2002. - V. 12. - №. 6. - P. 870.

42 Yan D. et al. Enhancement of electrokinetically driven microfluidic T-mixer using frequency modulated electric field and channel geometry effects //Electrophoresis. - 2009. - V. 30. -№. 18.-P. 3144-3152.

43 Goet G., Baier T., Hardt S. Micro contactor based on isotachophoretic sample transport //Lab on a Chip. - 2009. - V. 9. - №. 24. - P. 3586-3593.

44 Min K. I. et al. Monolithic and flexible polyimide film microreactors for organic microchemical applications fabricated by laser ablation //Angewandte Chemie International Edition. - 2010. - V. 49. - №. 39. - P. 7063-7067.

45 Lei Y. et al. Gold nanoclusters-assisted delivery of NGF siRNA for effective treatment of pancreatic cancer //Nature Communications. - 2017. - V. 8.

46 Roesner S., Buchwald S. L. Continuous Flow Synthesis of Biaryls by Negishi Cross-Coupling of Fluoro-and Trifluoromethyl- Substituted (Hetero) arenes //Angewandte Chemie International Edition. - 2016. - V. 55. - №. 35. - P. 10463-10467.

47 Xia Y., Whitesides G. M. Soft lithography //Annual review of materials science. -1998. -V. 28. -№. 1. - P. 153-184.

48 Zhou J., Ellis A. V., Voelcker N. H. Recent developments in PDMS surface modification for microfluidic devices //Electrophoresis. - 2010. - V. 31. - №. 1. - P. 2-16.

49 Lee J. S. et al. Artificial photosynthesis on a chip: microfluidic cofactor regeneration and photoenzymatic synthesis under visible light //Lab on a Chip. - 2011. - V. 11. - №. 14. - P. 2309-2311.

50 Hartman R. L., McMullen J. P., Jensen K. F. Deciding whether to go with the flow: evaluating the merits of flow reactors for synthesis //Angewandte Chemie International Edition. -2011. -V. 50. -№. 33. - P. 7502-7519.

51 Zaborenko N. et al. Kinetic and scale-up investigations of epoxide aminolysis in microreactors at high temperatures and pressures //Organic Process Research & Development. -

2010. -V. 15. -№. 1. - P. 131-139.

52 Özdemir M. R. et al. Thermalhydraulic, exergy and exergy-economic analysis of micro heat sinks at high flow rates //Proc. 10th ASME Bienn. Conf. Engineering Systems Design and Analysis. - 2010. - P. 703-710. 74. Asai T. et al. Switching reaction pathways of benzo b. thiophen-3-yllithium and benzo b. furan-3-yllithium based on high-resolution residence-time and temperature control in a flow microreactor //Chemistry Letters. - 2011. - V. 40. - №. 4. - P. 393395.

53 Elvira K. S. et al. The past, present and potential for microfluidic reactor technology in chemical synthesis //Nature chemistry. - 2013. - V. 5. - №. 11. - P. 905-915.

54 Illg T. et al. Continuous Synthesis of tert-Butyl Peroxypivalate using a Single-Channel Microreactor Equipped with Orifices as Emulsification Units //ChemSusChem. -

2011. - V. 4. - №. 3. - P. 392-398.

55 Hartman R. L., McMullen J. P., Jensen K. F. Deciding whether to go with the flow: evaluating the merits of flow reactors for synthesis //Angewandte Chemie International Edition. -2011. -V. 50. -№. 33. - P. 7502-7519.

56 Baek J. et al. Investigation of Indium Phosphide Nanocrystal Synthesis Using a High-Temperature and High-Pressure Continuous Flow Microreactor //Angewandte Chemie International Edition. - 2011. - V. 50. - №. 3. - P. 627-630.

57 Lee C. C. et al. Multistep synthesis of a radiolabeled imaging probe using integrated microfluidics //Science. - 2005. - V. 310. -№. 5755. - P. 1793-1796.

58 Pelleter J., Renaud F. Facile, fast and safe process development of nitration and bromination reactions using continuous flow reactors //Organic Process Research & Development. - 2009. - V. 13. - №. 4. - P. 698-705.

59 Wiles C., Watts P., Haswell S. J. Clean and selective oxidation of aromatic alcohols using silica-supported Jones' reagent in a pressure-driven flow reactor //Tetrahedron letters. -2006. - V. 47. - №. 30. - P. 5261-5264.

60 Haswell S. J., Watts P. Green chemistry: synthesis in micro reactors //Green Chemistry. - 2003. - V. 5. - №. 2. - P. 240-249.

61 Kockmann N. et al. Enabling Continuous-Flow Chemistry in Microstructured Devices for Pharmaceutical and Fine-Chemical Production //Chemistry-A European Journal. -2008. - V. 14. - №. 25. - P. 7470-7477.

62 Hartman R. L., McMullen J. P., Jensen K. F. Deciding whether to go with the flow: evaluating the merits of flow reactors for synthesis //Angewandte Chemie International Edition. -2011. -V. 50. -№. 33. - P. 7502-7519.

63 Chiu D. T. et al. Small but perfectly formed? Successes, challenges, and opportunities for microfluidics in the chemical and biological sciences //Chem. - 2017. - V. 2. -№. 2. - P. 201-223.

64 McMullen J. P., Jensen K. F. Integrated microreactors for reaction automation: new approaches to reaction development //Annual review of analytical chemistry. - 2010. - V. 3. - P. 19-42.

65 Frenz L. et al. Droplet-Based Microreactors for the Synthesis of Magnetic Iron Oxide Nanoparticles //Angewandte Chemie International Edition. - 2008. - V. 47. - №. 36. - P. 6817-6820.

66 Ren Y., Koh K. S., Zhang Y. Synthesis of Functional Materials by Non-Newtonian Microfluidic Multiphase System //Advances in Microfluidics-New Applications in Biology, Energy, and Materials Sciences. - InTech, 2016.

67 Kobayashi J. et al. A microfluidic device for conducting gas-liquid-solid hydrogenation reactions //Science. - 2004. - V. 304. - №. 5675. - P. 1305-1308.

68 Rolland J. P. et al. Solvent-resistant photocurable "liquid teflon" for microfluidic device fabrication //Journal of the american chemical society. - 2004. - V. 126. - №. 8. - P. 23222323.

69 Du G., Fang Q., den Toonder J. M. J. Microfluidics for cell-based high throughput screening platforms—A review //Analytica chimica acta. - 2016. - V. 903. - P. 36-50.

70 Khan S. A. et al. Microfluidic synthesis of colloidal silica //Langmuir. - 2004. - V. 20. -№. 20.-P. 8604-8611.

71 Knowles J. P., Elliott L. D., Booker-Milburn K. I. Flow photochemistry: Old light through new windows //Beilstein journal of organic chemistry. - 2012. - V. 8. - P. 2025.

72 Menzel K. et al. An improved method for the bromination of metalated haloarenes via lithium, zinc transmetalation: A convenient synthesis of 1, 2-dibromoarenes //The Journal of organic chemistry. - 2006. - V. 71. - №. 5. - P. 2188-2191.

73 Sasson Y. Formation of carbon-halogen bonds (Cl, Br, I) //Halides, Pseudo-Halides and Azides. - 1995. - P. 535-628.

74 Chung W., Vanderwal C. D. Stereoselective halogenation in natural product synthesis //Angewandte Chemie International Edition. - 2016. - V. 55. - №. 14. - P. 4396-4434.

75 Neumann C. S., Fujimori D. G., Walsh C. T. Halogenation strategies in natural product biosynthesis //Chemistry & biology. - 2008. - V. 15. - №. 2. - P. 99-109.

76 Movsisyan M. et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology //Chemical Society Reviews. - 2016. - V. 45. - №. 18. - P. 4892-4928.

77 Gutmann B., Cantillo D., Kappe C. O. ContinuousFlow Technology—A Tool for the Safe Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients //Angewandte Chemie International Edition. - 2015. - V. 54. - №. 23. - P. 6688-6728.

78 Osorio-Planes L., Rodriguez-Escrich C., Pericas M. A. Removing the superfluous: a supported squaramide catalyst with a minimalistic linker applied to the enantioselective flow synthesis of pyranonaphthoquinones //Catalysis Science & Technology. - 2016. - V. 6. - №. 13. -P. 4686-4689.

79 Yoshida J. Flash chemistry: fast organic synthesis in microsystems. - John Wiley & Sons, 2008.

80 Gutmann B., Kappe C. O. Forbidden chemistries go flow in API synthesis //Chim. Oggi/Chem. Today. - 2015. - V. 33. - P. 18-25.

81 Borukhova S., Noel T., Hessel V. Hydrogen Chloride Gas in Solvent-Free Continuous Conversion of Alcohols to Chlorides in Microflow //Organic Process Research & Development. - 2016. - V. 20. - №. 2. - P. 568-573.

82 Ehrich H. et al. Application of microstructured reactor technology for the photochemical chlorination of alkylaromatics //CHIMIA International Journal for Chemistry. -2002. -V. 56. -№. 11. - P. 647-653.

83 Matsubara H. et al. Microflow photo-radical chlorination of cycloalkanes //Chemical engineering journal. - 2011. - V. 167. - №. 2. - P. 567-571.

84 Strauss F. J. et al. A laboratory-scale continuous flow chlorine generator for organic synthesis //Reaction Chemistry & Engineering. - 2016. - V. 1. - №. 5. - P. 472-476.

85 Blacker A. J., Jolley K. E. Continuous formation of N-chloro-N, N-dialkylamine solutions in well-mixed meso-scale flow reactors //Beilstein journal of organic chemistry. -2015.-V. 11.-P. 2408.

86 Lob P. et al. Bromination of thiophene in micro reactors //Letters in Organic Chemistry. - 2005. - V. 2. - №. 8. - P. 767-779.

87 Deng Q. et al. Bromination of Aromatic Compounds using Bromine in a Microreactor //Chemical Engineering & Technology. - 2016. - V. 39. - №. 8. - P. 1445-1450.

88 Manabe Y. et al. Revisiting the Bromination of C- H Bonds with Molecular Bromine by Using a PhotoMicroflow System //Chemistry-A European Journal. - 2014. - V. 20. -№. 40. - P. 12750-12753.

89 Kim Y. J. et al. Microreactor-Mediated Benzylic Bromination in Concentrated Solar Radiation //Australian Journal of Chemistry. - 2015. - V. 68. - №. 11. - P. 1653-1656.

90 Cantillo D. et al. A scalable procedure for light-induced benzylic brominations in continuous flow //The Journal of organic chemistry. - 2013. - V. 79. - №. 1. - P. 223-229.

91 Sterk D., Jukic M., Casar Z. Application of flow photochemical bromination in the synthesis of a 5-bromomethylpyrimidine precursor of rosuvastatin: improvement of productivity and product purity //Organic Process Research & Development. - 2013. - V. 17. - №. 1. - P. 145151.

92 O'Brien M., Cooper D. Continuous Flow Liquid-Liquid Separation Using a Computer-Vision Control System: The Bromination of Enaminones with N-Bromosuccinimide //Synlett. - 2016. - V. 27. - №. 01. - P. 164-168.

93 Midorikawa K., Suga S., Yoshida J. Selective monoiodination of aromatic compounds with electrochemically generated I+ using micromixing //Chemical Communications. - 2006. - №. 36. - C. 3794-3796.

94 D'Attoma J. et al. Fast functionalization of (7-aza) indoles using continuous flow processes //ChemistrySelect. - 2016. - V. 1. - №. 3. - P. 338-342.

95 O'Hagan D. Understanding organofluorine chemistry. An introduction to the C-F bond //Chemical Society Reviews. - 2008. - V. 37. - №. 2. - P. 308-319.

96 Kotun S. P., Prakash G. K., Hu J. Pyridinium Poly (hydrogen fluoride) //e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. - 1995.

97 Rehm T. H. Photochemical Fluorination Reactions-A Promising Research Field for Continuous Flow Synthesis //Chemical Engineering & Technology. - 2016. - V. 39. - №. 1. - P. 66-80.

98 TGustafsson T., Gilmour R., Seeberger P. H. Fluorination reactions in microreactors //Chemical Communications. - 2008. - №. 26. - P. 3022-3024.

99 Budde U., Mikroverfahrenstechnik S. Deutsche Bundesstiftung Umwelt //Osnabrück, Germany. - 2007.

100 Cambié D. et al. Applications of continuous-flow photochemistry in organic synthesis, material science, and water treatment //Chem. Rev. - 2016. - V. 116. - №. 17. - P. 10276-10341.

101 Straathof N. J. W. et al. Rapid trifluoromethylation and perfluoroalkylation of five-membered heterocycles by photoredox catalysis in continuous flow //ChemSusChem. -2014. - V. 7. - №. 6. - P. 1612-1617.

102 Cantillo D. et al. A Continuous-Flow Protocol for Light-Induced Benzylic Fluorinations //The Journal of organic chemistry. - 2014. - V. 79. - №. 17. - P. 8486-8490.

103 Charaschanya M. et al. Nucleophilic aromatic substitution of heterocycles using a high-temperature and high-pressure flow reactor //Tetrahedron Letters. - 2016. - V. 57. - №. 9. -P. 1035-1039.

104 Chen M., Buchwald S. L. Continuous-Flow Synthesis of 1-Substituted Benzotriazoles from Chloronitrobenzenes and Amines in a C-N Bond Formation/Hydrogenation/Diazotization/Cyclization Sequence //Angewandte Chemie International Edition. - 2013. - V. 52. - №. 15. - P. 4247-4250.

105 Marafie J. A., Moseley J. D. The application of stop-flow microwave technology to scaling-out SN Ar reactions using a soluble organic base //Organic & biomolecular chemistry. -2010. - V. 8. - №. 9. - P. 2219-2227.

106 Wiles C., Watts P. Translation of microwave methodology to continuous flow for the efficient synthesis of diaryl ethers via a base-mediated SNAr reaction //Beilstein journal of organic chemistry. -2011. -V. 7. -№. 1. - P. 1360-1371.

107 Hashimoto S. et al. Aminolysis of halogenopyridines at high pressures //Heterocycles. - 1988. - V. 27. -№. 2. - P. 319-322.

108 Hamper B. C., Tesfu E. Direct uncatalyzed amination of 2-chloropyridine using a flow reactor //Synlett. - 2007. - V. 2007. - №. 14. - P. 2257-2261.

109 Ewan H. S. et al. Multistep flow synthesis of diazepam guided by droplet-accelerated reaction screening with mechanistic insights from rapid mass spectrometry analysis //Organic Process Research & Development. - 2017. - V. 21. - №. 10. -P. 1566-1570.

110 Aksenov A. V. et al. Electrophilic activation of nitroalkanes in efficient synthesis of 1, 3, 4-oxadiazoles //RSC Advances. - 2019. - V. 9. - №. 12. - P. 6636-6642.

111 Reichart B., Kappe C. O. High-temperature continuous flow synthesis of 1, 3, 4-oxadiazoles via N-acylation of 5-substituted tetrazoles //Tetrahedron Letters. - 2012. - V. 53. - №. 8. - P. 952-955.

112 Popov K., Oshchepkov M. Fluorescent Markers in Water Treatment, in Desalination and Water Treatment// InTech London, United Kingdom, 2018. - 412 p. - 311-331 p.

113 Cacialli F. et al. Naphthalimide side-chain polymers for organic light-emitting diodes: Band-offset engineering and role of polymer thickness //Journal of applied physics. -1998. - V. 83. - №. 4. - P. 2343-2356.

114 Martin E., Weigand R., Pardo A. Solvent dependence of the inhibition of intramolecular charge-transfer in N-substituted 1, 8-naphthalimide derivatives as dye lasers //Journal of luminescence. - 1996. - V. 68. - №. 2-4. - P. 157-164.

115 Chang S. C. et al. 4-Alkylamino-3-bromo-N-alkyl-1, 8-naphthalimides: new photochemicallyactivatable antiviral compounds //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -1993. - V. 3. - №. 4. - P. 555-556.

116 Konstantinova T. N., Meallier P., Grabchev I. The synthesis of some 1, 8-naphthalic anhydride derivatives as dyes for polymeric materials //Dyes and Pigments. - 1993. - V. 22. - №. 3. -P. 191-198.

117 Miller C. T. etal. The synthesis and screening of 1, 4, 5, 8-naphthalenetetracarboxylic diimide-peptide conjugates with antibacterial activity //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2001. - V. 9. - №. 8. - P. 2015-2024.

118 Muth M. et al. Antitrypanosomal activity of quaternary naphthalimide derivatives //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2007. - V. 17. - №. 6. - P. 1590-1593.

119 BranaM. F. etal. Intercalators as anticancer drugs //Current pharmaceutical design. -

2001. - V. 7. - №. 17. - P. 1745-1780.

120 Sami S. M. et al. 2-substituted 1, 2-dihydro-3H-dibenz [de, h] isoquinoline-1, 3-diones. A new class of antitumor agent //Journal of medicinal chemistry. - 1993. - V. 36. - №. 6. - P. 765-770.

121 Brana M. F. et al. Synthesis, antitumor activity, molecular modeling, and DNA binding properties of a new series of imidazonaphthalimides //Journal of medicinal chemistry. -

2002. - V. 45. - №. 26. - P. 5813-5816.

122 Li Z., Yang Q., Qian X. Novel heterocyclic family of phenyl naphthothiazolecarboxamides derived from naphthalimides: synthesis, antitumor evaluation, and DNA photocleavage //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2005. - V. 13. - №. 9. - P. 3149-3155.

123 Popov K. Et al. Synthesis and properties of novel fluorescent tagged polyacrylate based scale inhibitors //Journal of Applied Polymer Science. - 2017. - V. 134. - №. 26.

124 Stolarski R. Fluorescent naphthalimide dyes for polyester fibres // Fibres&Textiles in EasternEurope. 2009. № Nr 2 (73). P. 91-95.

125 Bojinov V. etal. Photophysical and photochemical properties of some 3-bromo-4-alkylamino-N-alkyl-1,8-naphthalimides // Dyes and Pigments. 2003. Vol. 58, № 1. P. 65-71.

126 Г.И Барам, Е.Г. Барам, Практикум по ВЭЖХ на виртуальном хроматографе,

2015.

127 Ощепков А.С. Синтез, оптические и комплексообразующие свойства полиаминозамещенных и краун-эфир-содержащих производных 1,8-нафталимида: дис. канд. хим. наук: 02.00.03 - М.: Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова, 2017.

128 Oshchepkov M., Tkachenko S., Popov K. Synthesis and applications of fluorescent-tagged scale inhibitors in water treatment. A review //International Journal of Corrosion and Scale Inhibition. -2019. - Vol. 8. -№. 3. - P. 480-511.

129 Zhang A. et al. Inhibition of calcium scales by a fluorescent-tagged and polyether-based polycarboxylate scale inhibitor for cooling water systems //Water Treat. - 2017. - Vol. 59.-P. 114.

130 Kamagurov S. et al. Performance of a novel fluorescent-tagged polyacrylate at a cooling tower test facility: a bench-scale and industrial-scale evaluation //International journal of corrosion and scale inhibition. - 2018. - Vol. 7. - №. 3. - P. 418-426.

131 Fong D. W., Hoots J. E. Fluorescent grouptagged acrylic polymers and their synthesis by postpolymerization (trans) amidation //Eur. Pat. Appl. EP. - 1992. - Vol. 475602.

132 Oshchepkov M., Kamagurov S., Tkachenko S., Ryabova A., Popov K. Insight into the Mechanisms of Scale Inhibition: A Case Study of a Task Specific Fluorescent Tagged Scale Inhibitor Location on Gypsum Crystals //ChemNanoMat. - 2019. - Vol. 5. - №. 5. - P. 586-592.

133 Oshchepkov M., Popov K., Ryabova A., Redchuk A., Tkachenko S., Dikareva J., Koltinova E. Barite crystallization in presence of novel fluorescent-tagged antiscalants//International Journal of Corrosion and Scale Inhibition. - 2019. - Vol. 8. - №. 4. - P. 998-1021.

134 Zhao X. et al. Fabrication of conjugated amphiphilictriblock copolymer for drug delivery and fluorescence cell imaging //ACS Biomaterials Science & Engineering. - 2018. - Vol. 4. -№. 2.-P. 566-575.

135 Popov K., Oshchepkov M., Kamagurov S., Tkachenko S., Tusheva M., Dikareva J., Rudakova G. Synthesis and properties of novel fluorescent tagged polyacrylate based scale inhibitors //Journal of Applied Polymer Science. - 2017. - Vol. 134. - №. 26.- P. 45017-45028.

136 Akwi F. M., Watts P. Continuous flow chemistry: where are we now? Recent applications, challenges and limitations //Chemical communications. - 2018. - Vol. 54. - №. 99.-P. 13894-13928.

137 Britton J., Raston C. L. Multi-step continuous-flow synthesis //Chemical Society Reviews. - 2017. - Vol. 46. - №. 5. - P. 1250-1271.

138 Nagaki A. et al. Flow microreactor synthesis of fluorine-containing block copolymers //Journal of Flow Chemistry. - 2014. - Vol. 4. - №. 4. - P. 168-172.

139 Li X. et al. Two-stage flow synthesis of coumarin via O-Acetylation of Salicylaldehyde //Journal of Flow Chemistry. - 2015. - Vol. 5. - №. 2. - P. 82-86.

140 Стандарт NACETM0374-2007 (ранее TM0374-2001). Пункт № 21208. Лабораторные скрининговые испытания для определения способности ингибиторов образования накипи предотвращать осаждение сульфата кальция и карбоната кальция из раствора (для систем добычи нефти и газа), 2007 г.

141 Shen S., Dong L., Chen W., Zeng X., Lu H., Yang Q., Zhang, J. Modification of the Thioglycosyl-Naphthalimides as Potent and Selective Human O-GlcNAcase Inhibitors //ACS medicinal chemistry letters. - 2018. - V. 9. - №. 12. - P. 1241-1246.

142 Ruch, T., Eichenberger, T., Sutter, P., Krebs, C., Luterbacher, U. Migration-free coloured copolycondensates for colouring polymers : пат. 8697792 США. - 2014.

143 Chen Y. et al. A nontoxic, photostable and high signal-to-noise ratio mitochondrial probe with mitochondrial membrane potential and viscosity detectivity // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. -2018. -Vol. 189. -P. 634-641.

144 Song L. et al. Anaphthalimide-based fluorescent probe for mercapto-containing compounds // Chinese Chemical Letters. -2016. -Vol. 27, -№ 12. -P. 1776-1780.

145 Wu J. et al. Tunable Gel Formation by Both Sonication and Thermal Processing in a Cholesterol-Based Self-Assembly System //Chemistry-A European Journal. - 2009. - V. 15. - №. 25.-P. 6234-6243.

146 Fleming C.L. et al. Synthesis of N -substituted 4-hydroxynaphthalimides using palladium-catalysed hydroxylation//Dyes and Pigments. -2016. -Vol. 126. - P. 118-120.

147 Nad S., Kumbhakar M., Pal H. Photophysical Properties of Coumarin-152 and Coumarin-481 Dyes: Unusual Behavior in Nonpolar and in Higher Polarity Solvents // J. Phys. Chem. A. -2003. -Vol. 107, -№ 24. -P. 4808-4816.

148 Demas J.N. Optical radiation measurements. Measurement of photon yields. Virginia: Academic press, Inc, -1982. -Vol. 3. - P 223.

149 Lakowicz J.R. Principles of Fluorescence Spectroscopy. 3rd ed. Springer US, 2006.

150 Van Gompel J.A., Schuster G.B. Photophysical behavior of ester-substituted aminocoumarins: a new twist//J. Phys. Chem. -1989. -Vol. 93, -№4. -P. 1292-1295.

151 Reynolds G.A., Drexhage K.H. New coumarin dyes with rigidized structure for flashlamp-pumped dye lasers // Optics Communications. -1975. -Vol. 13, -№ 3. - P. 222-225.