Синтез энантиомерно чистых производных имидазопиридина и пиридохиноксалина, содержащих хиральный заместитель при атоме азота тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Бухряков, Константин Викторович

• Бухряков, Константин Викторович
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Бухряков, Константин Викторович

Содержание

1. Введение

2. Методы получения производных имидазо[4,5-6]пиридинов и пиридо[2,3- ^ 6]пиразин-2,3-Дионов (Литературный обзор)

2.1. Синтез производных имидазо[4,5-&]пиридина б

2.2. Синтез производных пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-диона

3. Синтез новых конденсированных гетероциклических соединений,

содержащих хиральный заместитель при атоме азота на основе энантиомерно 13 чистых 1\!-алкил пиридин-2,3-Диаминов (обсуждение результатов)

3.1. Синтез производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-Ь]пиразин-2,3-Диона с хиральным ^ заместителем при атоме азота

3.2. Функционализация производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-6]пиразин-2,3-Диона

с хиральным заместителем при атоме азота. Арилирование и 21 гетарилирование пиразинового фрагмента

3.3. Определение оптической чистоты полученных 2-арилпиридо[2,3-6]пиразиндионов

3.4. Синтез производных имидазо[4,5-6]пиридина с хиральным заместителем при

атоме азота

3.5. Превращения имидазо[4,5-6]пиридинов в производные пиперазина

4. Экспериментальная часть

5. Выводы

6. Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез энантиомерно чистых производных имидазопиридина и пиридохиноксалина, содержащих хиральный заместитель при атоме азота»

1. Введение

Интерес к производным имидазопиридина и пиридохиноксалина обусловлен широким спектром их биологической активности. В частности, наиболее важные аспекты биологической активности имидазо[4,5-/?]пиридинов обобщены в обзоре [1].

Имидазо[4,5-6]пиридины являются анальгезирующими [2] и нестероидными противовоспалительными агентами [2,3], проявляют антидепрессантное [4], кардиотоническое [5], гипотензивное [6], антиаритмическое [6] и противосекреторное действие [7], среди соединений этого класса известны антагонисты ангиотензиновых II рецепторов [8,9]. Кроме того, целый ряд имидазо[4,5-6]пиридинов проявляет противовирусную [10], антимикробную [11] и цитотоксическую активность [12]. Известны и другие аспекты практического применения производных имидазо[4,5-6]пиридинов, например, некоторые из них представляют собой селективные регуляторы роста растений [13] и используются в качестве гербицидов [14,15].

Хорошо известна биологическая активность бензконденсированных производных пиразина. Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксохиноксалина на основании своего сродства к КБМА- и АМРА-рецепторам широко используются в качестве лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона, Альцгеймера, хореи Хантингтона и др. [16]. В последнее время особое внимание уделяют производным 1,4-дигидропиридино[2,3-£]пиразина, поскольку известно, что в некоторых случаях замена бензольного фрагмента на пиридиновый существенно усиливает биологическое действие за счет высокого сродства к бензодиазепиновым рецепторам [16]. Такие соединения можно применять для профилактики и лечения мышечных спазмов, инсультов, гипоксии, аноксии и эпилепсии [17].

Асимметрический синтез хиральных, энантиомерно чистых органических

соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета

привлекает все большее внимание и является динамично развивающейся областью

органической химии. Интерес к синтезу энантиомерно чистых органических

соединений связан с их практической ценностью, в основном, как компонентов

биологически активных соединений, медицинских субстанций. Энантиомеры

биологически активных соединений, как правило, обладают различной

3

физиологической активностью и оказывают разное воздействие на организм. Различие может состоять не только в биологических воздействиях (эффектах), но, также, в фармакокинетике и метаболизме энантиомеров. Наконец, оптический антипод хирального лекарственного препарата может быть не только балластом, но и оказывать токсическое воздействие. В настоящее время около 15% всех синтезируемых фармпрепаратов представлены чистыми энантиомерами (левомицетин, левофлоксацин, эзомепразол, левосальбутамол, S-кетамин и др.). Отражением данной тенденции стало появление в современной научной литературе термина «chiral switch», что в русском переводе означает «переключение на хиральные молекулы».

Таким образом, исходя из всего выше сказанного, актуальной и перспективной задачей является разработка методов синтеза энантиомерно чистых производных имидазопиридинов и пиридохиноксалинов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, а также изучение их химических свойств.

2. Методы получения производных имидазо[4,5-£]пиридина и

пиридо[2,3-£]пиразин-2,3-диона

(Литературный обзор)

Интерес к производным пиридоимидазола и пиридопиразина обусловлен наличием у них биологической активности, несомненный интерес представляет обзор имеющихся в литературе сведений о методах получения подобных соединений. Обобщенные в этом обзоре литературные данные могут быть полезными при планировании и разработке методов синтеза функциональных производных имидазопиридина и пиридопиразина, перспективных гетероциклических соединений с целью поиска среди них новых биологически активных веществ.

Наиболее удобными и универсальными исходными соединениями для синтеза имидазо[4,5-й]пиридинов и пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-дионов являются легкодоступные производные 2,3-диаминопиридина, которые обычно получают в две стадии из коммерчески доступных 2-хлор- [18] или 2-фтор-З-нитропиридинов [19]. На первой стадии проходит нуклеофильное замещение галогена в пиридиновом кольце, активированном нитрогруппой. Восстановление нитрогруппы приводит к целевому производному 2,3-диаминопиридина, в качестве восстановителя используют водород, в присутствии палладия на угле [20], никель Ренея [21], бисульфит натрия, боргидрид натрия, цинк или железо в присутствии кислоты [21].

На1=С1, Б

2.1 Синтез производных имидазо[4,5-6]пиридина

Методы получения производных имидазо[4,5-Ь]пиридина опубликованы в нашем обзоре [22]. Источниками одноуглеродного фрагмента для формирования пятичленного цикла имидазо[4,5-£]пиридина чаще всего служат различные производных карбоновых кислот (сами карбоновые кислоты, сложные эфиры, ангидриды, хлорангидриды, нитрилы и т.п.). Особый интерес представляет синтез имидазо[4,5-6]пиридинов из о-диаминопиридинов и альдегидов в присутствии окислителей, таких как кислород воздуха, нитробензол, иод, соли железа (III) и сера. Помимо альдегидов возможно использование бензиловых спиртов и соединений, содержащих метальную группу, активированную электронодефицитной арильной или гетарильной группой.

Кроме приведенных методов синтеза имидазо[4,5-£]пиридинов в обзоре подробно рассмотрены более экзотические способы сборки имидазопиридинов, например, с использованием этоксиметиленмалонатов, малонилнитрилов, производных ацетоуксусного эфира, хлорида 4,5-дихлоро-1,2,3-дитиазолия и многих других. В некоторых случаях целесообразно построение пиридинового кольца из производных имидазола. Существует несколько подходов к формированию пиридинового ядра, все они основаны на конденсациях производных 4(5)-аминоимидазола с /?-дикетонами, 3-нитро-4Н-хромен-4-онами или 2-(бисметилсульфанилметилен)малонодинитрилами.

В обзоре процитировано 119 литературных источника.

2.2 Синтез производных пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-диона

Впервые синтез производного пиридо[2,3-6]пиразин~2,3-диона - 6-амино-1,4-дигидропиридо[2,3-£]пиразин-2,3-диона (2) был опубликован в 1947 г. Д. Бернштейном [23]:

ЕЮ ОЕг

1 2 (68%)

Под действием диэтилоксалата на 2,3,6-триаминопиридин (1) при температуре 185°С образуется пиридопиразиндион 2 с выходом 68%. Пиридопиразинон 2 был синтезирован с целью поиска новых антималярийных препаратов, но, к сожалению, не показал значимой активности [23].

Пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-дион (4) впервые описан в 1963 г. В отличие от метода, предложенного ранее Д. Бернштейном, диаминопиридин 3 кипятили в диэтилоксалате в присутствии соляной кислоты [24]:

Его ОЕг

Синтез пиразин-2,3-дионового фрагмента возможен несколькими способами, суть их сводится к последовательной нуклеофильной атаке аминогрупп в диаминопиридине по карбонильным группам производных щавелевой кислоты.

Классифицировать данные методы следует по тому, как осуществляются эти реакции - с выделением или без выделения производных моноамидов щавелевой

кислоты. Получение соединения 5, в котором выделяют моноамид щавелевой кислоты, является одним из примеров первой стратегии (ацилирование проводят до восстановления нитрогруппы, а циклизация проходит во время восстановления железом в уксусной кислоте [18])

N

N0,

С1

¡-РгШ,

ДМФА

40 °С

N0,

N0

N

(Ж

>Г 'N14

Л

Ме Ме 92%

Ре, АсОН

Н20, 70 °С

ЕЮ2ССОС1 Е13Ы, толуол

110 °с

н

N.

N

>0 'о

о

N

Ме^^Ме 5 (60%)

использовался для синтеза

N

Л

Ме Ме 54%

В дальнейшем пиридопиразиндион 5 потенциальных лигандов ГАМК-рецепторов [18].

В 2,3-диаминопиридине наиболее нуклеофильна аминогруппа в положении 3 пиридинового кольца, поэтому ацилирование диаминопиридина 6 приводит к образованию соединения 7, которое циклизуется в пиридопиразиндион 8 при нагревании в этаноле в присутствии соляной кислоты с высокими выходами (80%) [25]. Полученное соединение является антагонистом ИОМА- и АМРА-рецепторов [25].

Ш,

ЕЮ2СС02С1

N

N

ш СНС13, О

N

О

0Е1

О

N Ш

ОЕ1

О

ОЕ1

ЕЮН, НС1 78 °С

N

* N

N

Н

|Ао

■Л

ОЕг

8 (80% после двух стадий)

В большинстве случаев, промежуточные амиды не выделяют, циклизацию проводят в одну стадию. При этом используются разнообразные производные щавелевой кислоты. Кроме диэтилоксалата [26, 27] наиболее часто используют саму щавелевую кислоту в воде [28] или в присутствии соляной кислоты [21, 29]:

Производные диаминопиридина, как правило, кипятят с щавелевой кислотой в присутствии соляной кислоты до окончания выпадения осадка пиридопиразиндиона. Данная методика проста в осуществлении и приводит к высоким выходам (75 - 90%) целевых пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-дионов [21]. Соединение 9 интересно тем, что на его основе компанией Пфайзер (Pfizer) сделана целая серия производных, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 (PDE-5) [21].

Оксалилхлорид, как высокореакционное производное щавелевой кислоты, также может быть использован в синтезе пиридо[2,3-£]пиразин-2,3-дионов [30, 31].

1. Pd(OAc)2, BINAP PhNH2, Cs2C03 толуол, 110 °C

~C1 2. Pd(dba)3, BINAP N PhNKL, ¿BuONa

толуол, 110 °C

Ph NH

~NH

i

Ph

C102CC02C1

ТГФ, TEA 15 мин., rt

65%

95%

Оксалилхлорид реагирует при комнатной температуре с производными диаминапиридина, реакция проходит за 15 минут, а производные пиридопиразиндиона получают с высокими выходами (95%) [31].

Реакционную способность карбоновых кислот, как известно, можно повысить использованием активаторов, таких как, например, 1,1'-карбонилдиимидазол (КДИ) (10). Оксалилдимидазол (11), образующийся при взаимодействии щавелевой кислоты и КДИ, вступает в реакцию с производными диаминопиридина при кипячении в ТГФ, производные пиридопиразиндиона получают с высокими выходами (79%) [32]. Эта реакция использована в синтезе антагониста гормона GnRH (гонадотропин-высвобождающий гормон) 12, который может быть использован для лечения рака предстательной железы, гирсутизма и миомы матки [32].

О.

О

2 + , N | i N НО

10

.0

ОН - 2С02

- 2 N^NH

О

О

N

О

11

n02 SnCl7*2H70, NaBI-L

EtOAc,/-BuOH, 60 °C N NH2 ТГФ д Зч

О

и

v-o

о \

82%

Н

NL .О

N' "О Н

79%

0s04, NaI04

1,4-диоксан вода

nY°

N^N^O Н

26%

12 (23%>)

О

NaBH(OAc)3 N-метилпирролидон

Н

NNO Н

t-Bu

t-Bu

Существуют способы синтеза пиридо[2,3-/?]пиразин-2,3-дионов использования производных щавелевых кислот [33, 34]:

без

О

и +

N.

N

'О

N

Ме О

ЕЮ№

О. ЕЮН ы

он

..т

N N О Ме

13 (35%)

Ключевым интермедиатом в механизме этой реакции является шестичленный цикл 14, образование которого может происходить двумя путями:

О

и +

чо

Ме О

путь 2

О. ^

„ N=0

Чт^? н

N

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Бухряков, Константин Викторович

5. Выводы

1. Разработана методика селективной циклизации, с получением производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-6]пиразин-2,3-диона и имидазо[4,5-£]пиридина из соответствующих эфиров >ЦЗ-нитропиридин-2-ил)аминокислот без затрагивания ассиметрического центра.

2. Подобраны оптимальные условия замещения атома кислорода в положении 3 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-6]пиразин-2,3-дионов на атом хлора.

3. Разработана методика кросс-сочетания производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-6]пиразин-2-хлор-3-онов с арилборными кислотами.

4. Подобраны условия рацемизации продуктов реакции кросс-сочетания, что позволило создать реперы для определения энантиомерной чистоты полученных соединений.

5. Найдены условия стереоселективного получения бензиламида из этилового эфира имидазо[4,5-6]пиридина с хиральным заместителем у атома азота.

6. Синтезирована новая гетероциклическая система - пиперазин, сочлененный с имидазопиридином, содержащая центр хиральности.

7. Показано, что производные пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-й,]пиразин-6,8(7Я,9//)-дионов, вследствие кето-енольной таутомерии, не могут быть выделены в энантиомерно чистом виде, для подтверждения данной теории с высокой энантиомерной чистотой синтезирован (98)-7-(2,4-диметоксибензил)-9-метил-8,9-дигидропиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а,]пиразин-6(7//)-он, не способный к таутомерным превращениям.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Бухряков, Константин Викторович, 2012 год

6. Список литературы

1. Dubey Р.К., Kumar R.V., Naidu A., Kulkarni S.M. A Review on the Biological Activity of Imidazo (4,5-b) Pyridines and Related Compounds. // Asian J. Chem., 2002, 14, 1129.

2. Clark R.L., Pessolano A.A., Shen T.Y., Jocobus D.P., Jones H„ Lotti V.J., Flataker L.M. Synthesis and analgesic activity of l,3-dihydro-3-(substituted phenyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and 3-(substituted phenyl)-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridines. П J. Med. Chem., 1978, 21, 965.

3. Von Bebenburg W. Aza-benzimidazoles and process for their production. // US Pat., 3819640, 1974.

4. Robinson M.M., Finch N. Imidazo(4,5-£)pyridines. // US Pat., 3719683,1973.

5. Lesher G.Y., Brundage R.P., Opalka C.J., Page D.F. Imidazo(4,5-ö)pyridine Derivatives Useful as Cardiotonics and Preparation. // Fr. Pat., 2478637, Chem. Abstr., 1982, 96, 85551.

6. Kueznski L., Mrozikiewiez A., Poreba K. Synthesis and biological properties of imidazo-[4,5-6]-pyridine derivatives. // Pol. J. Pharmacol. Pharm., 1982, 34, 229.

7. Bianchi M., Butti M., Rossi A., Barzaghi F., Marcaria V. Compounds with antiulcer and antisecretory activity. Ill: N-substituted imidazolones condensed with nitrogen-containing heteroaromatic rings. // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1983, 18, 501.

8. Mantlo N.B., Chakravarty P.K., Ondeyka D.L., Siegl P.K.S., Chang R.S., Lotti V.J., Faust K.A., Chen T.-B., Shorn T.W., Sweet C.S., Emmert S.E., Patchett A.A., Greenlee W.J. Potent, orally active imidazo[4,5-b]pyridine-based angiotensin II receptor antagonists. // J. Med. Chem., 1991, 34, 2919.

9. Chakravarty P.K., Naylor E.M., Chen A., Chang R.S.L., Chen Т., Faust K.A., Lotti V.J., Kivighn S.D., Gable R.A., Zingaro G.J., Shorn T.W., Schaffer L.W., Broten Т.P., Siegl P.K.S., Patchett A.A., Greenlee W.J. A Highly Potent, Orally Active Imidazo[4,5-b]pyridine Biphenyl Acylsulfonamide (MK-996; L-159,282): A New ATI-Selective Angiotensin II Receptor Antagonist. // J. Med. Chem., 1994, 37, 4068.

10. Babbar O.P., Chowdhur B.L. Further studies on antiviral effect of 3-beta-D-ribofuranosyl imidazo(6)pyridine on Ranikhet disease virus. // J. Sei. Ind. Res., 1962, 21c, 312.

11. Roos K.B., Salemink C.A. Deazapurine derivatives. VII: Synthesis of substituted imidazo- and triazolo-pyridines. // Ree. Trav. Chim., 1971, 90, 1166.

12. Montgomery J.A., Hewson K. 3-Deaza-6-methylthiopurine Ribonucleoside. // J. Med. Chem., 1966, 9, 105.

13. Vaughn J.R. Imidazopyridines. // US Pat., 2637731, 1953.

14. Röchling H.F.M., Büchel K.H., Korte W.A.G.K. Certain substituted imidazo(4,5-b or c)pyridines. // US Pat., 3459759, 1969.

15. Doherty G.O.P. Rodenticidal imidazo-pyridines. // US Pat., 3941882, 1996.

16. Khut L., Turski A. Quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs.//W09425469, 1994.

17. Hansen PI.C., Watjen F. Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use. // US Pat., 4968682,1988.

18. Weber M., Bartsch IT., Erker Т. Synthesis of a New Series of Imidazo-[l,5-a]pyrido[2,3-e]pyrazines as Potential Ligands for the GABA Receptor Complex. // Monatsh. Chem., 2002, 133, 653.

19. Dudash J., Zhang Y., Moore J.В., Look R., Liang Y., Beavers M.P., Conway B.R., Rybczynski P.J., Demarest K.T. Synthesis and evaluation of 3-anilino-quinoxalinones as glycogen phosphorylase inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 4790.

20. Zhang IT., Feng D., Chen L., Long Y. Discovery of novel (S)-a-phenyl-c-amino butanamide containing CCR5 antagonists via functionality inversion approach. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 2219.

21. Brown D.L., Owen D.R., Phillips C., Palmer M.J., Bell A.S., Freskos J.N., Fobjan Y.M., Walker J.K., Hughes R.C., Jacobsen E.J., Tollefson M.B., Brown D.G., Mischke B.V., Molyneaux J.M. Pyridopyrazinones as PDE-5 inhibitors. // W02007/20521, 2007.

22. Бухряков К.В., Куркин A.B., Юровская М.А. Методы получения производных имидазо[4,5-Ь]пиридинов (обзор). // ХГС, 2011, 5, 646.

23. Bernstein J., Stearns B., Shaw E., Lott W.A. Derivatives of 2,6-Diaminopyridine. HJ. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1151.

24. Albert A., Barlin G.B. Triazanaphthalenes. Part IV. Covalent Hydration in 1,4,5-Triazanaphthalenes. II Journal of the Chemical Society, 1963, 5737.

25. Shishikura J., Inami H., Sakamoto S., Tsukamoto S., Sasamata M., Okada M., Fujii M. 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinedione derivative. // US Pat. 6096743,1990.

26. Cai S.X., Huang J., Espitia S.A., Tran M., Ilyin V.l., Plawkinson J.E., Woodward R.M., Weber E., Keana J.F.W. 5-(Ar-Oxyaza)-7-substituted-l,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones: Novel, Systemically Active and Broad Spectrum Antagonists for NMDA/glycine, AMP A, and Kainate Receptors. // J. Med. Chem., 1997, 40, 3679.

27. Micheli F., Cugola A., Donati D., Missio A., Pecunioso A., Reggiani A., Tarzia G. 2,3-Dihydro-6,7-dichloro-pyrido[2,3-Z>]pyrazine-8-oxide as selective glycine antagonist with in vivo activity. // Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 2129.

28. Unciti-Broceta A., Pineda-de-las-Infantas M.J., Diaz-Mochon J.J., Romagnoli R., Baraldi P.G., Gallo M.A., Espinosa A. Regioselective One-Pot Synthesis of 9-Alkyl-6-chloropyrido[3,2-<?][l,2,4]triazolo[4,3-tf]pyrazines. Reactivity of Aliphatic and Aromatic Hydrazides. II J. Org. Chem., 2005, 70, 2878.

29. Ohmori J., Kubota IT, Shimizu-Sasamata M., Okada M., Sakamoto S. Novel a-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate Receptor Antagonists: Synthesis and Structure-Activity Relationships of 6-(lH-Imidazol-l-yl)- 7-nitro-2,3(lH,4H)-pyrido[2,3-£]pyrazinedione and Related Compounds. // J. Med. Chem., 1996, 39, 1331.

30. Cugola A., Donati D., Guarneri M., Micheli F., Missio A., Pecunioso A., Reggiani A., Tarzia G., Zanirato V. Synthesis and biological evaluation of pyrido[2,3-b]pyrazine and pyrido[2,3-^]pyrazine-n-oxide as selective glycine antagonists. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 2749.

31. Kuethe J.T., Wong A., Davies l.W. Synthesis of Disubstituted Imidazo[4,5-¿>]pyridin-2-ones. II J. Org. Chem., 2004, 69, 7752.

32. Pelletier J.C., Chengalvala M.V., Cottom J.E., Feingold LB., Green D.M., Hauze D.B., Fluselton C. A., Jetter J.W., Kopf G.S., Lundquist J.T., Magolda R.L., Mann C.W., Mehlmann J.F., Rogers J.F., Shanno L.K., Adams W.R., Tio C.O., Wrobel J.E. Discovery of 6-({4-[2-(4-te/V-Butylphenyl)-l//-benzimidazol-4-yl]piperazin-l-

yl}methyl)quinoxaline (WAY-207024): An Orally Active Antagonist of the Gonadotropin Releasing Hormone Receptor (GnRH-R). // J. Med. Chem., 2009, 52, 2148.

33. Collins P.A., McFarlane M.D., Mackie R.K., Smith D.M. o-Nitroaniline Derivatives - 13 reactions of N-(o-nitroaryl)sarcosine esters with bases. // Tetrahedron, 1992, 48, 7887.

34. McFarlane M.D., Smith D.M. A new route to N-hydroxyquinoxaline-2,3-diones and some aza-analogues. // Tetrahedron Lett., 1987, 28, 6363.

35. Hofgen N., Stange, FI., Schindler R., Lankau H., Grunwald C., Langen B., Egerland U., Tremmel P., Pangalos M.N.; Marquis K.L., Hage T., Harrison, B.L., Malamas M.S., Brandon N.J., Kronbach T. Discovery of Imidazo[l,5-a]pyrido[3,2-ejpyrazines as a New Class of Phosphodiesterase 10A Inhibitiors. II J. Med. Chem., 2010, 53, 4399.

36. VanDongen, A. M. Biology of the NMDA receptor. CRC Press: Boca Raton, 2009.

37. Botton G., Valeur E., Kergoat M., Charon C., Elbawab S. Pyrazinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes. // W02009/109341, 2009.

38. Beavers M.P., Dudash J., Zhang Y. Quinoxalinones. // U.S. Patent 148586, 2005.

39. Bell A.S., Benson A.G., Brown D.G., Brown D.L., Fobian Y.M., Freskos J.N., Fleasley S.E., Flughes R.O., Jacobsen E.J., Mischke B.V., Molyneaux J.M., Moon J.B., Owean D.R., Palmer M.J., Phillips C„ Rogier D.J., Walker J.K., Maddux T.M., Tollefson M.B. Pyridine[2,3-b]pyrazinones. // W02006/126081, 2006.

40. Hughes R.O., Walker J.K., Cubbage J.W., Fobian Y.M., Rogier D.J., Heasley S.E., Blevis-Bal R.M., Benson A.G., Owen D.R., Jacobsen E.J., Freskos J.N., Molyneaux J.M., Brown D.L., William C., Stallings W.C., Brad A. A., Maddux T.M., Tollefson M.B., Williams J.M., Moona J.B., Mischke B.V., Rumsey J.M., Zheng Y., Maclnnes A., Bond B.R., Yu Y. Investigation of aminopyridiopyrazinones as PDE5 inhibitors: Evaluation of modifications to the central ring system. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4092.

41. Greene T.W., Wuts P.G. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed.; John Wiley & Sons, New York, 1991.

42. Roeske R. Preparation of /-Butyl Esters of Free Amino Acids. // J. Org. Chem., 1963,28, 1251.

43. Stanton M.G., Gagne M.R. A Mild Protocol for the Conversion of Simple Esters to tert-Butyl Esters. II J. Org. Chem. 1997, 62, 8240.

44. Hallock Y.F., Manfredi K.P., Blunt J.W., Francois G„ Boyd M.R., Korupensamines A.D. Novel Antimalarial Alkaloids from Ancistrocladus korupensis. II J. Org. Chem., 1994, 59, 6349.

45. Watanabe T., Kamikawa K., Uemura M. Synthesis of both axially chiral biaryls by cross-coupling of (arene)chromium complexes with naphthylboronic acids and subsequent axial isomerization. // Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6695.

46. Bringmann G., Walter R., Weirich R., The directed synthesis of biaryl compounds: Modern concepts and strategies. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1990, 29, 977.

47. Bahl A., Grahn W., Stadler S„ Feiner F„ Bourhill G„ Reisner A., Jones P.G. Novel, Blue-Transparent Frequency Doublers Based on 1,8-Di(hetero)arylnaphthalenes. 11 Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 1485.

48. Miyaura N., Yamada K., Suzuki A. A new stereospecific cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1-alkenyl or 1-alkvnyl halides. // Tetrahedron Lett. 1979, 3437.

49. Stanforth S.P., Catalytic cross-coupling reactions in biaryl synthesis. // Tetrahedron, 1998, 54, 263. .

50. Suzuki A. Synthetic studies via the cross-coupling reaction of organoboron derivatives with organic halides. 11 Pure Appl. Chem., 1991, 63, 419.

51. Baba S., Negishi E. A novel stereospecific alkenyl-alkenyl cross-coupling by a palladium- or nickel-catalyzed reaction of alkenylalanes with alkenyl halides. // J. Am. Chem. Soe., 1976, 98, 6729.

52. Dai C., Fu C. The First General Method for Palladium-Catalyzed Negishi Cross-Coupling of Aryl and Vinyl Chlorides: Use of Commercially Available Pd(P(7-Bu)3)2 as a Catalyst. // J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2719.

53. Tamao K., Sumitani K., Kumada M: Selective carbon-carbon bond formation by cross-coupling of Grignard reagents with organic halides. Catalysis by nickel-phosphine complexes. // J. Am. Chem. Soe., 1972, 94, 4374.

54. Herrmann W.A., Böhm V.P.W., Reisinger C. Application of palladacycles in Heck type reactions. II J. Organomet. Chem., 1999, 576, 23.

55. Hatanaka Y., Hiyama T. Silicon-functionalized silyl enol ethers. Part 2. Silyl enol ethers bearing stereogenic silicon atoms and chiral alkoxy groups: the effect of these groups upon the facial selectivity of the epoxidation of an enol double bond. // J. Org. Chem., 1988, 53, 920.

56. Gouda K., Hagiwara E., Hatanaka Y., Hiyama T. Cross-Coupling Reactions of Aryl Chlorides with Organochlorosilanes: Highly Effective Methods for Arylation or Alkenylation of Aryl Chlorides. II J. Org. Chem. 1996, 61, 7232.

57. Mowery M.E., DeShong P. Improvements in cross coupling reactions of hypervalent siloxane derivatives. // Org. Lett., 1999, 1, 2137.

58. Stille J.K. Palladium catalyzed coupling of organotin reagents with organic electrophiles. // Pure Appl. Chem. 1985, 57, 1771.

59. Stille J.K. The Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organotin Reagents with Organic Electrophiles. // Angew. Chem., Int. Ed., 1986, 25, 508.

60. Farina V., Krishnamurthy V., Scott W. The Stille reaction. II J. Org. React., 1997, 50, 1.

61. Cherkaoui O., Essassi E.M., Zniber R. Heterocyclisation des 2-aminoalkyl (et aryl) benzimidazoles en catalyse par transfert de phase. // Bull. soc. chim. Fr., 1991, 128,255.

62. Matrick H., Day A.R. Syntheses of l,2,3,4-Tetrahydropyrazino[l,2-ajbenzimidazoles and 3-Carbethoxy-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[ 1,2-ajbenzimidazole. // J. Org. Chem., 1961, 26, 1511.

63. Carey F.A., Sundberg R.J. Advanced Organic Chemistry. Part B. Reactions and Synthesis, 4th Ed. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, 2000, 177.

64. Deana A.A., Solms S.J., Graham S.L., Smith R.L. Inhibitors of farnesyl protein transferase. // U.S. Patent 5352705, 1994.

65. Sheldrick G.M. SHELXS-97, Program for Solution of Crystal Structures from Diffraction Data, Universität Göttingen, Germany, 1997.

66. Sheldrick G.M. SHELXL-97, Program for Crystal Structure Refinement, Universität Göttingen, Germany, 1997.