Синтез ди- и трикарбоновых кислот с циклоалкановым и циклоалкеновыми фрагментами и их азотсодержащих производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Фирстова, Анастасия Андреевна

• Фирстова, Анастасия Андреевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Фирстова, Анастасия Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1.1 Объекты исследования

1.2 Синтез структур, содержащих фенилциклоалкановый фрагмент

1.3 Синтез алкилфенилциклоалифатических карбоновых кислот окислением алкильного фрагмента

1.4 Методы синтеза имидов и амидов карбоновых килот на основе циклоалифатических дикарбоновых кислот

1.5 Полуароматические полимеры и мономеры для их синтеза

1.6 Выводы из литературного обзора

2 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

2.1 Алкилирование непредельными дикарбоновыми кислотами

2.1.1 Исследование различных катализаторов в реакции алкилирования непредельными дикарбоновыми кислотами

2.1.2 Синтез алкиларилциклоалкандикарбоновых кислот

2.1.3 Синтез 4-(4-ацетилфенил)циклоалкандикарбоновых кислот

2.2 Синтез карбоксифенилциклоалкандикарбоновых кислот

2.2.1 Синтез карбоксифенилциклоалкандикарбоновых кислот методом

жидкофазного каталитического окисления

2.2.1 Синтез 4-карбоксифенилциклоалкандикарбоновых кислот методом галоформной реакции

2.3 Синтез мономеров для полиамидоимидов

2.3.1 Синтез ^-замещенных имидов 4-толилциклоалкандикарбоновых кислот

2.4 Синтез амидов карбоновых кислот

2.4.1. Синтез ^-замещенных имидов карбоновых кислот и амидов на их основе

2.5. Прогнозирование биологической активности у полученных соединений

2.6 Исследование мутагенной токсичности синтезированных амидов методом

Allium-тест

2.6 Возможные направления практического применения полученных

соединений

2.6.1 Синтез полимеров на основе 4-(4-

карбоксифенил)циклогександикарбоновых кислот

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Исходные соединения

3.2 Применяемые методы анализа

3.3 Методики синтезированных соединений

3.3.1 Синтез 4-фенилциклоалкан-1,2-дикарбоновых кислот

3.3.2 Синтез 4-толилциклоалкан-1,2-дикарбоновых кислот

3.3.3 Синтез 4-(4-изопропилфенил)циклоалкан-1,2-дикарбоновых кислот

3.3.4 Синтез 4-(4-трет-бутилфенил)циклоалкан-1,2-дикарбоновых кислот

3.3.5 Синтез (4-ацетилфенил)циклоалкандикарбоновых кислот

3.3.7 Синтез (4-кабоксифенил)циклоалкандикарбоновых кислот

3.3.8 Синтез ангидридов 4-толилциклоалкан-1,2-дикарбоновых кислот

3.3.9 Синтез ^-замещенных имидов 4-толилциклоалкан-1,2-дикарбоновых кислот

3.3.10 Синтез ^-замещенных имидов 4-(4-кабоксифенил)циклоалкандикарбоновых кислот

3.3.11 Синтез ^-замещенных имидов 4-(4-кабоксифенил)циклоалкандикарбоновых кислот на основе ДАДФЭ

3.3.12 Синтез ^-замещенных имидов циклоалкендикарбоновых кислот

3.3.12 Синтез хлорангидридов ^-замещенных имидов дикарбоновых кислот

3.3.13 Общая методика синтеза амидов ^-замещенных имидов дикарбоновых кислот

3.4 Исследование генотоксичности с использованием Allium-теста

3.5 Методика определения рострегулирующего действия соединений

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АсС1 - ацетилхлорид АсОН - уксусная кислота ¡-Ви - изобутильная группа ¿-Рг - изопропильная группа Ру - пиридин

ROMP-полимеризация - метатезисная полимеризация с рскрытием цикла

ТГФ - тетрагидрофуран

ДМФА - ДА^диметилформамид

ДМСО - диметилсульфоксид

ДК - дикарбоновая кислота

ЦДК - циклогексен-1,2-дикарбоновая кислота

НДК - бицикло-[2.2.1]-гепт-5-ен-2,3-дикарбоновая кислота

БСИ - А-бромсукцинимид

А-ГФИ - А-гидроксифталимид

ЭДК - 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид ДЦК - дициклогексилкарбодиимид КДИ - карбодиимидазол ТЭА - триэтиламин

ДАДФЭ - 4,4'-диаминодифениловый эфир ГМДА - гексаметилендиамин

ПМДА-ОДА ПИ - полиимид на основе пиромеллитового диангидрида и 4,4'-оксидианилина

БФДА-ФДА ПИ - полиимид на основе диангидрида 3,3',4,4'-бифенилтетракарбоновой кислоты и пара-фенилендиамина КССВ - константа спин-спинового взаимодействия ИКС - инфракрасная спектроскопия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез ди- и трикарбоновых кислот с циклоалкановым и циклоалкеновыми фрагментами и их азотсодержащих производных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности. В настоящее время, несмотря на наличие фундаментальных предпосылок (рост производства, инвестиционные дотации и пр.) для развития химического комплекса, в том числе полимерной химии, Россия в некоторой степени уступает мировым лидерам. Препятствием в деле создания полимерных материалов для изделий и технических устройств, работающих на новых физических принципах, является отсутствие соответствующей мономерной базы.

Одним из путей решения сложившейся проблемы является расширение ряда существующих и синтез новых органических соединений, которые могут использоваться в качестве мономеров для технически значимых полимеров.

Известные полигетероарилены, например полиимид на основе пиромелли-тового ангидрида и 4,4'-оксидианилина (ПМДА-ОДА), обладают рядом недостатков, затрудняющих их синтез и снижающих эксплуатационные характеристики. Введение в цепь объемных групп, алифатических цепей, мостиковых фрагментов позволяет упрощать переработку полимера, а также расширяет области их применения.

Одним из таких направлений является синтез полуароматических полиими-дов. Такие полимеры превосходят по свойствам ароматические и алифатические аналоги, обладают рядом ценных свойств, например, лучшей растворимостью по сравнению с известными ароматическими полиимидами, бесцветностью, термической и химической стойкостью, высокими температурами стеклования, высоким модулем упругости. В настоящее время востребованы полимеры, обладающие прозрачностью в оптической области спектра при сохранении высокой термической стабильности. Как известно, наличие оптического поглощения ароматических полиимидов в области X < 450 нм связано с внутри- и межмолекулярным донорно-акцепторным взаимодействием ароматических и гетероциклических фрагментов цепи с повышенной и пониженной электронной плотностью. Одним

из эффективных подходов, позволяющих понизить или полностью подавить этот эффект, является замена ароматических ангидридных фрагментов на циклоалифа-тические.

Основным способом получения полуароматических полимеров является поликонденсация двух мономеров: ароматического компонента и алифатического. Сочетание в одной молекуле ароматического и алифатического фрагмента позволяет значительно упростить процесс синтеза полимера. Такими мономерами могут быть трикарбоновые кислоты на основе производных (кислот, ангидридов, имидов) непредельных циклических углеводородов. Они позволяют развернуть методы получения широкого круга мономеров сложного строения, которые приводят к созданию полимеров с новыми свойствами. Например, имиды циклоал-кендикарбоновых кислот представляют практический интерес для энантиоселек-тивного синтеза.

Известны соединения, содержащие циклоалкильные фрагменты, которые обладают биологической активностью. Они находят применение в качестве лекарственных препаратов, пестицидов, гербицидов.

Таким образом, разработка удобных методов синтеза новых мономеров на основе производных непредельных циклоалифатических углеводородов является актуальным направлением научно-исследовательской работы.

Настоящее исследование выполнено в соответствии с программой стратегического развития ФГБОУ ВО ЯГТУ по теме: «Материалы с новыми свойствами» 2012-2016 гг. (№0120 1275353).

Целью работы является исследование закономерностей протекания реакции алкилирования бензола бицикло-[2.2.1]-гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой и 4-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислотами и разработка хемо- и стереоселективно-го метода синтеза (1^*25*, 45'*М-(4-карбоксифенил)циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты и (1R*,2R*,3S*,4S*,5S*)-5-(4-

карбоксифенил)бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновой кислоты на основе цик-лоалифатических непредельных ангидридов окислением алкиларилциклоалифа-тических кислот и ациларилциклоалифатических дикарбоновых кислот - мономе-

ров для полуароматических полиимидов; разработка способов получения азотсодержащих производных - биологически активных веществ.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Исследовать реакцию алкилирования бензола непредельными циклоали-фатическими дикарбоновыми кислотами с использованием различных катализаторов.

2. Разработать метод синтеза трикарбоновых кислот, содержащих две карбоксильные группы в циклогексановом или норборнановом фрагментах и одну - в бензольном ядре.

3. Разработать методы и провести синтез новых имидов на основе полученных трикарбоновых кислот.

4. Разработать методы и провести синтез амидов на основе А-замещенных имидов дикарбоновых кислот, исследовать их токсичность методами биотестирования.

Научная новизна. Установлено, что лучшая регио- и хемоселективность реакции алкилирования аренов вицинальными циклоалкендикарбоновыми кислотами достигается при использовании в качестве катализатора хлорида алюминия (выход продуктов алкилирования достигал 90%). Разработаны методы окисления соединений с ацетильным и алкильными фрагментами в ароматическом кольце до трикарбоновых кислот галоформной реакцией и с использованием различных окислительных систем. Синтезированы новые арилалициклические трикарбоно-вые кислоты, содержащие две карбоксильные группы в циклогексановом или норборнановом фрагментах и одну - в бензольном ядре, на их основе получены А-замещенные имиды. Из непредельных циклоалифатических ангидридов получены новые азотсодержащие производные, содержащие в структуре имидный и амидный фрагменты.

Практическая значимость. Получены результаты сравнительного анализа протекания реакции алкилирования по Фриделю-Крафтсу бензола непредельными циклоалифатическими дикарбоновыми кислотами с использованием различных катализаторов. Разработаны две альтернативные методики синтеза новых трикар-

боновых кислот, содержащих две карбоксильные группы в циклогексановом или норборнановом фрагментах и одну - в бензольном ядре окислением алкильных или ацетильной групп, а также получены их производные - ^-замещенные ими-ды. Представленные методы синтеза не требуют использования сложных и дорогих каталитических систем и реактивов, сверхнизких и сверхвысоких температур, инертной атмосферы или других специальных условий, что делает разработанный метод синтеза простым и доступным для масштабирования.

Трикарбоновые кислоты являются полупродуктами для полностью ароматических или, напротив, полностью алифатических мономеров, а также для мономеров, содержащих в своей структуре хиральный атом углерода. Такой подход дает возможность расширения ассортимента мономерной базы, на основе которой могут быть получены различные полимерные соединения с заданными свойствами.

Синтезированы новые ^-замещенные имиды непредельных циклоалифати-ческих дикарбоновых кислот, содержащие в своей структуре фрагмент аминокислоты (глицин, /-лейцин, /-валин, I-аланин). На их основе получены амиды различного строения. Предложен удобный метод синтеза этих соединений, обеспечивающий высокий выход продукта. Проведены первичные исследования токсичности методами биотестирования. Установлено, что структуры, содержащие разветвленную углеводородную алифатическую цепь (фрагменты валина, лейцина), морфолиновый фрагмент, метильную группу не являются токсичными. Наличие нитрогруппы в структуре исследованных соединений снижает пролиферацию, по данным ана-телофазного анализа количество хромосомных аберраций увеличено в 6 раз по сравнению с контролем, что говорит о цитотоксичности.

В ходе работы было синтезировано около 70 новых соединений, ранее не описанных в литературе, которые представляют интерес в качестве полупродуктов для синтеза лекарственных средств, поликонденсационных полимеров.

Положения, выносимые на защиту:

1. Закономерности реакции алкилирования по Фриделю-Крафтсу бензола бицикло-[2.2.1]-гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислотой и 4-циклогексен-1,2-

дикарбоновой кислотой в присутствии различных катализаторов (H2SO4, МеС6Н^О3Н, №СЬ, Cda2, Sna2, /пСЬ, FeClз).

2. Хемо- и стереоселективный метод синтеза (1^*,25'*,45'*)-4-(4-карбоксифенил)циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты и (1R*,2R*,3S*,4S*,5S*)-5-(4-карбоксифенил)бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновой кислоты на основе циклоалифатических непредельных кислот.

3. Синтез новых А-замещенных имидов (1R*,2S*,4S*)-4-(4-карбоксифенил)циклогексан- 1,2-дикарбоновой и (1R*, 2R*, 3S*, 4S*, 5S*)-5-(4-карбоксифенил)бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновой кислот.

4. Синтез новых А-замещенных имидов непредельных алициклических ди-карбоновых кислот, содержащих в своей структуре фрагмент аминокислоты (глицин, /-лейцин, /-валин, 1-аланин), их дальнейшая модификация по карбоксильной группе в амиды различного строения. Первичная оценка их токсичности и биологической активности методами биотестирования.

Достоверность и надежность результатов. Полученные результаты исследования обеспечены тщательностью проведения экспериментов, воспроизводимостью результатов измерений и не противоречат фундаментальным представлениям органической химии. Данные всех экспериментов подкреплены применением комплекса методов исследования качественного и количественного состава синтезированных соединений (ИК-спектроскопия, Ш- и 2D-методы спектроскопии ЯМР, хроматомасс-спектрометрия, масс-спектрометрия высокого разрешения, жидкостная хроматография). Сделанные по работе выводы следуют из полученных экспериментальных данных.

Апробация работы. Основные результаты исследования докладывались на Международной научно-практической конференции «Общество, наука и инновации» (Уфа, 2013 г.), 67-69 региональных научно-технических конференциях студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием (Ярославль, 2014-2016 гг.), Всероссийской молодежной конференции-школе с международным участием «Достижения и проблемы современной химии» (Санкт-Петербург, 2014 г.), IV Всероссийской конференции по органиче-

ской химии (Москва, 2015 г.), XI Региональной студенческой научной конференции с международным участием «Фундаментальные науки - специалисту нового века» (Иваново, 2016 г.), кластере конференций по органической химии «ОргХим-2016» (Санкт-Петербург, 2016 г.), ХХ Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием) (Нижний Новгород, 2017 г.), Юбилейная семидесятая всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов с международным участием «Научно-технические и инженерные разработки - основа решения современных экологических проблем». (Ярославль, 2017 г.), VII Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, 2017 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 статьи из списка журналов, рекомендованных ВАК, и 17 тезисов докладов конференций различных уровней. В списке литературы эти публикации выделены жирным шрифтом.

Личный вклад автора. Непосредственное участие на всех этапах работы. Постановка задач, планирование и личное выполнение экспериментальной работы, интерпретация аналитических данных, обобщение и обсуждение полученных результатов, формулирование выводов.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов и экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 145 страницах, содержит 12 таблиц, 46 рисунков. Список литературы включает 134 источника.

Во введении определены актуальность работы, её цель, научная новизна и практическая значимость исследований, приведены основные положения, выносимые на защиту. В первой главе диссертации представлен обзор литературы по способам синтеза соединений, содержащих циклоалкильный фрагмент, а именно карбоновых кислот, амидов и имидов, рассмотрены примеры использования полуароматических полимеров. Во второй главе приводятся полученные результаты и их обсуждение, идентификация ключевых соединений и выводы. В третьей главе содержатся характеристики исходных соединений, методики проведения синтетических и аналитических экспериментов.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Объекты исследования

Карбоновые кислоты и их замещенные имиды, содержащие в своей структуре алициклический и ароматический фрагменты (структура А) или только цик-лоалкенильный фрагмент (структура Б), являются перспективными мономерами для полимеров различных классов, а также обладают биологически активными свойствами [1-3]. Поэтому поиск методов синтеза данных соединений является актуальным.

О о

НО

о

о

/

о о

A

Б

п = 0 или 1; R1,R2 = а1к, агу1

Рисунок 1.1 - Объекты исследования

В соответствии с поставленной задачей в данном разделе диссертационной работы будут рассмотрены методы синтеза соединений, содержащих ароматический и циклоалкильные (а именно норборановый и циклогексановый) фрагменты, методы окисления алкильных групп ароматического кольца. Одним из важных вопросов, который необходимо рассмотреть в литературном обзоре, является рассмотрение известных методов синтеза амидов и имидов карбоновых кислот.

1.2 Синтез структур, содержащих фенилциклоалкановый фрагмент

Поиск методов синтеза дикарбоновых кислот, содержащих циклоалкильный фрагмент, активно ведется многочисленными группами ученных с 1960-х годов

Алкилирование по Фриделю-Крафтсу является одной из наиболее полно изученных реакций органической химии. Существует большое количество работ об алкилирующих агентах, катализаторах, растворителях.

В работе [4] было установлено, что взаимодействие ароматических систем с тетрагидрофталевым ангидридом 1 идет не только по кратной связи циклогекса-нового кольца, но и по карбоксильной группе [4]:

Такой же результат был получен в случае ^-незамещенного имида 3 при температуре кипения растворителя:

[4-6].

1

2

Схема 1.1

О

О

3

4

Схема 1.2

Для того чтобы в качестве продуктов образовывались исключительно фе-нилциклогександикарбоновые кислоты 6, необходимо предварительно гидролизо-вать ангидриды 1 до кислот 5 [4]:

о

о

о

о Н2р,;

о

чон С6Н6, А1С13 РЬ

он

5

Схема 1.3

чон

он 6

В 1971 году группой японских ученых [6] была изучена стереохимия алки-

лирования бензола циклогексен-1,2-дикарбоновой кислотой 5а,Ь. Было выявлено,

что в процессе не происходит изменения конфигурации карбоксильных групп:

соон ,соон

асоон РЬн, А1С13

—3 РЬ

5а

'соон

соон РЬн, А1С1,

6а

РЬ

"соон

соон соон

5Ь

6Ь

Схема 1.4

Георгиан и Лепе [7] предложили альтернативный метод получения фенил-циклоалкан-1,2-дикарбоновых кислот 10 - реакцией Дильса-Альдера с после-

дующим восстановлением кратной связи:

о

Г

сн

2 н3с

сбн5 сн2

он он

о

о

о

10

Схема 1.5

7

8

9

Данный метод позволяет получать исключительно цис-изомеры с возможностью эпимеризации в транс-кислоты 12 кипячением с метоксидом калия (по-

лученные кислоты предварительно переводили в эфиры действием на них диазо-метана):

О

Л

1. СН2К2

2.СН3ОК

ОН 3. гидролиз О

11

Схема 1.6

О

А

ОН О

12

Этот способ имеет важное значение в синтезе структур стероидного типа. Однако данный метод позволяет получать транс-изомеры с выходом не более 70%.

В работе [8] описывается внутримолекулярная реакция конденсации по Михаэлю с образованием соединения 14. Реакция протекает с образованием диасте-реомерной смеси (схема 1.7).

О О

CO2R основание _

Y'

X

Y

СО^

СО^

X

13

14

ХД = Н, Ме, OR X, Y = син-, антиСхема 1.7

Интересный метод синтеза предложен Аркади с сотрудниками [9]. В его основе лежит взаимодействие непредельного циклоалифатического соединения (на примере диметил-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоксилатов 15) с галогенаре-нами в присутствии палладия. При этом образуется металлорганическое ком-

плексное соединение 16, которое под воздействием третичного амина (трибути-ламин) и муравьиной кислоты дает продукт 17:

R

Pd (0)

R

П + ArX

R

Ar X Bu3N, HCOOH Pd' --

R

15

16

Схема 1.8

17

В работе [10] указывается на использование в реакциях арилирования в качестве катализатора циклического комплекса палладия. Данный метод позволяет использовать малые количества катализатора (0,25-0,0025 % мол.):

X X

PhI, катализатор

R R

//

18

iPrNEt/HCOOH R ДМСО R

19

HC CH

X = CH2, O, NTs

R= H, COOMe катализатор=

Br *

H3C

/-CH,

Схема 1.9

Подходящей альтернативой переходным металлам в качестве катализаторов (в большей степени внутримолекулярной реакции алкилирования) могут служить следующие соединения: соль висмута Bi(OTf)3 [10], наноструктруированный оксид молибдена МоО3 [11,12], редкоземельные трифлаты и трифлатсиланы: (HN(Tf)2, HOTf, C6F5CHTf2, Me3SiNTf2, Me3SiOTf, Bi(OTf)3, 1пС1з, Ga(OTf)3, Hf(OTf)4, Sc(OTf)3, Gd(OTf)3) [13-17], Hg(OTf)2 [18], AgOTf , Mo(OTf )2 [19,20].

В настоящее время развиваются методы синтеза с использованием ионных жидкостей, например, 1-бутилпиридинийхлорид-алюминий (III) хлорида ([NBu-py]Cl-AlCl3), 1-этил-3-метилимидазолийхлорида - алюминий (III) хлорида ([Emim]Cl-AlCl3). Эти реагенты привлекательны тем, что выступают не только в

качестве растворителя, но и как катализатор, позволяя проводить реакции при низких температурах, а также могут быть легко регенерированы и экологически безопасны [21].

Так, в работе [22] был предложен метод получения фенилнорборнандикар-боксилатов 22 с использованием в качестве реагента - соль арилдиазония (ArN2+BF-4) 2^-^ катализатор - ацетат палладия, а в качестве восстанавливающего агента - формиат ион. Соли диазония представляют собой более привлекательную альтернативу галогенаренам (схема 1.10).

Ме02С Ме02С

20

+ ArN2+BF4-

21и-Ь

Pd(OAc)2, НСООК

Ме02С Ме02С

+

Ме02С Ме02С

22н-Ь

23

Аг = (а) 4-АсС6Н4, (Ь) 4-МеОС6Н4, (с) 2-МеОС6Н4, (а) 4-С1С6Н4, (е) 4-МеС6Н4, (0 4-Ме02СС6Н4,

(g) 4-O2NC6H4, (h) Ph

Схема 1.10

Однако данный метод синтеза имел ряд недостатков. Во-первых, формиат-ионы благоприятствовали протеканию побочных процессов, таких как восстановление кратной связи и уменьшению образования арил-палладиевых интермедиа-тов. Применение более селективных триалкилсиланов с различными алкильными фрагментами привело к получению следующих результатов: при использовании три-шо-пропилсиланов (/-Рг^Н) выход побочного продукта восстановления кратной связи не превышал 34%, а при использовании диметилфенилсилана (Me2PhSiH) и триэтилсилана (Е^Ш) основным направлением реакции является восстановление кратной связи 23, а продукт алкилирования 22 был обнаружен лишь в следовых количествах [22]:

Ме02с: Ме02С

J

+

20

ра(0Ас)2,

ArN2+BF4-

Alk3SiH

Ме02С Ме02С

Ar

+

Ме02с; Ме02С

23

Ar = (а) (Ь) 4-Ме0С6Н4, (с) 2-Ме0С6Н4, (ё) 4-С1С6Н4, (е) 4-МеС6Н4, (!) 4-Ме02СС6Н4,

(В) 4-02NC6H4, (11) Ph

Схема 1.11

Также в работе Бартоли [22] была сделана попытка проведения однореак-торного синтеза: генерирование соли диазония с последующим гидроарилирова-нием в присутствии ацетата палладия и три-изо-пропилсилана:

1. ^ВиШ2, BF30Et2, ТГФ, от -15 0С до комн.т.

О

2.

0^ сн3

24

Pd(0Ac)2, i-PrSiH, ТГФ, 0-20 0С С00Ме

С00Ме 0

Схема 1.12

С00Ме + С00Ме

С00Ме С00Ме

23

Однако выход арилированного продукта 25 не превышал 64 %, а доля минорного продукта 23 находилась в пределах 8-10 %, остальное - исходное соединение.

В качестве исходных реагентов для синтеза соединений, содержащих фе-нилциклоалкильный фрагмент, можно использовать спирты. В работе [23] рассматривается синтез соединений 27а,б, содержащих циклогексановый фрагмент, по реакции Фриделя-Крафтса:

(а:б = 5:1)

Схема 1.13

В качестве катализатора авторы использовали хлористый алюминий. Реакция идет с образованием двух стереоизомеров 27а и 27б, соотношение которых (1,3-^ис-замещенные производные ^ 1,4-транс-замещенные производные) составляет 5 ^ 1 соответственно (данные 1Н ЯМР-спектроскопии), что также согласуется с квантово-химическими расчетами [23].

Интересна работа [24], которая показывает алкилирование циклогексанона спиртом 29 в присутствии и-додецилбензолсульфоновой кислоты в воде:

29 30

Схема 1.14

В патенте [25] осуществляется алкилирование с использованием в качестве катализатора неорганических структур, включающих в качестве основного компонента алюминий и кремний в определенных соотношениях с добавлением цеолитов, глины или гидроксиапатитов. При этом такие неорганические структуры должны быть координированы с металлами, такими как церий, празеодим, неодим, лантан и другие. Такие материалы обладают ионообменной способностью (схема 1.14).

(Я)п-

+

31

(^)п

катализатор

(Юп"

32

33

Используя эти катализаторы вместо традиционных, а именно серной кислоты, хлористого алюминия, авторы патента [25] предполагают решить такие проблемы, как токсичность каталитических систем, низкая коррозионная стойкость, рециклизация катализатора, селективность процесса. В качестве исходных ароматических структур использовались структуры с общей формулой 31, содержащие не более одного бензольного кольца, например: толуол, орто-ксилол, пара-ксилол, мета-ксилол, этилбензол, н-пропилбензол, изопропилбензол, н-бутилбензол, трет-бутилбензол, фталевая кислота, ее эфиры, 2-метилбензойная кислота и ее эфиры и др. В качестве алкилирующих агентов использовались али-циклические алкены 32, предпочтительно циклогексены с различными заместителями, которые состоят из 1 до 5 атомов углерода. Катализатор используют в соотношении от 0.01 до 100% по массе от исходного алкена (схема 1.14). Стоит отметить, что в настоящем изобретении используются инертная среда, а температура реакции в диапазоне 80-250 °С. При этом выход целевого продукта 33 не превышал 50-70%.

В работе [26] изучена реакция алкилирования ксилолов 34 циклогексеном в присутствии п-толуолсульфокислоты в качестве катализатора:

Так в работе [27] была рассмотрена реакция взаимодействия о-, п-, м-ксилола с циклогексеном. Наилучшие выходы алкилированного продукта о-ксилола и п-ксилола достигались при условиях: 130-135 °С, соотношение 10^1 (о-ксилол^циклогексен), 10% катализатора. Для м-ксилола наилучшие условия были

34

35

Схема 1.16

следующие: 130 0С, соотношение 8^1, 10% катализатора.

В работе [28] было показано алкилирование толуола 36 циклогексеном 37 в присутствии таких катализаторов, как амберлит-15, композитная система диоксид кремния - фосфорновольфрамовая гетерополикислота (SiO2-H3PW12O40), и цеолиты с различным значением Si/Al (H-MOR - 50, H-USY - 2.5, H-BEA - 13.5):

36 37 38 39

Схема 1.17

Было показано, что селективность реакции напрямую зависит от природы катализатора. Так, в присутствии цеолита H-USY наблюдался в основном мета-изомер (64%), в то время как использование цеолита Н-ВЕА приводило в основном к пара-изомеру (66%), а орто-изомер отсутствовал. Полученная смесь изомерных циклогексилтолуолов подвергали изомеризации в присутствии цеолита H-USY.

В работах [29-30] была показана реакция арилборной кислоты 40 и норбор-нена 41, катализируемая родием, приводящая к получению серии циклогексилза-мещенных продуктов:

+

B(OH)2

40

42а

42б

Тан и коллеги [31] предложили использовать вместо родия кобальт-дифосфиновую каталитическую систему. В качестве ароматического субстрата был использован арилцинкохлорид 43:

, СОС1?-ёрр1

+

CoCl2-dppf ТГФ

43

41

Схема 1.19

44

При использовании только хлорида кобальта (II) выход продукта не превышал 2%. Наибольший выход продукта (69-76%) наблюдался при использовании 1,1'-ферроцендиил-бис(дифенилфосфин) в качестве катализатора.

В работе [32] показана возможность алкилирования фенола 45 циклогексеном с использованием твердых кислотных катализаторов, как альтернатива AlCl3, BF3, TiCl4, HF (схема 1.20).

кислотный катализатор

кислотный катализатор

кислотный катализатор

+

47б

48а

48б

В качестве катализаторов использовали амберлит-15 и амберлит-36 в таких растворителях, как бензол, 1,2-дихлорэтан, нитрометан. Лучшая конверсия наблюдалась при использовании амберлит-36 в 1,2-дихлорэтане.

Работы последних лет кафедры «Органическая и аналитическая химия» Ярославского государственного технического университета [33-35] охватывают проблему стереоселективности реакции алкилирования циклоалкендикарбоновы-ми кислотами. Авторами было доказано, что продукт алкилирования бензола на 18% состоял из цис-4-фенилциклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты (цис-ФЦДК) 6 и на 82% из транс-4-фенилциклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты (транс-ФЦДК) 6':

О

Л

+

"Г

О

ОН ОН

А1С1,

О

Л

"Г

О

ОН ОН

О

Л

"Г

О

ОН ОН

6

цис-ФЦДК Схема 1.21

6'

транс-ФЦДК

5

В работе [33] проведено исследование влияния температуры и количества катализатора на протекание реакции алкилирования. Доказано, что соотношение катализатор : НДК = 3 : 1 моль позволяет получать продукты алкилирования с выходом от 82 до 94%. Температура, при которой достигается высокий выход продукта и исключается образование побочных продуктов 50-55 °С.

1.3 Синтез алкилфенилциклоалифатических карбоновых кислот окислением алкильного фрагмента

Реакции окисления алкилароматических фрагментов довольно хорошо изучены. Стоит отметить, что в настоящее время известно огромное количество различных окислителей и окислительных систем, однако проблема окисления соединений, содержащих в своей структуре помимо алкильной группы алициклический фрагмент с сохранением последнего, является актуальной задачей.

В работе [36] окисление метильных групп проводили воздействием перман-ганата калия в среде пиридин-вода:

49 50

R=H или СООН

Схема 1.22

В работе [37] в качестве окислителя был использован А-бромсукцинимид под действием фотооблучения. Набольший выход соединения 52 наблюдался при использовании в качестве растворителя этилацетата (69-85%), также было обнаружено, что даже небольшие количества (0,3 экв.) А-бромсукцинимида катализировали реакцию, а использование количеств превышающих эквимолекулярное напротив вызывало уменьшение скорости реакции и, как следствие, снижение выхода продукта:

Н3С

Н3с сн

3

51

БСИ, hv

н3с

н3с 3 сн

3

ОН

О

52

Схема 1.23

3

В работе [37] рассмотрено влияние различных заместителей в субстрате 51 на выход продукта окисления 52: наличие электронодонорной группы, например, трет-бутильной в ароматическом ядре, позволяет получать бензойную кислоту с более высоким выходом (85%), чем окислением толуола (77%). Электроноакцеп-торные группы, такие как циано- и нитрогруппы значительно снижали скорость реакции и выход продукта не превышал 30%. Размер ароматического ядра также влияет на реакционную способность: 1-метилнафталина и 2-метилнафталина, которые давали соответствующие продукты - 1-нафтойную кислоту и 2-нафтойную кислоту с умеренными выходами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фирстова, Анастасия Андреевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Javed, S. Treatment of Painful Diabetic Neuropathy / S. Javed, I. N. Petropoulos, U. Alam, R. A. Malik // Ther. Adv. Chronic Dis. - 2015. - 6. -P.15-28.

2. Chan, G. C. W. Diabetic Nephropathy: Landmark Clinical Trials and Tribulations / G. C. W. Chan, S. C. W. Tang // Nephrol. Dial. Transplant. -2015. - P.1-10.

3. Grundy, S. M. Drug Therapy of the Metabolic Syndrome: Minimizing the Emerging Crisis in Polypharmacy. □ Nat. Rev. Drug Discovery. □ 2006.

- N 5. - P.295-309.

4. Schefczik, E. Friedel-Crafts-Reaktionen mit Д4-Tetrahydrophthalsaurederivaten / E.Schefczik // Chem.Berichte. - 1965. - N 98.

- S. 1270-1281.

5. Rueping, M. A review of new developments in the Friedel-Crafts alkylation - From green chemistry to asymmetric catalysis / M. Rueping, B. J. Nachtsheim // Beilstein J. Org. Chem. - 2010. - V.6, No. 6. -P.1-10.

6. Sugita, K. Stereochemical studies in Friedel-Crafts reactions. II. The reactions of 4-substituted cycloxenes with benzene / K. Sugita, S. Tamura // Bull. of chem. Soc. of Japan. - 1971. - V. 44, N 12. - p. 3388-3391.

7. Georgian, V. Alicyclic Syntheses. I. The Diels-Alder Reaction of 2-Phenylbutadiene with Citraconic Anhydride and 5-p-Tolylthiotoluquinone / V. Georgian,J. M. Lepe //J. Org. Chem. - 1964. - V. 29. - P. 45 - 50.

8. Kwan, E.E. The Stereochemical Course of Intramolecular Michael Reactions /. E. E. Kwan, O. R. Scheerer, D. A. Evans // J. Org. Chem. - 2013. -V. 78. - P. 175 - 203.

9. Arcadi, A. Palladium-catalyzed preparation of exo-aryl derivatives of the norbornane skeleton / A. Arcadi, F. Marinelli // J. Organomet. Chem. -1989. - V. 368. - P. 249-256.

10. Yuan, K. A Highly Efficient Palladacycle Catalyst for Hydro-phenylation of C-, N-, and O-Substituted Bicyclic Alkenes under Aerobic Condition / K. Yuan, T. K. Zhang, X. L. Hou // J. Org. Chem. - 2005. - V. 70. - P. 6085-6088.

11. Rueping. M.An Effective Bismuth-Catalyzed Benzylation of Arenes and Heteroarenes / M.Rueping, B. J.Nachtsheim,W.Ieawsuwan // Adv. Synth. Catal. - 2006. - N 348. - P.1033-1037.

12. Wang, F. Nanostructured molybdenum oxides and their catalytic performance in the alkylation of arenes / F. Wang, W. Ueda // Chem. Commun.-2008. - N 27. - P. 3196-3198.

13. Wang, F. High Catalytic Efficiency of Nanostructured Molybdenum Trioxide in the Benzylation of Arenes and an Investigation of the Reaction Mechanism / F. Wang, W. Ueda // Chem.-Eur. J. - 2009. - V. 15. - P.742-753.

14. Bonrath, W. Rare earth triflate catalysts in the synthesis of Vitamin E and its derivatives/ W. Bonrath, C.Dittel, L.Giraudi, T.Netscher,T. Pabst // Catal. Today. -2007. - N 121. - P. 65-70.

15. Bonrath, W. Synthesis of (all-rac)-a-Tocopherol Using Fluorinated NH-Acidic Catalysts /W. Bonrath, A. Haas, E. Hoppmann, T. Netscher, H. Pauling, F. Schager, A. Wildermann // Adv. Synth. Catal. - 2002. - N 344. - P. 3739.

16. Hasegawa, A. TrimethylsilylPentafluorophenyl-bis(trifluoromethanesulfonyl)methide as a Super Lewis Acid Catalyst for the Condensation of Trimethylhydroquinone with Isophytol / A. Hasegawa, K. Ishi-hara, H. Yamamoto // Angew. Chem. - 2003. - N 115.- P. 5909-5911.

17. Hasegawa, A. TrimethylsilylPentafluorophenyl-bis(trifluoromethanesulfonyl)methide as a Super Lewis Acid Catalyst for the Condensation of Trimethylhydroquinone with Isophytol / A. Hasegawa, K. Ishi-hara, H. Yamamoto //Angew. Chem. - 2003. - N 42. - P. 5731-5733.

18. Namba, K. Hg(OTf)2-Catalyzed Arylene Cyclization / K. Namba, H. Yamamoto, I. Sasaki, K. Mori, H. Imagawa, M. Nishizawa // Org. Lett. - 2008. -V.10, N 9. - P.1767-1770.

19. Bandini, M. Highly Efficient Molybdenum(II)-Catalyzed Intramolecular Allylic Alkylation of Arenes / M. Bandini, A. Eichholzer, P. Kotrusz, A. Umani-Ronchi // Adv. Synth. Catal. - 2008. - V. 350. - P. 531-536.

20. Bandini, M. Ligand-Free Silver(I)-Catalyzed Intramolecular Friedel-Crafts Alkylation of Arenes with Allylic Alcohols / M. Bandini, A. Eichholzer, P. Kotrusz, M. Tragni, S. Troisi, A. Umani-Ronchi // Adv. Synth. Catal. -2009. - V.351. - P. 319-324.

21. Rueping, M. A review of new developments in the Friedel-Crafts alkylation - From green chemistry to asymmetric catalysis / M. Rueping, B.J. Nachtsheim // Beil. J. Org. Chem. - 2010. - V.6, N 6. - P. 1-24.

22. Bartoli, G. Aryl Norbornanes and Analogues via Palladium-Catalyzed Hydroarylation with ArenediazoniumTetrafluoroborates / G. Bartoli, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani // Synlett. - 2008. - V.16. - P. 2508-2512.

23. Minehira, D. Synthesis and evaluations of GLP-1 secretion and antidiabetic effect in KKAY mice of new tricyclic compounds / D. Minehira, D. Ta-keda, S. Miyawaki, A. Kato, I. Adachi, A. Miyazaki, R. Miyatake, M. Umezaki, K. Miura, Y. Kitahara, K. Sugimoto, Y. Matsuya, N. Toyooka // Heterocycles. -2015. - V.90, N 1. - P. 372-404.

24. Shirakawa, S. Surfactant-Type Br0nsted Acid Catalyzed Dehydra-tive Nucleophilic Substitutions of Alcohols in Water / S. Shirakawa, S. Kobaya-shi // Org. Lett. - 2007. - V. 9. - P. 311-314.

25. Pat. US 20130041174 US 2013/0041174 A1 Catalyst for alkylation and process for producing alkylaromatic hydrocarbon compound using the catalyst/ Y. Yamamoto, H. Yatabe // Ube Induestries, ltd.

26. Saha, M. Alkylation of Xylenes with Cyclohexene in the Presence of p-Toluenesulphonic Acid / M. Saha, H. C. Dey, M. Z. Karim, M. Ismail, D. Saha // Bangladesh J. Sci. Ind. Res. - 2007. - V.42, N 4. - P. 489-494.

27. Saha, S. K. Alkylbenzenes for detergents /S. K. Saha, D. Saha, M. Saha // Indian J. Chem. Technol. - 2001. - V.8. - P. 25-27.

28. Hoefnagel, A. J. Selective Alkylation of Methylbenzenes with Cy-clohexene Catalyzed by Solid Acids / A. J. Hoefnagel, H. Bekkum // Catal. Lett. - 2003. - V.85. - P. 7-11.

29. Shengming, M. S. 1,4-Migration of Rhodium and Palladium in Catalytic Organometallic Reactions / M. S. Shengming, Z. Gu // Angew. Chem. Int. Ed. - 2005. - V.44. - P. 7512-7517.

30. Miura, T. Formation of carbocycles through sequential carborhoda-tion triggered by addition of organoborons / T. Miura, M. Murakami // Chem. Commun. - 2007. - V.47. - P. 217-224.

31. Tan, B.-H. Cobalt-catalyzed addition of arylzinc reagents to no-rbornene derivatives through 1,4-cobalt migration / B.-H. Tan, N. Yoshikai // Org. Lett. - 2014. - V.16. - P. 3392-3395.

32. Ronchin, L. Acid catalyzed alkylation of phenols with cyclohexene: Comprasion between homogeneous and heterogeneous catalysis, influence of cy-clohexyl phenyl ether equilibrium and of the substituent on reaction rate selectivity / L. Ronchin, A. Vavasori, L. Toniolo // J. Mol.Catal. A: Chem. - 2012. -V.355. - P. 134- 141.

33. Колобов, А.В. Вицинальные дикарбоновые кислоты: синтез, структура, свойства: Дис. Док-ра хим. наук: 02.00.03 / Колобов Алексей Владиславович. - Я., 2007. - 281 с.

34. Шетнев, А.А. Синтез, строение и реакционная способность ангидридов циклоалкандикарбоновых кислот: Дис.к-та хим.наук: 02.00.03 / Шетнев Антон Андреевич. - Я., 2011. - 148с.

35. Борисов, П.В. Синтез, строение и реакционная способность фе-нилциклоалкандикарбоновых кислот и их производных: Дис.к-та хим. Наук: 02.00.03 / Борисов Павел Валерьевич. - Я., 2009. - 118с.

36. Rybackova, M. Synthesis of highly symmetrical triptycene tetra-and hexacarboxylates synthesis of highly symmetrical triptycekne tetra- and hex-

acarbtoxylateas / M. Rybackova, M. Belohradsky, P. Holy, R. Pohl, V. Dekoj, J. Zavada // Synth. - 2007. - V.10. - P. 1554-1558.

37. Kodama, T. Oxidation of the methyl group at the aromatic nucleus with molecular oxygen in the presence of A-bromosuccinimide under photoirra-diationoxidation of the methyl group at the aromatic nucleus acids / T.Kodama, S.Hashimoto, Y.Masaki // Synthesis. - 2003. - V.15. - p. 2289-2291.

38. Obuchova, T.A. Synthesis of amino acid derivatives of 4-(1-adamantyl)benzoic acid obtained by transition metal ion catalyzed oxidation of 4-(1-adamantyl)toluene // S.V.Krasnikov, T.A.Obuchova, O.A.Yasinskii, K.V. Ba-lakin // Tetrahedron Letters. - 2004. - V.45. - p. 711-714.

39. Пат. 2183620 Российская Федерация, МПК С07С 63/49. Способ получения адамантилфенилкарбоновых кислот / Обухова Т. А., Клюев И. В., Красников С. В., Бетнев А. Ф.; заявитель и патентообладатель: Ярославский государственный технический университет.№000104072/04 17.02.2000. Опубл. 20.06.2002, Бюл. № 17.

40. Бетнев, А.Ф. Жидкофазное каталитическое окисление адаман-тилтолуола молекулярным кислородом/ А. Ф. Бетнев, Т. А. Обухова, И. В. Клюев, С. В. Красников // Изв. Вузов. Серия: химия и хим. технология. -2000. - N 43. - C.73-75.

41. Hirashima, I. Synthesis of benzoic acids by aerobic photooxidation with hydrobromic acid synthesis of benzoic acids by aerobic photooxidation with hydrobromic acid / I. Hirashima, A. Itoh // Synth. - 2006. - V.11. - P. 17571759.

42. Sugai, T. Aerobic photo-oxidation in the presence of catalytic allyl-bromide / T. Sugai, A. Itoh // Tetrahedron Lett. - 2007. - V.48. - P. 2931-2934.

43. Tada, N. Facile aerobic photooxidation of methyl group in the aromatic nucleus in the presence of an organocatalyst under VIS irradiation / N. Tada, K. Hattori, T. Nobuta, T. Miura, A. Itoh // Green Chem. - 2011. - V.13. -P. 1669-1671.

44. Pat. 0197261US Pub. No.: US 2013/0197261 A1. 3,4- dialkylbi-phenyldicarboxylic acid compound, 3,4-dicarboalkoxybiphenyl-3',4'-dicarboxylic acid and corresponding acid anhydrides, and processes for producing these compounds / Y. Yamamoto, Y. Yoshida, H. Yatabe, Y. Yamauchi, T. Tsuji Assignee: ube industries, ltd., Ube-shi (JP) Appl. No.: 13/878,133. Date: Apr. 5, 2013.

45. Касьян, А.О. Синтез и пестицидная активность солей аминов с каркасными фрагментами / А.О. Касьян, О.Ю. Красновская, Ю.В. Караба-нов, Л.И. Касьян // Вопр.химии и хим.технологии. - 2005. - N 4. - С.29-33

46. Касьян, Л.И. Антигипоксическая активность сульфонамидов с карсаными фрагментами / Л.И. Касьян, Е.Т. Зеленко, А.В. Туров, С.А. При-дьма, А.О.Касьян // журнал орг. та фарм. хiмii. - 2008. - Т.6, N 3

47. Davies, R. G. Synthesis of nucleic-acid base containing norbornene derivatives as monomers for ring-opening-metathesis-polymerization / R. G. Da-vies, V. C. Gibson, M. B. Hursthouse, M. E. Light, E. L. Marshall, M. North, D. A. Robson, I. Thompson, A. J. P. White, D. J. Williams, P. J. Williams // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - 2001. - V.1. - P. 3365-3381.

48. Sivvas, E. Synthesis of a New Kainic Acid Based Selective Ligand as a Potential Photoaffinity Label of Non-NMDA Excitatory Amino Acid Receptors in Chicken Brain /E. Sivvas, G. Voukelatou, E. D. Kouvelas, G. W. Francis, D. W. Aksnes, D. Papaioannou // Acta Chem. Scand. - 1994. - V.48. - P. 76-79.

49. Jefferson, W. Antihypertensive (2-aminoethyl)thiourea derivatives / W. Jefferson, J. W. Tilley, P. Levitan, R. W. Kierstead, M. Cohen // J. Med. Chem. - 1980. - V.23. - P. 1387.

50. Kosynkina, L. A convenient synthesis of chiral peptide nucleic acid (PNA) monomers / L. Kosynkina, W.Wang, T. C. Liang // Tetrahedron Lett. -1994. - V.35. - P. 5173-5176.

51. Jones, A. S. The synthesis of carboxymethyl derivatives of purines and pyrimidines and their condensation with naturally occurring macromolecules.

/ A. S. Jones, P. Lewis, S. F. Withers // Tetrahedron. - 1973. - V.29. - P. 22932296.

52. Ogawa, K. The structure of the 1-thyminylacetic acid and tyramine (1:1) complex /K. Ogawa, K. Tago, T. Ishida, K. Tomita, // Acta. Cryst. Sect. B: Struct. Sci. - 1980. - V.36. - P. 2095-2099.

53. Bhattacharya, S. Unique norbornene polymer based "in-field" sensor for As(III) / S. Bhattacharya, S. Sarkar, R. Shunmugam // J. Mater. Chem. A. - 2013. - V.1. - P. 8398-8405.

2+

54. Du, J.A. New Fluorescent Chemodosimeter for Hg : Selectivity, Sensitivity, and Resistance to Cys and GSH / J. Du, J. Fan, X. Peng, P. Sun, J. Wang, H. Li and S. Sun // Org. Lett. - 2010. - V.12. - P. 476-479.

55. Biagini, S.C.G. The synthesis and ring-opening metathesis polymerization of peptide functionalized norbornenes / S. C. G. Biagini, R. G. Davies, V. C. Gibson, M. R. Giles, E. L. Marshall, M. North, D. A. Robson// Chem.Commun. - 1999. - P.235-236.

56. Blocher, R. A-Benzylbenzamides: A Novel Merged Scaffold for Orally Available Dual Soluble Epoxide Hydrolase/Peroxisome Proliferator-Activated Receptor y Modulators / R. Blocher, Ch. Lamers, S. K Wittmann // J. Med. Chem. - 2016. - V.59. - P. 61-81.

57. Maruyama, H. B. Thiolactomycin, a new antibiotic / H. B. Maru-yama, Y. Suhara, J. Suzuki-Watanabe, Y. Maeshima, N. Shimizu, M. Ogura-Hamada, H. Fujimoto, K. Takano // J. Antibiot. - 1982. - V.35. - P.391-395.

58. Suhara, Y.A new antibiotic, fumaramidmycin/ Y. Suhara, H. B. Maruyama, Y. Kotoh, Y. Miyasaka, K. Yokose, H. Shirai, K. Takano, P. Quitt, P. Lanz // J. Antibiot. - 1975. - V.28. - P. 648-655.

59. Berlinck, R. G. S. Granulatimide and Isogranulatimide, Aromatic Alkaloids with G2 Checkpoint Inhibition Activity Isolated from the Brazilian As-cidian Didemnum granulatum: Structure Elucidation and Synthesis / R. G. S. Ber-linck, R. Britton, E. Piers, L. Lim, M. Roberge, R. Moreira da Rocha, R. J. Andersen // J. Org. Chem. - 1998. - V.63. - P.9850-9856.

60. Kosynkina, L. A convenient synthesis of chiral peptide nucleic acid (PNA) monomers / L. Kosynkina, W.Wang, T. C. Liang // Tetrahedron Lett. -1994. - V.35. - P. 5173-5176.

61. Henon, H. Synthesis of granulatimidebis-imide analogues / H. He-non, S. Messaoudi, B. Hugon, F. Anizon, B. Pfeiffer, M. Prudhomme // Tetrahedron. - 2005 - V.61. - P. 5599-5614.

62. Melchert, M. The thalidomide saga / M. Melchert, A. List // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2007 - V.39. - P. 1489-1499.

63. Collin, X. New anti-inflammatory ^-pyridinyl(alkyl)phthalimides acting as tumour necrosis factor-a production inhibitors / X. Collin,. J.-M. Robert, G. Wielgosz, G. Le Baut, C. Bobin- Dubigeon, N. Grimaud, J.-Y. Petit // Eur. J. Med. Chem. - 2001 - V.36 - P.639-649.

64. Henon, H. Bis-imide granulatimide analogues as potent checkpoint 1 kinase inhibitors / H. Henon, S. Messaoudi, F. Anizon, B. Aboab, N. Kucharczyk, S. Leonce, R. M. Golsteyn, B. Pfeiffer, M. Prudhomme // Eur. J. Pharmacol. -2007 - V.54. - P. 106-112.

65. Laronze, M. Synthesis and anticancer activity of new pyrrolocarba-zoles and pyrrolo-ß-carbolines / M. Laronze, M. Boisbrun, S. Leonce, B. Pfeiffer, P. Renard, O. Lozach, L. Meijer, A. Lansiaux, C. Bailly, J. Sapi, J.-Y. Laronze // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - V.13 - P. 2263-2283.

66. Amr, A. E.-G. Synthesis, reactions, and anti-inflammatory activity of heterocyclic systems fused to a thiophene moiety using citrazinic acid as syn-thon / A. E.-G. Amr, N. M. Sabry, M. M. Abdulla // Monatsh. Chem. - 2007. -V.138. - P. 699-707.

67. Anizon, F. Syntheses and biological activities (topoisomerase inhibition and antitumor and antimicrobial properties) of rebeccamycin analogues bearing modified sugar moieties and substituted on the imide nitrogen with a methyl group / F. Anizon, L. Belin, P. Moreau, M. Sancelme, A. Voldoire, M. Prudhomme, M. Ollier, D. Severe, J.-F. Riou, C. Bailly, D. Fabbro, T. Meyer // J. Med. Chem. - 1997. - V.40 - P. 3456-3465.

68. Abu-Hashem, A. A. Synthesis, Anti-inflammatory and Analgesic Evaluation of Certain New 3a,4,9,9a-Tetrahydro-4,9-benzenobenz[/]isoindole-1,3-diones / A. A. Abu-Hashem, M. A. Gouda // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. -2011. - V. 344. - P. 543-551.

69. Weber, E. Modular design of hosts involving a rigid succinimide framework and N-bonded lateral groups. Crystalline inclusion properties and crystal structures of inclusion compounds with dioxane, methanol, and DMF / E. Weber, S. Finge, I. Csoeregh // J. Org. Chem. - 1991. - V. 56. - P. 7281-7288.

70. Buchmeiser, M. R. Novel Ruthenium(II) N-Heterocyclic Carbene Complexes as Catalyst Precursors for the Ring-Opening Metathesis Polymerization (ROMP) of Enantiomerically Pure Monomers: X-ray Structures, Reactivity, and Quantum Chemical Considerations / M. R. Buchmeiser, D. Wang, Y. Zhang, S. Naumov, K. Wurst // Eur. J. Inorg. Chem. - 2007. - V. 25. - P. 3988-4000.

71. Coles, M. P. Amino acid derived homochiral polymers via ring-opening metathesis polymerisation / M. P. Coles, V. C. Gibson, L. Mazzariol, M. North, W. G. Teasdale, C. M. Williams, D. Zamunerb // J. Chem. Soc., chem. Commun. - 1994. - V.7 - P.2505-2506.

72. Hackenberger, Ch. General Synthesis of Unsymmetrical Norbor-nane Scaffolds as Inducers for Hydrogen Bond Interactions in Peptides / Ch. Hackenberger, I. Schiffers, J. Runsink, C. Bolm // J. Org. Chem. - 2004. - V.69.

- P. 739-743.

73. Пальчиков, В.А. Синтез и нейротропная активность соединений, включающих норборненовый и сульфолановый фрагменты / В. А. Пальчиков, Е. Т. Крищик, П. Г. Дульнев, А. О. Касьян, О. В. Крищик, И. С. Пришляк, И. Н. Тарабара, Л. И. Касьян // Журнал орг. тафарм. Хiмii. - 2011.

- Т.9. - N 4. - C. 31-37.

74. Тарабара, И.Н. Синтез и нейротропная активность производных эндикового ангидрида / И. Н. Тарабара, Е. Т. Зленко, Я. С. Бондаренко, О. В. Крищик, Л. И. Касьян//Журнал орг. та фарм. Хiмii. - 2006. - Т.4. - N 2.

- C. 54-59.

75. Fussl, A. Cellular Uptake of PNA-Terpyridine Conjugates and Its

2+

Enhancement by Zn Ions / A. Fussl, A. Schleifenbaum, M. Göritz, A. Riddell, C. Schultz, R. Kramer // J. Am. Chem. Soc. - 2006. - V.128. - P. 5986.

76. Goze, C. Cation Sensors Based on Terpyridine-Functionalized Bora-diazaindacene / C. Goze, G. Ulrich, L. Charbonniere, M. Cesario, T. PrangeandR. Ziessel // Chem.-Eur. J. - 2003. - V. 9. - P. 3748-3755.

77. Sarkar, S. Unique emission from norbornene derived terpyridine—a selective chemodosimeter for G-type nerve agent surrogates / S. Sarkar, A. Mon-dal, T. A. Kumar, R. Shunmugam// Chem. Commun. - 2012. - V. 48. - P. 42234225.

78. Hergenrother, P.M. Polyimides containing quinoxaline and ben-zimidazole units / P. M. Hergenrother, S. J. Havens // Macromol. - 1994. - V.27.

- P. 4659-4564.

79. Cassidy, P.E. Thermally stable polymers / P. E. Cassidy // New York: Marcel Dekker Inc. - 1980. - P. 630.

80. Banihashemi, A. Novel aromatic polyimides derived from benzo-furo[2,3-b]benzofuran-2,3,8,9-tetracarboxylic dianhydride (BBTDA) / A. Banihashemi, A. Abdolmaleki // Eur. Polym. J. - 2004. - V.40. - P. 1629-1635.

81. Watanabe, Y. Synthesis and characterization of polyimides with low dielectric constants from aromatic dianhydrides and aromatic diamine containing phenylene ether unit / Y. Watanabe, M. Ueda // Polym. - 2005. - V.46. - P. 5903-5908.

82. Yang, C.-P. Synthesis and properties of soluble colorless poly(amideimide)s based on N,N-bis(3-carboxyphenyl)-4,4-oxydiphthalimide and various aromatic diamines / C.-P. Yang, R.-S. Chen // Polym. - 2001. - V.42.

- P. 4569-4577.

83. Chen, B.-K. 2,6-Diamino-4-phenylphenol (DAPP) copolymerized polyimides: synthesis and characterization / B.-K. Chen, Y.-J. Tsai // Polym. Int.

- 2006. - V.55. - P. 93-100.

84. Richardson, R.R. Polyimides as biomaterials: preliminary biocom-patibility testing / R. R. Richardson, J. A. Miller, W. M. Reichert // Biomaterials. - 1993. - V.14. - P. 627-635.

85. Rousche, P.J. Flexible polyimide-based intracortical electrode arrays with bioactive capability / P. J. Rousche, D. S. Pellinen, D. P. Pivin, J. C. Williams, R. J. Vetter, D. R. Kipke // Trans. Biomed. Eng. - 2001. - V.48. - P. 361-371.

86. Charest, J.L. Hot embossing for micropatterned cell substrates / J. L. Charest, L. E. Bryant, A. J. Garcia, W. King // Biomaterials. - 2004. - V.25. -P.4767-4775.

87. Sroog, C. E. Polyimides / C. E. Sroog // Prog. Polym. Sci. - 1991. -V. 16. - P. 561-694.

88. Ghosh, M. K. Polyimides: fundamentals and applications / M. K. Ghosh, K. L. Mittal // New York: Marcel Dekker, 1996. - P. 891.

89. Jin, Q. Polyimides with alicyclic diamines. II. Hydrogen abstraction and photocrosslinking reactions of benzophenone-type polyimides // Q. Jin, T. Yamashita, K. Horie // J. Polym. Sci. A. - 1994. - V.32. - P. 503-511.

90. Chung, Ch.-L. Novel organosoluble fluorinated polyimides derived from 1,6-bis(4-amino-2-trifluoromethylphenoxy)naphthalene and aromatic dianhydrides / Ch.-L. Chung, Sh.-H. Hsiao // Polymer. - 2008. -V.49. - P. 24762485.

91. Fukukawa, K. Negative-type Chemically Amplified Photosensitive Semi-alicyclic Polybenzoxazole via Acid-catalyzed Electrophilic Substitution / K. Fukukawa, Y. Shibasaki, M. Ueda // Polym. J. - 2005. - V. 37, N 2. - P. 7481.

92. Chern, Y.-T. Synthesis of polyamides derived from 4,9-bis(4-aminophenyl)diamantine / Y.-T. Chern // Polym. - 1998. - V.39 N 17. - P. 41234127.

93. Ogura, T. Facile Synthesis of Semiaromatic Poly(amic acid)s from trans-1,4-Cyclohexanediamine and Aromatic Tetracarboxylic Dianhydrides / T. Ogura, M. Ueda // Macromol. - 2007. - V.40. - P. 3527-3529.

94. Barzic, A.I. Semi-Alicyclic Polyimides: Insights into Optical Properties and Morphology Patterning Approaches for Advanced Technologies / A. I. Barzic, I. Stoica, C. Hulubei // High Performance Polymers - Polyimides Based -From Chemistry to Applications. - 2012. - P. 168-198.

95. Eguchi, Y. Critical phenomenon during of semiaromatic, transparent and soluble polyimide cast films: real-time observation of birefringence and other integrated parameters / Y. Eguchi, E. Unsal, M. Cakmak // Macromol. - 2013. -V.46. - P.7488-7501.

96. Томас, Ч. Безводный хлористый алюминий в органической химии / Ч. Томас. Перевод с англ. М.Е. Манденова, А.С Некрасова, Е.С. Покровской, В.В. Щекина.// М : Иностр. лит. - 1949. - 1000 с.

97. Куклев, Д.В. Галолактонизация и галолактоны / Д. В. Куклев, В. В. Безуглов // Биоорг. химия. - 1994. - Т.20, N 4. - C. 341-366.

98. Химическая энциклопедия: В 5 т.: т. 2: Даффа-Меди / Ред.кол.: Кнунянц И. Л. и др. //М.: Сов. энцикл. - 1990. - 671 с.

99. Робертс, Д. Основы Органической химии. / Д. Робертс, М. Кас-серио // М: МИР. - 1978. - C. 595-596.

100. Колобов, А.В. О селективном получениии (1R*,2S*,4R*)-4-(4-нитрофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты / А. В. Колобов, П. В. Борисов, С. Т. Панфилов и др. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. □ 2007. - Т. 50, N 4. □ С. 53-55.

101. Фирстова, А.А. Синтез дикарбоновых кислот, содержащих имидный цикл / А.А. Фирстова, Е.Р. Кофанов, А.В. Апахов // 68 всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием. 22 апреля 2015 г., Ярославль: сборник материалов конф.- Ярославль: Издат. дом ЯГТУ, 2015. - С.153-155.

102. Реутов, О.А. Органическая химия: учебник для студентов ВУЗов, обучающихся по направлению и специальности "Химия" в 4ч. 2-е издание / О. А. Реутов, А. Л. Курц, К. П. Бутин // МГУ им Ломоносова -М.: Бином. Лаборатория знаний. - 2004.

103. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии / Х. Г. Хильгетаг, А. Мартини; пер. снем. Л. В. Коваленко, А. А. Зали-кина; под ред. Н.Н. Суворова// - М.: Химия, 1968. - 944 с.

104. Фирстова, А. А. Синтез замещенных гексагидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дионов / А. А. Фирстова, Е. Р. Кофанов // Сборник статей международной научно-практической конференции «Общество, наука и инновации». - Уфа, 2013, Ч.2, С. 211-214.

105. Фирстова, А. А. Синтез 4-(4-ацетилфенил)циклоалкан-1,2-дикарбоновых кислот, содержащих циклогексановый и норборнановый фрагменты / А.А. Фирстова, В.Д. Яковлева, Е.Р. Кофанов // Шестьдесят девятая всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием. 20 апреля 2016 г., Ярославль: сб.материалов конф. - Ярославль: Издат. дом ЯГТУ, 2016. - С. 202-204.

106. Фирстова, А. А. Разработка синтеза дикарбоновых кислот, содержащих циклогексановый и норборнановый фрагменты / В. Д. Яковлева, А. А. Фирстова, Е. Р. Кофанов // ХХ Всероссийская конференция молодых учёных-химиков (с международным участием): тезисы докладов (Нижний Новгород, 18-20 апреля 2017 г.). Нижний Новгород: Изд-во ННГУ им. Н.И. Лобачевского, 2017. - С. 223.

107. Райхардт Х. Растворители в органической химии / Х. Райхардт ; пер. с нем. Э. Р. Захса ; под ред. Л. С. Эфроса. - Л. : Химия, 1973. - 150 с.

108. Обухова, Т. А. Направленный синтез алкил- и циклоалкилза-мещенных карбоновых кислот ароматического и циклоалифатического ря-

дов: Дис.док-ра хим.наук: 02.00.03. Обухова Татьяна Александровна. - Я., 1993. - 180 с.

109. Фирстова, А. А. Синтез ^-замещенных имидов - мономеровдля полиамидоимидов / К. А. Кузнецова, А. А. Фирстова, А. Ф. Бетнев // Юбилейная семидесятая всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов с международным участием «Научно-технические и инженерные разработки - основа решения современных экологических проблем». 19 апреля 2017 г., Ярославль : сб. материалов конф. : В 3 ч. Ч. 1. - Электронные текстовые данные. - Ярославль : Издат. дом ЯГ-ТУ, 2017. С. 95-98.

110. Фирстова, А. А. Простой и эффективный синтез новых трикар-боновых кислот, содержащих циклогексановый и норборнановый фрагменты / А. А. Фирстова, Е. Р. Кофанов, Г. Г. Красовская, А. С. Данилова // Изв. АН. Сер. хим. - 2017. - Т.66, N 5. - С. 867-869.

111. Firstova, A.A. Simple and efficient synthesis of new tricarboxylic acids bearing cyclohexane and norbornane fragments / A.A. Firstova, E.R. Ko-fanov, G.G. Krasovskaya, A.S. Danilova / Russ. Chem. Bull. - V.66, -5. - P. 867-869.

112. Фирстова, А. А. Разработка 4-карбоксифенилциклоалкандикарбоновых кислот, содержащих циклогекса-новый и норборнановый фрагменты / А. А. Фирстова, В. Д. Яковлева, Е. Р. Кофанов // VII Молодежная конференция ИОХ РАН: тезисы докладов (Москва, 17-18 мая 2017 г.) - М.: МАКС Пресс, 2017. - С. 167.

113. Sugita, K. Stereochemical studies in Friedel-Crafts reactions. I. The reactions of cis- and trans-4-tetrahydrophtalic acid and its dimethil ester with benzene/ K. Sugita, Sh. Tamura // Bul. Chem. Soc. Jap. - 1971. V. 44, N 12. - P. 3383-3387.

114. Шибаев, В. П. Жидкокристаллические полимеры: прошлое, настоящее, будущее / Шибаев В. П. // Высокомолекулярные соединения. - 2009. - Том 51, N 11. - С. 1863-1929.

115. Назарова, А. А. Разработка метода синтеза мономеров для по-лиамидоимидов // Менделеев-2013.0рганическая химия. Седьмая всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и нанотехнологиям. Тезисы докладов.- СПб.: Издательство Соло,2013. - С. 213-214.

116. Назарова, А. А. Синтез А-замещенных имидов 4-нитрофенил-1,2-дикарбоновых кислот - исходных соединений для мономеров полиами-доимидов / А. А. Назарова, Е. Р. Кофанов// Шестьдесят шестая региональная научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием. 23 апреля 2013 г., Ярославль. Ч. 1: тезисы докладов. - Ярославль: Изд-во ЯГТУ, 2013. - С. 65.

117. Фирстова, А. А. Синтез А-замещенных имидов дикарбоновых кислот, содержащих ароматический и норборнановый фрагменты / Д. А. Морозова, А. А. Фирстова, Е. Р. Кофанов // Юбилейная семидесятая всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов с международным участием «Научно-технические и инженерные разработки - основа решения современных экологических проблем». 19 апреля 2017 г., Ярославль : сб. материалов конф. : В 3 ч. Ч. 1. - Электронные текстовые данные. - Ярославль : Издат. дом ЯГТУ, 2017. - С. 98-101

118. Касьян, Л. И. Рострегулирующая активность амидокислот и имидов, содержащих норборненовый фрагмент / Л. И. Касьян, Я. С. Бонда-ренко, Ю. В. Карабанов, О. В. Крищик // Вестник Днепропетровского университета. Серия «Химия». - 2010. - N 16. - С. 50-54.

119. Miguel, F. Synthesis, Biological Activity, and Quantitative Structure-Activity Relationship Study of AzanaphthalimideArylnaphthalimide Derivatives / F. Miguel, A. Bran, A. Gradillas, N. Gomez // Chem. - 2004. - N 47. - P. 2236-2242.

120. Фирстова, А. А. Получение А-замещенных имидов циклоали-фатических дикарбоновых кислот и синтез амидов на их основе / А. А. Фир-стова, Е. Р. Кофанов, В. В. Сиднева // 68 всероссийская научно-техническая

конференция студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием. 22 апреля 2015 г., Ярославль: сборник материалов конф.- Ярославль: Издат. дом ЯГТУ, 2015. - С.165-167.

121. Фирстова, А. А. Направленный синтез новых ^-замещенных имидов циклоалифатических дикарбоновых кислот и амидов на их основе / А. А. Фирстова, В. В. Сиднева, Е. Р. Кофанов // IV Всероссийская конференция по органической химии. XVII Молодежная школа-конференция по органической химии, 22 - 27 ноября 2015 г. Москва. - С. 240.

122. Фирстова, А. А. Синтез амидов на основе ^-замещенных имидов циклоалифатических дикарбоновых кислот / А. А. Фирстова, В. В. Сид-нева //Материалы XI Региональной студенческой научной конференции с международным участием «Фундаментальные науки - специалисту нового века» (26 - 28 апреля 2016 г.) / Иван. гос. хим.-технол. ун-т. -Иваново, 2016.

- Т.1. - С. 107.

123. Фирстова, А. А. Синтез амидов на основе ^-замещенных имидов циклоалкендикарбоновых кислот / А. А. Фирстова, М. В. Сердюк, Е. Р. Кофанов // Шестьдесят девятая всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием. 20 апреля 2016 г., Ярославль: сб.материалов конф. - Ярославль: Издат. дом ЯГТУ, 2016.-С. 199-201.

124. Han, S-Y. Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis / S-Y. Han, Y.-Ah Kim // Tetrahedron. - 2005. - N 61. - P. 10827-10852.

125. Montalbetti, C.A. Amide bond formation and peptide coupling / C. A. Montalbetti, V. Falque // Tetrahedron. - 2004. - N 60. - P. 2447-2467.

126. Kokotos, G. A. Convenient One-Pot Conversion of ^-Protected Amino Acids and Peptides into Alcohols / G. A. Kokotos // Synth. - 1990. - V. 4.

- P. 299-301.

127. Фирстова, А. А. Синтез амидов на основе ^-замещенных ими-дов циклоалкендикарбоновых кислот / А. А. Фирстова, Е. Р. Кофанов

//Тезисы докладов Кластера конференций по органической химии «Орг-Хим-2016». Санкт-Петербург (пос. Репино). 27 июля - 1 июля 2016 г. -СПб.: Изд-во ВВМ, 2016. - С. 231.

128. Кацев, А. М. Оптимизация выбора органических растворителей для проведения скринигового биотестирования лекарственных веществ / А. М. Кацев, А. С. Шандровская, Э. Р. Абдуроманова // Запорожский медицинский журнал. - 2011. - Т. 13, N 1. - С.83-86.

129. Padwa, A. 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry: New York. - 1984. - V. 2. - P. 439 - 441.

130. А.с. СССР 547203 Стимулятор роста растений / Карабанов Ю.

B., Брагина А. Ш., Домбровская Л. И., Лозинский М.О., Кудря Т. Н., Пель-кис П. С., Кукаленко С. С., Внуковский А. М., Вишневский О. В. // Б.И. 1977. №7.

131. Ковалева, М. И. Оценка генотоксической активности воды верхней волги / М. И. Ковалева // Биология внутренних вод. - 2003. - N 2. -

C.107-111.

132. Прохорова, И.М. Генетическая токсикология: лабораторный практикум / И. М. Прохорова, М. И. Ковалева, А. Н. Фомичёва // Ярославль: ЯрГУ. 2005. 132 с.

133. Груммитт О. и др. Синтезы органических препаратов/ М.: ИЛ., 1952. - Т.2.

134. Органикум. Практикум по органической химии / Пер. с нем. Потапова В.М., Пономарева С.В // В 2-х кн.: Т.2 М.: МИР-1979.