Синтез биологически активных циклопентаноидов и предшественников эпотилонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Гималова, Фануза Арслановна

• Гималова, Фануза Арслановна
• доктор химических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор химических наук Гималова, Фануза Арслановна

Принятые сокращения.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Биологически активные природные соединения циклопентеноновой и алкилиденциклопентеноновой структуры.

1.1. Саркомицин.

1.2. Метиленомицины.

1.3. Пентеномицины.

1.4. Стигмахамон.

1.5. Ксантоцидин.

1.6. Корусканоны.

1.7. Келлманианон.

1.8. Дидемненоны.

1.9. Алкилиденциклопентеноновые простагландины.

1.9.1. «Морские» простаноиды.

1.9.1.1. Клавулоны.

1.9.1.1.1. Синтезы клавулонов.

1.9.1.2. Хлорвулоны.

1.9.1.2.1. Синтезы хлорвулонов.

1.9.1.3. Пунагландины.

1.9.1.3.1. Полный синтез пунагландинов.

1.10. Криптоспориопсин и родственные соединения.

1.10.1. Синтетические подходы к криптоспориопсину.

1.10. Другие циклопентеноны, содержащие галоиды.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Подходы к циклопентаноидам на основе производных гексахлорциклопентадиена.

2.1.1. Синтез базисных трихлорциклопентенонов.

2.1.2. Исследование химических свойств и возможностей использования 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов в синтезе биологически активных циклопентаноидов.

2.1.2.1. Новые полигетерофункционализироваиные кросс-сопряженные карбоксиметилиденциклопентеноны как биоизостеры «морских» простанои-дов.

2.1.2.1.1. Окислительное расщепление аллильной и алленовой связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онах.

2.1.2.1.1.1. Система RuCI3-NaI04.

2.1.2.1.1.2. Система КМпО^зВп^СГ.

2.1.2.1.1.3. Некоторые аспекты селективного озонолиза 5-аллил-(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов и их 3-морфолинопроизводных.

2.1.2.3. Взаимодействие 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она с аминокислотами.

2.1.2.4. Восстановительное С2-дехлорирование некоторых 3N-замещенных 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов с помощью Me3SiI.

2.1.2.5. Взаимодействие 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов с магнийорганическими реагентами.

2.1.2.5.1. Реакции с ацетиленовыми магнийорганическими соединениями.

2.1.4.5.2. Бициклический модельный лактол для 11-N-модифицированных хлорвулонов.

2.1.3. Синтез и превращения 4,4-диметокси-5-(1,1-диметил-2-пропен-1-ил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она.

2.1.4. Изучение реакций 4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)-2,3,5-трихлор-циклопент-2-ен-1-она.

2.1.5. Реакции 5-бензил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорцикло-пентенона.

2.2. Химические превращения димера 2,3,4,5-тетрахлорциклопентадиенона и его производных.

2.2.1. Взаимодействие димера тетрахлорциклопентадиенона с нуклео-фильными агентами.

2.2.1.1. Реакции с аминами.

2.2.1.2. Реакции с меркаптанами.

2.2.1.3. Взаимодействие с СН-кислотами.

2.2.2. Реакции окисления.

2.2.3. Превращения димера тетрахлорциклопентадиенона в реакциях с восстановителями

2.2.4 Химические свойства 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбокс-амидотрицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-диен-7-она.

2.2.4.1. Реакции с восстановителями.

2.2.4.2. Другие реакции 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбокс-амидотрицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-диен-7-она.

2.3. Биологическая активность синтезированных соединений.

2.4. Эпотилоны.

2.4.1. Синтетические подходы к дезоксиэпотилонам.

2.4.2. Синтетические эквиваленты С7-С16-фрагмента дезоксиэпотилонов.

2.4.3. Подходы к г&и-диметилсодержащим предшественникам С'-С6-блока эпотилонов на основе (±)- и (+)-пантолактона.

2.4.4. Синтез тиазольного блока.

2.4.5. Стратегия подхода к 12,13-гем-диметилциклопропановому аналогу эпотилонаА.

2.4.5.1. Подходы к циклопропановым блокам из (+)-3-карсна

2.4.5.1.1. Гем-диметилциклопропансодержащие блоки для шМ 5 7.

2.4.5.1.2. Аспекты функционализации метилкетонного участка (18,311)-2,2-диметил-3-(2-метоксиметилоксиэтил)-1 -(2-оксопропил)-циклопропана.

2.4.5.1.3. Новый гем-диметилциклопропановый блок из (+)-3-карена.

2.4.5.2. Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из D-карвона.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

К разделу 2.1. Подходы к циклопентаноидам на основе производных гексахлорциклопентадиена.

К разделу 2.1.3. Синтез и превращения 4,4-диметокси-5-(1,1-диметил-2пропен-1-ил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она

К разделу 2.1.4. Изучение реакций 4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)

2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она.

К разделу 2.1.5. Реакции 5-бензил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенона.

К разделу 2.2. Химические превращения димера

2,3,4,5-тетрахлорциклопентадиенона и его производных.

К разделу 2.2.1. Взаимодействие димера тетрахлорциклопентадиенона с нуклеофильными агентами.

К разделу 2.2.2. Реакции окисления.

К разделу 2.2.3. Превращения димера тетрахлорциклопентадиенона в реакциях с восстановителями.

К разделу 2.2.4. Химические свойства 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор

9-диэтилкарбоксамидотрицикло[6.1.0.0 ' ]нона-2,5-диен-7-она.

К разделу 2.4. Синтетические эквиваленты С7-С,6-фрагмента дезоксиэпотилонов.

К разделу 2.4.3. Подходы к гам-диметилсодержащим предшественникам

С'-С6-блока эпотилонов на основе (±)- и (+)-пантолактона.

К разделу 2.4.5.1. Подходы к циклопропановым блокам из

-3-карена.

К разделу 2.4.5.2. Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из D-карвона.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез биологически активных циклопентаноидов и предшественников эпотилонов»

Биоактивные соединения, содержащие в структуре циклопентеноновые фрагменты, многочисленны и охватывают разные классы природных объектов: саркомицин, дидемненоны, корусканон А, метиленомицины А и В, ксанп 11 тоцидин, пентеномицин, 15-дезокси-Д ' -простагландин J2, простагландины А и J, дикраненоны, преклавулон А, квадрон, форбол и др. При этом определяющим профиль биологической активности (антибиотической, антивирусной и противоопухолевой) фрагментом в структурах упомянутых соединений, является группировка а,(3-ненасыщенного кетона, способная к кова-лентному связыванию по реакции Михаэля с SH- или ЫНг-функциями биологических систем. В этой связи особый интерес представляют природные соединения алкилиденциклопентенонового типа, которые содержат атом хлора в циклической еноновой части молекулы (хлорвулоны, пунагландины). Присутствие электроноакцепторного атома хлора при еноновой двойной связи, безусловно, усиливает свойство молекулы как акцептора Михаэля, что, в основном, приводит к повышению биологической активности соединения. Поэтому представляется актуальным проведение целенаправленных изысканий по конструированию структур новых разнотипнофункционализирован-ных хлорциклопентенонов, би- и трициклических структур на основе впервые разработанных в лаборатории трихлорциклопентенонов из гексахлор-циклопентадиена и малоизученного димера 2,3,4,5-гетрахлор-циклопентадиенона.

Другая часть работы выполнена в области эпотилонов - противораковых соединений нового поколения, схожих по механизму действия с таксо-лом. Эпотилоны (16-членные макролиды) были выделены в 1993 г. [1,2] из сред ферментаций миксобактерий Sorangium cellulosum. Высокий противоопухолевый потенциал эпотилонов и эффективность по отношению к ряду лекарственно-устойчивых раковых клеток послужили мощным импульсом в развертывании исследований химиков-органиков, биологов и медиков в этом направлении. Хотя к настоящему времени природные эпотилоны и аналоги получены полным синтезом, тем не менее, разработка практичных синтетических подходов к эпотилонам, в особенности, поиск более активных аналогов, остается актуальной задачей.

Целью работы являлось синтез биологически активных нолигетеро-функционализированных циклопентенонов на основе производных гекса-хлорциклопентадиена и предшественников противоопухолевего действия макролидов - эпотилонов и их аналогов.

В соответствии с поставленной целью в работе решались следующие основные задачи:

1. Разработка практичных методов синтеза и изучение химических превращений базисных 5-аллил-, 5-алленил-, 5-бензил- и 5-(2-метил-3-фурил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов и димера 2,3,4,5-тетрахлорциклопентадиенона с последующим выходом к представляющим фармакологический интерес полигетерофункционализированным циклопен-тенонам, би- и трициклическим структурам.

2. Обоснование, выбор и разработка стратегии синтеза целевых структур, получение ключевых блок-синтонов (С'-С6 и С10-С16-фрагменты, тиа-зольная боковая цепь) нового 12,13-ге.м-диметилциклопропанового аналога эпотилона А из (+)-3-карена и 11-(-)-карвона, а также эпотилона D из 1,5-диметилциклооктадиена.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: «Синтез и исследование хлорсодержащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных простаноидов, таксоидов, эпотилонов и их аналогов» (№ государственной регистрации 01.20.00.13595) и поддержана грантами РФФИ (№№ 96-03-33247а, 99-03-32915а, 02-03-32594а), РФФИ и

АН РБ (рагидель № 05-03-97907), программой РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе».

В результате проведенных исследований разработан новый практичный метод синтеза 5-аллил-, 5-(1,1-диметил-2-пропен-1-ил) и 5-бензил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов из 5,5-диметокситетрахлор-циклопентадиена и соответствующих спиртов в условиях межфазного катализа (СН2С12, КОНтверд., Et3BnN+Cl").

Обнаружена аномальная реакция образования иодгидринов в ходе катализируемого R11CI3 периодатного окисления 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-Ы-морфолиноциклопент-2-ен-1-она и 5-аллил-2,5-дихлор-3-Ы-морфолиноциклопент-2-ен-1,4-диона.

Открыта оригинальная реакция восстановительного С2-дехлорирования ЗЫ-замещенных 5-аллил(алленил)-2,3-дихлорциклопентенонов при взаимодействии с Me3SiI.

Изучены реакции селективного озонолитического расщепления боковых двойных связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенонах и их 3-морфолинопроизводных, при этом в случае 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор- и 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-Ы-морфолиноциклопент-2-ен-1-онов наряду с ожидаемыми продуктами выделены соответствующие относительно стабильные 1,2,4-триоксоланы.

В реакциях (1,1 -диметил-2-пропен-1 -ил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенона с NBS обнаружена необычная тандемная реакция деблокирования ацеталя с миграцией одной из метоксигрупп в терминальную двойную связь с образованием 5-(3-бром-1,1-диметил-2-метоксипропил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,4-диона.

Разработана новая реакция 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)циклопент-2-ен-1-она со вторичными аминами, приводящая с хорои шими выходами к продуктам необычной дециклизации 2-метилфуранового заместителя.

Показано, что 4,4-диметокси-2,3-дихлор-5-(2-метил-3-фурил)-циклопент-2-ен-1-он реагирует с диэтил- и ди-н-пропиламинами с образованием аномальных (52)-[(1^)-диэтиламино(дипропиламино)-4-оксопент-1-ен-3-илиден]-2,3-дихлорциклопент-2-ен-1,4-дионов наряду с ожидаемыми продуктами А(1мЕ-замещения в дихлорциклопентеноновом фрагменте.

На примере 5-бензил-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,4-диона описан необычный вариант внутримолекулярной карбоциклизации, инициируемой 12, с образованием 2,3,За,9а-тетрахлор-1-оксоциклопента[а]индана.

Открыта новая реакция димера тетрахлорциклопентадиенона с аминами, протекающая с образованием оригинальной серии трицик-ло[6.1.0.04,8]нона-2,5-диен-7-онов.

В ходе изучения химических свойств 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтил-карбоксамидотрицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-диен-7-она обнаружены: инициируемая СгСЬ реакция образования 3,3'-бис-(8-диэтилкарбоксамидо-5,6,7-трихлориндан-1-она);

- реакция хемоселективного аномального окислительного расщепления при действии КМ11О4 в межфазных условиях с получением 2,3,4,5,6-пентахлор-6-диэтилкарбоксамидобицикло[3.1.0]гекс-3-ен-1,2-дикарбоновой кислоты.

На основе доступных продуктов парциального озонолитического расщепления г/ио1,5-диметилциклооктадиена - соответствующих а,ю-бифункциональных блок-синтонов с 12,13-г/иотризамещенной двойной связью (4-мeтил-8-oкco-4Z-нoнeн-l-aль, 4-метил-8-оксо-47-нонен-1-ол) - синтезированы метиловый эфир 2,6-диметил-10-оксоундека-(2Е,67)-диеновой кислоты и 3-гидрокси-6-метил-9-метоксиметилокси-52-нонен-2-он.

На примере метоксиметилового (MOM) эфира 4-метил-8-оксо-42-нонен-1-ола продемонстрирована возможность использования MeCON(SiMe3)2 для генерирования термодинамических енолсилиловых эфи-ров метилкетонов и вариант окислительного трансформирования последних в соответствующий а-кетольный блок эпотилона D.

Изучены аспекты хемоселективности в реакциях пантолактона и его производного - 2-оксо-3,3-диметил-4-бутанолида - с нуклеофилами; восстановительной дециклизацией пантолактона получены линейные терминально дифференцированные синтетические эквиваленты С'-С6-гелг-диметил-содержащей части эпотилонов.

Исходя из (+)-3-карена синтезирован ряд 12,13 -гем-диметилциклопропановых блоков нового аналога эпотилонов. В модельных опытах путем селективной конденсации енолята (18,311)-2,2-диметил-3-(2-метоксиметилоксиэтил)-1 -(2-оксопропил)циклопропана с бензальдегидом продемонстрирована принципиальная возможность построения верхней полусферы модифицированных в тиазольной части аналогов эпотилонов.

Показано, что соединения 4,4-диметокси-52-карбоксиметилиден-3-МК'Ы^-хлорциклопентенонового ряда представляют интерес в качестве высокоактивных антивирусных агентов для защиты сельскохозяйственных растений. Высококонъюгированные 4,4-диметокси-(52)-[(1£)-диизопропил-амино-4-оксопент-1-ен-3-илиден]-2-хлор-3-диизопропиламино-циклопент-2-ен-1-он и 4,4-диметокси-52-карбоксиметилиден-3-морфолино-2-хлор-циклопентенон показали способность ингибировать активность микросо-мального цитохрома P4502EI печени крыс на уровне арахидоновой кислоты.

На основе димера тетрахлорциклопентадиенона разработан препаративно удобный путь построения структур функционализированных трицик-ло[6.1.0.04,8]нона-2,5-диен-7-онов, один из представителей которых показал высокую фунгицидную активность.

Синтезирован новый хиральный гем-диметилсодержащий блок для эпотилонов из d-пантолактона - (11)-(-)-2,2-диметил-4-(1,1-диметил-2-оксо-1-бутил)-1,3-диоксолан.

Полученные в работе ациклические гам-диметилсодержащие С4, С6-блоки и производные цис-дизамещенных диметилциклопропанов могут быть использованы как хиральные синтоны в направленных синтезах представителей других классов биоактивных соединений (акутифицин, таксол, пирет-роиды и др.).

Предложены хеморациональные пути получения терминально дифференцированных а,со-бифункционализированных синтонов, содержащих цис-тризамещенную двойную связь требуемой конфигурации, на основе продуктов селективного озонолитического расщепления 1,5-диметил-циклооктадиена.

Автор выражает глубокую благодарность научному консультанту, зав. лабораторией синтеза низкомолекулярных биорегуляторов д.х.н., профессору Мифтахову Мансуру Сагарьяровичу за постоянное внимание, неоценимую помощь и ценные замечания и на всех этапах выполнения и оформления работы. Автор выражает также признательность сотрудникам лаборатории синтеза низкомолекулярных биорегуляторов: н.с., к.х.н. Торосян С.А., м.н.с. Селезневой Н.К., м.н.с. Юмагуловой С.А., к.х.н. Гаврилову О.А., к.х.н. Садрет-динову И.Ф., к.х.н. Масловой Т.А., к.х.н. Вострикову Н.С., к.х.н. Балезиной Г.Г., аспирантам Миннибаевой Э.М., Егорову В.А. и др. за помощь в выполнении экспериментов.

Автор признателен сотрудникам лаборатории спектральных методов ИОХ УНЦ РАН к.х.н., заведующему лабораторией Спирихину J1.B., к.х.н. Фатыхову А.А., к.х.н. Васильевой Е.В., к.х.н. Байковой И.П., Спорыхиной J1.A. и Мавродиевой Л.Б. и др. за проведение записи ЯМР-, ИК-спектров и помощь в интерпретации полученных данных; сотрудникам лаборатории электронно-молекулярных взаимодействий к.х.н. Галкину Е.Г., д.х.н. Мавро-диеву В.К., к.х.н. Вырыпаеву Е.М., за проведение масс-спектрометрических ; исследований синтезированных соединений; сотрудникам Института элемен-тоорганических соединений РАН (г. Москва) Любецкому Д.В., Голованову Д.Г., Чертановой Л.Ф. за выполнение рентгеноструктурного анализа синтезированных соединений и помощь в обсуждении результатов; а также сотрудникам группы микроанализа и группы ГЖХ нашего института.

Автор также выражает глубокую признательность в.н.с. НИЛ биохимии обмена веществ Белорусского госуниверситета (г. Минск), к.б.н. Шолуху М.В., а также сотрудникам лаборатории биологических исследований НИ-ТИГ (г. Уфа) д.с.-х.н. Давыдову A.M. и др., к.б.н. Яковлеву В.Г. и с.н.с. Дунаевой Т.П. за проведенные биологические испытания полученных соединений.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Гималова, Фануза Арслановна

234 ВЫВОДЫ

1. Выполнено целенаправленное синтетическое исследование по изучению химических свойств базисных 5-замещенных-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов и возможностей приложения их в конструировании структур новой серии биоактивных хлорсодержащих циклопентенонов.

2. В ходе изучения реакций окисления двойных связей трихлорциклопентенонов и производных: разработан практичный путь синтеза фармакологически перспективных ЗЫ-замещенных 4,4-диметокси-52-карбоксиметилиден-2-хлорциклопентенонов на основе катализируемой RuCl3 реакции периодатного окисления соответствующих аминопроизводных алленилтрихлорциклопентенонов;

- обнаружена аномальная реакция образования иодгидринов при катализируемом R11CI3 периодатном окислении 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-М-морфолино-циклопент-2-ен-1-она и 5-аллил-2,5-дихлор-3-№ морфолиноциклопент-2-ен-1,4-диона;

- реализованы реакции селективного озонолитического расщепления боковых двойных связей в 5-аллил(алленил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор-2-циклопентенонах и их 3-морфо-линопроизводных. В случае 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлор- и 5-аллил-4,4-диметокси-2,5-дихлор-3-М-морфолиноциклопент-2-ен-1-онов наряду с ожидаемыми продуктами выделены относительно стабильные 1,2,4-триоксоланы. продемонстрирован нетривиальный вариант окислительного «дехлородеалленирования» в реакциях перманганатного окисления (КМпОг Et3BnN+Cl"-KaT.-CH2Cl2) 5-алленил-4,4-диметокси-3-морфолино-2,5-дихлор- и 5-алленил-4,4-диметокси-3-диэтил-амино-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов с получением 3,3-диметокси-4-морфолино(диэтиламино)-5-хлорциклопент-4-ен-1,2-дионов;

- обнаружен факт легкой миграции одной из метоксигрупп 5-аллил- и

5-( 1,1 -диметил-2-пропен-1 -ил)-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов в терминальную двойную связь при действии NBS с образованием соответствующих 2-(3-бромо-2-метоксипропил)- и 2-(3-бромо-1,1-диметил-2-метоксипропил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,3-дионов.

3. Открыта реакция восстановительного С -дехлорирования 3N-замещенных 5-аллил(алленил)-2,3-дихлорциклопентенонов действием Me3SiI.

4. Найдена оригинальная реакция 2,3,5-трихлор- и 2,5-дихлор-З-фурфурилокси-4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)циклопент-2-ен-1-онов со вторичными аминами, приводящая с хорошими выходами к аномальным продуктам дециклизации 2-метил-фуранового заместителя.

5. Показано, что 2,3-дихлор-4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)-циклопент-2-ен-1-он реагирует с диэтил- и ди-н-пропиламинами с образованием (52)-(1£-диэтиламино(дипропиламино)-4-оксопент-1-ен-3-илиден)-2,3-дихлорциклопент-2-ен-1,4-дионов - соответствующих продуктов заместительной дециклизации фуранового кольца и декетализации.

6. Изучены реакции синтезированного в условиях межфазного катализа 5-бензил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она и его производных. В реакции 5-бензил-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1,4-диона с 12 в ацетонитриле обнаружен принципиально новый вариант внутримолекулярной карбоциклизации с образованием трициклического тетрахлоркетона.

7. Обнаружена новая реакция фрагментации димера тетрахлорциклопентадиенона, протекающая при соучастии первичных и вторичных аминов с образованием соответствующих полигетерофункционализированных циклопропансодержащих 9-карбокси-амидов топологии трицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-диен-7-она.

8. Показано, что при действии на димер тетрахлорциклопентадиенона СгС12 происходит восстановительное удаление атомов хлора не при мостиковых углеродах, а на ближних sp -С1-содержащих центрах; реакции димера с NaBH4 сопровождаются восстановительным дехлорированием и образованием индановых структур.

9. Изучены химические трансформации одного из представителей полученных трициклов - 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбоксамидо-трицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-ди-ен-7-она:

- в ходе реакции катализируемого МезТ^ВпСГ перманганатного окисления указанного амида происходит хемоселективное окислительное расщепление циклопентеноновой двойной связи с "одноуглеродной потерей" и образованием 2,3,4,5,6-пентахлор-6-диэтилкарбоксамидобицикло[3.1.0]-гекс-3-ен-1,2-диовой кислоты;

- изучены структурно-зависимые превращения указанного амида при действии восстановителей (LiAlH4, NaBH4, Zn, СгС12); при этом получены 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбоксамидотрицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-ди-ен-7-ол, 8-(Ы-диэтиламинометил)-5,6,7-трихлориндан-1-ол, 8-карбоксамидо-5,6-дихлоринданон и 3,3'-бис-(8-диэтилкарбоксамидо-5,6,7-трихлор-инданон);

- при взаимодействии с аминами, основаниями и натриймалоновым эфиром выделены соответствующие продукты нуклеофильного замещения у С5 атома с сохранением трициклического остова молекулы.

10. Биологическими испытаниями обнаружено:

- высокая антивирусная активность на пасленовых культурах представителя ЗМ-замещенных 4,4-диметокси^-карбоксиметилиден-2-хлорциклопентенонов - 3-диметиламинопроизводного;

- высокая фунгицидная активность против возбудителей корневых гнилей на семенах пшеницы для новой топологии трициклов на примере 1,2,3,4,5,6,9-гептахлор-9-диэтилкарбоксамидотрицикло[6.1.0.04'8]нона-2,5-диен-7-она;

- ингибирующее аналогично арахидоновой кислоте влияние на активность микросомального цитохрома Р45о2Е1 печени крыс для 4,4-диметокси^-карбоксиметилиден-3-морфолино-2-хлорциклопентенона и

4,4-диметокси-(52)-[(1£)-диизопропиламино-4-оксопент-1-ен-3-илиден]-2,3-ди-хлорциклопент-2-ен-1,4-диона.

11. Обоснованы и выбраны в качестве перспективного объекта синтеза дезоксиэпотилон В и новый 12,13-ге.м-диметилциклопропановый аналог эпотилонов, на основе ретросинтетического анализа выделены ключевые блок-синтоны и изучены подходы к их синтезу, исходя из 1,5-диметилциклооктадиена, (+)-3-карена и d-карвона.

Предложен оригинальный вариант конструирования наиболее важной верхней полусферы дезоксиэпотилонов, исходящий из 1,5-диметилциклооктадиена.

Исследованы синтетические трансформации (±)-пантолактона в направлении выхода к гел*-диметилсодержащим С1-С6-блокам эпотилонов; на основе 0-(-)-пантолактона получен наиболее значимый и практичный их представитель - (R)-(-)-2,2-диметил-4-(1,1-диметил-2-оксо-1-бутил)-1,3-диоксолан.

На основе (+)-3-карена синтезированы (1К,38)-(+)-2,2-диметил-3-(2-метокси-метилоксиэтил)-1-(3-оксо-1Е-бутенил)циклопропан и (lR,3S)-(-)-3-(2-бромэтил)-2,2-диметил-1 -(3-оксо-1 Е-бутенил)циклопропан, пригодные для использования в формировании С10-С1б-фрагмента целевого аналога эпотилонов.

Показан «в развитии» синтетически оригинальный подход к новому гем-диметилциклопропановому аналогу эпотилона А из d-карвона. Получен тиазолсодержащий блок с корректной стереохимией в гидроксинесущем С-15-центре.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Гималова, Фануза Арслановна, 2007 год

1. Bollag D.M., McQueney P.A., Zhu J., Hensens O., Koupal L., Liesch J., Goetz M., Lazarides E., Woods C.M. Epothilones, a new class of microtubule-stabilizing agents with a taxol-like mechanism of action // Cancer Res. 1995. - V.55. - P.2325-2333.

2. Gerth K., Bedorf N., Hofle G., Irschik H., Reichenbach H. Epothilones A and B: antifungal and cytotoxic compounds from Sorangium cellulosum (Mixobacteria). Production, physico-chemical and biological properties // J. Antibiot. 1996. - V.49. - P.560-563.

3. Elsenbarth G.S., Wellman D.K., Leibovitz H.E. PGA inhibition of chondrosarcoma growth // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1974. - V. 60. -P. 1302-1308.

4. Suzuki M., Mori M., Hirata R., Morita Y., Noyori J. // In Abstracts of the 16th International Symposium on the Chemistry of Natural Products. -Japan, 1988.-P. 411.

5. Roberts S.M., Santoro M., Sickle E. The emergence of the cyclopentenone prostaglandins as important, biologically active compounds // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 2002. - P.1735.n

6. Kato T, Fukushima M, Kurozumi S, Noyori R. Antitumor activity of A1prostaglandin A. and A -prostaglandin in vitro and in vivo. // Cancer Res. 1986. - V.46. - N.7. - P. 3538-3542.

7. Kikuchi H., Tsukitani Y., Iguchi К and Yamada Y. Clavulones, new type of Clavularia viridis Qouy and Gaimard. // Tetrah. Lett. 1982 - V.23. -P.5171-5174.

8. Iguchi K., Kaneta S., Mori K., Yamada Y., Honda A., Mori Y. Chlorovulones, new, halogenated marine prostanoids with an antitumor activity from stolonifer Clavularia viridis Quoy and Gaimard. // Tetrahedron Lett. 1985. - V.26. - P.5787-5790.

9. Baker В J., Okuda R.K., Yu P.T.K., Scheuer P J. Punaglandins: halogenated antitumor eicosanoids from the octocoral Telesto riisei II J. Am. Chem. Soc. 1985. - V. 107. - N 10 - P. 2976-2977.

10. Umino K., Furumai Т., Matsuzwa N., Awataguchi Y., Ito Y. and Okuda T. Pentenomycins I. Production, isolation, and properties of pentenomycins I and II, new antibiotics from streptomyces eurythermus MCRI // J. Antibiot. -1973.-V.26.-P.506.

11. Noble M., Noble D. and Fletton R. A. G2201-C, a new cyclopentenedione antibiotic, isolated from the fermentation broth of Streptomyces cattleya // J. Antibiot. 1978,- V.31.-P.15.

12. Asahi K., Nagatsu J. and Suzuki S. Xanthocidin, an antibiotic // J. Antibiot. -1966.-V. 19.-P.195.

13. Nakayama M., Fukuoka Y., Nozaki H., Matsuo A., Hayashi S. // Chem. Lett. 1980.-P. 1243.

14. Umezawa H., Takeuchi Т., Nitta K., Yamamoto Т., Yamaoka S. Sarkomycin, an anticancer substansce produced by streptomyces // J. Antibiot. Ser. A. 1953. - A 6. - P.101.

15. Novel Cytotoxic Metabolites from Tunicates // J. Am. Chem. Soc. 1988. -V.110. -P.1308-1309.

16. Birch A.J. (3-Triketones. Part I. The structures of angustione, dehydroangustione, calythrone and flavaspidic acid // J. Chem. Soc. -1951. -P. 3026-3030.

17. Birch A.J., Elliot P. Studies in relation to biosynthesis. VIII. Tasmanone, dehydroangustione, and calythrone // Aus. J. Chem. 1956. - V. 9. - P. 95104.

18. Lee H.H. The structure of lucidone and methyl-lucidone // Tetrahedron Lett.- 1968. N.40. - P.4243-4246.

19. Kiang A.K., Lee H.H., Sim K.Y. The structure of linderone and methyl-linderone // J. Chem. Soc. 1962. - P.4338-4345.

20. Li X.-C., Ferreira D., Jacob M.R., Zhang Q., Khan S.I., Elsohly H.N., Nagle D.G., Smillie T.J., Khan I.K., Walker L.A. and Clark A.M. Antifungal Cyclopentenediones from Piper coruscans // J. Am. Chem. Soc. 2004. -V.126.-P. 6872-6873.

21. Ashurst P.R. The chemistry of the hop resins// Fortschr. Chem. Org. Naturst.- 1967. V. 25.-P. 63-89.

22. Chia Y.-C., Wu J.-B. and Wu Y.-C. Two novel cyclopentenones from Fissistigma oldhamii // Tetrahedron Lett. 2000. - P. 2199-2201.

23. Staydinger H., Ruzicka L. // Helv. Chim. Acta. 1924. - P. 177.

24. Pettersen R.C., Ferguson G., Crombie L., Games M.L., Pointer D.J. The structure and stereochemistry of phorbol, diterpene parent of co-carcinogenes of croton oil // Chem. Com. 1967. -N. 14. - P. 716-717.

25. Crombie L., Games M.L., Pointer D.J. Chemistry and structure of phorbol, the diterpene parent of the cocarcinogenes of croton oil // J. Chem. Soc. (C)- 1968.-N.il.-P. 1347-1362.

26. Ghisalberti E.L., Jefferies P.R., Payne T.G., Worth G.K. Structure and stereochemistry of bertyadionol // Tetrahedron. 1973. - V. 29. - N.2. - P. 403-412.

27. Ghisalberti E.L., Jefferies P.R., Toia R.F., Worth G.K. Stereochemistry of bertyadionol and related compounds // Tetrahedron. 1974. - V. 30. - N. 18.-P. 3269-3274.

28. Kulkosky J., Culnan D.M., Roman J., Dornadula G., Schnell M., Boyd M.R., Pomerantz R.J. Prostratin: activation of latent HIV-l expression suggests a potential inducative adjuvant therapy for HA ART // Immunobiology. 2001. - V. 98(10). - P. 3006-3016.

29. Korin Y.D., Brooks D.G., Brown S., Korotzer A., Zack J.A. Effects of Prostratin on T-cell Activation and Human Immunodefiency Virus Latency //J. Virol. -2002. V. 76. N.16. - P. 8118-8123.

30. Umezawa H., Takeuchi Т., Nitta K., Okami Т., Yamamoto Т., Yamaoka S. Sarkomycin, an anticancer substansce produced by Streptomyces II J. Antibiot. Ser. A. 1953. - A 6. - P. 147.

31. Hooper I.R., Cheney L.C., Cron M.J., Fardin O.B., Johnson D.A., Johnson D.L., Palermiti F.M., Schmitz H., Wheatley W.B. Sarkomycin // Antibiot. Chemother. (Washington, PC) 1955. - V.5. - P.585.

32. НШ R.K., Foley, Jr. P.J., Gardella L.A. Absolute configuration of sarkomycin // J. Org. Chem. 1967. - V.32. - N. 7. - P. 2330-2335.

33. Sato Y., Nishioka S., Yonemitsu O., Ban Y. Absolute configuration of sarkomycin // Chem. Farm. Bull. 1963. - V.l 1. - P. 829.

34. Sung S.C., Quastel J.H. Sarkomycin inhibition of deoxyribonucleic acid synthesis in Ehrlich ascites carcinoma cells // Cancer Res. 1963. - V.23. -P. 1549.

35. Magill G.B., Golbey R.B., Karnofsky D.A., Burchenal J.H., Stock C.C., Rhodes C.P., Crandall C.E., Yorukoglu S.N., Gellhorn A. // Cancer Res.1956.-V.16.-P. 960.

36. Bickis Y.J., Creaser E.H., Quastel J.H., Sholefield P.G. Effects of sarkomycin on the metabolism of Ehrlich ascites carcinoma cells // Nature.1957.-V.180.-P. 1109.

37. Toki K. Synthesis of d,l-sarcomycin // Bull. Chem. Soc. Japan. 1957. -V.30. - P.450-454.

38. Shemyakin M.M., Ravdel G.A., Chaman Y.S., Shvetsov Y.B., Vinogradova Y.I. Synthesis of Racemic Sarkomycin // Chem. Ind. (London) 1957. - P. 1320.

39. Шемякин M.M., Равдель Г.А., Швецов Ю.В., Виноградова Ю.И. Синтез саркомицина // Изв. Акад. наук Узб. ССР, Сер. хим. наук 1959. -С.2188.

40. Govindan S.V., Hudlicky Т., Koszyck F.J. Two topologically distinct total synthesis of (±)-sarkomycin// J. Org. Synth. 1983. - V.48. - P.3581.

41. Barreiro E. J. A new synthesis of sarkomycin. // Tetrahedron Lett. 1982. -V. 23. -N.35. — P. 3605-3606.

42. Mikolajczyk M., Blaszczyk J., Majzner W.R. Total Synthesis of Racemic and Optically Active Sarkomycin // Synthesis. 1997. - P. 356.

43. Marx J.N., Minaskanian G. 2-Carbomethoxycyclopentenone as a synthon. Synthesis of sarkomycin // Tetrahedron Lett. 1979. - P.4175.

44. Marx J.N., Minaskanian G. Regiospecific synthesis of sarkomycin and some analogs//! Org. Chem. 1982. - V.47.-N. 17. - P.3306-3310.

45. Boeckman R.K., Jr., Naegely P.C., Arthur S.D. Efficient enantioselective synthesis of the antitumor agent sarkomycin // J. Org. Chem. 1980. - V.45. - P.752.

46. Kobayashi Y., Tsuji J. Simple total synthesis of sarkomycin // Tetrahedron Lett. 1981.- V.22. - P.4295.

47. Haneishi Т., Terahara A., Hamano R. and Arai M. New antibiotics, methylenomycins A and В. II. Structures of methylenomycins A and В // J. Antibiot. 1974. - V.27. -N. 6. - P.393.

48. Haneishi Т., Terahara A., Hamano R. and Arai M. New antibiotics, methylenomycins A and В. III. Chemical modifications of methylenomycin A and structure activity correlations in methylenomycins // J. Antibiot. -1974.-V.27.-N. 6. - P.400-407.

49. Jernow J., Tautz W., Rosen P., Blount J. F. Stereospecific total synthesis and absolute configuration of (+)-methylenomycin A // J. Org. Chem. 1979. -V.44. - P.4210;

50. Wright L. F. and Hopwood D. Identification of the antibiotic determined by the SCP 1 plasmid of streptomyces coelicolor A3. A. // J. Gen. Microbiol. -1976.-V.95.-P.96.

51. Hornemann U. and Hopwood D. A. Isolation and characterization of desepoxy-4,5-didehydromethylenomycin A. A precursor of the antibiotic methylenomycin A in SCP1+ strains of streptomyces coelicolor A3(2) // Tetrahedron Lett. 1978. - P. 2977.

52. Kirby R., Wright F. and Hopwood D. A Plasmid-determined antibiotic synthesis and resistance in streptomyces coelicolor. // Nature (London) -1975.-V.254.-P. 265.

53. Kirby R. and Hopwood D.A. Genetic determination of methylenomecin synthesis by the SCP 1 plasmid of streptomices coelicolor A3(2). // J. Gen. Microbiol. 1977.-P. 98.

54. Scarborough R. M., Toder Jr., В. H. and Smith А. В., Ill A stereospesific total synthesis of (±)-methylenomycin A and its epimer, (±)-epimethylenomycin A. // J. Amer. Chem. Soc. 1980. - V. 102. - P. 39043913.

55. Scarborough R. M., Smith А. В. III. A stereospecific total synthesis of (±)-methylenomycin A. A novel antibiotic possessing an a-methylene ketone functionality // J. Amer. Chem. Soc. 1977. - V.99. - P.7085.

56. Wolff S., Smith III A.B., and Agosta W.C. Preparation of some bicyclic ethers //J. Org. Chem. 1974. - V.39. - P. 1607.

57. Kelly T. R., Dali H.M. and Tsand W. G. Lithium thiomethoxide: a convenient mercaptide reagent // Tetrahedron Lett. 1977. - P.3859.

58. Takahashi Y., Isobe K., Hagiwara H., Kosugi H. and Uda H. A total synthesis of (±)-methylenomycin A. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1981.-P.714.

59. Takahashi Y., Kosugi H. and Uda H. A total synthesis of methylenomycin В //J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982. - P.496.

60. Tius M. A., Astrab D. R., Faug A. H., Ousser J. B. and Trehan S. Cationic cyclopentaannelation: an efficient methylenomycin synthesis // J. Amer. Chem. Soc. 1986 - V.108. - P.3438.

61. Пат. 7570597 Япония (Japan Kokai) C1.C12DC07GA61K // Hatano K., Hasegawa Т., Izawa M., Asai M. and Iwasaki H. Antibiotics C-2554 A-I, A-II and В. Опубл. 12. 06. 1975. Реф.; С. A. V.84. - 1976. - 3287 u.

62. Bernillon J., Bonvin J.F., Pommier M.T., Arpin N. First isolation of (+)-epipentenomycin I from Peziza sp. carpophores // J. Antibiot. 1989. - V.42. -N.9. -P.1430-1432.

63. Baute M.-A., Deffieux G., Baute R., Badoc A., Vercauteren J., Leger J.-M., Neveu A. Fungal enzymic activity degrading 1,4-a-D-glucans to echinosporin (5-epipentenomycin I) // Phytochemistry. 1991. - V. 30. - P. 1419-1423.

64. Branca S.J., Smith A.B. A stereospesific total synthesis of (±)-pentenomycin I, (±)-pentenomycin II, and dehydropentenomycin I exploting a versatile latent a-oxovinyl anion equivalent. // J. Amer. Chem. Soc. 1978. - V.100. - P.24.

65. Elliot J.D., Hetmanski M., Palfreyman M.N., Purcell N., Stoodley R.J. Syntheses of (±)- and (-)-pentenomycin I // Tetrahedron Lett. 1983. - V. 24. - N.9. - P.965-968.

66. Hetmanski M., Purcell N., Stoodley R.J., Palfreyman M.N. Studies Related to Cyclopentanoid Natural Products. Part.3 Synthesis of Pentenomycin and its Racemate // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984. - P.2089.

67. Seepersaud M., Al-Abed Y. The polyhydroxy cyclopentene, a total synthesis of (-)-pentenomycin // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P.4291-4293.

68. Galos J.K., Damianou K.C., Dellios C.C. A new total synthesis of pentenomycin // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P.5769-5771.

69. Smith A.B., Branca S. J., Pilla N.N., Guaciaro M.A. Stereocontrolled total synthesis of (±)-pentenomycins. I-III, their epimers, and dehydropentenomycin I // J. Org. Chem. 1982. - V.47. - N.10. - P. 18551869.

70. Reich H. J., Renga J. M. and Reich I.L. Organoselenium chemistry. Conversion of cyclic ketones and P-dicarbonyl compounds to enones. // J. Amer. Chem. Soc. 1975. - V.97. - P.5434.

71. Marx J. N., Cox J. H. and Norman L. R. 2-Carbomethoxycyclopent-2-enone. // J. Org. Chem. 1972. - V.37. - P. 4489.

72. Shono Т., Matsumura Y., Yamane S., Suzuki M. First synthesis of an epimer of (±)-pentenomycin I // Chem. Lett. 1980. - P.1619-1620.

73. Smith A.B. Ill, Pilla N.N. A stereospecific total synthesis of (±)-epipentenomicin I, (±)-epipentenomicin II and (±)-epipentenomicin III // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21. - P.4691-4694.

74. Klomklao Т., Pyne S.G., Baramee A., Skelton B.W., White A.H. Chemo-enzymatic synthesis of (-)-epypentenomicin I. // Tetrahedron Asymmetry -2003.-N. 14. P.3885-3889.

75. Wu Y.C., Lu S.T., Wu T.S., Lee K.H. Kuafumine, a Novel Cytotoxic Oxoaporphine Alkaloid from Fissistigma glaucescens II Heterocycles. -1985.-V.26.-P.9-12.

76. Wu J.B., Cheng Y.D., Kuo S.C., Wu T.S., Iitaka Y., Ebizuka Y., Sankava U. Fissoldhimine, a novel skeleton alkaloid from Fissistigma oldhamii II Chem. Pharm. Bull. 1994. - V.42. - P.2202-2204.

77. Asahi K. and Suzuki S. Structure of xanthocidin // Agric. Biol. Chem. -1970.-V.34.-P.325.

78. Boschelli D, Smith III A.B. Total synthesis of (±)-xanthocidin and (±)-desdihydroxy-4,5-dihydroxanthocidin // Tetrahedron Lett. 1981. - V.22. -P. 3733-3736.

79. Smith III A.B., Boschelli D. Stereocontrolled total synthesis of (±)-xanthocidin, two diastereomers, (±)-epixanthocidin and (±)-p-isoxanthocidin, a likely biosynthetic precursor // J. Org. Chem. 1983. -V.48. - P. 1217.

80. Au-Yeund B.-W. and Wand Y. Allylsilane in synthesis: new syntheses of (±)-desepoxy-4,5-didehydromethylenomycin A and (±)-xanthocidin // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. - V.12. - P. 825.

81. Tius M. A. and Astrab D. P. Cationic cyclopentannelation. Synthesis of (d,l)-xanthocidin//Tetrahedron Lett. 1989. - P.2333.

82. Liu S.-Y., Ogihara Y. Constituents of Lindere erythrocarps. I. Flavonoids from the fruits // Yakugaku Zasshi. 1975. - V.95. - P. 114.

83. Leong Y.-W., Harrison L.J., Bennett G.J., Kadir A.A., Connolly J.D. A dihydrochalkone from Lindera lucida II Phytochemistry. 1998. - V.47. - N. 5.-P. 891-894.

84. Aoyama Y., Konoike Т., Kanda A., Naya N., Nakajima M. Total synthesis of human chymase inhibitor methyllinderone and structure-activity relationships of its derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - V.ll. -P. 1695-1697.

85. Clemo N.G., Gedje D.R., Pattenden G.J. Synthesis of Calythrone and Related Cyclopentene-l,3-diones via Rearrangement of 4-ylidenebutenolides. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1981. - P. 1448.

86. Li X.C., Jakob M.A., Elsohly H.N., Nagle D.G., A.C. Acetylenic Acids Inhibiting Azole-Resistant Candida albicans from Pentagonia gigantifolia. II J. Nat. Prod. 2003. -V.69. - P. 1132.

87. Marr K.A., Lyons C.N., Rustad Т., Bowden R.A., White T.C. Rapid, Transient Fluconazole Resistance in Candida albicans Is Associated with1.creased mRNA Levels of CDR // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. -V. 42.-N. 10.-P.2584-2589.

88. Boschelli D, Smith III A.B. An asymmetric syntyesis of (+)-kjellmanianone// Tetrahedron Lett. 1981. - V.22. -N.44. - P. 4385-4388.

89. Irie H., Katakawa J., Tomita ML, Mizuno Y. Selective A-oxidation of cyclic B-ketoesters with potassium fluoride and oxygen in dimethyl sulfoxide: a synthesis of kjellmanianone // Chem. Lett. -1981. P. 637-640.

90. Forsyth C.J., Clardy J. Total syntheses of (+)- and (-)-didemnenones A and B. Anti selectivity in the intramolecular carbomercuration reaction // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V.l 12. - N. 9. - P. 3497-3505.

91. Gores M., Winterfeldt E. Enantiopure Didemnenones via Kinetic Resolution//J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1994. -N. 24. - P. 3525-3531.

92. Sugahara Т., Ohike Т., Soejima M., Takano S. A new Synthesis of (+)-Didemnenones A and В // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990. - P. 1824-1826.

93. Bauermeister H., Riechers H., Schomburg D., Washausen P., Winterfeldt E. Eine kurze und flexible enantioselective Synthese der Didemnenone // Angew. Chem. -1991.-B. 30. P. 191.

94. Winterfeldt E. Enantiomerically pure cyclopentadienes // Chem. Rev. 1993. - V. 93 - N.2 - P. 827-843.

95. Weaving R., E. Ronlland E., Monneret C., Florent J.-C. A rapid access to chiral alkylidene cyclopentene prostaglandins involving ring-closing metathesis reaction // Tetrahedron Lett. 2003. - V.44. - P. 2579.

96. Straus D.S., Glass C.K. Cyclopentenone prostaglandins: new insights on biological activities and cellular targets // Med. Res. Rev. 2001. - V. 21. -P.185.

97. Bregman M.D., Funk C., Fukushima M. Inhibition of human melanoma growth by prostaglandin A, D, and J analogues. // Cancer Res. -1986 V.46 - N.6 - P. 2740-2744.

98. Acharya H.P., Kobayashi Y. Total synthesis of A -PGJ2, 15-deoxy

99. A12'14-PGJ2, and related compounds. // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45. - P. 1199-1202.

100. Brummond K.M., Sill P.C., Chen H. The First Total Synthesis of 15-Deoxy-A12',4-prostaglandin J2 and the Unambiguous Assignment of the С14 Stereochemistry // Org. Lett. 2004. - V. 6. - N. 2. - P. 149 -152.

101. Noyori R., Koyano H., Mori M., Hirata R., Shiga Y., Kokura Т., Suzuki M. Unnatural prostaglandins of biochemical and physiological significance // Pure Appl. Chem. 1994. - V. 66. - N.10-11. - P. 19992005.

102. Baxter A.D., Javed Т., Wakefield B.J., Hollerton J., Newton R.F., Roberts S.M. Synthesis of 12,13-Didehydroprostglandin J2 Methyl Ester // J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1.- 1985.-P. 1803-1805.

103. Kobayashi M., Yasuzawa Т., Yoshihara M., Arutsu H., Kyogoku Y., Kitagawa I. Four new prostanoids: claviridenone-A, -В, -C and -D from the okinawan soft coral Clavularia viridis II Tetrahedron Lett. 1982. - V.23. -P. 5331-5334.

104. Kikuchi H., Tsukitani Y., Iguchi K., Yamada Y. Studies on marine natural products. Part IX. Absolute stereochemistry of new prostanoids clavulone I, II and III, from Clavularia viridis Quoy and Gaimard. // Tetrahedron Lett. 1983. - V.24. - P. 1549.

105. Honda A., Yamamoto Y., Mori Y., Yamada Y., Kikuchi H. Antileukemic effect of coral-prostanoids clavulones from the stolonifer Clavularia viridis on human myeloid leukemia (HL-60) cells // Biochim. Biophys. Res. Commun. 1985. - V.130. - P.515.

106. Fukushima M., Kato Т., Yamada Y., Kitagawa I., Kurozumi S., Scheuer P. // Proc. Am. Assoc. Cancer. Res. 1985. - V.26. - P.980.

107. Iguchi K., Iwashima M., Watanabe K. Clavularia viridis clavulactonees new marine prostanoids with a y-lactonic moiety in the aside chain from the okinawan soft coral Clavularia viridis. II J. Natur. Prod. 1995. - V.58. - N.5. - P.790-793.

108. Iguchi K., Yamada Y., Kikuchi H., Tsukitani Y. Novel C-20-oxygenated prostanoids, 20-acetoxyclavulones, from the stolonifer Clavularia viridis quoy and gaimard // Tetrahedron Lett. 1983. - V.24. -N.41. - P.4433-4434.

109. Kitagawa I., Kobayashi M., Yasuzawa Т., Son B.W., Yoshihara M., Kyogoku Y. New prostanoids from soft coral // Tetrahedron 1985. - V.41. -P.995-1005.

110. Corey E.J., Mehrotra M.M. Total synthesis of (±)-clavulones. // J. Amer. Chem. Soc. 1984. - V.106. - N.l 1. - P.3384.

111. Takemoto M., Koshida A., Miyazima K., Suzuki K., Achiwa K. Total synthesis of clavulones // Chem. Pharm. Bull. 1991. - V.39. - N.5. -P.1106-1111.

112. Shibasaki M., Ogawa Y. Total synthesis of clavulones // Tetrahedron Lett. 1985.-V.26.-P.3384.

113. Hashimoto S., Arai Y., Hamanaka N. Synthesis of clavulones (claviridenones) // Tetrahedron Lett. 1985. - V.26. - P2679.

114. Klunder A.J.H., Zwanenburg В., Liu Z.Y. A stereospecific formalл /synthesis of clavulones from tricyclo5.2.1.0 ' Jdecadienone epoxides // Tetrahedron Lett. 1991. - V.32. - N.26. - P.3131-3132.

115. Zhu Y., Yand J.-Y., Klunder A.J.H., Liu Z.-Y., Zwanenburg В. A stereo- and enatioselective approach to clavulones from tricyclodecadienone using flash vacuum thermolysis // Tetrahedron 1995. - V.51. - N.20. -P.5847-5870.

116. Nagaoka H., T. Miyakoshi Т., Yamada Y. Total synthesis of marine prostanoids clavulones // Tetrahedron Lett. 1984. - V.25. - P.3621-3624.

117. Iguchi K., Kaneta S., Nagaoka H., Yamada Y. Synthesis of clavulone derivatives selective cleavage of ester bonds and elongation of a-side chain in clavulone // Chem. Pharm. Bull. 1990. - V.38. - N.l. - P.65-68.

118. Пат. 02138118 Япония. Bone formation accelerators containing cyclopentenones // Koshihara Y., Hazato A., Sugiura S., Kato Y., Kurozumi S. Опубл. 28.05.1990. - Chem. Abstr. - 1990. - V.l 13. - P 178295 q.

119. Пат. 02270836 Япония. Preparation of anticancer clavulones. // T. Yamada, K. Iguchi, M. Morimoto. Опубл. - 5.11.1990. - Chem. Abstr. -1990.-V.l 14.- 163861 1.

120. Nagaoka H., Iguchi K, Miyakoshi Т., Yamada N., Yamada Y. Determination of absolute configuration of chlorovulones by CD measurement and by enantioselective synthesis of (-)-chlorovulone II // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - N 2 - P. 223-226.

121. Iguchi K., Kaneta S., Mori K., Yamada Y. A New Marine Prostanoid with an Antiproliferative Activity from the Stolonifer Clavularia viridis Qouy and Gaimard // Chem. Pharm. Bulletin . 1987. - V.35. - N.10. - P. 4375.

122. D.J. Faulkner. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 1987. -V.4. - P.539.

123. Watanabe K., Sekine M., Takahashi H., Iguchi K. New Halogenated Marine Prostanoids with Cytotoxic Activity from the Okinawan Soft Coral Clavularia viridis II J. Nat. Prod. 2001. - V.64. - P.1421-1425.

124. Nagaoka H., Miyaoka H., Miyakoshi Т., Yamada Y. Synthesis of punaglandin 3 and 4. Revision of the structure // J. Am. Chem. Soc. 1986. -V.108. - N 16 - P. 5019-5021.

125. Baker B.J., Scheuer P.J. 10-Chloroprostanoids from the Octocoral Telesto riisei И J. Nat. Prod. 1994. - V.57. - N.10. - P. 1346-1353.

126. Resanka Т., Dembitsky V. Brominated Oxylipins and Oxylipin Glycosides from Red Sea Corals // Eur. J. Org. Chem. 2003. - P. 309-316.

127. Mori K., Takeuchi T. Synthesis of Punaglandin IV by means of enzymatic resolution of the key chlorocyclopentene derivative. // Tetrahedron. 1988. - V.44. - N.2. - P.333-342.

128. Suzuki M., Morita Y., Yanagisawa A., Noyori R., Baker B.J., Scheuer P.J. Prostaglandin synthesis. 12. Synthesis of (7E)- and (7Z)-punaglandin IV. Structural revision //J. Amer. Chem, Soc. 1986. - V.108. - P.5021.

129. Sasai H., Shibasaki M. Total synthesis of punaglandin IV. // Tetrahedron Lett. 1987. - V.28. - N.14. - P.333.

130. Hungerbuehler E., Seebach D. Chiral electrophilic synthesis units with four different functional groups from tartaric acid, 2,3- and 3,4epoxybutanediol derivatives in all four stereoisomeric forms. // Helv. Chim. Acta. 1981.-V.64.-P.687.

131. McGahren W.J., van den Hende J.H., Mitscher L.A. Chlorinated Cyclopentenone Fungitoxic Metabolites from the Fungus, Sporomia affinis //J. Am. Chem. Soc. 1969. - V.91. - N 1. - P. 157-163.

132. Strunz G.M., Court A.S., Komlossi J., Stillwell M.A. Structure of cryptosporiopsin: a new antibiotic substance produced by a species of Criptosporiopsis // Canad. J. Chem. 1969. - V. 47. - P. 2087-2091.

133. Stillwell M.A. A growth inhibitor produced by Cryptosporiosis sp., an imperfect fungus isolated from yellow birch, Betula alleghaniensis II Canad. J. Bot. 1966. - V. 44. - N.3. - P. 259-267.

134. Дембицкий B.M., Толстяков Г.А. Природные галогенированные органические соединения // Изд. СО РАН, Новосибирск, 2003. 366 с.

135. Strunz G.M., Kazinoti P.I., Stillwell M.A. A New Chlorinated Cyclopentenone Produced by a Cryptosporiopsis Species// Canad. J. Chem. 1974.-V. 52.-P. 3623-3625.

136. Giles D., Turner W.B. Chlorine-containing metabolites of Periconia macrospinosa 11 J. Chem. Soc. (C) 1969. -N. 16. - P. 2187-2189.

137. Strunz G.M., Court A.S., Komlossi J., Stillwell M.A. Addendum: Cryptosporiopsin, an amended structure // Canad. J. Chem. 1969. - V. 47. -P. 3700-3701.

138. Amagata Т., Usami Y., Minoura K., Ito Т., Numata A. Cytotoxic substances produced by a fungal strain from a sponge: physico-chemical properties and structures // J. Antibiot. 1998. V. 51. -N.l. - P. 33-40.

139. Weidler M., Rether J., Anke Т., Erkel G., Sterner O. New bioactive cyclopentenone derivatives as inhibitors of the IL-6 dependent signal transduction. // J. Antibiot. 2001. - V. 54. -N.8. - P. 679-681.

140. Strunz G.M., Court A S. Total synthesis of racemic criptosporiopsin // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V.95. - N 9. - P. 3000-3002.

141. Моуе С.J., Sternhell S. The degradation of aromatic rings: the action of hypochlorite on phenol // Tetrahedron Lett. 1964. - N 35. - P. 2411 -2417.

142. Henderson G.B., Hill R.A. The synthesis and ring-contraction of halogenated hydroxyquinones; a new synthesis of cryptosporiopsin // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1983. - P. 2595-2599.

143. MaGee D.I., Mallais T.C., Mayo D.M., Strunz G.M. Studies in stereoselective 2+2.-cycloadditions with dichloroketene // Tetrahedron. -2006.-N62.-P. 4153-4161.

144. Bohlmann F., Jakupovic J., King R.M., Robinson H. New germacranolides, guaianolides and rearranged Guaianolides from Lasiolaena santosii // Phytochemistry. -1981. V.20. - P. 1613-1622.

145. Bohlmann F., Jakupovic J., Schuster A., King R.M., Robinson H. Guaianolides and homoditerpenes from Lasiolaena morii II Phytochemistry.- 1982.-V.21.-P.161.

146. Vichnewski W., Kulanthaivel P., Goedken V.L., Herz W. Two sesquiterpene lactones from Trichogonia gardnerill Phytochemistry. 1985.- V.24.-P.291-296.

147. Castro V., Jakupovic J., Bohlmann F. Sesquiterpene lactones from Mikania species II Phytochemistry. 1986. - V.25. - P. 1750-1752.

148. Gil R.R., Pastoriza J.A., Oberti J.C., Gutierrez A.B., Herz W. Guaianolides from Stevia sanguinea I I Phytochemistry. 1989. - V.28. -P.2841-2843.

149. De Gutierrez A.N., Sigstad E.E., Catalan C.A.N., Gutierrez A.B., Herz W. Guaianolides from Kaunia lasiophthalma I I Phytochemistry. 1990. -V.29. - P.1219-1225.

150. Watkins E.B., Chittiboyina A.G., Avery M.A. Recent Developments in the synthesis of the Epothilones and Related Analogues // Eur. J. Org Chem.-2006.-P. 4071-4084.

151. Altmann K.-H., Florsheimer A., O'Reilly Т., Wartmann M. The Natural Products Epothilones A and В as Lead Structures for Anticancer Drug Discovery: Chemistry, Biology and SAR Studies // Progr. Med. Chem. -2004.-V. 42.-P. 171-205.

152. Mulzer J. Epothilone В and its Derivatives as Novel Antitumor Drugs: Total and Partial Synthesis and Biological Evaluation // Monatsch. Chem.2000.-V. 131.-P. 205-238.

153. Nicolaou K.C., Rochangar F., Vourloumis D. Chemical biology of epothilones // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V.37. - P.2014-2045.

154. Nicolaou K.C, Ritzen A., Namoto K. Recent developments in the chemistry, biology and medicine of the epothilones // Chem. Commun.2001. P.1523-1535.

155. Harris C., Danishefsky S.J. Complex Target-Oriented Synthesis in the Drug Discovery Process: A Case History in the dEpoB Series // J. Org. Chem. 1999. - V.64. - P. 8434-8456.

156. Ахметвалеев P.P., Акбутина Ф.А., Иванова H.A., Мифтахов M.C. Новые хлорированные циклопентеноны из гексахлорциклопентадиена: получение, химические свойства и использование в направленном синтезе //Изв. АН. Сер. хим. 2001. - № 9. - С. 1417-1435.

157. Исмаилов С.А. Новый одностадийный путь к синтезу полизаме-щенных циклопент-2-ен-1-онов при взаимодействии 5,5диметокситетрахлорциклопентадиена с анионами аллилатного типа // Ж. Орг. химии. 1989. - Т.25. - Вып. 10. - С. 2238-2240.

158. Мифтахов М.С., Акбутина Ф.А., Адлер М.Э., Толстиков Г.А. Морские простаноиды // Усп. химии 1994. - Т.63. - Вып. 6. - С. 543555.

159. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Прищепова Е.В., Мифтахов М.С. Простаноиды. Ч. 47. Реакции а-кетовинилирования с участием 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-аллил-2-циклопентенона // Ж. орг. химии. -1991. Т. 27. - № 11. - С. 2334-2340.

160. Несмеянов А.Н., Рыбинская М.И., Кочетков Н.К. 0-Кетовинилирование // Успехи химии. 1969. - Т. 38. - Вып. 6. - С. 9611008.

161. Carlsen P.H.J., Katsuki Т., Martin V.S., Sharpless К.В. A greatly improved procedure for ruthenium tetroxide catalyzed oxidations of organic compounds // J. Org. Chem. 1981. - V. 46. - N 2 - P. 393-397.

162. Хейнц A.X. Методы окисления органических соединений. М.: Мир. - 1988.-400 с.

163. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Прищепова Е.В., Мифтахов М.С. Простаноиды L. Простаноидные синтоны на основе 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-пропадиенил-2-циклопентенона// Ж. Орг. химии. 1991. -Т. 27. - Вып. 12. - С. 2539-2546.

164. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Мифтахов М.С. Некоторые особенности реакции катализируемого RuCl3 периодатного окисления 3N-замещенных 5-алленил-4,4-диметокси-2,5-дихлорциклопент-2-ен-1-онов // Изв. РАН. Сер. хим. 1997. - № 9. - С. 1646-1648.

165. Чертанова Л.Ф., Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Халилов Л.М., Мифтахов М.С. Молекулярная и кристаллическая структура 2-хлор-ЗК,К-диметиламино-4,4-диметокси-52-карбоксиметилиденциклопент-2-ен-1-она. // Изв. РАН. Сер. хим. 1997. - N 11. - С. 1979-1981.

166. Кирби Е.А. Аномерный эффект кислородсодержащих соединений. // Москва: Мир, 1985. - 478 с.

167. Allen F.H., Kennard О., Watson D.G., Orpen A.G., Tailov R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part.l. Bond lengths in organic compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II. 1987. - P. 1.

168. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Востриков H.C., Спирихин JI.В., Мифтахов М.С. Образование изомерных иодгидринов из терминальных алкенов при окислении системой RuCb-NalO^ // Изв. АН. Сер. хим. 1996. - N 12. - С. 2961-2963.

169. Boyer J.H. Increasing the index of covalent oxygen bonding at nitrogen attached to carbon // Chem.Rev. 1980. - V. 80. - P. 495.

170. Fatiadi A J. The classical permanganate ion: still a novel oxidant in organic chemistry// Synthesis. 1987. - N2. - P. 85-127.

171. Востриков Н.С., Торосян С.А., Акбутина (Гималова) Ф.А., Вырыпаев Е.М., Мифтахов М.С. «Стабильный» озонид (1,2,4-триоксолан) из 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она // Журн. орг. химии. 1999. - Т. 35. - Вып. 4. - С. 651-652.

172. Wenrli F.W., Nishida Т. Progress in the Chemistry of Organic Natural Products. Wien, New York: Springier Verlag 1979. - V. 36. - P. 4.

173. Martin G.J., Martin M.L. Stereochemistry of double bonds. // Prog. Nucl. Mag. Reson. Spect. 1972. - V. 8. - P. 163-174.

174. Hoffmann R.W., Weidmann U. Threo/erythro-assignment of 1,3-diol11derivatives based on carbon" NMR spectra // Chem. Ber. 1985. - B. 118.-S. 3980-3992.

175. Criegee R. Mechanismus der Ozonolyse // Angew. Chem. 1975. - B. 87.-N21.-P. 765-771.

176. Bunelle W.H. Preparation, properties and reactions of carbonil oxides //Chem. Rev. 1991. - V. 91. - N 3. - P. 335-362.

177. Bunelle W.H., Meier LA., Shlemper E.O. Ozonolysis of Cyclic Vinyl Ethers. Formation of Anomalous Alkoxy Ozonides // J. Am. Chem. Soc. -1989.-V. 111.-N19.-P. 7612-7613.

178. Keul H., Kuczkowski R.L. Ozonolysis of Methyl Vinyl Ether: Synthesis of 3-Methoxy-l,2-dioxolane and 3-alkoxy-l,2,4-trioxolanes // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106. - N 18 - P. 5370-5373.

179. Fliszar S., Granger M. A Quantitative Investigation of the Ozonolysis Reaction. VIII. On the Direction of Cleavage of Primary Ozonides of Selected Unsymmetrical Olefins // J. Am. Chem. Soc. 1969. - V. 91. - N 12 -P. 3330-3337.

180. Патент 2144767 RU. Гилязетдинов Ш.Я., Юсупова З.Ф., Саитова М.Ю., Зарудий Ф.С., Ахметвалеев P.P., Мифтахов М.С., Акбутина (Ги-малова) Ф.А., Торосян С.А. Ингибитор вируса табачной мозаики на листьях табака. Опубл. 27.01.2000. Бюл. №3. 2с.

181. Пат. 2145166 RU. Мифтахов М.С., Гилязетдинов Ш.Я., Юсупова З.Ф., Рожнова Н.А., Саитова М.Ю., Ахметвалеев P.P., Акбутина (Гима-лова) Ф.А., Торосян С.А. Ингибитор вируса табачной мозаики на листьях табака. Опубл. 10.02.2000. Бюл. №4. 2с.

182. Исмаилов С.А. Гексахлорциклопентадиен в синтезе циклопента-ноидов // Авт. дисс. докт. хим. наук. Уфа, 1992. - 42с.

183. Но T.-L., Olah G.A. Synthetic methods and reactions. 29. Splitting of esters and ethers with Me3SiI // Angew. Chem. 1976. - B. 88. - N. 24. - S. 847.

184. Jung M.E.; Blumenkopf T.A. Mild methods for the situ generation of Me3SiI // Tetrahedron Lett. 1978. - N. 39. - P. 3657-3660.

185. Ho T.-L., Olah G.A. Silane/iodine-based cleavage of esters and ethers under neutral conditions // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1978. - V. 75. - N. l.-P. 4-6.

186. Jung M.E, Lyster M.A. Quantitative dealkylation of alkyl esters via treatment with trimethylsilyliodide. A new method for ester hydrolysis // J. Am. Chem. Soc. 1977. - V. 99. - N. 3. - P. 968-969.

187. Jung M.E., Andrus W.A., Ornstein V.L. Nona aqueous conversion of ketals to ketones via treatment with Me3SiI // Tetrahedron Lett. 1977. - N. 48.-P. 4175-4178.

188. Jung M.E., Lyster M.A. Conversion of alkyl carbamates into amines with treatment with Me3SiI // J. Chem. Soc., Chem. Com. 1978. - N. 7. - P. 315-316.

189. Kundu N.G. Blocking-deblocking of the NH-functionality of uracil and its derivatives // Synth. Commun. 1981. - V. 11. - N. 10 - P. 787-794.

190. Marino J.P., Linderman R.J. Chemistry of substituted (a-carbethoxyvinyl)cuprates. 2. Stereospecific olefin synthesis. // J. Org. Chem. -1981. V. 46. - N. 18. - P. 3969-3702.

191. Wender P.A., Manly C.J. Discovery of a new fragmentation reaction //J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112. - N. 23. - P. 8579-8581.

192. Jung M.E., Ornstein V.L. A new method for the efficient conversion of alcohols into iodides via treatment with Me3SiI // Tetrahedron Lett. -1977.-N. 31.-P. 2659-2662.

193. Miller R.D., McKean D.R. The facile silylation of aldehydes and ketones using Me3SiI // Synthesis. 1979. - N. 9. - P. 730-732.

194. Olah G.A., Gupta B.G. В., Narang S.C. Synthetic methods and reactions. 42. Deoxygenation of sulfoxides with alkylhalosilane reagents // Synthesis. 1977. - N. 8. - P. 583-584.

195. Акбутина (Гималова) Ф.А., Торосян С.А., Мифтахов М.С. Реакция 5-аллил-4,4-диметокси-3-морфолино-2,5-дихлорциклопент-2-енона с Me3SiI // Изв. АН. Сер. Хим. 1998. - № 8. - С. 1660.

196. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Халилов JI.M., М.С. Мифтахов. Диастереотопность N-диметильных групп в спектрах ЯМР А -3-амино-D-циклопентенонов с 5-экзоциклической двойной связью // Ж. Орг. химии. 1992. - Т. 28. - Вып. 2. - С. 438-446.

197. Ахметвалеев P.P., Имаева JI.P., Белогаева Т.А., Мифтахов М.С. Простаноиды LXXIII. О взаимодействии функционализированных 2,3-ди- и 2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов с реагентами Реформатского // Ж. Орг. химии. 1999. -Т. 35. - Вып. 2. - С. 260-263.

198. Ахметвалеев P.P., Имаева JI.P., Белогаева Т.А., Мифтахов М.С. Дихлорид хрома (И) как высокоселективный С(5)-дехлорирующий реагент для функционализированных 2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-онов //Изв. АН. Сер. хим. 1997.-№9.-С. 1699-1701.

199. Ismailov S.A., Miftakhov M.S., and Tolstikov G.A. Unusual reactions of 2,3,5-trichloro-4,4-dimethoxy-5-allylcyclopent-2-en-l-one // Mendeleev Commun. -1991. N. 4. - P. 149-151.

200. Groutas W.C., Felker D. Synthetic applications of cyanotrimethylsilane, iodotrimethylsilane, azidotrimethylsilane and methilthiotrimethylsilane // Synthesis. 1980. - N. 11. - P. 861-868.

201. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Мифтахов М.С. Простаноиды LXXVII. Синтетические подходы к стерически загруженным полигете-рофункционализированным циклопентенонам // Журн. орг. химии. 2001. Т.37. - Вып.З. - С. 383-385.

202. Акбутина Ф.А., Торосян С.А., Сагитдинова Х.Ф., Мифтахов М.С. Новый бициклический лактол как модель для синтеза 11-N-модифицированных хлорвулонов // Журн. орг. химии. 2000. - Т.36. -Вып. 1. - С.132-133.

203. Nicolaou К.С., Dai W.-M., Guy R.P. Chemistry and biology of taxol //Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. - V.33. - P. 15-44.

204. Гималова Ф.А, Егоров В.А., Селезнева Н.К., Мифтахов М.С. Синтез 2-(3-бром-1,1-диметил-2-метоксипропил)-2,4,5-трихлорцикло-пент-4-ен-1,3-диона // Журн. орг. химии. 2006. - Т. 41. - Вып. 2. - С. 303-304.

205. Толстиков Г.А., Исмаилов С.А., Халиков P.M., Мифтахов М.С. Производные 5-фурил-2-циклопентен-1,3-дионов на основе 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена и фурфурилового спирта // Изв. АН. Сер. хим. -1991. № 10. - С. 2405-2406.

206. Акбутина (Гималова) Ф.А., Юмагулова С.А., Васильева Е.В., Мифтахов М.С. О взаимодействии 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлорциклопентадиена с фурфурилатом натрия в тетрагидро-фуране // Журн. орг. химии. 2002. - Т. 38. - Вып. 5. - С. 795-796.

207. Акбутина (Гималова) Ф.А., Юмагулова С.А., Фатыхов А.А., Мифтахов М.С. Реакции вторичных аминов с 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-(2-метилфур-3-ил)циклопент-2-ен-1-оном и производными // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 6. - С. 982-983.

208. H.C. Van der Plas. Ring Transformations of Heterocycles // Academic Press, New York. 1973. - V. 1. - P. 184.

209. H. Grenter, D. Bellus. A new, One-Step Transformation of Furoic Acid Derivatives to 2-Amino-3-hydroxypyridines // J. Heterocycl. Chem. -1977. V.14. - N. 2. - P.203-205.

210. Rosenkranz G., Mancera O., Gatica J., Djerassi C. Steroids. IV. a-Iodoketones. A. Method for the conversion of allosteroids into Д4-3-ketosteroids // J. Am. Chem. Soc. 1950. - V.72. -N.9. - P.4077-4080.

211. Ritter J.J. N-Acyl-J3-phenethylamines and a New Isoquinoline Synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1952. - V.74. - N. 1. - P.763-765.

212. Newcomer J.S., McBee E.T. The chemical behaviour of hexachlorocyclopentadiene. I. Transformation to octachIoro-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoindene-l,8-dione // J. Am. Chem. Soc. 1949. - V. 71. - № 3. - P. 946-951.

213. Zincke V. Т., Pfaffendorf W. Uber tetrachlor-o-kresol und seine umwandlung in perchlorindon // Ann. 1912. - № 394. - S. 3-22.

214. Масленников Е.И., Талзи В.П., Гунбин В.И. и др. Неизвестные реакции полихлорированных циклопентенонов с диметилсульфокси-дом // Ж. орг. химии. 1982. - Т. 18. - Вып. 12. - С. 2558-2561.

215. McBee Е.Т., Stoffer J.O., Braendlin Н.Р. Nucleophilic displacement reactions of hexachlorocyclopentadiene. II. Reactions with secondary amines // J. Am. Chem. Soc. 1962. - V. 84. - № 23. - P. 4540-4543.

216. Пат. 3136764 США. Tetrachlorocyclopentadienyldiamine compounds // реф. в РЖХ -1966. 6Н431П.

217. Chang W.-H. Reaction of hexachlorocyclopentadiene with alcohols and potassium hydroxide // Chem. and Ind. 1964. - № 17. - P. 709-710.

218. Chang W.-H. Reaction of hexaclorocyclopentadiene with alcohols and potassium hydroxide // Chem. and Ind. 1964. - № 34. p. 1491-1492.

219. Eaton P., Carlson E., Lombardo P., et al. Pyrolysis of the cage ketone C,oClioO // J. Org. Chem. 1960. - V. 25. - P. 1225-1227.

220. Weil E.D., binder J. The reactions of alcohols with highly chlorinated cyclopentenones //J. Org. Chem. 1963. - V. 28. - № 9. - P.2218-2225.

221. Eaton P.E., Tang D., Gilardi R. Lewis acid induced rearrangement of the Diels-Alder dimer of tetrachlorocyclopentadienone: structure reassignments // Tetrahedron Lett. - 2002. - V. 43. - P. 3-5.

222. Padwa A., Masaracchia J., Mark V. The photochemistry of СюСЦОг, m. p. 190°. A stereochemical structure reassignment // Tetrahedron Lett. -1971.-№34.-P. 3161-3164.

223. Гималова (Акбутина) Ф.А., Гаврилов О.А., Любецкий Д.В., Мифтахов М.С. Молекулярная и кристаллическая структура 2,3,4,5,6,7,81 1гептахлор-2-морфолинокарбонилтрицикло 4.3.0.0 ' .нона-4,7-диен-9-она // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - № 10. - С. 2157-2159.

224. Зефиров Ю. В., Зоркий П.М. Новые применения ван-дер-ваальсовых радиусов в химии // Успехи химии. 1995. - Т. 64. - № 5. -С. 446-460.

225. Гималова (Акбутина) Ф.А, Гаврилов О.А., Мифтахов М.С Некоторые особенности реакции димера тетрахлорциклопентадиенона совторичными аминами. // Ж. орг. химии. 2003. - Т. 39. - Вып. 9. - С. 1338-1341.

226. F.A. Gimalova, О.А. Gavrilov, D.G. Golovanov, V.K. Mavrodiev, M.S. Mifltakhov. New 'substitution-recyclization' reaction of a tetrachlorocyclopentadienone dimer with amines // Mendel, commun. -2003.-V. 13.-№5.-P. 232-233.

227. Акбутина Ф.А., Гаврилов O.A., Хлесткин P.H., Мифтахов М.С. Димер тетрахлорциклопентадиенона в реакциях окисления // Башкирский химический журнал. 2003. - Т. 10. - № 1. - С. 66-67.

228. Khan F.A., Prabhudas В., Dash J., Sahu N. A ruthenium-catalyzed, novel and facile procedure for the conversion of vicinal dihaloalkenes to a-diketones // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - № 39. - P. 9558-9559.

229. Гималова Ф.А., Гаврилов O.A., Мифтахов М.С. Структурно-зависимые превращения димера тетрахлорциклопентадиенона и продукта его заместительной перегруппировки в реакциях с NaBH4, СгСЬ, LiAlH4 и Zn // Изв. АН. Сер. хим. 2006. - № 6. - С. 1001-1007.

230. Ахметвалеев P.P., Имаева J1.P., Мифтахов М.С. Простаноиды LXVIII. Новые хлорированные циклопентеноны из гексахлорцикло-пентадиена // Ж. орг. химии. 1997. - Т. 33. - Вып.9. - С.1342.

231. Mehta G., Ramesh S.S. Polycyclitols. Novel conduritol and carbasugar hybrids as a new class of potent glycosidase inhibitors // Chem.Comm. 2000. - N.24. - P. 2429-2430.

232. Mehta G., Reddy D.S., Ramesh S.S., Tatu U. Polycyclitols: Stereoselective synthesis of decalin and diquinane based polyols as potential glycomimics // Tetrahedron Lett. 1999. - V.40. - P. 9141.

233. Grob G.A. Mechanisms and stereochemistry of heterolytic fragmentation // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1969. - V. 8. - N.8. - P. 535-546.

234. Hanson J.R., Premusic E. Applications of Chromium (II) Chloride. III. Chromium (II) Chloride Reduction of some Enediones. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1968. - V.7. - P.247.

235. Hanson J.R. Applications of Chromium (II) Salts in Preparative Organic Chemistry// Synthesis. 1974. -N.l. - P.l-8.

236. Гималова Ф.А., Гаврилов O.A., Торосян C.A., Мифтахов М.С. Некоторые превращения продукта заместительной рециклизации димера тетрахлорциклопентадиена с диэтиламином // Журн. орг. химии. -2006. Т. 42.- Вып. 12. - С. 1788-1792.

237. Dodge J.A., Trujillo J.I., Presnell М. Effect of the acidic component on the Mitsunobu inversion of a sterically hindered alcohol // J. Org. Chem. 1994. -V.59. -N.l. - P. 234-236.

238. Whitesell J.K., Allen D.E. Total synthesis of (-)-Specionin // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V.l 10. - P. 3585.

239. Mori R., Tsuji M. Synthesis and absolute configuration of (-)-pentalenolactone E methyl ester // Tetrahedron. 1988. - V.44. - N.10. P. 2835-2842.

240. Гайсина И.А., Селезнева H.K., Тихонов O.B., Спирихин Jl.B., Мифтахов М.С. Одностадийное превращение сульфохлоридов в замещенные акролеины // Изв. АН, Серия хим. 1997. - №10. -С. 1900.

241. Cintas P. Addition of Organochromium Compounds to Aldehydes: The Nozaki-Hiyama Reaction // Synthesis. 1992. - N.3. - P.248-257.

242. Avalos M., Babiano R., Cintas P., Jimenez J.L., Palacios J.C. Synthetic variations based on low-valent chromium: new developments // Chem. Soc. Rev. 1999. - V.28. - N.3. - P. 169-177.

243. Gerth К., Hofle G., Reichenbach H. A new antifungal metabolite from Sorangium cellulosum // Liebigs Ann. 1996. - V.49. - P.560-578.

244. Schiff P.B., Fant J., Horwitz S.B. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol // Nature. 1979. - V. 277. - P. 665-667.

245. Nicolaou K.C., Hepworth D., King N.P., Finlay M.R. Chemistry, biology and medicine of selected tubulin polymerizing agent // Pure Appl. Chem. 1999. - V.71. - N6. - P.989-997.

246. Lindel Т., Jensen P.R., Fenical W., Long B.H., Casazza A.H., Carboni J., Fairchild C.R Eleutherobin, a new cytotoxin that mimics paclitaxel (taxol) by stabilizing microtubules // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V.l 19. -N37. - P.8744-8745.

247. Kennard 0., Watson D.J. Chemical studies of marine invertebrates IV. Terpenoids LXII. Eunicellin, a diterpenoid of the gorgonian eunicella stricta. X-ray diffraction analysis of eunicellin dibromide // Tetrahedron Lett. -1968. N24. - P.2879-2882.

248. Gunasekara S.P., Gunasekara M., Longley R.E. Discodermolide: a new bioactive polyhydroxylated lactone from the marine sponge Discodermia dissolute II J. Org. Chem. 1990. - V.55. - N16. - P 4912-4915.

249. Nicolaou K.C., Ninkovic S., Sarabia F., Vourloumis D., He Y., Vallberg H., Finlay M. Total synthesis of epothilones A and В via a macrolactonization-based strategy // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V.119. -P.7974-7991.

250. Nicolaou K.C., Sarabia F., Ninkovic S., Yang Z. Total synthesis of epothilone E: The macrolactonization approach // Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1997. - V.36. - N5. - P.525-526.

251. Schinzer D., Limberg A., Bauer A., Bohm O., Cordes M. Total synthesis of (-)-epothilone A // Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1997. - V.36. -N5. - P.523-524.

252. Meng D., Bertinato P., Balog A., Su D., Kamenecka Т., Sorensen E.J., Danishefsky S.J. Total synthesis of epothilones A and В // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V.119. - P.10079-10092.

253. Nicolaou K., Vourloumis D., He Y., Vallberg H. The olefin metathesis approach to epothilone A and its analogues // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V.l 19. - P.7960-7973.

254. Mulzer J., Mantoulidis A., Ohler E. Total syntheses of epothilone В and D // J. Org. Chem. 2000. - V.65. - P.7456-7467.

255. Yang Z., He Y., Yourloumis D., Vallberg H., Nicolaou К. C. Total synthesis of epothilone A. The olefin metathesis approach // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997. - V.36. - P.166-168.

256. Hindupur R.M., Panicker В., Valluri M., Avery M.A. Total synthesis of epothilone A // Tetrahedron Lett. 2001. - V.42. - P.7341.

257. Sawada D., Kanai M., Shibasaki M. Enantioselective total synthesis of epothilones A and В using multifunctional asymmetric catalysis // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V.122. - P.l0521-10532.

258. Martin N., Thomas E.J. Total synthesis of epothilone В and D: application of allylstannanes in organic synthesis // Tetrahedron Lett. 2001.- V.42. P.8373-8377.

259. Kingston D.G.I. Taxol, a molecule for all seasons // Chem. Commun.- 2001. P.867-880.

260. Kowalski R., Giannakakou P., Hamel E. Activities of the microtubule-stabilizing agents epothilones A and В with purified tubulin and in cells resistant to paclitaxel // J. Biol. Chem. 1997. - V.272. - P.2534-2541.

261. Wessjohann C. Epothilones: promising natural products with taxol-like activity // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997. - V.36. - P.715-718.

262. White J.D., Carter R.G., Sundermann K.F., Wartmann M. Total synthesis of epothilone B, epothilone D, and cis- and trans-9,10-dehydroepothilone D // J. Am. Chem. Soc. 2001. - V.l23. - P.5407-5413.

263. Altmann K., Bold G., Caravatti G., Florsheimer A., Guagnano V., Wartmann M. Syntethisis and biological evaluation of highly potent analogues of epothilones В and D. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. -V.10 - P.2765-2768.

264. Nicolaou K.C., He Y., Roschangar F., King P.N., Vourloumis D., Li T. Total synthesis of epothilone E and analogues with modified side chains the stille coupling reaction // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998. - V.37. -N1/N2. - P.84-87.

265. Харисов Р.Я., Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Боцман О.В., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новый метод прямого восстановления продуктов озонолиза 1-алкилциклоалкенов в кетоспирты // Изв. АН. Сер. хим. 1999. - №1 - С.198-199.

266. Гималова Ф.А., Юсупов З.А., Маслова Т.А., Мифтахов М.С. Хе-морациональный подход к синтезу предшественников «пренильного» участка эпотилонов // Журн. орг. химии. 2005. - Т. 41. - Вып.8. - С. 1251-1252.

267. Mifiakhov M.S., Yusupov Z.A., Gimalova F.A. Towards a synthesis of epothilone D // Adv. In Synth. Comb. And Med. Chem. / Ed. K.C. Nicolaou. Moscow, 2004. - P. 136.

268. Rubbottom G.M., Gruber J.M. m-Chloroperbenzoic acid oxidation of 2-trimethylsilyloxy-l,3-dienes. Synthesis of a-hydroxy and a-acetoxy enones // J. Org. Chem. 1978. - V.43. - N.8. - P. 1599-1602.

269. Gabriel Т., Wessjohann L. The Chromium-Reformatsky Reaction: asymmetric synthesis of the aldol fragment of the cytotoxic epothilons from3.(2-bromoacyl)-2-oxazolidinones // Tetrahedron Lett. 1997. - V.38. - N8. -P.1363-1366.

270. Акбутина (Гималова) Ф.А., Садретдинов И.Ф., Васильева Е.В., Мифтахов М.С. Аспекты хемоселективности в реакциях 3,3-диметил-2-оксобутанолида с некоторыми С-, N- и О-нуклеофилами // Журн. орг. химии. 2000. - Т. 36.- Вып. 12. - С. 1876-1878.

271. Гималова Ф.А., Селезнева Н.К., Юсупов З.А., Мифтахов М.С. Об особенностях гидролиза частично блокированных (3,5-дигидроксиенолэфиров из пантолактона // Журн. орг. химии. 2005. -Т. 41. - Вып.8. - С. 1206-1209.

272. Акбутина (Гималова) Ф.А., Садретдинов И.Ф., Мифтахов М.С. Хиральные гем-диметилсодержащие синтоны из пантолактона // Башкирский химический журнал. 2000. - Т. 7. - № 5 - С. 12-14.

273. Panicker В., Karle J.M., Avery М.А. An unusual Reversal of Stereoselectivity in a Boron Mediated Aldol Reaction: Enantoiselective Synthesis of the СрСб Segment of the Epothilones // Tetrahedron 2000. -V.56. - P.7859-7868.

274. Акбутина (Гималова) Ф.А., Садретдинов И.Ф., Васильева Е.В., Мифтахов М.С. гети-Диметилзамещенные функционализированные С4-синтоны из пантолактона // Журн. орг. химии. 2001. - Т. 37. - Вып. 5. -С. 733-736.

275. Akbutina (Gimalova) F.A., Sadretdinov I.F., Selezneva N.K., Miftakhov M.S. Chiral synthetic block based on (R)-pantolactone // Mend. Comm. 2003. - N 3. - P. 151-152.

276. Marzoni G. A modified synthesis of 4-chlormethylthiazoles // J. Heterocycl. Chem. 1986. - V.23. - P.577.

277. Акбутина (Гималова) Ф.А., Садретдинов И.Ф., Васильева Е.В., Кузнецов О.М., Мифтахов М.С. Подходы к карбоаналогам эпотилонов из А3-карена // Журн. орг. химии. 2003. - Т. 39. - Вып. 1. - С. 85-90.

278. Гималова Ф.А., Селезнева Н.К., Мифтахов М.С. Синтез (1R,6S)-г/ис-7,7-диметил-2-оксо-3-оксабицикло4.1.0.гепт-4-ен-4-карбальдегида // Журн. орг. химии. 2006. - Т. 42. - Вып. 8. - С. 1267-1268.

279. Padwa A., Pulwer М. J., Rosenthal R. J. Synthesis and Opening Reactions in the l,3'-Bicyclopropenyl Series // J. Org. Chem. 1984. - V. 49.-P. 856-862.

280. Гималова Ф.А., Селезнева H.K., Фатыхов A.A., Мифтахов М.С. Хиральные блоки для карбааналогов эпотилонов из D-карвона // Башкирский химический журнал. 2007. - Т. 14. - № 1.- С. 5-9.