Синтез азотсодержащих циклических ацеталей на основе 4-хлорметил-1,3-диоксолана и оценка их биологической активности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Фефелов, Алексей Анатольевич

• Фефелов, Алексей Анатольевич
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Фефелов, Алексей Анатольевич

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Общие принципы и преимущества метода межфазного 7 катализа

1.2 Типы межфазных катализаторов

1.3 Синтез 4-галоидметил-1,3-диоксоланов и реакции нуклео- 17 ^ фильного замещения на их основе

1.4 Признаки биоповреждений

2. Результаты и обсуждение

2.1 Синтез вторичных и третичных аминов, содержащих 42 диоксолановое кольцо

2.2 Синтез четвертичных солей аммония, содержащих один или 55 два циклоацетальных фрагмента

2.3 Некоторые области практического применения 64 9 синтезированных третичных аминов и четвертичных солей аммония, содержащих циклоацетальный фрагмент

2.4 Прогноз свойств некоторых соединений

3. Экспериментальная часть 87 3.1 Синтез и подготовка исходных материалов

3.2 Методика синтеза 4-хлорметил-1,3-диоксолана

3.3 Методика синтеза а-нафтил(4-метилен-1,3-диоксоланил) 88 амина

3.4 Методика синтеза дибензил-(4-метилен-1,3-диоксоланил)ам- 89 монийхлорида

3.5 Методика получения дибензил(4-метилен-1,3-диоксоланил)- 89 амина

3.6 Методика определения количественных закономерностей 90 гексил (4-метилен-1,3-ДИОксоланил)амина

3.7 Методика получения мясо-пептонного агара

3.8 Методика получения мясо-пептонный бульона 92 Выводы 107 Список литературы 108 Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез азотсодержащих циклических ацеталей на основе 4-хлорметил-1,3-диоксолана и оценка их биологической активности»

Актуальность работы.

Прогресс органического синтеза во многом связан с разработкой и созданием новых селективных методов получения на основе дешевых и доступных продуктов. Среди различных классов органических соединений, привлекающих в последние пристальное внимание, одно из ведущих мест занимают циклические ацетали. Это связано с тем, что циклоацетальный фрагмент присутствует в широкой гамме органических реагентов, обладающих биологической, физиологической активностью и широко используемых в тонком органическом синтезе.

Анализ литературных данных показывает, что сведения о превращениях 4-хлорметил-1,3-диоксоциклоалканов, получение на их основе вторичных и третичных аминов, а так же четвертичных солей аммония, содержащих один или два диоксолановых кольца, а также свойства вышеперечисленных соединений противоречивы. В связи с этим существенный теоретический и прикладной интерес представляет разработка методов синтеза азотсодержащих циклических ацеталей, а также четвертичных солей аммония, содержащих циклоацетальный фрагмент.

Представляет интерес и поиск различных областей применения азотосодержащих циклических ацеталей, а также четвертичных солей аммония, полученных на их основе. Многие четвертичные соли аммония обладают выраженной способностью переноса различных анионов из водной фазы в органическую. При этом они значительно дешевле самых распространенных из коммерчески доступных краун-эфиров: 18 - краун - 6, дибензо -18-краун -6, 15 - краун -5.

Азотсодержащие производные 4-хлорметил-1,3-диоксолана обладают совокупностью ценных свойств и находят применение в качестве

Автор выражает глубокую благодарность д.т.н., профессору Ягафаровой Г.Г. за неоценимую помощь в работе. эффективных ингибиторов, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ, интермедиатов в синтезе биологически активных препаратов, флотореагентов, полупродуктов в органическом синтезе. Многие четвертичные соли аммония обладают выраженной способностью переноса различных анионов из водной фазы в органическую. Практическая ценность этих соединений определяет возрастающий интерес к теоретическим и прикладным проблемам химии циклических ацеталей. Поэтому развитие методов синтеза замещенных циклических ацеталей, получение на их основе функционально замещенных реагентов является важной актуальной задачей органической химии.

Заслуживает интереса и другая сфера применения азотсодержащих производных 4-хлорметил-1,3-диоксолана - защита древесины от биоповреждений. В настоящее время потребность промышленности в антисептиках для пиломатериалов удовлетворяется лишь частично, так как в стране их многотоннажное производство освоено лишь в узком ассортименте, а имеющийся дефицит восполняется дорогостоящими импортными аналогами. Поэтому наращивание промышленного производства ингибиторов на основе дешевого и доступного сырья, в частности циклических ацеталей, имеет важное значение.

Цель работы.

Синтез новых азотсодержащих производных 4-хлорметил-1,3-диоксолана, подбор условий (катализатор, растворитель, основание, температура), обеспечивающих высокие выходы вторичных и третичных аминов, а также четвертичных солей аммония; определение биологической активности полученных соединений для защиты древесины от биоповреждений.

Научная новизна работы.

Разработан удобный метод синтеза вторичных и третичных аминов, четвертичных солей аммония на основе 4-хлорметил-1,3-диоксолана, содержащих один или два циклоацетальных фрагмента, в условиях межфазного катализа. Определены оптимальные условия их синтеза. Предложена новая область применения полученных соединений - в качестве антисептиков для древесины. Впервые изучена биоцидность аминов на основе 4-хлорметил-1,3-диоксолана, позволяющая создавать новые антисептики. Впервые для поиска новых антисептиков и прогноза их свойств использована система компьютерного скрининга «SARD», которая показала свою эффективность.

Практическая ценность.

Выявлена новая область применения азотсодержащих циклических ацеталей на основе 4-хлорметил-1,3-диоксолана - антисептики для древесины. Разработан и запатентован антисептический препарат, включающий бензил(4-метилен-1,3-диоксоланил)амин. Результаты работы используются в учебном процессе для специальности 208, 201 (охрана окружающей среды и рациональное природных ресурсов), при чтении лекций по курсу экологическая биотехнология. Изучено влияние радикала на биоцидность полученных аминов и четвертичных солей аммония на основе 4-хлорметил-1,3-диоксолана.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Фефелов, Алексей Анатольевич

выводы

1.Осуществлен синтез различных вторичных и третичных алкил- и ариламинов, содержащих диоксолановое кольцо. Определены условия, позволяющие получать целевые вторичные амины с выходом более 40%, третичные амины с выходом 65%: лучшие выходы целевых продуктов достигаются в бензоле или диметилсульфоксиде с использованием в качестве катализатора фосфониевых солей, в частности трифенилэтилфосфонийбромида. Для создания щелочной среды наиболее пригоден твёрдый гидроксид калия.

2. Разработаны пути получения четвертичных аммониевых солей, содержащих 1,3-диоксолановый фрагмент кватернизацией третичных аминов, содержащих циклоацетальный фрагмент галоидалканами. Выходы аммонийных солей при взаимодействии третичных аминов с органическими бромидами достигают 85%, а в реакции 4-хлорметил-1,3-диоксолана с аминоацеталями не превышают 70%.

3. Установлено, что с ростом размеров алкильных заместителей усиливается фунгицидная и бактерицидная активность, что способствует подавлению роста микромицетов, сульфатвосстанавливающих и углеводородокисляющих бактерий.

4. Выявлена новая область применения азотсодержащих циклических ацеталей на основе 4-хлорметил-1,3-диоксолана - антисептики для древесины. Выявлены новые вторичные, третичные амины, четвертичные соли аммония, являющиеся эффективными и экологически безвредными биоцидами, разработан и запатентован антисептический состав для пропитки древесины в состав которого входит бензил(4-метилен-1,3-диоксоланил)амин.

5. Установлено, что система компьютерного скрининга «SARD», которая применялась для прогноза биоцидных свойств синтезированных аминов, с достаточной степенью точности определяет биоцидность соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Фефелов, Алексей Анатольевич, 2006 год

1. Демлов Э.В Межфазный катализ. М.:Мир, 1987. - С.13 - 16, 18 - 25, 28 -36, 83 - 146.

2. Гольдберг Ю.Ш. Избранные главы межфазного катализа. -Рига: Зинатне, 1989.-С.7-25.

3. Яновская JI.A., Юфит С.С., Кучеров В.Ф. Химия ацеталей. -М.: Наука, 1975.-275 с.

4. Яновская Л.А., Юфит С.С. Органический синтез в двухфазных системах. -М.: Химия, 1982. 184 с.

5. Вебер В., Гокель Г. Межфазный катализ в органическом синтезе. М.: Мир, 1980.-327 с.

6. Юфит С.С. Механизм межфазного катализа. М.: Наука, 1984. - 264 с.

7. Старке Ч.М. Межфазный катализ. Химия, катализаторы и применение / пер. с англ.; под ред. Д.Л. Рахманкулова, С.С. Злотского. М.: Химия, 1991.- 160 с.

8. Satrio J.A., Doraiswamy L.K. Phase-transfer catalysis: a new rigorous mechanistic model for liquid-liquid systems// Chemical Engineering Science.-2002.- №8.-P. 1355-1377.

9. Le Calve S., Mellouki A., Le Bras G. Kinetic studies of OH-reactions with propylal, butylal and 1,3-dioxolane // PCCP: Physical Chemistry Chemical Physics.-2002.- Vol.4, №22.- P. 5622-5626.

10. Yadav G.D., Mistry C.K. Oxidation of benzyl alcohol under a synergism of phase transfer catalysis and heteropolyacids // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical.-2001.-Vol.172, №l-2.-P. 135-149

11. Krasimir S. Kossev, Neli S. Koseva, Kolio D. Troev. Preparation of 4-hydroxy-methyl-l,3-dioxolan-2-one under phase transfer catalysis conditions// Reaction Kinetics and Catalysis Letters.-2003.-Vol. 79, №1.- P. 11-18.

12. Nghe Nguyen-Ba, Nola Lee, Laval Chan, Boulos Zacharie. Synthesis of N-l-oxypyrimidine 1,3-dioxolane and 1,3-oxathiolane nucleosides // Chemical Communications.-2000.- №23.- P. 2311-2312.

13. Ruiz M., Ojea V., Quintela J.M. Computational study of the syn,anti-selective aldol additions of lithiated bis-lactim ether to l,3-dioxolane-4-carboxaldehydes // Tetrahedron: Asymmetry.-2002.- Vol.13, №17.- P. 1863 1873.

14. Shevchuk A.S., Podgornova V.A., Ustavshchikov B.F. Synthesis of 1,3-Dioxolane Derivatives from p-Chlorolactic Acid and Ketones // Russian Journal of Organic Chemistry.-2001.- Vol.37, №5.- P. 704-706.

15. Ferrett R.R., Hyde M.J., Lahti K.A., Friebe T.L. Rapid synthesis of substituted 5-phenyl-l,3-dioxolan-4-ones under microwave-induced solventfree conditions // Tetrahedron Letters.-2003.- Vol.44, №12.- P. 2573 2576.

16. Esko Taskinen. Ir study of P-conjugation in 2-substituted 4-methylene-l,3-dioxolanes and 4-methyl-l,3-dioxoles // Structural Chemistry.-2002.- №1.-P.61-71.

17. Заявка № 456263 Япония, МКИ5С07С211/63 С07С209/12. Способ получения четвертичных аммониевых солей / Ямасита, Тацудзи, Хатаяма Иосио. Заявлено. 20.04.90 № 2105001, опубл. 09.01.92. // Кокай токкё кохо. Сер. 3(2). 1999. - Бюл. №2. - С. 431 - 435.

18. Esko Taskinen. 170, 13C, and 1H NMR studies of P- conjugation in 2-substituted 4-methylene-l,3-dioxolanes and 4-methyl-l,3-dioxoles // Structural Chemistry.-2002,- Vol.13, №1.- P.53-60.

19. Bucsi J., Meleg A., Molnar A., Bartok M. Bronsted acid catalyzed formation of1,3-dioxolanes from oxiranes and ketones // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical.-2001.- Vol.168, №1-2.- P.47-52.

20. Iribarren J.I., Martnez de Ilarduya A., Aleman C., Oraison J.M., Rodrguez-Galan A., Munoz-Guerra S. Optically active polyamides containing 1,3-dioxolane cycles in the backbone // Polymer.- 2000.- Vol.41, №13. P. 4869 -4879.

21. Рольник JI.3. Синтез, строение, свойства и области применения функционально замещенных 1,3-диоксациклоалканов : дис. . д-ра хим. наук: 02.00.03. Уфа, 1996. - 217 с.

22. Хабибуллин И.Р. Синтез серу- и азотсодержащих производных циклических ацеталей в условиях межфазного катализа : дис. . канд. хим. наук: 02.00.03 Уфа, 1990. - 165 с.

23. Галиахметов Р.Н. Основные концепции снижения экологической опасности антисептиков: дис. . д-ра техн. наук: 03.00.16. Уфа, 2005. -262 с.

24. Рахманкулов Д.Л., Кимсанов Б.Х. Эпихлоргидрин. Методы получения, физические и химические свойства, технология производства. М.: Химия, 2003.-242 с.

25. Рахманкулов Д.Л., Зорин В.В., Злотский С.С., Рольник JI.3., Сафиев О.Г., Сираева И.Н. Межфазный катализ в химии 1,3-диоксоланов.- М.: Химия, 1993.-96с.

26. Рольник Л.З., Ягафарова Г.Г. Синтез и биологическая активность функционально замещенных циклических ацеталей // Перспективные процессы и продукты малотоннажной химии: тез. докл. науч. конф. Уфа: ГИНТЛ «Реактив», 2000.- № 4.-С.120.

27. Рахманкулов Д.Л., Злотский С.С. Механизмы реакции ацеталей.-М.: Химия, 1987.-216 с.

28. Рахманкулов Д.Л., Зорин В.В. и др. Современные химические средства защиты растений. Фунгициды, бактерициды, протравители семян. Справочник.- Уфа: Реактив, 2000. Т.2. - 252 с.

29. Рахманкулов Д.Л., Мусавиров P.C., Киреева М.С. и др. Современные химические средства защиты растений. Уфа: Реактив, 1999. - 196 с.

30. Рахманкулов Д.Л., Зорин В.В., Курамшин Э.М. и др. Константы скорости гомолитических жидкофазных реакций 1,3-дигетероаналогов циклоалканов и родственных соединений: справ.пособие. Уфа : Реактив, 1999.-100 с.

31. Рахманкулов Д.Л., Зорин В.В., Курамшин Э.М.и др. Методы исследования реакционной способности органических соединений: учеб.пособие для вузов. Уфа : Реактив, 1999. - 220 с.

32. Рахманкулов Д.Л. Новые направления в химии циклических ацеталей.-Уфа: Реактив, 2002. 177 с.

33. Современный органический синтез: сб. науч. тр. / редкол.:

34. Д. JI. Рахманкулов, И. Б. Абрахманов, С. М. Злотский, Э. М. Мовсумзаде, Е. В. Пастушенко. М.: Химия, 2003. - 516 с.

35. Рахманкулов Д.Л., Караханов Р.А., Злотский С.С. и др. Технология органических веществ. Т.5. Химия и технология 1,3-диоксациклоалканов/ АН СССР, Всесоюз.ин-т науч. и техн. информ. М. : ВИНИТИ, 1979. -287с.

36. Рахманкулов, Д. JL, Шавшукова С. Ю., Латыпова Ф. Н. Синтез и превращения гетероциклических соединений под воздействием микроволнового излучения (Обзор)// Химия гетероциклических соединений. -2005. №8 . - С. 1123-1134.

37. Бикбулатов И.Х., Кондратьев В.В., Сыркин A.M., Шулаев Н.С. Ингибиторы коррозии и бактерициды для защиты оборудования в процессах добычи и переработки нефти// Башкирский химический журнал. 2001. - Т.8. - №4. - С.50-52.

38. Хатмуллин А. Ф. Опыт применения бактерицидов на месторождениях с повышенным содержанием сероводорода // Башкирский химический журнал. 2005. - Т. 12. - №2 . - С. 39-44.

39. Abushakhmina G.M., Khalizov A.F., Zlotskii S.S., Shereshovets V.V., Imashev U.B. Kinetics and Products of Oxidation of 2-Isopropyl-l,3-Dioxolane by Chlorine Dioxide // Reaction Kinetics and Catalysis Letters.-2000.-Vol.70, №1.-P. 177-182.

40. Makarewicz J.T. Ab initio study of the pseudorotation in 1,3-Dioxolane // Journal of Molecular Structure. 2001. - Vol. 599, №1-3. - P.271-278.

41. Чанышева A.T. Получение и реакции в условиях межфазного катализабромсодержащих 1,3-диоксоланов : дис. . канд. хим. наук: 02.00.03. -Уфа.- 1993.-С. 115.

42. Бахтегареева Э.С. Синтез и свойства аминов и аммониевых солей на• основе 4-галоид метил-1,3-диоксоланов : дис. . канд. хим. наук: 02.00.03 -Уфа.- 1997.-С. 104.

43. Camara J.S., Marques J.C., Alves A., Silva Ferreira А.С. Heterocyclic acetals in Madeira wines // Analytical and Bioanalytical Chemistry.-2003.- Vol.375, №8.-P. 1221-1224.

44. Мищенко Г.Л., Вацуро Н.В. Синтетические методы органической химии. -М.: Химия, 1982. 440 с.

45. Несмеянов А.Н., Несмеянов Н.А. Начала органической химии. М.: Химия, 1969. - Т. 1. - С. 208 - 214.г 55. Марч Д. Органическая химия. М.: Мир, 1988. - С. 120.

46. Юфит С.С. Механизм межфазного катализа. М.: Наука, 1984.-264 с.

47. Рахманкулов Д.Л., Караханов Р.А., Злотский С.С, Кантор Е.А.,

48. Имашев У.Б., Сыркин A.M. Химия и технология 1,3-диоксациклоалканов.- М: ВИНИТИ, 1979. 289 с.

49. Каталитический синтез аминов. / М. В. Клюев, М. Г. Абдуллаев Иваново: Изд-во ИвГУ, 2004. - 159 с.

50. Рахманкулов Д.Л., Злотский С.С, Рольник JI.3., Кимсанов Б.Х. Химия производных глицерина. Уфа.: Башк.кн.изд. - 1992. - С. 144.

51. Голодников Г.В., Мандельштам Т.В. Практикум по органическому синтезу. / под ред. проф. К.А.Оглобина. Л.: Изд-во Ленинградского университета. -1976. С.376.

52. Терегулова Г.Т., Злотский С.С, Рольник Л.З., Рахманкулов Д.Л., Селищев H.H., Соколова Т.А., Хазипов Р.Х. Синтез, свойства и применение простых эфиров 4-гидроксиметил-1,3-диоксолана // ЖПХ. -1989. Т.62, № 7. - С. 1620.

53. Хабибуллин И.Р., Рольник Л.З., Злотский С.С, Рахманкулов Д. Л. Получение 1,3-диоксоланов, содержащих аминогруппы // Изв.вузов. Химия и хим.технология. 1992. - № 1. - С.37 - 40.

54. Рахманкулов Д.Л., Злотский С.С., Рольник Л.З., Ковач Я.Р. и др. Прогресс химии кислородсодержащих гетероциклов. М.:Химия, 1992. - 160 с.

55. Пехтешева Е. Л. Биоповреждения и защита непродовольственных товаров. М.: Мастерство, 2002. - 220 с.

56. Варфоломеев Ю. А. Обеспечение долговечности изделий из древесины.-М.: Ассоль, 1992.-288 с.

57. Горшин С. Н., Крапивина И. Г. Антисептирование пиломатериалов.— М.: Лесная пром-сть, 1970.— 64 с.

58. Галиахметов Р. Н., Варфоломеев Ю. А. Теоретические основы составления рецептур антисептиков для древесины // Деревообрабатывающая промышленность.- 2001.- № 3. С. 22-24.

59. Муганлинский Ф. Ф., Трегер Ю. А., Люшин М. М. Химия и технология галогенорганических соединений.— М: Химия, 1991.— 272 с.

60. Пат. 2032531 РФ, МКИ В 27 К 3/52. Состав для био- и огнезащиты древесины / Р. Н. Галиахметов, Ю. А. Варфоломеев, Н. А. Федоров, H.A. Курбатова и др. ; заявка 4935156/05 от 12.05.91; опубл. 10.04.95, Бюл. № 10.

61. Галиахметов Р. Н., Варфоломеев Ю. А. Разработка новых, экологически безвредных антисептиков для древесины // Башкирский химический журнал.- 2001.- Т. 8.- № 1.- С. 66-67.

62. Чащина JI. М., Поромова Т. М. Методика испытаний защитных средств против деревоокрашивающих и плесневых грибов // Сушка и защита древесины: сб. науч. тр.- Архангельск: ЦНИИМОД, 1985.- С. 120-127.

63. Коррозионная стойкость оборудования химических производств: Способы защиты оборудования от коррозии: справочник / под ред. Б. В. Строкана, А. М. Сухотина.- Л.: Химия, 1987.- 280 с.

64. Горшин С. Н. Консервирование древесины.— М.: Лесная пром-сть, 1977.336 с.

65. Галиахметов Р. Н., Варфоломеев Ю. А. Роль поверхностно-активных веществ в ингибировании гликолиза в клетках грибов, поражающих древесину // Башкирский химический журнал.— 2002.— Т. 9.- № 3.— С. 6769.

66. Галиахметов Р.И., Варфоломеев Ю. А., Тарасова Г.М., Варфоломеева Е.Ю. Теоретические и практические аспекты применения полиэлектролитов в средствах химической защиты древесины от биопоражения // Башкирский химический журнал.— 2003.— № 2.— С. 52-55.

67. Галиахметов Р. Н., Варфоломеев Ю. А. Создание антисептиков для древесины с учетом механизма их действия на биологические объекты // Лесной журнал — 2001,— № 2.— С. 54-60,

68. Пат. 2045393 РФ, МКИ 6 В 2 КЗ/52. Средство для защиты древесины/ Ю.А. Варфоломеев, Л.М. Чащина, Р.Н. Галиахметов и др.;заявка 4921785 / 05 от 19.02.91. опубл. 05.04.95. Бюл. № 28.

69. Варфоломеев Ю. А., Лебедева Л. К., Зяблова Е. М. Эффективность защиты древесины антисептиками на основе соединений четвертичного аммония //Деревообрабатывающая промышленность.— 1995.— № 1.— С. 19-20.

70. Галиахметов Р. Н. Баринов А. В., Варфоломеев Ю. А., Тарасова Г. М. Синтез антисептиков с заданными эксплуатационными свойствами // Башкирский химический журнал.— 2001.— № 5.— С. 66-68.

71. Галиахметов Р. П., Варфоломеев Ю. А. Оценка эксплуатационных свойств биологически активного препарата // Лесной журнал.— 2002.— №1. С. 111-115.

72. ГОСТ 9.050-75. Единая система защиты от коррозии и старения. Покрытия лакокрасочные. Методы лабораторных испытаний на стойкость к воздействию плесневых грибов.

73. Егоров П.А. Практикум по микробиологии. М.: МГУ, 1983. - С.67-70.

74. Лабинская А. С. Микробиология с техникой микробиологических исследований. М.: Медицина, 1978. - 392 с.

75. Ильичев В.Д., Бочаров Б.В., Анисимов A.A. Биоповреждения. -М.:Высшая школа, 1987. 352 с.

76. Галиахметов P.M., Варфоломеев Ю.А. Снижение экологической опасности антисептиков. М.: Химия, 2004.-187 с.

77. Poroikov V.V. PASS, a Program for the Prediction of Activity Spectra from Molecular Structure// Newsletter of The QSAR and Modelling Society.-1997.-№8.-P.385-391.

78. Baskin 11., Palyulin V. A., Zefirov N. S. Combining Molecular Modelling With

79. The Use Of Artificial Neural Networks As An Approach To Predictingtli

80. Substituent Constants And Bioactivity//12 European Symposium on QSAR -Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity. Programme and Abstracts Copenhagen, Denmark, 1998 - P.609-612.

81. Тюрина JI.A., Гаскарова A.B. Взаимосвязь между строением и биологическим действием в некоторых классах химических соединений (Обзор)// Сер. Химические средства защиты растений.-М.: НИИТЭХИМ, 1989.-58 с.

82. Макеев Г.М., Кумсков М.И., Подосенин А.В. Моделирование связи «структура-биологическая активность» с помощью новых пространственных дескрипторов молекул // Химико-фармацевтический журнал.-1998.-Т.32.-№10.-С.41-45.

83. Стьюпер Э., Брюгер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности / пер. с англ.; под ред. А.М.Евсеева М.: Мир, 1982.-238 с.

84. Кадыров Ч.Ш., Тюрина Л.А., Симонов В.Д. Машинный поиск закономерностей строение биологическое действие химических соединений / Итоги науки и техн. Сер. Органическая химия.-М.: ВИНИТИ, 1989.-189с.