Синтез антибиотического комплекса широкого спектра действия лактококком Lactococcus lactis subsp. lactis 194-K тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат биологических наук Устюгова, Екатерина Александровна

• Устюгова, Екатерина Александровна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Устюгова, Екатерина Александровна

Введение.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие свойства молочнокислых бактерий.

1.1.1 Характеристика рода Lactococcus.

1.2. Низкомолекулярные антимикробные метаболиты молочнокислых бактерий.

1.3.Фунгицидные вещества молочнокислых бактерий.

1.4. Бактериоцины молочнокислых бактерий: свойства и классификация

1.4.1. Биосинтез и формирование зрелых молекул лантибиотиков.

1.4.2. Механизм действия лантибиотиков.

1.4.3. Свойства и биосинтез бактериоцинов II класса.

1.4.4. Механизм действия бактериоцинов II класса.

1.4.5. Способы определения бактериоцинов.

I.5. Применение МКБ и их антимикробных метаболитов в пищевой промышленности и медицине.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез антибиотического комплекса широкого спектра действия лактококком Lactococcus lactis subsp. lactis 194-K»

Молочнокислые бактерии (МКБ) уже более ста лет привлекают к себе внимание исследователей. Исторически в ядро этой группы включены бактерии, относящиеся к родам Lactobacillus, Lactococcus, Streptococcus, Pediococcus и Leuconostoc (Albano et al., 2007). Исследования последних десятилетий выявили способность МКБ образовывать антимикробные вещества различной природы, которые могут стать альтернативой существующим антибиотикам и консервантам. Поэтому интерес многих ученых к МКБ связан с двумя практически важными аспектами: консервацией пищевых продуктов, а также их влиянием на здоровье человека. В связи с тем, что молочнокислые бактерии относятся к нормальной микробиоте человека и животных они рассматриваются не только как источник антимикробных соединений, но также как фармацевтические средства, которые могут предотвратить или уменьшить выраженность симптомов некоторых заболеваний (Holzapfel et al., 2001). Эти свойства МКБ явились стимулом к детальному изучению их бактерицидных и пробиотических свойств (Soccol et al., 2010).

Пробиотики - это бактериальные препараты, либо метаболиты бактерий, которые помогают предотвратить или снять различные расстройства, такие как диарея, чувствительность к лактозе, воспаление кишечника и желчного пузыря, уменьшить симптомы пищевой аллергии. Показано, что некоторые штаммы МКБ обладают антиканцерогенной и антимутагенной активностью (Commane et al., 2005), способствуют снижению уровня сывороточного холестерина (Iannitti et al., 2010). Поэтому считается, что применение МКБ в составе пробиотических препаратов может облегчить и ускорить процесс выздоровления при ряде заболеваний.

Продление сроков хранения пищевых продуктов заботило человечество еще с древних времен. Наиболее часто в качестве консервантов использовали поваренную соль с добавлением уксусной кислоты. В последнее время в пищевой промышленности активно используются химические консерванты и антибиотики, обладающие бактерицидными и фунгицидными свойствами. Но таите консерванты вызывают опасения у потребителей вследствие своей токсичности и возможности подавления естественной микробиоты организма. Использование МКБ и их метаболитов, обладающих антимикробными свойствами, является одним из активно разрабатываемых альтернативных подходов к консервированию продуктов питания. Как известно МКБ тесно ассоциированы с пищевыми продуктами и имеют «GRAS» статус (Generally Recognized As Safe), что определяет их как абсолютно безопасные для здоровья человека и животных. Основными 4 антимикробными веществами МКБ, являются органические кислоты, образуемые в процессе сбраживания простых Сахаров, что приводит к быстрому закислешно среды обитания и предотвращению развития других групп микроорганизмов (Leroy et al., 2006). За последние десятилетия появилось много данных о продукции МКБ антимикробных веществ, относящихся к разным классам органических соединений, перспективных для практического применения (Trias et al., 2008).

Увеличивающийся спрос фармацевтической и пищевой промышленности в эффективных препаратах с широким спектром антибиотического действия обусловливает актуальность поиска новых антимикробных веществ, образуемых МКБ. На кафедре микробиологии МГУ имени М.В. Ломоносова из коровьего молока Бурятии был выделен дикий штамм, синтезирующий антибиотический комлекс широкого спектра андействия, который был идентифицирован как Lactococcus lactis subsp. lactis 194 (GenBank DQ 255954). Однако химическая природа активных компонентов, продуцируемых L. lactis subsp. lactis 194, и особенности их синтеза не были изучены. Данная работа посвящена выделению и установлению химической природы антибиотических веществ, образуемых L. lactis subsp. lactis 194, изучению их синтеза, а также исследованию возможности их практического применения.

Цель исследования: изучение синтеза антибиотического комплекса широкого антимикробного спектра действия, образуемого активным вариантом штамма Lactococcus lactis subsp. lactis 194-K.

Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить диссоциацию штамма Lactococcus lactis subsp. lactis 194 с целью выделения наиболее активного продуцента.

2. Разработать условия выделения и очистки антибиотических веществ, образуемых активным вариантом штамма L. lactis subsp. lactis 194-K.

3. Изучить физико-химические и биологические свойства индивидуальных антибиотиков, установить их химическую природу.

4. Изучить синтез антибиотического комплекса штаммом L. lactis subsp. lactis 194-К и подобрать оптимальную среду культивирования.

5. Испытать эффективность штамма 194-К in vivo на моделе спонтанного хронического дерматоза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Получение активного варианта штамма Lactococcus lactis subsp. lactis 194-К, образующего сложный антибиотический комплекс широкого бактерицидного и 5 фунгицидного спектра действия.

2. Разработка способов выделения и очистки антибиотиков, образуемых активным вариантом 194-К.

3. Установление состава антибиотического комплекса: наряду с известным бактериоцином низином А, обнаружен новый бактериоцин 194-D, а также два антибиотика гидрофобной природы (194-А и В), которые являются новыми биологически активными веществами.

4. Оценка возможности применения штамма 194-К для лечения воспалительных заболеваний кожи у мышей линии CBRB-Rb (8.17) llem.

Научная новизна и практическая значимость работы:

1. Изучена диссоциация штамма Lactococcus lactis subsp. lactis 194 и выделен активный вариант 194-К, продуцирующий антибиотический комплекс с широким спектром антибактериального и фунгицидного действия.

2. Разработана схема выделения и очистки антибиотического комплекса и его отдельных антибиотиков, относящихся к разным классам органических соединений.

3. Впервые показано, что штамм L. laclis subsp. lactis 194-К наряду с низином образует новый бактериоцин 194-D, а также два антибиотика гидрофобной природы (194-А и В), не имеющие аналогов в базе данных природных биологически активных веществ (BNPD).

4. Изучено влияние оптимизированных ферментационных сред различного состава на синтез фунгицидного антибиотика 194-А и нового бактериоцина 194-D. Подобрана оптимальная для их продукции среда.

5. Показана эффективность штамма 194-К для уменьшения степени выраженности симптомов хронического дерматоза у мышей линии CBRB-Rb (8.17) Нет.

Практическая значимость работы заключается в получении активного варианта штамма L lactis subsp. lactis 194-К, разработке схемы выделения новых антибиотиков, перспективных для использования в пищевой промышленности и медицине. Доказана эффективность перорального применения штамма 194-К для лечения воспалительных заболеваний кожи.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Устюгова, Екатерина Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Изучена диссоциация штамма Lactococcus ¡actis subsp. ¡actis 194, выделен активный вариант 194-К, обладающий широким спектром антибактериального и фунгицидного действия с антибиотической активностью порядка 4000 ME/мл по низину и 1750 ед/мл по нистатину.

2. Разработана схема выделения и очистки двух бактериоцинов (низина А и 194-D) и антибиотиков гидрофобной природы (194-А и В), образуемых L. Iactis subsp. ¡actis 194-К; изучены их физико-химические и биологические свойства, позволяющие заключить, что антибиотики 194-А, В и D являются новыми и не имеют известных аналогов в компьютерной базе данных биологически активных веществ (BNPD).

3. Установлено, что активный вариант синтезирует новый бактериоцин 194-D (М=:2589 Да), который в отличие от низина А подавляет рост как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.

4. Фунгицидный антибиотик 194-А является альдегид-содержащим органическим соединениям алкил-фенильного ряда с молекулярной массой 290 Да.

5. Антибиотик 194-В с молекулярной массой 879 Да активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и по химической природе является ароматическим соединением, содержащим алкильные заместители непредельного ряда.

6. Показано, что оптимальной для образования фунгицидного антибиотика 194-А и нового бактериоцина 194-D является среда, содержащая гидролизат казеина, дрожжевой экстракт, глюкозу и фосфат калия, которая способствует увеличению фунгицидной активности на 39%, а продукции нового бактериоцина 194-D в 3,7 раз.

7. Показана эффективность штамма L. ¡actis subsp. ¡actis 194-К для лечения хронического дерматоза у мышей линии CBRB-Rb (8.17) Нет.

Заключение

Молочнокислые бактерии тесно ассоциированы с пищевыми продуктами, встречаются на всем протяжении желудочно-кишечного тракта человека и относятся к его нормальной микробиоте, в связи с чем были удостоены статуса «GRAS» (Generally Regarded As Safe). В настоящее время МКБ рассматриваются как новый источник антимикробных веществ, которые могут стать альтернативой существующим антибиотикам. Из литературы известно, что бактерии рода Lactococcus являются продуцентами бактериоцинов, используемых в качестве консервантов продуктов питания и пищевого сырья (Nés et al., 2007; Zendo et al., 2010). Однако большинство бактериоцинов обладает узким спектром антимикробного действия, что ограничивает возможность их практического применения. В немногочисленных работах по скринингу штаммов лактококков, обладающих широким спектром антимикробного действия, отсутствовали данные о природе активных веществ (Florianowicz et al., 2001; Lertcanawanichakul, 2005; Стоянова и др., 2007).

В процессе поиска штаммов лактококков широкого спектра бактерицидного и фунгицидного действия на кафедре микробиологии МГУ имени М.В. Ломоносова из коровьего молока Бурятии был выделен штамм Lactococcus lactis subsp. lactis 194 (GenBank DQ 255954), перспективный в качестве биоконсерванта для мясных изделий (Стоянова и др., 2006; Дибирсулаев и др., 2009). Однако точная химическая природа активных компонентов, продуцируемых L. lactis subsp. lactis 194, и особенности их синтеза не были установлены. Кроме того не были изучены другие аспекты практического использования штамма 194, в частности, его влияние на живой организм.

Цель данной диссертационной работы состояла в изучении синтеза антибиотического комплекса широкого антимикробного спектра действия, образуемого активным вариантом штамма Lactococcus lactis subsp. lactis 194-K. Конкретные задачи работы заключались в отборе из популяции штамма активного продуцента, установление природы им образуемых антимикробных веществ, изучении условий их синтеза и возможности практического использования.

Первым этапом исследования являлось изучение диссоциации природного штамма L. lactis subsp. lactis 194 с целью выделения наиболее активного продуцента. При рассеве штамма из его популяции был отобран вариант 194-К, обладающий широким спектром антибактериального и фунгицидного действия, который далее был использован в наших исследованиях для выполнения поставленных задач.

102

В ходе проведенного нами исследования было показано, что широкий спектр антимикробного действия варианта 194-К обусловлен присутствием нескольких биологически активных веществ, в том числе двух бактериоцинов (194-D и низин А) и двух антибиотиков гидрофобной природы 194-А и В, один из которых обладал фунгицидной активностью. Поскольку продуцируемый антибиотический комплекс состоял из нескольких компонентов, то в процессе исследования была проведена работа по подбору эффективных способов выделения и очистки отдельных антибиотиков.

На первом этапе выделения при использовании метанола мы осадили часть антибиотиков в результате чего культуральная жидкость была разделена на две фракции (осадок и маточный раствор). В маточном растворе после осаждения содержались гидрофобные антибиотики, а в осадке антибиотики пептидной природы - бактериоцины. Для максимального извлечения гидрофобных антибиотиков был подобран наиболее эффективный экстрагент. Лучшее извлечение гидрофобных антибиотиков 194-А и 194-В удалось достичь экстракцией н-бутанолом, а их выделение из экстракта было проведено с помощью колоночной хроматографии. Бактериоцины 194-D и низин А были выделены из осадка с помощью препаративного изоэлектрофокусирования. На последнем этапе была проведена очистка индивидуальных антибиотиков с помощью ОФ-ВЭЖХ либо с помощью метода твердофазной экстракции.

Разработанная схема выделения индивидуальных веществ позволила впервые выделить и установить природу фунгицидного антибиотика 194-А. Показано, что антибиотик 194-А представляет собой гидрофобное вещество, принадлежащее к альдегид-содержащим органическим соединениям алкил-фенильного ряда с молекулярной массой 290 Да. Второй антибиотик гидрофобной природы 194-В являлся ароматическим соединением с непредельными заместителями и молекулярной массой 879 Да, который проявлял активность в отношении грамположительных, грамотрицательных бактерий.

Известно, что бактериоцины, образуемые бактериями рода Lactococcas, могут принадлежать к разным классам и отличаться по структуре, физико-химическим и биологическим свойствам (Morgan et al., 2005; Fujita et al., 2007; Martínez et al., 2008; de

Kwaadsteniet et al., 2008). Но продуцируемые одним штаммом лактококка бактериоцины, как правило, принадлежат к одному классу и являются близкородственными (Morgan et al.,

1995). В настоящей работе впервые было показано, что штамм L. lactis subsp. lactis 194-К образует два разных бактериоцина. Один из них по молекулярной массе (3353 Да) и ОФ

ВЭЖХ анализу был идентифицирован как низин А - известный и широко используемый в пищевой промышленности бактериоцин, относящийся к классу л антибиотиков. Другой юз бактериоцин 194-D имел молекулярную массу 2589 Да и состоял из 20 аминокислот среди которых не было лантионина. В отличие от низина А этот бактериоцин обладал способностью подавлять рост как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, что не характерно для бактериоцинов, синтезируемых лактококками подвида L. lactis subsp. lactis (Cleveland et al., 2001; Zendo et al., 2006). Ранее описанные в литературе бактериоцины лактококков действуют в основном на грамположительные бактерии и неэффективны против грамотрицательных бактерий, часто вызывающих порчу продуктов питания и представляющих угрозу для здоровья (Cleveland et al., 2001; Garneau et al., 2002; Chen, Hoover, 2003). Поэтому новый бактериоцин 194-D, выделенный из L. lactis subsp. lactis 194-K, обладает редким и ценным свойством, что делает его перспективным для практического использования.

Идентификация выделенных антибиотиков 194-А, В и D по компьютерной базе данных природных биологически активных веществ (BNPD) показала, что они не имеют известных аналогов и являются новыми. Благодаря продукции двух разных бактериоцинов и двух гидрофобных антибиотиков, один из которых обладал фунгицидной активностью, штамм L. lactis subsp. lactis 194-К является уникальным. Изучены физиолого-биохимические свойства этого штамма и условия синтеза им новых антибиотиков.

Определяющим в синтезе антибиотиков является состав ферментационных сред (Баранова и др., 1974; Yang, Ray, 1994; Li et al., 2002; Стоянова и др., 2006). Проведенные исследования по влиянию разных сред, рекомендуемых для накопления антимикробных метаболитов лактококками, показали зависимость синтеза отдельных компонентов антибиотического комплекса, продуцируемых штаммом 194-К, от состава среды. Подобрана ферментационная среда, обеспечивающая максимальный уровень образования нового бактериоцина 194-D и фунгицидного антибиотика 194-А, которая содержала гидролизат казеина, дрожжевой экстракт, глюкозу и фосфат калия. Динамика образования бактериоцина 194-D на оптимальной среде проходила параллельно росту продуцента, что характерно для синтеза известных бактериоцинов, а синтез фунгицидного антибиотика 194-А начинался после трех часов культивирования. Максимальный уровень накопления обоих антибиотиков наблюдался к 20 часам роста культуры.

Природное происхождение штамма 194-К и продукция им новых антибиотиков позволили предположить, что на его основе может быть создан комплексный препарат, обладающий антибактериальным и фунгицидным действием. Как видно из литературных данных основное внимание исследователей сосредоточено на изучении влияния бифидобактерий, лактобацилл и их метаболитов на здоровье человека и животных

104

Бондаренко и др., 2004; Вахитов и др., 2005; Молохова и др., 2010). Тогда как терапевтические возможности метаболитов лактококков не изучены. В связи с этим было проведено исследование по изучению возможности применения штамма 194-К in vivo. В заключительной части работы впервые антимикробные метаболиты лактококков в составе культуры штамама L.lactis subsp. /actis 194-К были испытаны в качестве добавки к корму мышей оригинальной линии CBRB-Rb (8.17) llem, воспроизводящих симптомы спонтанного хронического дерматоза. Важным свойством данной модели мышей являлась ее наглядность, которая позволяла легко фиксировать изменения, происходящие с животными в процессе приема препарата. Мы предположили, что антимикробные вещества, входящие в состав культуры лактококка 194-К, могут привезти к улучшению состояния кожных покровов мышей за счет улучшения микроэкологического состояния кишечника. Полученные результаты подтвердили эффективность штамма 194-К, а именно -через семь дней применения улучшились показатели ряда регистрируемых симптомов: степени изъязвления, степени алопеции и площади поврежденного участка кожи.

Таким образом, в данной работе представлены результаты, демонстрирующие ранее не изученное физиолого-биохимическое свойство бактерий вида Lactococcus lactis продуцировать два разных бактериоцина и фунгицидный антибиотик. Был изучен их синтез и подобрана оптимальная ферментационная среда, обеспечивающая максимальный уровень образования нового бактериоцина 194-D и фунгицидного антибиотика 194-А. Впервые на моделе мышей линии CBRB-Rb (8.17) Нет были проведены эксперименты, которые показали перспективность штамма L. lactis subsp. lactis 194-К для лечения хронических дерматозов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Устюгова, Екатерина Александровна, 2012 год

1. Баранова И.П., Егоров II.С., Стоянова Л.Г. 1997. Низин, условия образования и получения препарата // Антибиотики и химиотерапия. Т.42, С.37-44.

2. Баранова И.П., Егоров Н.С., Козлова Ю., Максимов В.Н. Оптимизация среды для биосинтеза низина культурой Streptococcus lactis методом математического планирования эксперимента // Научные доклады высшей школы. Биологические науки. 1974. №3. С.94-98.

3. Бондаренко В.М. Метаболитные пробиотики: механизмы терапевтического эффекта при микроэкологических нарушениях // Гастроэнтерология. 2005. Т.7. №6. С.78-87.

4. Бондаренко В.М., Чуприна Р.П., Алдышева Ж.И., Мацулевич. Пробиотики и механизмы их лечебного действия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. №3. С.83-87.

5. Бондаренко Д.А., Скобцова Л.А., Скобцов Д.И., Семушина С.Г., Ивашев М.Н., Косякова Н.И. Мурашев А.Н. Моделирование патологических состояний кожи у крыс и мышей // Цитокины и воспаление. 2010. Т.9. №4. С.28-31.

6. Вахитов Т.Я., Петров Л.Н., Бондаренко В.М. Концепция пробиотического препарата, содержащего оригинальные микробные метаболиты // Журн. микробиол. 2005. №5. С.108-114.

7. Грушина В. А., 1984. Изучение Streptococcus lactis штамм МГУ в связи с биосинтезом низина. Автореферат кандид. диссертации. МГУ. Москва.

8. Дибирсулаев М.А., Большаков О.В., Стоянова Л.Г., Адылов A.B. Применение нового биоконсерванта для хранения охлажденного мяса // Мясная индустрия. 2009. №11. С. 21-24.

9. Егоров Н. С. 2004. Основы учения об антибиотиках. М.: Наука. С. 167-180.

10. Егоров Н.С., Баранова И.П., Козлова Ю.И., Максимов В.Н., Полин А.Н. Трехкомпонентная питательная среда для продукции низина Streptococcus lactis штамм МГУ//Антибиот. Мед. Биотехнология. 1986. Т.31. №5. С.337-341.

11. Егоров Н.С., Грушина В.А., Козлова Ю.И., Баранова И.П., Полин А.Н. Инактивация низина в культуре продуцента Streptococcus îactis штамм МГУ //Антибиотики. 1982. №10. С.872-874.

12. Казицына JI.A., Куплетская Н.Б. Применение УФ, ИК и ЯМР спектроскопии в органической химии. М.: МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет, 1968. С. 170-280.

13. Котельникова Е.А., Гельфанд М.С. Выработка бактериоцинов грамположительными бактериями и механизмы транскрипционной регуляции // Генетика. 2002. Т.38. С.758-772.

14. Кудряшов В.Л., Сергеева И.Д., Стоянова Л.Г., Задорожная Т.И, Дурицкая Л.И. Синтез биоконсерванта низина на отходах и вторичном сырье ряда биотехнологических производств//Биотехнология. 1995. №12. С.25-28.

15. Ленгелер Й., Древе Г., Шлегель Г., 2005. Современная микробиология. Прокариоты. М.: Мир. Т.2. С.393.

16. Милько Е.С., Задояна С.Б., Ганина В.И., Егоров U.C. Диссоциация молочно-кислых стрептококков//Биологические науки. 1991. №4. С. 103-108.

17. Молохова Е.И., Сорокина Ю.В., Казьянин A.B. Лекарственные препараты на основе метаболитов микрорганизмов и фрагментов их клеток // Фармация. 2010. №6. С.52-55.

18. Москва В.В. Растворители в органической химии // Соросовский образовательный журнал. 1999. №4. С.46-47.

19. Стоянова Л.Г., Егоров Н.С. Сравнительная характеристика новых штаммов Lactococcus lactis subsp. Iactis, полученных методом слияния протопластов // Микробиология. 1999. Т.68. С.235-240.

20. Стоянова Л.Г. Авторефрат диссертации на соискание ученой степени доктора наук «Новые бактериоцины лактококков и их практическое использование», М.2008.

21. Стоянова Л.Г., Полин А. П., Егоров Н.С. Влияние некоторых аминокислот на рост молочнокислых стрептококков Streptococcus lactis и процесс их протопластирования // Известия академии наук СССР. 1998. Серия биологическая. Т.6. С.892-899.

22. Стоянова Л.Г., Сультимова Т.Д., Ботина С.Г., Нетрусов А.И. Выделение и идентификация бактериоцинпродуцирующих штаммов Lactococcus lactis subsp. lactis из свежего молока // Прикладная биохимия и микробиология. 2006. Т.42. С.560-568.

23. Стоянова Л.Г., Сультимова Т.Д., Нетрусов А.И. Влияние фосфата и углеводов на синтез низина Lactococcus lactis subsp. lactis штамм 194 // Вестник Московского Университета, сер. Биология. 2003. Т. 16. №4. С. 17-22.

24. Стоянова Л.Г., Федорова Г.Б., Егоров Н.С., Нетрусов А.И., Катруха Г.С. Сравнение свойств бактериоцинов некоторых штаммов Lactococcus lactis subsp. lactis II Прикл. биохим. и микробиол. 2007. Т.43. №6. С.677-684.

25. Шаповалова Е.Н., Пирогов А.В. Хроматографические методы анализа. Методическое пособие для специальногог курса. Под ред. Шпигуна О.А. МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет. 2007. С.61.

26. Шталь Э. Хроматография в тонких слоях. М.: Мир, 1965. С.487.

27. Aasen I.M., Markussen S., Moretro Т., Katla Т., Axelsson L., Naterstad K. 2003. Interactions of the bacteriocins sakacin P and nisin with food constituents // Int. J. Food Microbiol. V.87. P.35-43.

28. Allison D., Montville T. Nisin resistans in Listeria monocytogenes ATTC 700302 is a complex phenotype //Appl. Environ. Microbiol. 1998. V.64. P.231-237.

29. Annuk H., Shchepetova J., Kullisaar Т., Songisepp E., Zilmer M., Mikelsaar M. Characterization of intestinal lactobacilli as putative probiotic candidates // J. Appl. Microbiol. 2003. V.94. P.403^12.

30. Batish V.K., Lai R., Grover S. Screening lactic acid starter cultures for antifungal activity // J. Cultur. Dairy Prod. 1989. V.24. P.21-25.

31. Blom H., Katla T., Hoick A., Sletten K., Axelsson L., Holo H. Characterization, production, and purification of leucocin H, a two-peptide bacteriocin from Leuconostoc MF215B // Curr. Microbiol. 1999. V.39. P.43-48.

32. Beasley S., Saris P. Nisin producting Lactococcus lactis strains isolated from human milk // Appl. Environ. Microbiol. 2004. V.70. №8. P.5051-5053.

33. Berdy J. Bioactive microbial metabolites: a personal view // J. Antibiot. 2005. V. 58. №1. P. 1-26.

34. Berdy J. BNPD, data base for microbial metabolite research. Int. Conf. Microbial Secondary Metabolism. Interlaken. Suisse. 1994. Abstr. 2.

35. Biswas S.R., Ray P., Johnson M.C., Ray B. Influence of growth conditions on the production of a bacteriocin pediocin AcH by Pediococcus acidilactici H // Appl. Environ. Microbiol. 1991. V.57. P.1265-1267.

36. Bonelli R., Schneider T., Sahl G., Wiedemann I. Insights into in vivo activities of lantibiotics from gallidermin and epidermin mode-of-action studies // Antimicrob. Agents. Chemother. 2006. V.50. P. 1449-1457.

37. Bonev B., Breurinr E., Swiezewska E., de Kruijff B., Watts A. Targeting extracellular pyrophosphates underpins the high selectivity of nisin. // FASEB J. 2004. V. 18. №15. P. 1862-1869.

38. Bostian M., McNitt K., Aszalos A., Berdy J. Antibiotic identification: a computerized data base system // J. Antibiot. 1977. V.30. №7. P.633-634.

39. Breukink E., van Craaij C., Demel R., Siezen R., Kuipers O., Kruijff B. The C-terminal region of nisin is responsible for the initial interaction of nisin with the target membrane // Biochemistry. 1997. V.36. № 23. P.6968-6976.

40. Breukink E., Wiedemann I., van Kraaij C., Kuippers O., Sahe II. Use of the cell wall precursor Lipid II by a pore forming peptide antibiotic // Science. 1999. V.286. P.2361-2363.

41. Broberg A., Jacobsson K., Strôm K., Schniirer J. Metabolite profiles of lactic acid bacteria in grass silage // Appl. Environ. Microbiol. 2007. V.73. №17. P.5547-5552.

42. Budin-Verneuil A., Maguin E., Auffray Y., Dusko S., Pichereau V. An essential role for arginine catabolism in the acid tolerance of Lactococcus lactis MG1363 // Lait. 2004. V.84. №1-2. P.61-68.

43. Carolissen-Mackay V., Arendse G., Hastings J.W. Purification of bacteriocins of lactic acid bacteria: problems and pointers // Int. J. Food Microbiol. 1997. V.34. P. 1-16.

44. Cascales E, Buchanan SK, Duché D, Kleanthous C, Lloubès R, Postle K, Riley M, Slatin S, Cavard D. Colicin biology//Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2007. V.71. №.1. P.158-229.

45. Chen H, Hoover D.G. Bacteriocins and their food applications // Comp. Rev. Food Sci. Safety. 2003. V.2. №3. P.82-100.

46. Christensen H.R, Frakier H., Pestka, J.J. Lactobacilli differentially modulate expression of cytokines and maturation surface markers in murine dendritic cells // J. Immunol. 2002. V.168. №.1. P.171-178.

47. Claisse, O., Lonvaud-Funel A. Assimilation of glycerol by a strain of Lactobacillus collinoides isolated from cider//Food Microbiol. 2000. V.17. №5. P.513-519.

48. Cleveland J., Montville T., Nes I., Chikindas M. Bacteriocins: safe, natural antimicrobials for food preservations // Int. J. Food Microbiol. 2001. V.71. P.l-20.

49. Coallier-Ascan J., Idziac E. Interaction between Streptococcus lactis and Aspergillus flavus on production of aflatoxin // Appl. Env. Microbiol. 1985. V.49. №1. P. 163-167.

50. Commane D., Hughes R., Shortt C., Rowland I. The potential mechanisms involved in the anti-carcinogenic action of probiotics// Mutat. Res. 2005. V.591. №1-2. P.276-289.

51. Courvalin P. Antibiotic resistance: the pros and cons of probiotics // Dig. Liver. Dis. 2006. V.38. №2. P.S261-S265.

52. Cuozzo S., Castellano P., Sesma F., Vignolo G., Raya R. Differential roles of the two-component peptides of lactocin 705 in antimicrobial activity // Curr. Microbiol. 2003. V.46. №3. P. 180-183.

53. Cutter C.N., Willett J.L., Siragusa G.R. Improved antimicrobial activity of nisin-incorporated polymer films by formulation change and addition of food grade chelator // Lett. Appl. Microbiol. 2001. V.33. №4. P.325-328.

54. Dalet K., Cenatiempo Y., Cossart P., Hechard Y. A sigma(54)-dependent PTS permease of the mannose family is responsible for sensitivity of Listeria monocytogenes to mesentericin Y105 // Microbiol. 2001. V.147. №.12. P.3263-3269.

55. Dalie D.K., Deschams A.M. Richard-Forget. Lactic acid bacteria potential for control of mould growth and mycotoxins: A review // Food Control. 2010. V.21. P.370-380.

56. Davey G.P., Richardson, B.C. Purification and some properties of diplococcin from Streptococcus cremoris 346 // Appl. Environ. Microbiol. V.1981. №41. P.84-89.

57. De Vuyst L., Leroy F. Bacterioeins from lactic acid bacteria: production, purification and food applications // J. Mol. Microbiol. Biotechnol. 2007. V.13. №4. P. 194-199.

58. Diep D.B., Havarstein L.S., Nes I.F.Haracterization of the locus responsible for the bacteriocin production in Lactobacillus plantarum Cll // J. Bacteriol. 1996. V.178. №15. P.4472-4483.

59. Diep D.B., Skaugen M., Salehian Z., Holo H., Nes I. Common mechanisms of target cell recognition and immunity for class II bacteriocins // PNAS. 2007. V.104. №7. P.2384-2389.

60. Draper, L.A., Ross, R.P., Hill, C. and Cotter, P.D. Lantibiotic immunity // Curr. Prot. Pept. Sci. 2008. V.9. №1. P.39^19.

61. Drider D, Fimland G., Héchard Y., McMullen M., Prévost H. The Continuing Story of Class Ha Bacteriocins // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2006. V.70. №2. P.564-582.

62. Drouault S., Corthier G., Dusko S. E, Renault P. Survival, physiology, and lysis of Lactococcus lactis in the Digestive Tract // Appl. Environ. Microbiol. 1999 V.65. №11. P.4881-4886.

63. Dufour A, Hindre T, Haras D, Le Pennec JP. The biology of lantibiotics from the lacticin 481 group is coming of age // FEMS Microbiol. Rev. 2007. V.31. №2. P. 134-167.

64. Ferchichi M., Fathallah M., Mansuelle P., Rochat H., Sabatier J., Mana M., Mabrouk K. Chemical synthesis, molecular modeling, and antimicrobial activity of a novel bacteriocin, MMFII // Biochem. Biophys. Res. Commua 2001. Y.289. №1. P.13-18.

65. Ferchichi M., Frère J., Mabrouk K., Manai M. Lactococcin MMFII, a novel class lia bacteriocin produced by Lactococcus lactis MMFII, isolated from a Tunisian dairy product // FEMS Microbiol. Lett. 2001. V.205. №1. P.49-55.

66. Fimland G., Eijsink J., Nissen-Meyer J. Comparative studies of immunity proteins of pediocin like bacteriocins // Microbiology. 2002. V.148. №11. P.3661-3670.

67. Florianowicz T. Antifungal activity of some microorganisms against Pénicillium expansum //Europ. Food Res.Technol. 2001. V.212. №3. P.282-286.

68. Franz C., van Belcum M., Holzapfel W., Abriouel II., Galvez A. Diversaty of enterococcal bacteriocins and their in a new classification scheme // FEMS Microbiol. Rev. 2007. V.31. №3. P.293-310.

69. Fritz J.S., P.J. Dumont, L.W. Schmidt. Methods and materials for solid-phase extraction // J. Chromât. 1995. V.691. P. 133-140.

70. Galvez A., Lopez R., Abriouel H., Valdivia E., Omar N. Application of bacteriocins in the control of foodborne pathogenic and spoilage bacteria // Crit. Rev. Biotechnol. 2008. V.28. №2. P. 125-52.

71. Ganesan B., Stuart MR., Weimer BC. Carbohydrate Starvation Causes a Metabolically Active but Nonculturable State in Lactococcus lactis II Appl. Environ. Microbiol. 2007. V. 73. №8. P.2498-2512.

72. Gânzle M. G., Weber S., Hammes W. P. Effect of ecological factors on the inhibitory spectrum and activity of bacteriocins // Int. J. Food Microbiol. 1999. V. 46. №3. P. 207-217.

73. Garneau S., Martin N., Vederas J. Two-peptide bacteriocins produced by lactic acid bacteria // Biochimie. 2002. V.84. №5-6. P.577-592.

74. Geier M.S., Butler R.N., Howarth G.S., Probiotics, prebiotics and synbiotics: A role in chemoprevention of colorectal cancer? // Cancer Biol. Ther. 2006. V.5. №10. P. 1265-1269.

75. Gérez C.G., Torino M. I., Rollan G., de Valdez G. Prevention of bread mould spoilage by using lactic acid bacteria with antifungal properties // Food Control. 2009. V.20. №2. P.144-148.

76. Gill H.S., Rutherfurd K.J., Prasad J, Gopal P.K. Enhancement of natural and acquired immunity by Lactobacillus rhamnosus (HN001), Lactobacillus acidophilus (HNO 17) and Bifidobacterium lactis (HNO 19) // Br. J. Nutr. 2000. V.83. № 2. P. 167-171.

77. Gillor 0., Etzion A., Riley M. The dual role of bacteriocins as anti- and probiotics // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2008. V.81. №4. P.591-606.

78. Gong H.S., Meng X.C., Wang II. Mode of action of plantaricin MG, a bacteriocin active against Salmonella typhimurium II J. Basic Microbiol. 2010. V.50. №1. P.S37-45.

79. Gourbeyre P., Denery S., Bodinier M. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: impact on the gut immune system and allergic reactions // J. Leukocyte Biology. 2011. V.89. №5. P.685

80. Guerra N. P., Rua M. L., Pastrana L. Nutritional factors affecting the production of two bacteriocins from lactic acid bacteria on whey // Int. J. Food Microbiol. 2001. V.70. №3.

81. Guinane M., Cotter P., Lawton E., Hill C., Ross P. Insertional mutagenesis to generate lantibiotic resistance in Lactococcus lactis // Appl. Environ. Microbiol. 2007. V.73. №14. P.4677-4680.

82. Gupta P., H. Andrew B.S. Kirschner S. Guandalini. Is Lactobacillus GG helpful in children with Crohn's disease? Results of a preliminary, open-label study // J. Pediatr.Gastroenterol. Nutr. 2000. V.31. №4. P.453-457.

83. Gut I., Prouty A., Ballard J., van der Donk W., Blanke S. Inhibition of Bacillus anthracis spore outgrowth by nisin // Antimicrob. Agents Chemother. 2008. V.52. №12. P.4281-4288.

84. Haese A., Keller U. Genetics of actinomycin C production in Streptomyces chrysomallus II J. Bacteriol. 1988. V.170. №3. P.1360-1368.

85. Han K.S., Kim Y., Kim S.H., Oh S. Characterization and purification of acidocin IB, a bacteriocin produced by Lactobacillus acidophilus GP1B // J. Microbiol. Biotechnol. 2007. V.17. №5. P.774-83.

86. Hartke A., Boushe S., Gansel X., Boutibonnes P. Starvation- induced stress resistance in Lactococcus lactis subsp. lactis IL1403 // Appl. Environ. Microbiol. 1994. V.60. №9. P.3474-3478.

87. Hasper II.E., Kruijff B., Breukink E. Assembly and Stability of Nisin-Lipid II Pores // Biochemistry. 2004. V.43. №36. P. 11567-11575.

88. Hasper H.E, Kramer N.E, Smith J.L, Hillman J.D, Zachariah C, Kuipers O.P, de Kruijff B, Breukink E. An alternative bactericidal mechanism of acticy>-for lantibiotic peptides that target Lipid II // Scienc <¿7695.1. P.267-281.

89. Hastings, J., Sailer M., Johnson K., Roy K., Vederas J., Stiles M. Characterization of leucocin A-UAL 187 and cloning of the bacteriocin gene from Leuconostoc gelidum II J. Bacteriol. 1991. V.I73. № 23. P.7491-7500.

90. Hauge H., Mantzilas D., Eijsink V., Nissen-Meyer J. Membrane-Mimicking Entities Induce Structuring of the Two-Peptide Bacteriocins Plantaricin E/F and Plantaricin J/K // J. Bacteriology. 1998. V.181. №3. P.740-747.

91. Hechard Y., Berjeaud J.M., Cenatiempo Y. Characterization of the mesB gene and expression of bacteriocins by Leuconostoc mesenteroides Y105 // Curr. Microbiol. 1999. V.39. №5. P.265-269.

92. Hechard Y., Sahl H. Mode of action of modified and unmodified bacteriocins from Grampositive bacteria // Biochimie. 2002. V.84. №5-6. P.545-57.

93. Henderson J., Chopko A., Dick van Wassenaar P. Purification and primary structure of pediocin PA-1 produced by Pediococcus acidilactici PAC-1.0 // Arch. Biochem. Biophys. 1992. V.295. №1. P.5-12.

94. Hirsh A. Growth and nisin production of a strain of the Streptococcus lactis // J. Gen. Microbiol. 1951. V.5. P.208-221.

95. Hoick A., Xelssons L., Birkeland SE., Aukrust T., Blom H. Purification and amino acid sequence of sakacin A, a bacteriocin from Lactobacillus sake Lb706 // J. Gen. Microbiol. 1992. V.138. №12. P.2715-2720.

96. Holo H., Jeknic Z., Daeschel M., Stevanovic S., Nes I. Plantaricin W from Lactobacillus plantarum belongs to a new family of two-pcptide lantibiotics // Microbiology. 2001. V. 147. №3. P.643-651.

97. Holo H., Nielsscn O., Nes l.F. Lactococcin A, a new bacteriocin from Lactococcus lactis subsp. cremoris: isolation and characterization of the protein and its gene // J. Bacteriol. 1991. V.173.№12. P.3879-3887.

98. Ilolzapfel W.H., P. Habcrer P., Geisen R., Bjorkroth J., Schillinger U. Taxonomy and important features of probiotic microorganisms in food and nutrition // Am. J. Clin. Nutr. 2001. V.73. №2. P.365S-373S.

99. Hooper L.V., Wong M.H., Thelin A., Hansson L„ Falk P.G., Gordon J.I. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine // Science. 2001. V.291. №5505. P.881-884.

100. Hosono A., Satake N. Isolation and characterizationof superoxide dismutasc from Lactococcus lactis subsp. cremoris R-48 // Anim. Sci. Techno 1. 1993. V.64. №6. P.599-604.

101. Hiihne, K., Axelsson L., Hoick A., Krockel A. Analysis of the sakacin P gene cluster from Lactobacillus sake Lb674 and its expression in sakacin-negative Lb. sake strains // Microbiology. 1996. V.l42. №6. P.1437-1448.

102. Huot E., Barrena-Gonzalez C., Petitdemange H. Tween 80 effect on bacteriocin synthesis by Lactococcus lactis subsp. cremoris J46 // Lett. Appl. Microbiol. 1996. V.22. №4. P.307-310.

103. Hurst A. Nisin//Adv. Appl. Microbiol. 1981. V.27. P.85-123.

104. Iannitti T., Palmieri B. Therapeutical use of probiotic formulations in clinical practice // Clin. Nutr. 2010. Vol.29. №6. P.701-725.

105. Immonen N., Karp M. Bioluminescence-based bioassays for rapid detection of nisin in food // Biosens. Bioelectron. 2007. V.22. №9-10. P. 1982-1987.

106. Jack R., Tagg J., Ray B. Bacteriocins of gram-positive bacteria // Microbiol. Mol. Biol. Reviews. 1995. V.59. №2. P. 171-200.

107. Jay M., Loessner M., Golden D. Modern food microbiology. 7 Edt. Springer. Scicncc Business Media. Inc. 2005. P.336-339.

108. Ji G.E. Probiotics in primary prevention of atopic dermatitis // Forum Nutr. 2009. V.61. P. 117-128.

109. Joerger R. Alternatives to antibiotics: bacteriocins, antimicrobial peptides and bacteriophages // Poultry Sci. 2003. V.82. №4. P.640-647.

110. Juillard V., le Bars D., Kunji E., Konings W., Gripon J., Richard J. Oligopeptides are the main source of nitrogen for Lactococcus lactis during growth in milk // Appl. Environ. Microbiol. 1995. V.61. №8. P.3024-3030.

111. Kaktcham P.M., Zambou N.F., Tchouangucp F.M., El-Soda M., Choudhary M.I. Antimicrobial and Safety Properties of Lactobacilli Isolated from two Cameroonian Traditional Fermented Foods // Sci. Pharm. 2012. V.80№1. P. 189-203.

112. Kalliomaki M., Salminen S., Poussa T., Arvilommi H., lsolauri E. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2003. V.361. № 9372. P. 1869-1871.

113. Kaur G, Malik RK, Mishra SK, Singh TP, Bhardwaj A, Singroha G, Vij S, Kumar N. Nisin and class Ila bacteriocin resistance among Listeria and other foodborne pathogens and spoilage bactcria // Microb. Drug Resist. 2011. V. 17. №2. P. 197-205.

114. Kawai Y., Kemperman R., Kok J., Saito T. The Circular Bacteriocins Gassericin A and Circularin A // Cur. Prot. Pept. Sci. 2004. V.5. №5. P.393-398

115. Kimoto K., Nomura M., Kobayashi M., Mizumachi K., Okamoto T. Survival of lactococci during passage through mouse digestive tract // Canadian J. Microbiol. 2003. V.49. №11. P.707-711.

116. Kimoto-Nira II., Mizumachi K., Nomura M., Kobayashi M., Fujita Y., Okamoto T., Suzuki I., Tsuji N.M., Kurisaki JI., Ohmomo S. Lactococcus sp. as potential probiotic lactic acid bacteria // JARQ. 2007. V.41. №3. P. 181 -189.

117. Kjos M., Salehian Z., Nes I.F., Diep D.B. An extracellular loop of the mannose phosphotransferase system component IIC is responsible for specific targeting by class Ila bacteriocins // J. Bacteriol. 2010. V. 192. № 22. P.5906-5913.

118. Kleerebczem M., Quadri L., Kuipers O., de Vos W. Quorum sensing by peptide pheromones and two-component signal-transduction systems in Gram-positive bactcria // Mol. Microbiol. 1997. V.24. №5. P.895-904.

119. Konings WN, Kok J, Kuipers OP, Poolman B., 2000. Lactic acid bactcria: the bugs of the new millennium. // Curr. Opin. Microbiol. V.3. №3. P.276-282.

120. Koponen O., Tolonen M., Qiao M, Wahlstrom G., Helin J., Saris P. NisB is required for the dehydration and NisC for the lanthionine formation in the post-translational modification of nisin // Microbiol. 2002. V. 148. № 11. P.3561 -3568.

121. Kozak, W., Bardowski, J., Dobrzanski, W.T. Lactostrepcins-acid bacteriocins produced by lactic streptococci // J. Dairy Res. 1978. V.45. №2. P.247-257.

122. Kuipers O., Beerthuyzen M., de Ruyter B., Luesink E., de Vos M. Autoregulation of Nisin Biosynthesis in Lactococcus lactis by Signal Transduction // J. Biol. Chem. 1995. V.270. P.27299-27304.

123. Lavermicocca, P., Valerio, F., & Visconti, A. Antifungal Activity of Phenyllactic Acid against Molds Isolated from Bakery Products // Appl. Environ. Microbiol. 2003. V.69. №1. P.634-640.

124. Leroy F., De Vuyst L. The presence of salt and a curing agent reduces bacteriocin production by Lactobacillus sakei CTC 494, a potential starter culture for sausage fermentation// Appl. Environ. Microbiol. 1999. V.65. №12. P.5350-5356.

125. Leroy F., Verluyten J., De Vuyst L. Functional meat starter cultures for improved sausage fermentation // Int. J. Food Microbiol. 2006. V.106. №3. P.270-285.

126. Lertcanawanichakul M. Isolation and selection of Anti-Candida albicans producing lactic acid bacteria // Walailak J. Sci. Tech. 2005. V.2. №2. P. 179-187.

127. Leung D.Y., Boguniewicz M., Howell M.D. New insights into atopic dermatitis // J. Clin Invest. 2004; V.l 13. №5. P.651.

128. Li B., Paul J., von der Donk W., Nair S. Structure and mechanism of the lantibiotic cyclase involved in nisin biosynthesis // Science. 2006. V.311. №5766. P. 1464-1467.

129. Li B., van der Donk W. Identification of essential catalytic residues of cyclase NisC involved in biosynthesis of nisin //J. Biol. Chem. 2007. V.282 P. №29. P.21169-21175.

130. LiC, Bai J., Cai Z., Ouyang F. Optimization of a cultural medium for bacteriocin production by Lactococcus lactis using response surface methodology // J. Biotechnol. 2002. V.93. №1. P.27-34.

131. Li Y., Hugenholtz J., Abee T, Molenaar D. Glutathione protects Lactococcus lactis against oxidative stress // Appl. Environ. Microbiol. 2003. V.69. №10. P.5739-5745.

132. Liu X., Chung Y.K., Yang ST., Yousef A. Continuous nisin production in laboratory media and whey permeate by immobilized Laclococcus lactis // Process Biochem. 2005. V.40. №1. P. 13-24.

133. Lowe D., Arendt E. Lactic acid bacteria in malting and brewing with their relationships to antifungal activity, Micotoxins and Gushing: a review // J. Inst. Brew. 2004. V. 110. №3. P. 163-180.

134. Lozo J., Vukasinovic M., Strahinic I., Topisirovic L. Characterization and antimicrobial activity of bacteriocin 217 produced by natural isolate Lactobacillus paracasei subsp. paracasei BGBUK2-16 // J. Food Prot. 2004. V.67. №12. P.2727-34.

135. MacKay A., Taylor M., Kibbler C., Hamilton M. J. Lactobacillus endocarditis caused by a probiotic microorganism//Clin. Microbiol. Infect. 1999. V.5. №5. P.290-292.

136. Magnusson J. Antifungal activity of lactic acid bacteria. Ph.D. Thesis, Agraria 397, Swedish University of Agricultural Sciences, Uppsala, Sweden 2003.

137. Malago J.J., Tooten P.C.J., Koninkx J.F. Anti-inflammatory properties of probiotic bacteria on Salmonella-induced IL-8 synthesis in enterocyte-likc Caco-2 cells // Benef. Microbes. 2010. V. 1. №2. P. 121-130.

138. Maldonado A., Ruiz-Barba J., Jiménez-Díaz R. Purification and genctic characterization of plantaricin NC8, a novel coculture-inducible two-peptide bacteriocin from Lactobacillus plantarían NC8 //Appl. Env. Microbiol. 2003. V.69. №1. P.383-389.

139. Mantovani II., Russell J. 2001. Nisin resistans of Streptococcus bovis //Appl. Environ. Microbiol. 2001. V.67. №2. P.808-813.

140. Marciset O., Jeronimus-Stratingh M. C, Mollet B., Poolman B. Thcrmophilin 13, a nontypical antilisterial poration complex bacteriocin, that functions without a receptor // J. Biol. Chem. 1997. V.272. №22. P. 14277-14284.

141. Marteau P., Shanahan F. Basic aspects and pharmacology of probiotics: an overview of pharmacokinetics, mechanisms of action and side-effects // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003. V.17. №5. P.725-740.120

142. Martinez B., Bottiger T., Schneider T., Rodriguez A, Sahl H., Wiedemann I. Specific interaction of the unmodified bacteriocin Lactococcin 972 with the cell wall precursor lipid II //Appl. Environ. Microbiol. 2008. V.74. №15. P.4666-4670.

143. McAuliffe O., Ross R., Hill C. Lantibiotics: structure, biosynthesis and mode of action // FEMS Microbiol. Rev. 2000. V.25. №3. P.285-308.

144. Moll G., van den Akkcr E., Hauge H., Nissen-Meyer J., Nes I., Konings W., Driessen A. Complementary and overlapping selectivity of the two-peptide bacteriocins plantaricin EF and JK // J. Bacteriol. 1999. V. 181. № 16. P.4848-52.

145. Mondragon-Parada M. E., Najera-Martinez M., Juarez-Ramirez C., Galindez-Mayer J., Ruiz-Ordaz "N., Cristiani-Urbina, E. Lactic acid bacteria production from whey // Appl. Biochem. Biotech. 2006. V.134. № 3. P.223-232.

146. Montville T. J., Chen Y. Mechanistic action of pediocin and nisin: recent progress and unresolved questions // Appl. Microbiol. Biotechnol. 1998. V.50. № 5. P.511-519.

147. Morgan S., Ross R.P., Hill C. Bacteriolytic activity caused by the presence of a novel lactococcal plasmid encoding lactococcins A, B, and M // Appl. Environ. Microbiol. 1995. V.61. №8. P.2995-3001.

148. Mota-Meira M., Lapointe G., Lacroix C., Lavoie M. MICs of mutacin B-Ny266, nisin A, vancomycin, and oxacillin against bacterial pathogens // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. V.44. №1. P.24-29.

149. Motlagh A., Bhunia A., Szostek F., Hansen T.R., Johnson M.C., Ray B. Nucleotide and amino acid sequence of pap-gene (pediocin AcH production) in Pediococcus acidilactici II // Lett. Appl. Microbiol. 1992. V.15. №2. P.45-48.

150. Mulders J., Boerrigter I., Rollema H., Siezcn R., de Vos W. Identification and characterization of the lantibiotic nisin Z, a natural nisin variant // Eur. J. Biochem. 1991. V.201. №3. P.581-584.

151. Muriana P.M., Klaenhammer T.R. Purification and partial characterization of lactacin F, a bacteriocin produced by Lactobacillus acidophilus 11088. // Appl. Env. Microbiol. 1991. V.57. №1. P.l 14-121.

152. Nes I., Diep D., Havarstein L., Holo H. Biosynthesis of bacteriocins in lactic acid bacteria // Anthonie Van Leevwenhoek. 1996. V.70. №2-4. P.l 13-128.

153. Nes I.F, Yoon S-S., Diep D.B. Food Sci Biotechnol. Ribosomally Synthesiszed Antimicrobial Peptides (Bactcriocins) in Lactic Acid Bacteria: A Review // Food Sci. Biotechnol. 2007. V.16. №5. P.675-690.

154. Nicolosi R J., Rogers E.J., Kritschevsky D., Scimeca J.A., Huth, P.J. Dietary conjugated linoleic acid reduces plasma lipoproteins and early aortic atherosclerosis in hypercholestcrolemic hamsters // Artery. 1997. V.22. №5. P.266-277.

155. Nissen-Meyer J., Hob II., Hâvarstein L.S., Sletten K, Nes I.F. A novel lactococcal bacteriocin whose activity depends on the complementary action of two peptides // J. Bacteriol. 1992. V.174. №17. P.5686-5692.

156. Nomura T., Tsuchiya Y., Nashimoto A., Yabusaki H., Takii Y., Nakagawa S., Sato N., Kanbayashi C., Tanaka O. Probiotics reduce infectious complications after pancreaticoduodenectomy// Hepatogastroenterology. 2007. V.54. №75. P.661-663.

157. Oelschlaeger T.A. Mechanisms of probiotic actions A review // Int. J. Med. Microbiol. 2010. V.300. №l.P.57-62.

158. Oppegârd C., Rogne P., Emanuelsen L., Kristiansen E., Fimland G., Nissen-Meyer J. The two-peptide class II bacteriocins: structure, production, and mode of action // J. Mol. Microbiol. Biotcchnol. 2007. V.13. №4. P.210-219.

159. Opsata M., Nes I.F., Holo H. Class IIa bacteriocin resistance in Enterococcus faccalis V583: the mannose PTS operon mediates global transcriptional responses // BMC Microbiol. 2010. V.10. P.224.

160. Palacios J., Vignolo G., Farias M.E., de Ruis I lolgado A.R., Oliver G, Sesma F. Purification and amino acid sequence of lactocin 705, a bacteriocin produced by Lactobacillus casei CRL 705 // Microbiol. Res. 1999. V. 154. №2. P. 199-204.

161. Papagianni M., Anastasiadou S. Pediocins: The bacteriocins of Pediococci. Sources, production, properties and applications // Microb. Cell Fact. 2009. V.8. P.3-9.

162. Parente E., Brienza C., Ricciardi A., Addario G. Growth and bacteriocin production by Enterococcus faecium DPC1146 in batch and continuous culture // J. Ind. Microbiol. Biotcchnol. 1997. V.18. P.62-67.

163. Parente E., Ricciardi A., Addario G. Influence of pH on growth and bacteriocin production by Lactococcus lactis subsp. lactis 140NWC during batch fermentation // Appl. Microbiol. Biotechnology. 1994. V.41. №4. P.388-394.

164. Pessi T., Sütas Y., Hurme M., Isolauri E. Interleukin-IO generation in atopic children following oral Lactobacillus rhamnosus GG // Clin. Exp. Allergy. 2000. V.30. №12. P. 1804-1808.

165. Pongtharangkul T, Demirci A. Evaluation of agar diffusion bioassay for nisin quantification // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2004. V.65. №3. P.268-272.

166. Pongtharangkul T. Demirci A. Evaluation of Culture Medium for Nisin Production in a Repeated-Batch Biofilm Reactor// Biotechnol. Prog. 2006. V.22. №1. P.217-224.

167. Quadri L., Sailers M., Ron K.L., Vederass J.C., Stiles M. Chemical and genetic characterization of bacteriocins produced by Carnobacterium piscícola LV17B // J. Biol. Chem. 1994. V.269. №16. P. 12204-12211.

168. Rallu F., Gruss A., Ehrlich D. Maguin E. Acid- and multistress-resistant mutants of Lactococcus lactis : identifcation of intracellular stress signals // Mol. Microbiol. 2000. V.35.№3. P.517-528.

169. Rautio M., Jousimies-Somer H., Kauma H., Pietarinen I., Saxelin M., Tynkkynen S., Koskela M. Liver abscess due to a Lactobacillus rhamnosus strain indistinguishable from L. rhamnosus strain GC, // Clin. Infcct. Dis. 1999. V.28. №5. P. 1159-1160.

170. Reunanen J., Saris PE. Microplate bioassay for nisin in foods, based on nisin induced GFP-fl uorescence//Appl. Environ. Microbiol. 2007. V.69. №7. P.4214-4218.

171. Rose N.L., Sporns P., Dodd H.M., Gasson M.J., Mellon F.A., McMullen L.M. Involvement of dehydroalanine and dehydrobutyrine in the addition of glutathione to nisin // J. Agricult. Food Chem. 2003. V.51. № 10. P.3174-3178.

172. Ross R., Galvin M„ McAuliff 0., Morgan S., Ryan M., Twomey D., Meaney W., Hill C. Developing applications for lactococcal bacteriocins // Anthonie Van Leevwenhoek. 1999. V.76. №1-4. P.337-346.

173. Rouse S., Harnett D., Vaughan A., D. van Sinderen. Lactic acid bacteria with potential to eliminate fungal spoilage in foods //J. Appl. Microbiol. 2008. V.104. №3. P.915-923.

174. Roy U., Batish V., Grover S., Neelakantan S. Production of antifungal substancc by Lactococcus lactis subsp. lactis CHD-28.3 // Int. J. Food Microbiol. 1996. V.32. P.27-34.

175. Sakamoto I., Igarashi M., Kimura K., Takagi A., Miwa T., Koga Y. Suppressive effect of Lactobacillus gasseri OLL 271621 on Helicobacter pylori infection in humans // J. Antimicrob. Chemother. 2001. V.47. № 5. P.709-710.

176. Salcido N., Salccdo-Hernandez R., Alanis-Guzman M., Bidcshi D., Barbosa-Corona J. A new rapid fluorogenic method for measuring bacteriocin activity // J. Microbiol. Methods. 2007. V.70. №1. P. 196-199.

177. Salminen S. Lactic acid bacteria: microbiology and functional aspects. 2 Ed. New York. 1998. Marcel Dekker Inc. P. 14-22.

178. Salminen, S., Ouwehand A., Benno Y., Lee Y.K. Probiotics: how should they be defined? // Trends Food Sci. Technol. 1999. V.10. №3. P. 107-110.

179. Samarzija D., Antunac N., Havranek J. Taxonomy, physiology and growth of Lactococcus lactis: a review // Mljekarstvo. 2001. V.51. №1. P.35-48.

180. Sanders J., Vcnema G., Kok J. Environmental stress responses in Lactococcus lactis II FEMS Microbiol. Rev. 1999. V.23. P.483-501.

181. Sathe S., Nawani N., Dhakephalker P., Kapadnis B. Antifungal lactic acid bacteria with potential to prolong shelf-life of fresh vegetables // J. Appl. Microbiol. 2007. V. 103. №6. P.2622-2628.

182. Schmitz S., Hoffmann A., Szekat S., Rudd B., Bierbaum G. The lantibiotic mersacidin is an autoinducing peptide // Appl. Environ. Microbiol. 2006. V.72. №11. P.7270-7277.

183. Schnürer J., Magnusson J. Antifungal lactic acid bacteria as biopreservatives // Trends Food Sci. Technol. 2005. V.16. №1-3. P.70-78.

184. Shu Q„ Lin II., Rutherfurd K.J. Fenwick S.G., Prasad J., Gopal P.K., Gill U.S. Dietary Bifidobacterium lactis (HN019) enhances resistance to oral Salmonella typhimurium infection in mice// Microbiol. Immunol. 2000. V.44. №4. P.213-222.

185. Simon L., Fremaux C., Cenaliempo Y., Berjeaud J.M. Sakacin G, a new type of antilisterial bacteriocin // Appl. Environ . Microbiol. 2002. V.68. №12. P.6416-6420.

186. Sjogren J., Magnusson J., Broberg A., Schniirer A., Kenne L. Antifungal 3-Hydroxy Fatty Acids from Lactobacillus plantarum MiLAB 14 //Appl. Environ. Microbiol. 2003. V.69. №12. P.7554-7557.

187. Soccol C.R., de Souza Vandenberghe L.P., Spier M.R., Medeiros A.B., Dc Dea Lindner Y.J., Pandcy A., Thomaz-Soccol V. The Potential of Probiotics: A Review // Food Technol. Biotcchnol. 2010. V.48. №4. P.413-434.

188. Sova O. Separation of antibiotics by autofocusing // Electrophoresis. 1990. V. 11. №11. P.963-966.

189. Spackman D. H., Stein W. II., Moore S. Automatic recording apparatus for use in the chromatography of amino acids // Anual. chem. 1958. V.30. P.l 190-1196.

190. Stein, T., Heinzmann, S., Solovieva, I. and Entian, K.D. Function of Laclococcus laclis nisin immunity genes nisi and nisFEG after coordinated expression in the surrogate host Bacillus subtilis II J. Biol. Chem. 2003. V.278. №1. P.89-94.

191. Tagg J.R., Dajani A.S., Wannamaker L.W. Bacteriocins of gram-positive bacteria // Bacteriol. Rev. 1976. V.40. №3. P.722-756.

192. Takagi A., Matsuzaki T., Sato M., Nomoto K., Morotomi K., Yokokura T. Enhancement of natural killer cell cytotoxicity delayed murine carcinogenesis by a probiotic microorganism II Carcinogenesis. 2001. V.22. №4. P.599-605.

193. Tannock G. W. A Special Fondness for Lactobacilli // J. Appl. Environ. Mikrobiol. V.70. №6. P.3189-3194

194. Tichaczek P., Vogel R., I lammes W. Cloning and sequencing of curA encoding curvacin A, the bacteriocin produced by Lactobacillus curvatus LTHI174 // Arch. Microbiol. 1993. V. 160. №4. P.279-283.

195. Toh Z.Q., Anzcla A., Tang M.L., Licciardi P.V. Probiotic therapy as a novel approach for allergic disease// Front. Pharmacol. 2012. V.3. P. 1-14.

196. Topisirovic L., Kojic M., Fira D., Golic N., Strahinic I., Lozo J. Potential of lactic acid bacteria isolated from specific natural niches in food production and preservation // Int. J. Food Microbiol. 2006. V.l 12. №3. P.230-235.

197. Trias R., Bañeras L., Montesinos E., Badosa E. Lactic acid bacteria from fresh fruit and vegetables as biocontrol agents of phytopathogenic bacteria and fungi // Int. Microbiol. 2008. V.l l.№4. P.231-236.

198. Turovskiy E., Kashtanov D., Paskhover B., Chikindas M.L. Quorum sensing: fact, fiction, and everything in between // Adv. Appl. Microbiol. 2007. V.62. P. 191-234.

199. Van Reenen C., Dicks L., Chikindas M. Isolation, and purification and partial characterization of plantaricin 423, a bacteriocin produced by Lactobacillus plantarían II J. Appl. Microbiol. 1998. V.84. №6. P.l 131-1137.

200. Wahlstom G., Saris P.E.J. 1999. Nisin bioassay based on bioluminescence // Appl. Environ. Microbiol. 1999. V.65. №8. P.3742-3745.

201. Wang H.K., Yan Y.H., Wang J.M., Zhang H.P., Qi W. Production and Characterization of Antifungal Compounds Produced by Lactobacillus plcmtarum 1MAU10014 // PlosOne. 2012. V.7. №l.e29452.

202. Widemann I., Bottiger T., Bonelli R., Schneide T., Sahl H., Martínez B. Lipid II-based antimicrobial activity of the lantibiotic plantaricin C // Appl. Environ. Microbiol. 2006. V.72. №4. P.2809-2814.

203. Wiedemann I., Benz R., Sahl II. Lipid II-mediated pore formation by the peptide antibiotic nisin: a black lipid membrane study // J. Bacteriol. 2004. V.l 86. №10. P.3259-3261.

204. Wiedemann I., Breukink E., van Craaij C., Kuipers O., Bierbaum G., de KruijiTB., Sahl I I.

205. Specific binding of nisin to the peptidoglican precursor Lipid II combines pore formation127and ingnbition of cell wall biosynthesis for potent antibiotic activity // J. Biol. Chem. 2001. V.276. №3. P.l 772-1779.

206. Willey M., van der Donk W. Lantibiotics: Peptides of diverse structure and function // Ann. Rev. Microbiol. 2007. V.61. P.477-501.

207. Wiseman D.W., Marth E. H. Growth and aflatoxin production by Aspergillus parasiticus when in the presence of Streptococcus lactis II Mycopathologia. 1981. V.73. №1. P.49-56.

208. Wollowski I., Rechkemmer G., Pool-Zobel B.L. Protective role of probiotics and prebiotics in colon cancer//Am. J. Clin. Nutr. 2001. V.73. №2. P.451S-455S.

209. Xie L., Miller L.M., Chatterjee C., Averin O., Kelleher N„ van der Donk W. Lacticin 481 : in vitro reconstitution of lantibiotic synthetase activity // Science. 2004. V.303. №5658. P.679-681.

210. Yamamoto Y., Togawa Y., Shimosaka M., Okazaki M. Purification and characterization of a novel bacteriocin produced by Enterococcus faecalis strain RJ-11 // Appl. Environ. Microbiol. 2003. V.68. P.5746-5753.

211. Yamazaki K., Suzuki M., Kawai Y., Inoue N., Montville T.J. Purification and haracterization of a novel class 11a bacteriocin, piscicocin CS526, from Suriniassociated Carnobacteriumpiscicola CS526 // Appl. Environ. Microbiol. 2005. V.7I. P.554-557.

212. Yanagida F., Chen Y., Shinohara T. Searching for bacteriocin-produsing LAB in soil // J. Gen. Appl. Microbiol. 2005. V.52. №1. P.21-28.

213. Yang E.J., Chang H.C. Purification of a new antifungal compound produced by Lactobacillus plantarum AF1 isolated from kimchi // Int. J. Food Microbiol. 2010. V.139. №1-2. P.56-63.

214. Yang R., Ray B. Factors influencing production of bacteriocins by lactic acid bacteria // Food Microbiol. 1994. V.l 1. №4. P.281-291.

215. Yang Z. Academic dissertation. 2000. Department of Food Technology, University of Helsinki.

216. Zendo T., Koga S., Shigeri Y., Nakayama J., Sonomoto K. Lactococcin Q, a novel two-peptide bacteriocin produced by Lactococcus lactis QU 4 // Appl. Environ. Microbiol. 2006. V.72. №5. P.3383-3389.

217. Zendo T., Yoneyama F., Sonomoto K. Lactococcal membrane-permeabilizing antimicrobial peptides//Appl. Microbiol. Biotech. 2010. V.88. №1. P.l-9.

218. Zhou X., Pan Y-J., Wang Y.-B., Li W.-F. Optimization of medium composition for nisin fermentation with response surface methodology // J. Food Sci. 2008. V.73. №6. P.245-249.c7p- J à